JPH03504862A - 光学活性形ステロイド側鎖合成用中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光学活性形ステロイド側鎖合成用中間体の製造方法本発明は、保健人間福祉省か らの認可または許可による援助を受けた研究の過程においてなされたものである 。政府は、本発明においである種の権利を有する。

本発明は、ステロイド側鎖の構成のために使用することができる中間体の新規な 合成方法に関する。より詳細には、本発明は、光学活性形のかかる中間体の製造 に関する。

１月 種々の天然に産するステロイドおよびビタミンＤシリーズの数多くの化合物は、 炭素２４および／または炭素２５にキラリティ中心を有する側鎖をもっている０ 例えば、多（の植物ステロイドは、炭素２４にアルキル置換基（一般には、メチ ルまたはエチル）を有し、該炭素を（旦）−または（旦）−立体化学配置を有す るキラリティ中心とする。同様に、ビタミンＤシリーズの種々の生物学的に活性 で医学的に有用な化合物は、炭素２４のメチルまたはヒドロキシ置換基に特徴が あり、キラリティをその中心に提供する。例えば、既知のビタミンＤ２代謝中間 体である２５−ヒドロキシビターミンＤ２および１α、２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ２はいずれも、炭素２４のメチル置換基に特徴があり、これらの化合物に おいては、その中心は（２４旦）−配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｌを有し ている。メチル置換基が反対の配向を有しているこれらの代謝中間体の対応する （２４Ｒ）−二とマもまた。化学合成によりつくられている。同様に、例えば、 ２５．２６−シヒドロキシビタミンＤ、またはｌ、２５−ジヒドロキシ−２６− ホモビタミンＤ、のような、炭素２５にキラリティ中心を含むビタミンＤ代謝中 間体即ち相似体も知られている（米国特許第４．７１７，７２１号）。

側鎖置換基の厳密な立体化学は、ステロイド特にビタミンＤ化合物の生物学的特 性に大きな影響を及ぼすことができることが知られている。従って、２つの立体 異性体が可能である場合には、双方の混合物ではなく、２つのうちの一方または 他方を特定してつくることが一般に望ましい、ステロイドおよびビタミンＤ側鎖 構造の場合、他方の立体異性体に優先して一方の立体異性体を特定して合成する には、一方のエピマの選択的形成を保証するように構成された極めて念の入った 化学手順がしばしば必要となり、さもなければ双方の立体異性体が所定の反応シ ケーンスにおいて形成される場合、労力を要する非効率な分離手順が必要となる 。

ステロイドまたはビタミンＤ化合物の側鎖を構成する公知の方法の１つ［例えば 、カットナー（Ｋｕｔｎｅｒｌ等のジャーナル・才ブ・オーガニック・ケミスト リーｆＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１第５３巻、第３４５０頁（１９８８年）］ は、このタイプのアリルスルホニル誘導体である。

なる式の転移により示されるような、ステロイド即ちビタミンＤ−２２−アルデ ヒドを有するＡｒ５Ｏ＊ＣＨ＊　Ｒ（Ａｒはアリル基を示し、ＣＨ＊　Ｒはアル キルまたは以下により詳細に示すような置換アルキル基）の縮合からなり、上式 においてＮはステロイドまたはビタミンＤ核である。同様に、同じスルホンをス テロイド即ちビタミンＤ−２２−）−シレートで縮合すると、 なる式の反応に従い対応する飽和側鎖が得られる。

ｃＨｔ　Ｒユニットの構造における変化により、広範な種々の側鎖が上記縮合工 程を用いて構成されることが容易にわかる。更に、所望のステロイド即ちビタミ ンＤ（ｉｌｌ鎖が（例えば、炭素２４または２５のように）ｈ内に特定の立体化 字配向（即ち、（旦）または（旦）であるが、両方ではない）を有するキラリテ ィ中心を含もうとする場合には、Ｒ成分にその所望の立体化字配向を持つキラリ ティ中心を有する光学活性のＡ　ｒ　Ｓ　Ｏ＊　ＣＨ＊　Ｒ反応体を上記縮合工 程において使用するのが特に有利となる。逆の場合、即ち、ラセミＡｒ５Ｏ＊　 ＣＨ＊　Ｒ反応体（即ち、Ｒ内のキラリティ中心が（旦）−と（旦）−配置の双 方に存在するもの）を使用すると、最終ステロイド即ちビタミンＤ生成物の２つ のエビマが形成され、これらの分離は著しく困難かつ面倒であり、あるいは現在 の方法では不可能である。従って、側鎖の唯一のキラリティ形が所望される場合 には、上記した工程に従って側鎖構造にＡｒ５ＯｉｃＨｔＲタイプのシントン（ ｓｙｎｔｈｏｎ）を有効に使用するのに、光学活性形のこれらのスルホニルシン トン（ｓｕｌｆｏｎｙｌ　５ｙｎｔｈｏｎ）、即ち、純粋な（具）または（旦） −エビマであるが両者の混合物ではないものをつくることが必要となる。

