JPH03505204A

JPH03505204A - ３環式３―オキソ―プロパンニトリル誘導体およびその調製方法

Info

Publication number: JPH03505204A
Application number: JP1506441A
Authority: JP
Inventors: ドリア，ジヤンフエデリコ; イゼツタ，アンナ・マリア; フエラーリ，マリオ; トリツイオ，ドメニコ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1991-11-14
Also published as: NZ229586A; US5166152A; DK300990D0; PT90904B; GR890100371A; GB8814586D0; AU3758089A; CN1039026A; DE68910523T2; ES2012736A6; HU893875D0; EP0420883B1; DE68910523D1; HUT58739A; PT90904A; YU125389A; DK300990A; KR900701790A; WO1989012638A1; IL90389A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３環式３−オキソープロパンニトリル誘導体およびその調製方法本発明は３環式３−オキソープロパンニトリル誘導体、その調製方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。

本発明の化合物は下記式（１）：〔式中Ｘは酸素原子または−９（０）。−基であり、ここでｎは０，１または２であり；ＲはＣ”−Ｃｓアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるかまたは、ノ＼ロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−０６アルキル、Ｃ１−０６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノおよびＣ２−Ｃ，アルカノイルアミノから独立して選択される　１つまたは２つの置換基で置換されており：Ｒは８゛）水素、ジ（Ｃ−Ｃ，アルキル）−アミノまたはＣ６アルキルであるか、またはＲ′とＲ′はそれらと結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルホリノ、モルホリノおよびピペリジノから構成される装置換かＣｔ−０６アルキルで置換されたヘテロ環を形成する：ｂ”）ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ○、Ｃ０ＯＨまたはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル：ｅ’）　ＣＯＮ　ＨＣＨ−ＣＯＯＲ基、タタしＲｄは水素またはＲ６Ｃ−Ｃアルキルであり、Ｒは水素、フェニルまたはα−１６ｅアミノ酸の側鎖；ｄ’）ＮＨＣＯＣＨ−ＮＨ２基、ただしＲｅは前述のもの：ｃ＊たは−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＲ，基、タタしｎおよびＲ４は前述のもの；げ’）　−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ’　　基、ただしＲ’ｔは水素または−ＣＨ２ＣＯＯＨ基である；ｇ’）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ’　　、基ただしＲ’２は水素、−ＣＨＣＨＯＨ，Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニルま２または−（ＣＨ）　　−Ｒ’　３基、ただしｐは１または２であり、ｐＲ′　はＣ０ＯＨまたはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルである：ｈ’）　　　　　　　　　　　Ｒ’ −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ　　　　基、ただしＲ′およびＲ′はＲ′ 前述のものである；ビ）　　　　　　　　　　　　　Ｒ′ −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ　　　　ただしＲ′およびＲ′は前述のものＲ′ である；または、Ｒ′ Ｒ′ （ただしＲ′およびＲ′は前述のもの）で置換されているもの；であり；ＲおよびＲ３の各々は独立して：ａ）水素、ハロゲンまたはＣ−Ｃ，アルキル；ｂ）ヒドロキシ、Ｃ１−０６アルコキシまたはＣ３またはＣ４アルケニルオキシ；またはＣ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノまたはＣ２Ｃｇアルカノイルアミノ；であり：Ｒは水素またはＣＣｔ、アルキルであり；そして、Ｑは水素、カルボキシ、Ｃ− Ｃ７アルコキシカルボニルまｂキルでありＲはＣ１−Ｃ２ｏアルキル、−ＣＨ−Ｃ００Ｒｄ基ｃ（ただしＲおよびＲＩｌは前述したもの）であるか、または（Ａ　）　　−Ｒｓ基ただしｍは０または１であり、Ａはｃｌ−Ｃ６アルキレン鎖であり、そして、Ｒ５は、ｉ’）Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル；ｂ’ｌピリジル、ただしハロゲン、Ｃ，−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される　１つまたは２つの置換基で置換されているか、または未置換のもの；ｅ’）フェニル、ただし、未置換か、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃｌ−０６アルキル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルアミハシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミハヒドロキシ、ホルミルオキシおよびＣ２−Ｃ８アルカノイルオキンから独立して選択される　１つまたは２つの置換基で置換されたちの；ｄ’　）　７　ｚ　二ｋ、タタし−ＣＨ２０Ｈ，Ｃ０ＯＨ，Ｃ２−Ｃ７７Ｒ′ Ｒ′ およびＲ′は前述）で、および場合によりノ＼ロゲン、Ｃ１−Ｃアルキル、Ｃ− Ｃ６アルコキシ、アミハニトロ、ホルミルアミハＣ２−０８アルカノイルアミハヒドロキシ、ホルミルオキシおよびＣ２Ｃｇアルカノイルオキシから構成される装置換基で置換されたちの；ｅ″）２−チェニル、２−フリルまたは１−　（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ビロール−２−イル；または、ｊ′）２−ピリミジル、２−チアゾリルおよび３−イソキサゾリルから選択され、未置換か、またはＣＣａアルキルで置換されたヘテロ環；ｂであり、ここで、Ｒは前述のものであり、Ｒ１は−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ基（ただしＲおよびＲ４は前述のもの）ｄ　　　　　　　　　　　　　　ｃｃであるか、または、Ｒは、ｉ’）　　（ＣＨ２）　Ｘ　Ｒ’　Ｃ基（ただし２は０，１または２でありＲ′５は前記ｄ′）、ビ）または１′）で定義したＲ　と同様のもの）またはｂ’）ＣＨ−Ｒ５またＣＨ３は−Ａ’　−Ｒ基（ただしＡ′はＣ３−Ｃ６アルキレン鎖であすＲ５は前述のもの）である〕の化合物および薬学的に許容されるその塩である。

