JPH03502806A - ガンの処理 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ガンの処置 本発明は、低分子量のキノリン誘導体、それらの生理学的に氷解可能な、および 許容可能なエステルおよび医薬的に許容可能な塩類を含んでいる化合物群（以下 総体的に本発明の化合物と称する）の新規な用途、特に新規な医薬的用途に関す るものである。

本発明の化合物は、たとえばキノリン基を含んでいる縮合した４環までの核を含 み得る。核は置換基、たとえば側鎖を有し得る。化合物は、各側鎖が縮合した環 を含んでいないという意味で低分子量である。

低分子量キノリン誘導体の例は、３位が所望によりアミド化したカルボキン基、 所望によりエーテル化したヒドロキシメチル基、シアンメチル基、アルキル−ま たはアリール−チオメチル基またはスルファモイルアミノまたはカルバモイルア ミノ基で置換された６−および／または７−オキシ−トランス−１，２，３，４ ，４ａ、５，１０゜１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン類、特に式（１ ）［式中、環Ａおよび環Ｂはトランス縮合され、ここでＲ１およびＲ８はそれぞ れ独立して水素、ヒドロキシまたはメトキシ（但しＲ８およびＲ２は両方とも水 素ではあり得ない）、Ｒ８は水素またはＣ８−６アルキル、Ｒ居よ−Ｃ０ＯＨ， ＣＨｔＯＲｓ、−ＣＨ，ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ９、−ＣＨ＊　Ｓ　Ｒｓ、　 ＮＨＳＯｔＮ（Ｒｅ）Ｒ＋ｏまたは−ＮＨＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒ１゜、Ｒ３は水素ま たはＣｌ−３アルキル、Ｒ１は水素、Ｃ４−。

アルキル、フェニルまたはピリジル（上記のフェニルまたはピリジルは所望によ りハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい）、またはＲ８ およびＲ７は一緒になって−（ＣＨｌ）４、−（ＣＨａ）ｓ−または−（ＣＨｔ ）＊　　Ｏ（ＣＨ＊）＊−１Ｒ８はＣ３−４アルキルまたはピリジル（上記のピ リジルは所望によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよ い）、ＲｓおよびＲ１゜はそれぞれ独立して水素またはＣ３−、アルキル、また は−緒になって−（ＣＨｌ）、−または−（ＣＨｘ）ｓ−であるコで示されるベ ンゾキノリンおよびそれらの生理学的に氷解可能な、および許容可能なエステル および医薬的に許容可能な塩類である。

°生理学的に一水解可能な、および許容可能なエステル”の語は、生理学的な条 件下で加水分解してそれ自身生理学的に許容可能な、すなわち目的とする用量濃 度で非毒性である酸およびアルコールを生成し得る、酸およびアルコールからな るエステルという意味を含んでいる。上記のエステルは、１つまたはそれ以上の ヒドロキシ残基たとえば３−１６−および／または７−位でのヒドロキシおよび ／またはヒドロキシメチル基を有している上記のベンゾ［ｇ］キノリンのアシル 化および／または酸残基たとえば３−位でのカルボキシ基を有している上記のベ ンゾ［ｇｌキノリンのエステル化によって入手し得る。上記のエステルは、モノ −およびジ−カルボン酸、特に２−５個の炭素原子をもっているカルボン酸から なるエステルおよびＩ−４個の炭素原子をもっている脂肪族アルコールからなる エステルを包含する。

これらの化合物は、たとえばヨーロッパ特許公開７７７５４（Ａ２）により既知 であり、全ての実施例を含めて、その内容を引用することにより本明細書に包含 させる。

それらの好ましい化合物は、Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’　−［（３α、４ａα、ｌ Ｏａβ）−１，２，３，４，４ａ、５，１０，１０ａ−才クタヒド口−６−ヒド ロキシ−１−プロピル−３−ベンゾ［ｇ］キノリニルコスルファミドであり、こ れは好ましくは塩の形、特に塩酸塩として用いられるＣＶ（以下化合物Ａという ）としても知られている。

低分子量キノリン誘導体の別の例は、たとえばｌ−エチル−３−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−（１−アリル−６−メドキシー１．２．３，４ａｉｚ、 ５，１０．ｌＯａβ−オクタヒドロベンゾ［９コーキノリン−３β−カルボニル ）−尿素およびｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（１− プロピル−６−メドキシーｌ。