以前の研究においては、ある種のフェニルアルキルスルホニル誘導体が光学活性 の形態で得られていたが、これらの製造には、面倒で多数の工程を必要とする手 順が必要であった［モリ（Ｍｏｒｉｌ等のテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）第３８巻、第２０９９頁（１９８２年）：サカハ バラ（Ｓａｋａｈａｂａｒａｌ等のへテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ｓ）第１７＠、第３０１頁（１９８２年）：フェラボッシ［Ｆｅｒｒａｂｏｓｃ ｈｉｌおよびサンタニエロ（Ｓａｎｔａｎｉｅｌｌｏｌのシンセティック・コミ ニニケイションズｆｓｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）第１４巻、第１１９９頁（ １９８４年）；コチェンスキ（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｙ）等のジャーナル・才ブ・ザ ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランザクションズ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、 　Ｓａｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ暑第１巻、第８３４頁（１９７８年）：マサムネｆＭ ａｓａｍｕｎｅ）等のジャーナル・才ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティ（Ｊ、　Ａｎｄ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、　）第１０７巻、第４５４９頁（１９８５年）Ｊ。

かくして、特にビタミンＤシリーズにおいて特定のステロイド側鎖立体異性に関 する実際の医学的重要性に鑑みれば、光学活性形の適宜の側鎖ユニットを好都合 に製造する方法が待望されている。

Ｉ帆立皿ｊ 本発明は、（旦）または（旦）立体化学形のキラリティ側鎖シントンをつくるた めの新規かつ有効な方法を提供するものである。これらの側鎖シントンは、炭素 ２４または炭素２５の位置にキラリティ中心を持つステロイド即ちビタミンＤ側 鎖を構成するための公知の方法に従って使用することができる。特に、本発明は 、 Ａｒ５ＯｔＣＨ＊Ｒ＋！！ＩおよびＡｒ５（ｈＣＨＪ　＋ｆｉ＋なるタイプの新 規なスルホン誘導体を提供するものであり、上記式において、Ａｒはアリール基 であり、Ｒｌｆｉ＋　はアルキルまたは（旦）立体化学配置を有するキラリティ 中心を含む置換アルキルラジカルであり、Ｒｌ！＋　はアルキルまたは（互）立 体化学配置にキラリティ中心を含む置換アルキルラジカルである。Ａｒ基の厳密 な種類は臨界的ではないが、単純なアレン（ａｒｅｎｅ）成分、例えば、フェニ ル、ナフチル、トリルまたメトキシフェニル基の１つを示すのが好ましく、Ｒは 以下に示す構造ＡまたはＢにより定められる基であり、 上記式において　Ｒ１は水素、ヒドロキシおよび保護（ｐｒｏｔｅｃｔｅａ）ヒ ドロキシよりなる群から選ばれ、Ｒ２およびＲ”−はそれぞれＣＩ乃至Ｃ４のア ルキル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシ−メチル、およびトリフルオロメチ ルよりなる群から選ばれ、ただしＲ２およびＲ８は同一とすることはできず、し かもＡまたはＢ式におけるキラリティ中心は（旦）−または（旦）−配置を有す る。

本明細書および請求の範囲において使用されているように、保護ヒドロキシ基は アシル、ＣＩ乃至Ｃ４アルキルシリルまたはアルコキシアルキル基のような共通 のヒドロキシ保護基のいずれかで誘導体化されたヒドロキシ官能基（ｆｕｃｎｔ ｉｏｎ）である、アシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル等のようなｌ 乃至５個の炭素を有するアルカノイル基またはベンゾイルもしくはニトロ、ハロ ーまたはメチル置換ベンゾイル基のような芳香族アシル基である。Ｃ３乃至Ｃ４ アルキルシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルエチ ルシリル、ジエチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリルおよびｔ−ブチ ルジメチルシリルを含み、アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エト キシメチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒド ロピラニル基を含む０本発明の目的には、Ｃ３乃至Ｃ４アルキルシリルまたはア ルコキシアルキル基が好ましいヒドロキシ保護基である。

Ｒが構造Ａのラジカルを示すスルホニルＡ　ｒ　Ｓ　ＯｉＣＨオＲの適宜のステ ロイド即ちビタミンＤ核との結合は、炭素２４にキラリティ中心を持つ側鎖を有 するステロイド即ちビタミンＤ生成物を提供し、一方、上記構造Ｂのユニットを 含むスルホンの結合は側鎖の炭素２５にキラリティ中心を含むステロイド即ちビ タミンＤをもたらす。

本発明の方法は、硫黄にキラリティ中心がある光学活性スルフィネートエステル （ｓｕｌｆｉｎａｔｅ　ｅｓｔｅｒ）が得られており、かつ、開業的に入手する ことができるとともに、かかるスルフィネートエステルは立体化学反転を有する グリニヤール試薬と反応してもとのスルフィネートエステルに対して反転された 立体化学の硫黄にキラリティ中心を持つ光学活性スルホキシドを形成することが 知られているいう事実を利用している［例えば、アクセルロッド（Ａｘｅｌｒｏ ｄ）等のジャーナル・才ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　 Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、ｌ第９０巻、第４８３５頁（１９６８年）；ドラ ボウィッツ（Ｄｒａｂｏｗｉｃｚ）等のジャーナル・才ブ・オーガニック・ケミ ストリーｆＪ、　Ｏｒｇ。