本発明はその範囲内に式（Ｉ）化合物の全ての考えられ得る異性体、立体異性体および光学異性体およびそれらの混合物、および代謝産物、代謝前駆体または生物学的前駆体を包含する。

式（Ｉ）の化合物は互変異性体、即ち、下記式（Ｉａ）：〔式中Ｘ　、Ｒ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒｓ　、　Ｒ４およびＱは前述のもの〕のエノール型で表わすこともできる。しかしながら本発明の範囲に属する式（Ｉａ）の化合物もまた、本明細書において式（Ｉ）の化合物と記載する。

ハロゲン原子は好ましくは塩素またはフッ素である。

アルキル、アルキレン、アルカノイルオキシ、アルコキシおよびアルカノイルアミノ基は直鎖または分枝鎖であってよい。

Ｃ−Ｃアルキル基は好ましくはＣ−Ｃｓアルキル基である。

Ｃ１−Ｃａアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルまたはｔ−ブチル、特に好ましくはメチルまたはエチルである。

ＣまたはＣ４アルケニルオキシ基は好ましくはアリルオキシである。

Ｃ−Ｃアルコキシ基は例えばメトキシ、エトキシ、プロオキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。

ジ（Ｃ−Ｃアルキル）アミノは好ましくはジ（Ｃ１−Ｃアルキル）アミノ基、特にジ（ＣまたはＣ２アルキル）アミノである。

Ｃ５−０８シクロアルキル基は好ましくはシクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

Ｃ２−Ｃａアルカノイルアミノ基は好ましくはアセチルアミノまたはプロピオニルアミノである。

Ｃ２−Ｃｓアルカノイルオキシ基は好ましくはアセトキシまたはプロピオニルオキシである。

Ｃ−Ｃアルコキシカルボニル基は好ましくはＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基、特にＣまたはＣ３アルコキシカルボニルである。

Ｃ−Ｃアルキレン鎖は好ましくはＣ１−Ｃ，アルキレン鎖、例えば−ＣＨ＋、− （ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−。

−ＣＨ−または−ＣＨ−鎖である。

［１ＣＨ３Ｃ２Ｈ３Ｃ−Ｃアルキレン鎖は好ましくはＣ３アルキレン鎖、特に−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ−鎖である。

２Ｈ５ −ＣＨ−ＣＯＯＲ基（ただしＲ８は前述のものでありＲｅはｄｃ水素以外の前述のもの）において、−Ｒと−ＣＯＯＲｄが結合している不斉炭素原子はＲまたはＳ型の立体配置を有する。

α−アミノ酸の側鎖は特に、アミノ基およびカルボキシ基をそれらが結合しているα炭素原子とともに除去することによりα−アミノ酸から得られる残基を指す。前記したα−アミノ酸の側鎖は好ましくは天然のアミノ酸から誘導した側鎖である。このようなアミノ酸の例は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システィン、シスチン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびフェニルセリンである。