２．３，４，４ａα、５．１０，１０ａβ−オクタヒドロベンゾ［ｇコキノリン −３β−カルボニル）−尿素である。

本発明の化合物の別の好ましい群は、低分子量ニルゴツト誘導体、すなわち８位 にペプチド基をもたない、すなわちエルゴトベブチドではない化合物を含む。そ れらはたとえば１つまたは所望により２つの（ＣＩ−４）アルキル基により置換 されていてもよい８位のアミノ基、たとえばアシルアミノ、ウレイジオ、または スルファミド基またはチオメチル基を持ち得る。好ましくは、それらはエルゴリ ン核の９．１０位に一重結合を持っている。

好ましい化合物は８α−スルファモイルアミノエルゴリン、たとえば式（Ｉ　ａ ） ［式中、Ｒ？は特に（ＣＩ−、）アルキル、Ｒ？は特にＨまたは（ＣＩ−、）ア ルキル、Ｒξは特に−ＮＨＳＯ＊Ｎ［（ＣＩ−４）アルキルコ、である］で示さ れる化合物である。

本発明の用途に適当な個々の化合物は、ａ）　１　、６−シメチルー８α−（Ｎ 、Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）−エルゴリン−１−（またメスラルギン として既知、以下化合物Ｂという）：ｂ）塩酸塩として用いられるのが好ましい ６−１−プロピル−８α−（Ｎ、Ｎ〜ジエチルスルファモイルアミノ）−エルゴ リン−１−（Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’　−（６−ブロビルエルゴリンー８α−イ ル）スルファミド）（ＣＯＰとしても知られる、以下化合物Ｃという）：Ｃ）塩 酸塩として用ルー６−メチル−エルゴリン−８−イル］−スルファミド（以下化 合物りという）である。

個々の化合物の他の例は、１）３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−エル ゴリン−８α−イル）−１１，１−ジエチル−尿素（また酸性マレイン酸塩とし て用いられるのが好ましいりシュライドとして既知）；　１ｉ）６−ｎ−プロピ ル−８α−メチルメルカプトメチル−エルゴリン−Ｉ（またはメタンスルホン酸 塩として用いられるのが好ましいベルボライドとして既知）、ｉｉｉ　）たとえ ばドイツ特許公開３１３５３０５および３１２４７１４に公開される化学名３− （６−メチル−エルゴリン−８α−イル）−１，１−ジエチル−尿素をもってい るチルグライドとして既知のトランスヒドロリシュライド、ｉｖ）化学名３−（ ６−ｎ−プロピル−エルゴリン−Ｓα−イル）−１，１−ジエチル−尿素をもっ ているプロチルグライドとして既知の６−ｎ−プロビルジヒトローリシュライド 、ｖ）たとえばヨーロッパ特許公開第２１２０６（Ａ、１）および１６０８４２ （Ａ、ＩＸその内容特にその実施例および薬理データを、引用することにより本 明細書に包含させる）に公開されているチルグライド、リシュライドおよびプロ チルグライドの６位および２位を置換した、たとえば６−ｎ−プロビルおよび／ または２−メチルまたは臭素誘導体。その例としては塩酸塩の形で用いられるの が好ましい２−プロそりシュライドとして既知の２−ブロモエルグライドを包含 する、ｖｉ）また（＋）−Ｎ−（カルボキシ）−１−メチル−９，ＩＯ−ジヒド ロセルガミン・べ°ンシルエステルとしても知られるメトエルゴリン、ｖｉ）ま たＮ−（ＩＳ、２Ｒ，３Ｅ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３ −へブタデカニル）−６−メチルエルゴリン−８−β−カルボキシアミドとして 既知のドセルゴシド、ｖｉ）また２リン酸塩として用いられるのが好ましい！− エチルー３−（３’−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（６−アルキル−エル ゴリン−８°−β−カルボニル）−尿素として既知のＦＣＥ−２１３３６、ｉｘ ）また、たとえば米国特許第４２９９８３６号に公開された通り、重マレイン酸 塩として用いられるのが好ましい６−メチル−８−（Ｎ−メシル−Ｎ−２−アジ ド−エチル）−エルゴリンとして既知のＧＹＫＩ−３２８８７を包含する。