ＣｈｅＩＩｌ暑第４７巻、第３３２５頁（１９８２年）：ソラデ（ｆｓｏｌｌａ ｄｉｅｌのシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第８巻、第１８５頁（１９８１年 ）：ソラディのシミア（Ｃｈｉｍｉａ）第４８巻、第２３３頁（１９８４年）参 照］６６本発明方法は、この公知の化学を使用して、分離することができ次に更 に酸化されて上記した所望の光学活性スルホンとす−ることかできるジアステレ オマスルホキシドを形成するものである。

これらの光学活性スルホンシントンをつくる新規な方法は、工程図工に示す反応 シリーズにより概略的な形態で示されている。この方法は、２つの反応と分離工 程とからなる。方法の第１の工程は、−殻構造上により示されるラセミグリニヤ ール試薬と一般構造上の光学活性スルフィネートエステルとの間でエーテル溶媒 またはベンゼンのような有機溶媒において行なわれるグリニヤール反応である。

グリニヤール試薬においては、Ｒは、炭化水素または（旦）−および（旦）−配 置の双方においてキラリティ中心を有する上記したような置換炭化水素基であり 、Ｘはハロゲン原子、例えば、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

構造ヱの光学活性スルフィネートエステルにおいては、Ａｒは上記したようなア リル基を示し、Ｙは（以下により詳細に規定する）アルキルまたはシクロアルキ ル基であり、硫黄原子は（旦）−または（旦）−配置を有するキラリティ中心で ある。

構造λのスルフィネートエステルの硫黄キラリティは、 なる構造により一層特定して示すことができ、構造１１は（旦）−配置において 硫黄にキラリティ中心を有するスルフィネートエステルを示し、構造上上は（旦 ）−構造においてキラリティ硫黄中心を有するスルフィネートエステルを示す、 これらの構造において、記号−または・・・は非結合（単独の）Ｗ子対を示す。

本発明の方法においては、（旦）−または（Ｓ）−配置を硫黄に有するスルフィ ネートエステル（即ち、タイプ２ａまたは２ｂの化合物）を使用することができ る。かかる光学活性スルフィネートエステルは公知の化合物であり、本発明の方 法に特に適した例であり、（例えば、ウィスコンシン州、ミルウオーキーに所在 するアルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ 　Ｃｏ、ｌから）商業的に入手することができる。

化合物上とヱとの間の上記したグリニヤール反応は、工程図Ｉに示すように、ス ルフィネートエステルの一〇Ｙ基の置換を介して、２つの生成物、即ち、構造品 および丘のスルホキシドの混合物を生ずる。これらの構造において、Ａｒは上記 したようにアリル残分であり、Ｒは上記の通りの基であり、これにより、Ｒ１ｊ ！１　とＲ（！）の表示はＡＲのキラリティ中心がそれぞれ（旦）−または（旦 ）−配置を有することを意味し、これらのスルホキシドの硫黄原子もまた。ＲＩ Ｈｌ−またはＲ１！ｌ　−配置を有するキラリティ中心である。グリニヤール反 応は、硫黄における立体化学の反転にともなって起こり、即ち、スルホキシド旦 と丘の硫黄中心は、前駆化合物の硫黄中心に対して反転された立体化学配置を有 している。かくして、例えば、上記した構造上！により示されるような硫黄に（ 旦）−立体化学を有するスルフィネートエステルと構造１のラセミグリニヤール 試薬との反応により、以下の構造３ａおよび±１により示すことができる一対の スルホキシドが生ずる。

本方法の成功のために、グリニヤール反応の特に重要な点は、スルホキシド旦お よび丘の双方が硫黄中心に同じキラリティを有するが、化合物旦および丘におけ るＲ基に関して表示ＲＴｆｉｌ　とＲ（ｓｌによって表わされるように、Ｒ基内 に立体化字配向が反対のキラリティ中心を有することである。従って、これらの 化合物は、互いにジアステレオマであり、それ自体でカラムクロマトグラフィま たは高圧液体クロマトグラフィ（ｈｐｌｃ）により溶解してＲに（旦）−キラリ ティ中心を有するスルホキシド旦と、Ｒ基に対応する（旦）−キラリティ中心を 有するスルホキシド丘とを別々に得ることができる。

分離後は、（エナンチオマの一方が所望されるのか双方が所望されるのかにより ）スルホキシド旦と丘の一方または双方が次に個々に有機過酸（例えば、過安息 香酸または同様な過酸）で酸化されて、構造品および旦の所望の光学活性スルホ ンが得られ、前者は只のキラリティ中心に（旦）−配置を有するＲ　＋ｊ！ｌ　 なる表示によって示され、後者はキラリティ中心に（旦）−配置を有するＲ　ｌ ！＋　なる表示により示される。生成物旦および旦においては、スルホンに酸化 された硫黄中心は、当然にしてそのキラリティを失っている。かくして、本発明 の方法は、硫黄にキラリティ中心を有する光学活性スルフィネートを、分子のア ルキル基Ｒにキラリティ中心を有する光学活性スルホンに有効に転移させること ができる。タイプ旦および旦のこれらのスルホンは次に、キラリティステロイド 即ちビタミンＤ側鎖の構成に関して上記した公知の側鎖縮合法において直接使用 することにより、これらの側鎖の炭素２４または炭素２５に（旦）−または（旦 ）−配置を有するステロイド即ちビタミンＤを合成することができる。