上記したアミノ酸の側鎖の好ましい例は、−ＣＨ３（アラニンから誘導）　、− ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　　ぐロイシンから誘導）および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（フェニルアラニンから誘導）である。

医薬的に許容される塩の例はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムの水酸化物のような無機塩基との塩、またはリジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジー（２−エチルヘキシル）アミン、ピペリジン、Ｎ− エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリ二／、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル〜β−７ニネチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンおよび他の許容できる有機アミンのような有機塩基との塩、並びに、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸および硫酸との塩、そして、有機酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸との塩である。式（１）の化合物の好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩である。

上記したように、本発明はまた、その範囲内に、医薬的に許容できる式（１）の化合物の生物学的前駆体（別名プロドラッグとして知られている）、即ち、前記式（Ｉ）と構造が異なるが人体に投与されると直接または間接的に、１０　月マＧで式（１）の化合物に変換されるものも包含する。

本発明の好ましい化合物は、Ｘが酸素または−３（０）　　基（ただしｐは０または１）；Ｒが未置換のピリジルまたはフェニル、ただし未置換かまたはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−０４アルキル、ＣＩＣ４アルコキシ、ニトロ、アミノおよびＣ２Ｃ８アルキルアミノから独立して選択される　１つまたは２つの置換基により置換されたものであり；Ｒ１が、ｌ）水素、ＣＯＯＨＳＣＨＯＳＣＨ２０ＨＳＣ２Ｃ７７ル：＋キシＩｌＩ ■ は独立してＣまたはＣ２アルキルであるか、またはＲとＲ■はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ、またはピペリジノ環であって未置換かまたはメチルで置換されたものを形成する）である；ｂ’）−ＣＯＮＨＣＨ−ＣＯＯＲただＬＲｄＩｔ水素マタハＣ１ぽＲｃＣ６アルキルでありＲｃは水素、フェニルまたは前記したα−アミノ酸の側鎖である；ｃ　’　）　　Ｎ　ＨＣＯＣＨＮ　Ｈ２基、ただしＲｃは前述のもの；Ｒ６ｄ’）−ＣＨ２ＱＣ○（ＣＨ２）。ＣＯＯＲ，または−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）。Ｃ０ＯＲ，基ただしｎおよびＲｏは前述のもの；ｅｉ−ＣＨ＝Ｎ−○Ｒ′１基ただしＲ’ｔは水素または−ＣＨ２ＣＯＯＨ基；＋’）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＲ’　２基ただしＲ’２は水素または−ＣＨ２ｃＨ２０Ｈ：ＩＩＩ（式中ＲＩＩＩおよびＲｒｖは前述）で置換されたちの；であり；ＲおよびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、アミハヒドロキシ、Ｃ１ −０４アルキルまたはＣ，−Ｃ４アルコキシであり；Ｒは水素またはＣｔ　　Ｃ４アルキルであり；Ｑは水素、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ′　Ｒ′、ただしＲ１，は水素またはＣ１−Ｃ６ア鼻ルキルでありＲ′ｂはＣ１−０６アルキルまたは−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ基（ただしＲは水素またはＣＩＣ４アＩＫ　　　　　　　ｇＲｃルキルでありＲは前述のもの）であるかまたはＲ′、は−（Ａ”’）　　−Ｒ’ ５基（ただしｍは０または　ｌであり、Ａ′はＣ−Ｃアルキレン鎖でありそしてＲ′５は：１”　’　）未置換のピリジルまたはフェニル、ただし未置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ　　、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ１−０４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびジー（ＣＩＣ４アルキル）アミノから独立して選択される　１つまたは２つの置換基で置換されたちの；ｂ”’）フェニル、ただし−ＣＨ２０ＨＳＣＯＯＨまたはＲＩ［［よび場合によりＣ−Ｃアルキル、Ｃ１−０４アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミルオキシおよびＣ２Ｃ６アルカノイルオキシから構成される装置換基で置換されたもの；または、ｃ”’）　２−チェニルまたは２−フリル；またはｄ”’）　２ −チアゾリルまたは３−インキサゾリルただしこれらペテロ環は未置換かまたはメチルにより置換されているもの）であり；そして、Ｒ１が水素である場合は、Ｑはあり、Ｒ′、は　ｆｌ）　−ＣＨ−ＣＯＯＲ、基（ただしＲｃおよびＲｃＲは前述）または　（２）−（ＣＨ）−Ｒ’゛′　　基（ただしｇ　　　　　　　　　　　　　　２１　　　　５２は０．１または２でありＲ″′　　は前記ｈ ”　’　）、　ｃ”　’　）およびｄ”　’　）で定義したＲ′、と同様）または　（３）−Ｃ）Ｉ−Ｒ’５基５　　　　　　　　　　　］ＣＨ３（ただしＲ′５は前述のもの）であるような化合物および医薬的に許容されるその塩である。