好ましい化合物の他の群は、たとえば式（Ｉｏ）［式中、Ｒ＋”は水素またはＣ １−４アルキル、Ｒｔ’は水素、塩素、臭素またはメチル、Ｒｓ’はＣ＋−ｓア ルキルまたは二重結合が窒素原子に隣接する炭素原子にないＣ８−、アルケニル 、Ｒ４°はＣ１−７アルキル；Ｃｓ−７シクロアルキル；アダマンチル：フェニ ル；ｃ＋−ｓアルキル、ＣＩ−、アルコキン、Ｃ，−３アルキルチオ、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノおよびモノおよびジーＣｃ＋−ｓアル キル）−アミノより成っている群より選んだ１つまたはそれ以上のものによって 置換されているフェニル；または英国特許第２１５２５０７Ａ号（その内容特に それらの実施例および薬理データを、引用することにより本明細書に包含させる ）に公開されている酸素および硫黄から成っている群より選んだ１つまたは２つ の異種原子を含んでいる５または６環原子をもつ縮合した非芳香族の、複素環式 の環を有しているフェニルである］で示される化合物、たとえば塩酸塩として用 いられるのが好ましい（５Ｒ，８Ｓ、１０Ｒ）−２，６−ジメチル−８α−ビバ ロイルアミノーエルゴリン（以下化合物Ｅという）および２−クロロ誘導体、（ ５Ｒ，８Ｓ、Ｉ　０Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−８α−ピバロイルアミノ− エルゴリンである。

他の例は式（■”） ［式中、Ｒ１”は水素またはＣｌ−４アルキル、Ｒｔ’は水素、塩素、臭素また はメチル、Ｒ８”はＣ３−、アルキルまたは二重結合が窒素原子に隣接する炭素 にないＣ８−、アルケニル、Ｒ４”はＣｌ−７アルキル：Ｃ５−ｔシクロアルキ ル：アダマンチル、フェニル：ＣＩ−ｓアルキル、ｃｌ−、アルコキシ、ＣＩ− Ｓアルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−お よびノー（Ｃ８１アルキル）−アミノより成っている群より選んだ１つまたはそ れ以上のものにより置換されているフェニル二または酸素および／または硫黄よ り成っている群より選んだ１つまたは２つの異種原子を含んでいる５または６環 原子をもっている非芳香族の、複素環式の環と縮合したフェニルである（但しＲ ２”が水素のとき、Ｒ８”もＲ４”もメチルでない）］で示される化合物、たと えば１９８４年１２月２４日出願したドイツ国特許出願第３４４７３８３．１号 から英国出願第８５３１４２０号として出願し、現在英国出願第２１６９２９１ Ａ号として、また他の国で公開（全ての実施例を含めてその内容を、引用するこ とにより本明細書に包含させる）された化合物１式中、Ｒ１”−ＨＲｔ″−Ｂｒ または特にＣＨｓ　”　、　Ｒｓ”＝　ＣＨｓおよびＲ４”−第３級ブチル］を 包含する。

これらの化合物は、たとえば遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付加塩形、 たとえば塩酸塩、マレイン酸塩またはメタンスルホン酸塩の形で用いられ得る。

上記の化合物の多数はプロラクチン分泌阻害剤として公開され、いくつかは非常 に強力で、長期持続性活性をもっている。プロラクチン分泌阻害剤としての化合 物の効力は標準試験たとえば雄ラットの基底血清プロラクチン濃度の低下により 測定され得る。

代表的化合物？こよる結果は下記のものを含む。

化合物　　　　　　ＩＤ、。ｊＩ９／ｋｇ４時後Ａ　　　　　　　　　　　０． ０３ Ｂ　　　　　　　　　　　Ｏ，００３ ＣＯ，００！ 化合物の１群は拮抗活性をもたないり、アゴニストである化合物を含む。化合物 の他の群は、たとえば標準インビトロ結合試験およびアール・マークスティンの 方法、ノイロケミカル・エフヱクツ・オブ・サム・エルゴブト・デリバティブス ：ア・ベーシス・フォー・ゼア−・アンチパーキンソン・アクションズ・ジャー ナル・オブ・ニューラル・トランスミジョン第５１巻、３９頁（１９８１年）に よる肝吸虫の５−ＨＴ感受性アデニル酸サイクラーゼの活性化により示されるよ うに、セロトニンアゴニストであるこれらの化合物を含む。