上記方法において使用された一般構造上のラセミグリニャール試薬は、 ＲＣＨ２Ｘ　　＋　　Ｍｇ　　→ＲＣＨ２ＭｇＸなる反応に従って対応するラセ ミハロゲン化物がら標準的な方法により好都合につくられ、上記反応において、 ＲとＸは上記したように、それぞれアルキルおよびハロゲン基を示す、一般には 、がっ、グリニヤール反応では典型的であるように、これらのＭｇ−グリニヤー ル試薬はスルフィネートエステル２との反応の直前に現場で発生される。上記− 殻構造ＲＣＨ，Ｘのアルキルまたは置換アルキルシリルは、商業的に入手するこ とができ、あるいは公知の方法により、例えば、−殻構造のＲＣＨ！　ＯＨの対 応するアルコールがら容易に得ることができ、該アルコールは、それ自体入手す ることができないときには、対応するエステルまたは適宜の末端オレフィンから 得ることができる。

本発明の方法において使用することができるラセミグリニヤール試薬と、工程図 工の反応シーケンスによりこれらから得ることができるキラリティスルポン誘導 体の代表的な例が、以下のエンタイア（ｅｎｔｉｒｅｌ（ａ）乃至（ｈ）により 示されている。

これらの例において、Ａｒｊ５よびＸは、上記したような基を示し、Ｚはヒドロ キシ保護基、好ましくは上記したように０１乃至Ｃ４−アルキルシリルまたはア ルコキシ基を示す。

上記したように、本発明の方法において使用されるべき構造２のスルフィネート エステルは、硫黄中心に（旦）−または（旦）−配置を有していなければならず （即ち、立体構造１１および１１によって表わせるような構造を有していなけれ ばならず）、いずれの異性体も同等に有用であり、いずれの異性体も同様な実験 条件の下で方法において使用することができ、同等の結果を生ずる。−殻構造ス のスルフィネートエステルにおいて、Ａｒはアリル基、好ましくは、フェニル、 ナフチル、トルエンまたはメトキシフェニル基である。−殻構造ヱのスルフィネ ートエステルにおいては、Ａｒはアレン基、好ましくは、フェニル、ナフチル、 トルエンまたはメトキシキラリティ中心であり、これらのスルフィネートエステ ルにおけるＹ基は種々の範囲の構造を示すことができ、即ち、Ｙはアルキルまた はシクロアルキル基とすることができる０本方法においては、「アルキルまたは シクロアルキル基」なる語は、炭素が１乃至３０の炭素脂肪族または脂環式の飽 和または不飽和炭化水素ラジカルを示し、該ラジカルはまた、構造ヱのスルフィ ネートエステルにおいてＹとしで存在する場合には、かかるスルフィネートエス テルをベンゼンまたはエーテルにおいて可溶性にするという条件を満たすととも に、グリニヤール試薬とは反応または錯化を行なわない、かかる基の好ましい例 として、シクロペンチル、シクロヘキシルのような１つ以上の環を有する環状炭 化水素があり、これはまた、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブ チルなどのような１つ以上のＣ１乃至Ｃ，アルキル置換基を含むこともできる。

アルキルまたはシクロアルキル基の他の好ましい例として、モノテルペノイド炭 化水素ラジカル（例えば、メンチル、フェンチル、ノルボルニル）またはより高 級のテルペノイドもしくはステロイド炭化水素基がある。構造λの多数のキラリ ティスルフィネートエステルがつくられており、これらの公知の化合物において は、光学活性形態での製造の容易性に関する理由により）アルキル基Ｙは一般に 、それ自身で、公知の！Ｌ［の１つ以上のキラリティ中心を含む０例えば、本方 法に特に適した商業的に入手することができるスルフィネートエステルは、（− ）−メンチル（＋）（旦）−ｐ−トルエンスルフィネート、即ち、構造ヱの化合 物であり、該構造においてＡｒはトルエン基であり、Ｙは（−）−メンチルラジ カルであり、硫黄でのキラリティ中心は上記構造２ａにおいて明示したように、 （旦）−配置を有している。対応する（Ｓ）−トルエン−スルフィネートエステ ルもまた利用することができる。

本発明の方法を、以下の実施例により一層特定して説明するが、実施例は単なる 例示であって、請求の範囲に記載の本発明の全範囲を反映するものではない。

これらの実施例においては、アラビア数字による中間体または生成物の表示（例 えば、化合物ヱ、旦、ユなど）は、添付工程図ＩＩにおいて番号が付されている 構造を云うものである。