より好ましい本発明の化合物は、Ｘが酸素またはイオウ；Ｒがフェニル、ただし未置換であるか、またはニトロ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−０４アルキルおよびｃ、−ｃ４アルコキシから選択される置換基で置換されたもの；Ｒはｔ”　’　）水素、−ＣＯＯＨ，−ＣＨｏｌ−ＣＨ２０Ｈ。

ｍただしＲおよびＲＩＶは前述のもの； ■ Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミハヒドロキシ、Ｃ１−０４アルキルまたはＣｌ−Ｃ４アルコキシである；ｂ”’）−ＣＯＮＨＣＥ（−ＣＯＯＲ’　、基、ただしＲ′、は水素■ ＲｃまたはＣ１−Ｃ４アルキルでありＲｃは前述のもの；ｅ　”　’　）　−Ｎ　ＨＣＯＣＨＮ　Ｈ２基ただしＲｃは前述のもの；■ ｅｄ”’）−ＣＨ２０ＣＯ（Ｃ）Ｉ２）ゎＣ０ＯＲ’　、または−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＲ’　、　ただしｎおよびＲ’、ｉｔ前述のもの；ＲＩｓ”’）−Ｎ−ＣＨ−Ｎ　　　　基、ただしＲおよびＲＩＶは前述■ のちの；ＲＩ［［（ただしＲおよびＲＩＶは前述のもの）で置換されたちの；で■ あり、Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｑは水素または−ＣＯＮＲ’　　Ｒ’、基、ただしＲ’　ａは水素またはＣ−Ｃアルキルであり、そしてＲ′ｂはＣ１−Ｃアルキルまたは−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ基（ただしＲおよび４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｇ　　　　　　　　　　　　　ＣｅＲ５■基（ただし２は０□　ｌまたは２であり、モしてＲＩＶ５は：１■）未置換のピリジルまたはフェニルただし未置換であるか、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ　　ＳＣ−Ｃアルキル、Ｃ１−０４アルコキシおよびジ（Ｃ，−Ｃ２アルキル）アミノから選択される置換基で置換されたちの； ■ ｂ　）フェニル、ただし−ＣＨ２０Ｈ，−ＣＯＯＲまたはｙＬよび、場合により、ヒドロキシおよびＣｒ　　Ｃ４アルコキシから構成される装置換基で置換されたもの：またはＣ■）２−チェニルまたは２−フリル；ｄｒＶ）　　２−チアゾリルまたは３−インキサゾリルただし未置換であるか、メチルで置換されたもの）であり；そして、Ｒ１が水素である場合はＱは−ＣＯＮＲ’ 　　Ｒ’１基、ただしＲ′。

は前述のもノテアリ、モしてＲ’　、　は　（１）−ＣＨ−ＣＯＯＲ。

穿ｅ基（ただしＲおよびＲは前述のもの）：または　（２）ｃ　　　　　　　　　　　ｇ ■ −（ＣＨ）−Ｒ５基（ただし２は前述のものでありｚＶ　　　　　　　　　　　ＩＶｒＶ　　　　　　　　　　　ＩＶ　　　　　　　　　　　　　　　■Ｒ５は前記ｂ）ｃ）またはｄ　）で定義したＲ　５と同じ）であるような式（１）の化合物および医薬的に許容されるその塩である。