上記の化合物の例は化合物Ｃおよびベルボライドを含む。化合物Ｃ１ベルゴライ ドおよび５−ＨＴアゴニストは、セロトニン刺激アデニル酸サイクラーゼによる 本試験において、それぞれ９０．８０および１００の有効率およびそれぞれ６． ９．６．９および７．７のｐＤｓ［１０ｇＥＣａ。］をもっている。

意外にも、以下に示すように、プロラクチン分泌阻害剤としての本発明の化合物 の効力は本発明の方法による効力のガイドとして役立つものであり得るが、少な くとも本発明の日付以前には、プロラクチン製産を低下するそれらの能力と本発 明の方法でそれらの効果との間に直接的な相関の証拠は存在しない。

本発明によると、本発明の化合物がガン、特に−成性ガンおよび髄膜腫の処置に 有利な効果を持つことが現在意外にも見い出された。

ガンの処置は、臨床的に明白かまたは顕微鏡的かにかかわりなく、−成性腫瘍お よび転移にしばしば注意を向けられる。−成性腫瘍を除去するための手術はガン 治療の最も効果的な形の一つである。たとえば口腔、喉頭、肺、結腸、前立腺、 腎、畢丸、膀胱、卵巣、子宮内膜、頚部および乳房のガンは手術により治療し得 る。

しかし、悪性のガンの場合には、さらに転移の腫瘍沈着物または転移の結節が、 手術前に、−成性腫瘍から血液の循環に入る腫瘍細胞塞栓物の剥離により一次腫 瘍からはなれ身体の一部に既に作り出され得る。

転移は無作為の成行ではないことの証拠および一次性腫瘍が転移性結節の生育に 阻害効果を及ぼすことの証拠がある。−成性腫瘍の除去は短期間内に転移の急激 な増大を引き起し得る。

本発明の特別な発見によると、本発明は第一の特徴として、下記のものを提供す るものである： １、処置が必要な対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、対象で の一次性ガン腫瘍の処置に伴う二次性ガン細胞の拡散または増殖を減少する方法 。

２、処置が必要な対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、対象か ら一次性ガン腫瘍を除去する処置に伴う対象内でのガン細胞の転移を予防する方 法。

上記の方法が適用できる一次性ガン腫瘍の例は、たとえば頚部、乳房、膀胱、結 腸、前立腺、喉頭、子宮内膜、卵巣、口腔、腎、畢丸、たとえば非情上皮腫、お よび肺たとえば非小細胞のガン、特に乳ガンを伴う腫瘍および髄膜腫を含む。

一連の特異的または別の具体例において、本発明は、また下記のものを提供する ものである： ３、処置が必要な対象に有効量の本発明の化合物を術中（ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔ ｉｖｅｌｙ）投与することを含む、対象での一次性手術可能なガン腫瘍を処置す る方法。

本発明の化合物は特に髄膜踵、特に−次性乳ガンの処置に有用である。

４、処置が必要な対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、対象で の髄膜腫を処置する方法。

上記と別に、本発明は、また下記のものを提供するものである二上記の１−４で 示したいずれかの方法に用いる本発明の化合物：６、上記の１−４で示したいず れかの方法に用いる医薬組成物の製造に用いる本発明の化合物ニ ア、１つまたはそれ以上の医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に本発明の 化合物を含んでいる、上記の１４で示したいずれの方法に用いる組成物。

以上本明細書に述べた疾病の処置および症状での本発明の化合物の有用性は、た とえば、上記の方法によると、標準薬理的試験および臨床方法で測定され得る。

Ａ、臨床試験Ｉ：腫瘍増殖の転移速度の減少試験は無作為の二重盲検法で行なわ れる。

一般的麻酔法の下、切除生検のため入院した乳房腫瘍（たとえば、径約３　ｃｍ ）をもっている婦人の群、たとえば約５０−６０歳の３０−４０名が選ばれる。

良性または悪性の両方、たとえばダクタル・ブレイド■またはｍをもつ婦人は、 包含される。

婦人は、−次性腫瘍を切除する確定手術（たとえば、乳房切除術）前４日問およ びその後５日間本発明の化合物の経口の日用量を与えられるかまたはブラセボを 対応して与えられる。本発明の化合物およびプラセボにより処置した準群は同一 の平均年齢、月経状態および腫瘍程度をもつ。