及且五ユ ２Ｒ−２３−ジとｆ−）Ｉｔ　７　％土ユエユ上±五ノマグネシウムの削り粉（ ０，２４ｇ、１００ミリモル）と工、の結晶を乾燥したフラスコに入れ、５ｍＬ の無水テトラヒドロフランでカバーした。［公知の手順、例えば、マルチネス（ Ｍａｒｔｉｎｅｚｌ等のガゼッタ・シミ力・イタリアーナ（Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉ ｍ、　Ｉｔａｌ、ｌ第９７巻。

第９６頁（１９６７年）、ツタ（Ｔｓｕｄａ）等のジャーナル・才ブ・ジ・アメ リカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、ｌ第８ ２巻、第３３９６頁（１９６０年）、オーガニック・シンセシス・コレクション （Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１．ｌ第２巻、第３５８頁、エイ・エ イチ・プラット［Ａ、Ｈ，Ｂｌａｔｔ）著、ワイリー・アンド・サンズｆＷｉｌ ｅｙ　＆　５ｏｎｓ１発行、ニューヨーク（１９４３年）参照、により得られた ］１−ブロモ−２，３−ジメチルブタン（１，５４ｇ、８ミリモル）を、窒素雰 囲気の下でしばしば冷却しながら、撹拌しつつゆっくりと添加した６混合物を、 室温で１．５時間またはマグネシウムの殆どが消費されるまで撹拌した。（化合 物ヱ）を含む混合物を冷却し、１０．０ｍＬの無水テトラヒドロフランに入れた ２、３５ｇの（旦）−（＋）　−ｐ−トルエンスルホン酸（−）−メチルエステ ル（化合物８’）（１０ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気において室温 で１６時間撹拌し、冷却し、飽和ＮＨ，Ｃ１溶液で分解させた。有機層を分離し 、水性相をエーテルで数回抽出した５組合わせた有機相を水とプラインで洗浄し 、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を７０−２７０メツシ ユのシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、ジアステレオマスルホキシド混 合物１．２６ｇを得た。これを、エチルアセテートとヘキサンの混合物を用い２ ３０−４００メツシユのシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィまたは エチルアセテート−ヘキサン混合物を使用した半分数（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａ ｔｉｖｅｌ　ＨＰ　Ｌ　Ｃ［（ゾルパックス・シル（Ｚｏｒｂａｘ　５ｉｘ）、 ９．４ｘ２５ｃｍカラム）により分離した。溶離した第１の化合物は（旦）−（ −）ｐ−トリル−（２旦）−２，３−ジメチルブチルスルホキシド（９）であり 、第２の化合物は（旦）−（−）ｐ−トリル−（２旦）−２，３−ジメチルブチ ルスルホキシド（１０）であった、ＭＳｍ／ｚ（相対強度）２２４　（Ｍ”　、 ６）、２０Ｂ　（１４）、　１４０　　（１００）、　　１３９　　（８）　　 、　１２４　　（３０）、　９２　　（２２）、　　９１　　（２１）、４４　 　（１０）　　、４３　　（７１）、　　２８　　（３４）　　、　２７　　（ ２５）　　；’　　Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　６０．　８０　　（３Ｈ，ｄ 、　　Ｊ＝７、　０Ｈｚ）　　、０．８９　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、 　０．　９８　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　　、　１．　６−１、 　８２　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．　４２　　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨｓ−Ａｒ） 、　　２．　７１　　（２Ｈ，ｍ）、　　７．　３４　　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）（Ｈ−アリルオルト）、７．５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ 、Ｈ−アリルオルト）。（２Ｓ）スルホキシド１０［α］二’＝−１５３．５　 （ＣＨＣｌｍのｃ＝４）：　　（２旦）スルホキシド９［ａ］：’＝−４４４， ８（ＣＨＣｌ、のｃ＝４）、Ｃ＋ｓＨｘ。