ＤＮＡフローサイトメトリーを悪性−次性腫瘍のホルマリン固定パラフィン封埋 したブロックから造った細胞けん濁液で行なう。代表的なブロックから、５０ミ クロンの薄片にカットされ、キシレンで脱ロウされ、一連の蒸留水とアルコール で再水和される。切片はｐＨ１，５で５ｚｇ／ｘＱペプシン溶液中で３０分間処 置により細胞解離される。けん濁液は３分間８５０ｇで遠心分離され、１μ９／ ｚＱＤＡＰ　Ｉ　（４’、６−ジアミニドー２−フェニルインドール塩酸塩）溶 液５村で再けん濁される。けん濁液は２５ゲージ注射針を通され、３５ミクロン の薄いナイロンガーゼを通して濾過される。

１００００−１５０００細胞がエッチ、バイシエら、ラディエーション・アンド ・エンピロンメンタル・バイフィジクス（１９７５年）、第１２巻、３１−３９ 頁の方法によって、Ｓ相画分（すなわち、Ｓ相に細胞を含んでいる画分）につい て分析される。

対象に５０−２００μ９／９／経口／日の用量を、好ましくは単一用量で、本発 明の化合物、たとえば化合物Ａを投与する。

プラセボ群において、Ｓ相画分中央値は全量の約１０％である。

本発明の化合物で処置した群において、Ｓ相画分に顕著な減少がある。この減少 は一次性腫瘍のみならずまた離れた微小転移細胞クランプの減数分裂速度の減少 を示す。

Ｂ、臨床試験■：抗増殖効果 陽性の生検切除が最初の臨床的往診で得られた７０歳以下の手術可能な乳ガンを もつ２４−３６名の婦人が選ばれる。患者は血清プロラクチン濃度に影響を及ぼ すことが知られる全ての常用的投薬をされない。試験は無作為の二重盲検法で行 なわれる。全ての患者は処置を始める前にベースラインの判定をもつことになっ ている。

婦人は０日で出発して、２０日間本発明の化合物またはブラセボの経口用量を与 えられる。それらは乳房保存または改良した根治的乳房切除術により１０日０に 手術をされる。血漿中のプロラクチン濃度は０日、６８目、１０日０に１３日０ および２０日回し測定される。組織学的判定は１８目および１０日０に行なわれ る。就寝時間に毎日１回５０−２００μ９／日／経口の用量での本発明の化合物 、たとえば０−３日は２５μ９７日、４−６日は５０μ９／日および２０日回し で７５μ９／日の次第に増量する用量計画での化合物Ａの投与により、減数分裂 割合の減少の印として充分な結果が得られる。

同等の結果は、上記のそれらと同一または均等の用量濃度で、化合物Ａを用いて 他の一次性ガンで行われた試験でも得られ得る。本発明の他の化合物もプロラク チンを阻害に使用する用量で用いられ得る。

Ｃ９髄膜腫の増殖に及ぼす阻害効果 新たに切除した髄膜腫組織を小片にカットしこれを３７℃で２４時間培養する。

生成する細胞の分散物をフラスコに接種し、全面になるまで生育させる。細胞は 本発明の化合物のさまざまな用量と培養し、培養物は６−１２日間生育させる。

その後は各フラスコの細胞数は標準方法により、たとえばクールターカウンター により例えばザボニンを放出した核を計算して測定する。

本発明の化合物、特に化合物Ａは０．０５−１ｏμモル／リットルの濃度で髄膜 腫細胞増殖を阻害することにより上記の試験方法で活性を示す。

上記の用途において、用量は勿論投与の方法、使用した本発明の特定の化合物、 処置される特定の症状および目的とする治療によって異なり得る。しかし一般に 、満足すべき結果は、長い持続性および連続的プロラクチン分泌阻害、たとえば 血漿ｘＱ当り２＋１グラム以下のプロラクチンを生ずるのに充分な用量または突 然のプロラクチンの急増を抑制するため約２倍まで高い用量で投与した場合得ら れる。たとえば、毎日の指示用量は本発明の化合物の約０．００１＝１０１９（ たとえば、０．０１−１０ｍ９）経口を、１日４回までの分けた用量で、または 好ましくは持続放出の形態で投与されるのが好適である。経口投与に適当な単位 用量形態は、たとえば化合物の約０．２μ９−約１０１９を含む。

好ましい化合物は化合物Ａである。これは０．０１ｚ９−０．２ｘ９静脈内／日 で長期持続性プロラクチン分泌阻害効果をヒトに生ずる。

本発明は一次性腫瘍が手術で除去される場合特に興味がある。放射線療法または 化学療法は別法として追加的に使用され得る。

本発明の化合物は、他の治療たとえば放射線療法またはアルキル化剤たとえばン クロホスファミド、代謝拮抗物質、植物性アルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、シ スープラチンのような無機イオン、インターフェロンのような生物学的反応調節 剤、Ｌ−アスパラギナーゼのような酵素または他の内分泌治療剤のような抗新生 物化学Ｖ法則と共に平行投与され得る。

本発明の化合物は遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付加塩形で投与され得 る。このような組成物は一般に既知で、既知の方法たとえば医薬的に許容可能な 希釈剤または担体と本発明の化合物を緊密に混合することまたは好ましい投与を 提供するかまたは可能にするように製剤または処方することによって生成され得 る。本発明の化合物は、特に経腸的に、好ましくは経口的に、たとえばカプセル または錠剤の形で、または適当な場合、注射可能な溶液またはけん濁液の形で、 非経腸的に全ての既知の経路により投与され得る。

下記は本発明の固体組成物の製造の説明である。

実施例：経口投与用の固体組成物の製造。

錠剤またはカプセルは、既知の医薬的に許容可能な賦形剤、たとえば炭酸カルシ ウム、炭酸ナトリウム、乳糖およびタルクのような不活性な希釈剤、造粒剤およ びほう壊剤たとえばでん粉およびアルギン酸、着香料、着色剤および甘味料、結 合剤たとえばでん粉、ゼラチンおよびアラビヤゴム、滑沢剤、ステアリン酸ナト リウム、ステアリン酸およびタルクとの混合剤中に活性剤を含み得る。

下記の実施例はカプセル形の製造の例である；成分　　　　　　　　重量／用量 塩酸塩としての化合物Ａ　　　　　　　Ｏ，１０９２ｍｇ（０，１ｘｙ塩基） コーンスターチ　　　　　　　　　１７５．３９０８ｍ９乳糖（２００メツシユ ）　　　　　　１２０．０　　　　ｍｇシリカ　　　　　　　　　　　　　　１ ．５　　　　Ｒ９ステアリン酸マグネシウム　　　　　３．Ｏｚｇ全全量　３０ ０　　　　　ｚｇ 同様に、化合物Ａ２５．５０または７５μ９を含んでいるカプセルを造り得る。

有効成分を既知の製剤方法を用いて均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填し 、カプセルをシールした。カプセル重量＝９７．０ｘ９＝充填したカプセルに対 する全量＝３９７．００Ｊ！９゜本発明の化合物は本発明の用途に必要な用量に おいても充分耐性がある。