Ｏ８の分析値：Ｃ，６９，５９，Ｈ，８，９９，Ｓ。

１４．２９゜判定（ｆｏｕｎｄ）旦：Ｃ，６９，６３，Ｈ。

８、　９５．Ｓ、　　１４．　３４、１０：Ｃ，６９，６９゜Ｈ，９，０１；ｓ 、　　１４．　３１゜叉」１糺１ ２Ｓ　　−２３−ジメチルブチル−−トリルスルホン（上１） （２旦）−２，３−ジメチルブチル−ｐ−トリルスルホキシド（１０）（５２ｍ ｇ、０．２ミリモル）を１．０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、６０ｍｇ（ ０，３ミリモル）の３−クロロペルオキシ安息香酸［８０−４５％　、シグマ（ Ｓｉｇｎｍａ）　］を撹拌しながら添加した。反応混合物を２時間撹拌し、１０ ％炭酸水素ナトリウムで冷却した。より多量のジクロロメタンを加え、組合わせ た有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ４で乾燥した。溶媒を真空で除去し、粗製のスルホンをヘキサンエチルアセテ ート混合物を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、ス ルホン（１２）を無色のオイルとして得た。分析のために、ヘキサンの１０％エ チルアセテートを使用してＨＰＬＣ（ゾルパックスシル９．４ｘ２Ｓｃｍカラム ）により更に精製して純粋な（２旦）−スルホン（上２）４２ｍｇを得た。［α ］二’＝＋１７　（ＣＨＣ１、におけるＣ＝３．５）ＭＳｍ／ｚ　（相対強度） ２４０　（Ｍ’″、３）、１９７　（５）　、１５７　（１００）、９２　（１ ９）、９１　（２７）　、８５　（２５）　、８４　（３１）、４３　（７２） ；ｌ　Ｈ−ＮＭＲδ０．７７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、０．８２　（３Ｈ ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、１．００　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６ ６−１．９８　（２Ｈ，ｍ）　、２．４５　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　−アリル）、 ２．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ）、３．０６　（ＬＨ，ｄｄ、ｊ＝ ４．１２Ｈｚ）、７．３５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−アリルオルト） 、７．７５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．Ｈ−アリルオルト）、Ｃ，、Ｈ，。Ｏ，Ｓの 分析値：Ｃ，６４，９６，Ｈ，８，３９；Ｓ、１３．３４゜判定Ｃｌ５Ｈ＊。Ｏ ｚ　Ｓ　：Ｃ，６５，０５，Ｈ，８，３７，Ｓ、　　１３．　２４゜叉ＪＪ糺且 ２Ｒ−２３−ジメチルブチル−−トｉルスルホン（ｍ （２旦）−スルホン（上ユ）を、上記実施例２に記載のような実験手順を使用し てスルホキシド旦の酸化によりつくった。得られた（２旦）スルホン（上ユ）は 、［α］二’＝−１９　（ｃ＝１．４．ＣＨＣｌ５　）の光学回転を示した。

次の実施例は、ビタミンＤ化合物においてキラリティ側鎖を構成させるために本 発明の方法によりつくった光学活性スルホンシントンの使用を示すものである。

この実施例において番号を付された化合物（例えば、化合物１旦、上４．１５） は、工程図ＩＩＩにおいて番号が付されている構造を云うものである。

及五五Ａ （指示薬として１．１０フエナントロリンを含む）３００μＬの無水テトラヒド ロフランに入れた３９ｍｇ（１２５μモル）の撹拌溶液にアルゴンの下で一７８ ℃で１８μＬ（１３０μモル）のジイソプロピルアミンを、続いてヘキサンイイ レタｎ−ＢｕＬｉの溶液（１，５０Ｍ、１３０μモル）８６μＬを加えた。溶液 を一７８℃で１５分間撹拌しく暗褐色）、無水テトラヒドロフラン０．３ｍＬに 入れた４ｍｇ（７μモル）の保護アルデヒド（上ユ、Ｚ＝ｔ−ＢｕＭｅ＊Ｓｉ） を添加し、混合物をアルゴン下で一７８℃で１時間撹拌した１反応混合物を飽和 ＮＨ，Ｃ１１ｍＬで冷却し、０℃に暖め、エチルアセテートで抽出し、有機相を 飽和ＮａＣ１で洗浄した、有機相をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、ろ過し、蒸発さ せた。残渣をエチルアセテートに再溶解し、エチルアセテートにおいてセブ・バ ック（Ｓｅｐ　Ｐａｋ）カラムに通し、蒸発させた。残渣を、ヘキサンに入れた １０％エチルアセテートを使用してＨＰＬＣ（ゾルパックス・シル９．４×１０ ｃｍカラム）により精製し、３．３ｍｇ　（５８％）のヒドロキシスルホン（１ ４、Ｚ＝ｔ−ＢｕＭｅ＊Ｓｘ）を得た。ＭＳｍ／ｚ　（相対強度）８１２（Ｍ″ ″、２０）　、６８０　（３４）、４４０　（５２）、２４８　　（６４）、１ ５７　　（６５）、７５（１００）。

メタノール（１，０ｍＬ）のＮａＨＰＯ４飽和溶液を、１．ＯｍＬの無水テトラ ヒドロフランに入れた３、３ｍｇのスルホン（凪）の撹拌溶液を加え、次に、粉 末にした無水Ｎａａ　ＨＰｏ、１６０ｍｇを加えた。混合物をアルゴン下で１５ 分間攪拌し、０℃に冷却し、新鮮な５％ナトリムアマルガム（約４００ｍｇ）を 加えた。混合物を５℃で２０時間撹拌し、５ｍＬのヘキサンを加え、ヘキサン層 をデカントした。

次に、固体物質をヘキサンの１０％エチルアセテートで抽出した（３’ｘ５ｍＬ ）、組合わせた有機相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、セブ・パックカートリッジに通 してろ過し、蒸発させた。ＨＰＬＣ（ゾルパックス・シル９．４ｘ２Ｓｃｍカラ ム）での最終精製（溶媒としてヘキサンの１０％エチルアセテート）により、１ ゜０５ｍｇ　（４０％）のビタミンＤ２誘導体（旦、Ｚ＝ｔ　　ＢｕＭｅｓＳｚ ）を得た。〔副生成物として、０．４７ｍｇの２２−ヒドロキシル化誘導体も得 られた。）ＭＳｍ／ｚ　（相対強度）６４０　（Ｍ”　、２４）、５０８　（６ ５）、２４Ｂ　（６７）　、１４７　（１３）、７３　（１００）、６９　（５ ８）：’　Ｈ−ＮＭＲδ０．５４　（３Ｈ，ｓ、１８−ＣＨｓ　）、４．１９　 （ＩＨ、ｍ、３−Ｈ）、４．３５　（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、４．８６　（ＬＨ， Ｓ、１９２−Ｈ）、５．１７　（３Ｈ。

ｍ、１９Ｅ−Ｈおよび２２−２３−Ｈ−Ｓ）　、６．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９ ．６Ｈｚ、７−Ｈ）、６．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、６−Ｈ）、ヒドロ キシ保護ジオール（１５，Ｚ＝ｔ−ＢｕＭｅｓ　Ｓｉ、８００ｍｇ）を０．５ｍ Ｌの無水テトラヒドロフラに溶解し、この溶液にテトラヒドロフランに入れたテ トラブチルアンモニウムフロリドの９０ｕＬＩＭ溶液を加えた。混合物をアルゴ ンの下で５５℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、エーテル５ｍＬを加えた。

有機相を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、蒸発さ せ、ヘキサンの２０％２−プロパツールに再溶解し、セブ・パックに通してろ過 した。ヘキサンの２０％２−プロパツールにおける分取ＨＰＬＣ（ゾルパックス −シル９．４ｍｍｘ２５ｃｍカラム）により、３０８ＬＬｇのｌσ−ヒドロキシ −２４−エビ−ビタミンＤ、（１５，２＝Ｈ）が純粋な形態で得られた。ｌα− ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ２は、下記の分光特性を有していた。ＵＶ 　（ＥｔＯＨ）λｗａｘ　：　２６４ｎｍ、λａｔｆｉ：　２２８　：　ＭＳｍ ／ｚ　（相対強度）４１２　ＣＭ”　、１３）　、３９４　（２１）。

３７６　（７）、２８７　（４）、２６９　（７）、２５１（６）、２５２　（ ３１）、２５１　（６）、１５２　（３５）、１５１　（１５）、１３４　（ｉ ｏｏ）、６９　（５０）、５５　（７３）：　’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ ０．４９　（３−Ｈ，Ｓ、１Ｂ−Ｃ）Ｉｓ　）、ｏ、７７　（３−Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７．１，２６または２７−ＣＨｌ）、０．８５　（３）１．ｄ、Ｊ＝６．８．２ ８−ＣＨ，）、０．９４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５．２ｌ−ＣＨｉ、４．９４　 （１）（、Ｓ％　１９２−Ｈ）、５．１３　（２Ｈ，ｍ、２２および２３Ｈ）、 （５，１１，５，１３，５，１４）、５．２６　（ＩＨ，Ｓ、１９Ｅ−Ｈ）。

５．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−Ｈ）。

６．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：＝１１．２Ｈｚ、６−Ｈ）、４．２１　（ＩＨ，ｍ 、３−Ｈ）　、４．４１　　（ＬＨ，ｍ、１−Ｈ）、ｌα−ヒドロキシ−２４− エビービタミンＤ２は、以前から知られているｌα−ヒドロキシビタミンＤ、と は、アセトニトリルに入れた１５％の水を用いた逆相ＨＰＬＣ（４，６ｍｍｘ２ ５ｃｍ、○ＤＳ−ゾルパックスカラム）により区別することができる。この系で 溶離する第１の化合物は１α−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ２であり、 第２は、公知の１０−ヒドロキシビタミンＤ２であった。

上記実施例により示されるように、本発明の方法によりつくられるスルホン生成 物の立体化学的同一性は、他の公知のステロイドまたはビタミンＤ誘導体と相互 に関連させまたは対比することができる特定のステロイドまたはビタミンＤ誘導 体をつくる場合における生成物の実際の使用により確かめることができる。