すなわち、化合物Ａを経口用量でラットに与える５２週の毒物学研究で、毒性の 影響は０　、２０　ｘｇ／ｋｇ／日の用量の投与でも観察されない。

医薬的許容可能な塩の形態は遊離化合物との同一または均等のレベルの耐性度／ 活性度を示す。

国際調査報告 一−＾、―。１呻・−・ＰＣＴ／ＥＰ８９１０１５４３２１崗”Ｎ’−−Ｍａｌ ＾―＠ｌ＋１Ｉ１１１繭卜−１−φ噸−１ＰＣＴ／ＥＰ８９１０１５４３゜国際 調査報告　　　ＥＰ　８９０１５４３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分として、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、低分子量キ ノリン誘導体を含んでいる、一次性ガン腫瘍の処置に伴う二次性ガン細胞の拡大 または増殖の減少に用いる組成物。
2. （２）有効成分として、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、低分子量キ ノリン誘導体を含んでいる、一次性ガン腫瘍を除去する処置に伴う対線内のガン 細胞の転移の予防に用いる組成物。
3. （３）有効成分として、遊離形または医学的に許容可能な塩の形で、低分子量キ ノリン誘導体を含んでいる、髄膜腫を処置するのに用いる組成物。
4. （４）処置が必要な対象に、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、有効量 の低分子量キノリン誘導体を投与することを含む、対象での一次性ガン腫瘍の処 置に伴う二次性ガン細胞の拡大または増殖を減少する方法。
5. （５）処置が必要な対象に、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、有効量 の低分子量キノリン誘導体を投与することを含む、上記の対線から一次性ガン腫 瘍を除去する処置に伴う対線内のガン細胞の転移を予防する方法。
6. （６）処置が必要な対象に、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、有効量 の低分子量キノリン誘導体を投与することを含む、髄膜腫を処置する方法。
7. （７）キノリン誘導体が３位が所望によりアミド化されていてもよいカルボキシ 基、所望によりエーテル化されていてもよいヒドロキシメチル基、シアノメチル 基、アルキルまたはアリール−チオメチル基またはスルファモイルアミノまたは カルバモイルアミノ基により置換されている６−および／または７−オキシ−ト ランス−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ ］−キノリンである、前記請求項の何れか１項記載の組成物または方法。
8. （８）キノリン誘導体が式（Ｉ） ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）［式中、環Ａおよび環Ｂはトランス 縮合され、ここでＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシまたはメ トキシ（但しＲ１およびＲ２は両方とも水素ではあり得ない）、Ｒ３は水素また はＣ１−４アルキル、Ｒ４は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ６、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ ＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、−ＣＨ２ＳＲ６、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０または−Ｎ ＨＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ１０、Ｒ５は水素またはＣ１−３アルキル、Ｒ７は水素、Ｃ １−３アルキル、フェニルまたはピリジル（上記のフエニルまたはピリジルは所 望によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい）、また はＲ６およびＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）４、−（ＣＨ２）３−または−（ ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはピリジル（上 記のピリジルは所望によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されてい てもよい）、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−３アルキル 、または一緒になって−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）５−である］で示さ れる化合物およびその生理学的に水解可能な、および許容可能なエステルおよび 医薬的に許容可能な塩類である、請求項７記載の組成物または方法。
9. （９）キノリン誘導体が、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形の、Ｎ，Ｎ− ジエチル−Ｎ′−［（３α，４ａα，１０ａβ）−１，２，３，４，４ａ，５， １０，１０ａ−オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１−プロピル−３−ベンゾ［ｇ ］キノリニル］スルフアミドである、請求項８記載の組成物または方法。
10. （１０）キノリン誘導体が、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形の、式（Ｉ ａ） ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１ａは特に（Ｃ１−４ ）アルキル、Ｒ２ａは特にＨまたは（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ３ａま特に−ＮＨ ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２である］で示される化合物または式（Ｉ′ ） ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ′）［式中、Ｒ１′は水素またはＣ１ −４アルキル、Ｒ２′は水素、塩素、またはメチル、Ｒ３′はＣ１−５アルキル または二重結合が窒素原子に隣接する炭素原子にないＣ３−５アルケニル、Ｒ４ ′まＣ３−７アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アダマンチル：フェニル：Ｃ １−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、トリフルオロメ チル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノおよびモノおよびジ−（Ｃ１−３アルキル） −アミノより成っている群より選んだ１つまたはそれ以上のものによって置換さ れているフェニル；または酸素および硫黄から成っている群より選んだ１つまた は２つの異種原子を含んでいる５または６環原子をもつ縮合した非芳香族の、複 素環式の環を有しているフエニルである］で示される化合物、または式（ＩＩ′ ′）▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ′′）［式中、Ｒ１′′は水素 またはＣ１−４アルキル、Ｒ２′′は水素、塩素、臭素またはメチル、Ｒ３′′ はＣ１−５アルキルまたは二重結合が窒素原子に隣接する炭素にないＣ３−５ア ルケニル、Ｒ４′′はＣ１−７アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アダマンチ ル；フエニル；Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１ −３アルキル）−アミノより成っている群より選んだ１つまたはそれ以上のもの により置換されているフエニル；または酸素および／または硫黄より成っている 群より選んだ１つまたは２つの異種原子を含んでいる５または６環原子をもって いる非芳香族の、複素環式の環と縮合したフエニルである（但しＲ２′′が水素 のとき、Ｒ３′′もＲ４′′もメチルでない）］で示される化合物である、請求 項１−６の何れか１項記載の組成物または方法。