あるいは、立体化学的配向は、Ｘ　４９結晶学または分光学と組合される化学的 相互関係のような技術分野において公知の方法により定めることができる。

国際調査報告 ＬＩＳ　９０００９５３

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．ＡｒＳＯ２ＣＨ２Ｒ（Ｒ）またはＡｒＳＯ２ＣＨ２Ｒ（Ｓ）なる構造を有し 、該構造においてＡｒはアリール基であり、Ｒは ▲数式、化学式、表等どがあります▼及び▲数式、化学式、表等どがあります▼ よりなる群から選ばれ、上記式においてＲ１は水素、ヒドロキシおよび保護ヒド ロキシよりなる群から選ばれ、Ｒ２とＲ３はそれぞれＣ１乃至Ｃ４アルキル、ヒ ドロキシメチル、保護ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群か ら選ばれ、ただしＲ２とＲ２は同一とすることはできず、添え字（Ｒ）と（Ｓ） はＲのキラリティ中心が（す）および（Ｓ）−立体化学配置をそれぞれ有するこ とを示す光学活性スルホン誘導体の製造方法において、ＲＣＨ２ＭｇＸなる構造 のラセミクリニャール試薬を ▲数式、化学式、表等があります▼ なる構造のキラリティスルフィネートエステルと反応させる工程を備えてなり、 上記式において、Ｒは上記した基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ａｒは上記 した基であり、Ｙはアルキルまたはシクロアルキル基を示し、硫黄原子は（Ｒ） −または（Ｓ）−配置を有するキラリティ中心であることにより ▲数式、化学式、表等どがあります▼（Ｒ）及び▲数式、化学式、表等どがあり ます▼（Ｓ）なる構造を有するジアステレオマスルホキシドの混合物を得るもの であり、該式においてＡｒ、Ｒおよび添え字（Ｒ）と（Ｓ）は上記の通りであり 、硫黄原子は（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を有するキラリティ中心であり、前記 混合物を分離し、更に各ジアステレオマを有機過酸と別々に酸化させることを特 徴とする光学活性スルホン誘導体の製造方法。
2. ２．クリニャール試薬のＲは ▲数式、化学式、表等どがあります▼ なる構造を有し、該構造においてＲ１は水素、ヒドロキシおよび保護ヒドロキシ よりなる群から選ばれ、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルよ りなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. ３．Ｒは３−メチル−２−ブチルおよびヒドロキシ保護形の３−ヒドロキシ−３ −メチル−２−ブチルよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載 の方法。
4. ４．クリニャール試薬におけるＲは ▲数式、化学式、表等どがあります▼ なる構造を有し、該構造においてＲ１は水素、ヒドロキシおよび保護ヒドロキシ よりなる群から選ばれ、Ｒ２とＲ３は、Ｃ１乃至Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチ ル、保護ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選ばれ、た だしＲ２とＲ３は同一とすることはできないことを特徴とする請求項１に記載の 方法。
5. ５．Ｒは２−メチルブチル、ヒドロキシ保護形の２−ヒドロキシ−２−メチルブ チル、２−メチルペンチル、２、３−ジメチルブチル、ヒドロキシ保護形の２− ヒドロキシ−２−メチルペンチル、２−エチルペンチルおよびヒドロキシ保護形 の２−エチル−２−ヒドロキシペンチルよりなる群から選ばれることを特徴とす る請求項４に記載の方法。
6. ６．スルフィネートエステルは（Ｒ）−配置において硫黄にキラリティ中心を有 することを特徴とする請求項１に記載の方法。
7. ７．スルフィネートエステルは（Ｓ）−配置において硫黄にキラリティ中心を有 することを特徴とする請求項１に記載の方法。
8. ８．スルフィネートエステルは（−）メンチル（＋）（Ｒ）−トルエンスルフィ ネートであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
9. ９．得られる生成物は（Ｒ）−配置におけるＲ基にキラルティ中心を有すること を特徴とする請求項２に記載の方法。
10. １０．得られる生成物は（Ｓ）−配置におけるＲ基にキラルティ中心を有するこ とを特徴とする請求項２に記載の方法。
11. １１．得られる生成物は（Ｒ）−配置におけるＲ基にキラルティ中心を有するこ とを特徴とする請求項４に記載の方法。
12. １２．得られる生成物は（Ｓ）−配置におけるＲ基にキラルティ中心を有するこ とを特徴とする請求項４に記載の方法。
13. １３．ＡｒＳＯ２ＣＨ２Ｒ（Ｒ）なる構造を有し、該構造においてＡｒはｐ−ト ルエンを示し、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼ なる基であり、該基においてＲ１は水素、ヒドロキシ、および保護ヒドロキシよ りなる群から選ばれ、Ｒ２はＣ１乃至Ｃ４−アルキル、ヒドロキシメチル、保護 ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選ばれ、Ｒのキラリ ティ中心は（Ｒ）配置を有することを特徴とする光学活性化合物。
14. １４．ＡｒＳＯ２ＣＨ２Ｒ（Ｓ）なる構造を有し、該構造においてＡｒとＲは請 求の範囲第１３項に記載の基であり、Ｒのキラリティ中心は（Ｓ）−配置を有す ることを特徴とする光学活性化合物。
15. １５．ＡｒＳＯ２ＣＨ２Ｒ（Ｒ）なる構造を有し、該構造においてＡｒはｐ−ト ルエンを示し、Ｒは−ＣＨ２−■Ｒ２Ｃ■］Ｒ３−Ｒ１ なる基であり、該基においてＲ１は水素、ヒドロキシおよび保護ヒドロキシより なる群から選ばれ、Ｒ２とＲ３はそれぞれＣ１乃至Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ メチル、保護ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選ばれ 、Ｒ２とＲ３は同一とすることができず、Ｒのキラリティ中心は（Ｒ）−配置を 有することを特徴とする光学活性化合物。
16. １６．ＡｒＳＯ２ＣＨ２Ｒ（Ｓ）なる構造を有し、該構造においてＡｒとＲは請 求の範囲第１５項に記載の基であり、Ｒのキラリティ中心は（Ｓ）−配置を有す ることを特徴とする光学活性化合物。