本発明の好ましい化合物の例は：Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３ｃ］　ピラゾール−３−イルツー３−オキソ−プロパノイル〕−グリシン、メチルエステル；Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ− １−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル〕−３−オキソ−プロパノイル〕　ＤＬ＝ロイシン、メチルエステル；Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］　　−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イルツー３−オキソ−プロパニル］−ＤＬ−フェニルアラニン、メチＮ−〔２−シアノ−３１１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］　　−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イルツー３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−フェニルグリシン、メチルエステル；２−シアノ−３−（，１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル〕−３−オキソ−Ｎ　−ｆ２−チェニル）−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（２−フルフリル）−３−（１，４ −ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　　ピラゾール−３−イル〕−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８− フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル−ｍ−ベンゾピラノ（４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル− プロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−１−フェニル− ［１］−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ −フェニル−プロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イル）− Ｎｉ２−モルホリノメチル−ベンジル）−３−オキソ−プロパンアミド：Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］　　−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−ロイシン；２−シアノ−３−（８−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃ〕　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（６−ニトキシカルボニルー　１．４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３’−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）　−ｔｌｌ−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−８− イル〕カルボニルグリシンメチルエステル；Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１１−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−６−イル］カルボニル−グリシンメチルエステル；２−シアノ−３−（８−エトキシアリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−３− オキソ−Ｎ−７エニループロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−オキサルアミノ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ）　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ −Ｎ−フェニル−プロパンアミド：２−シアノ−３ｉ１．４−ジヒドロ−８−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンアミド；２−シアノ−３−＋１．４−ジヒドロ−６−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンアミド；および医薬的に許容されるその塩、特にナトリウムおよびカリウム塩。

式（Ｉ）の化合物およびその塩は下記段階：１）下記式（ｎ）〔式中Ｘ、Ｒ，Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は前述のものであす、Ｙはカルボキシか、またはカルボキシ基の反応性誘導体である〕の化合物を、下記式（■）：ＮＱ′ 〔式中Ｑ′はカルボキシを除いて前述のＱと同様である〕の化合物と反応させて、Ｑがカルボキシ以外の前記定義を有する式（Ｉ）の化合物を得ること；または、〔式中Ｘ、Ｒ，Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は前述のもの〕の化合物を、下記式（Ｖ）：Ｒ，−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖ）〔式中Ｒｂは前述のもの〕の化合物と反応させて、Ｑが−Ｃ０ＮＨＲ基（ただしＲ１は前述のもの）であるような式（Ｉ）の化合物を得ること；または、Ｃ）下記式（■）：〔式中Ｘ、Ｒ，Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は前述のものであす、そして２はカルボキシ基の反応性誘導体である〕の化合物を、下記式（■）：ＨＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（■）ｂ〔式中ＲおよびＲ１は前述のもの〕の化合物と反応させてＱｂるような式（１）の化合物を得ること；または、ｄ）　ＱがＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルまたは−ＣＯＮ−ＣＨ−ＣＯＯＲ，ｌだしＲ３およびＲｃは前述のＲａ　　　　ζ ものであり、モしてＲはＣ−Ｃ６アルキルである）であるような式（Ｉ）の化合物を加水分解して、Ｑが遊離のカルボキシ基！？１ｔ−ＣＯＮ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（ただしＲおよびＲｃ］　　　ＩＲ，Ｒ５は前述のもの）であるような相当する式（Ｉ）の化合物を得ること；および、所望により、式（Ｉ）の化合物を別の式（’Ｉ）の化合物に変換すること、および／または所望により式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、および／または、所望により塩を遊離の化合物に変換すること、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離すること；を包含する工程により調製できる。

Ｙがカルボキシ基の反応性の誘導体である場合は、それは、例えば、ハロカルボニル基、好ましくはクロロカルボニル基、またはＣ−Ｃアルコキシカルボニル基、好ましくはＣ２またはＣ３アルコキシカルボニル基である。

Ｙがカルボキシであるような式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、例えば、約θ℃〜約５０℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジエチルシアノホスホネートのような縮合剤の存在下で行なってよい。Ｙがカルボキシル基の反応性誘導体であるような式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、約り ℃〜約１００℃の温度で、１．２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、タリウムエトキシドのような強塩基の存在下に行なってよい。

式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応は、例えば約り℃〜約ＩＨ℃の温度で、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下に行なってよい。

式（Ｖｌ）の化合物において、２は例えば、ハロカルボニル基、好ましくはクロロカルボニル基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ２Ｃａアルコキシカルボニル基である。Ｚがハロカルボニル基であるような式（ＶＩ）の化合物と式（■）の化合物の反応は、例えば、約り℃〜約１００℃の温度で、ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、酸受容体としてのピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に行なってよい。

ＺがＣ１−Ｃ６アルキルエステルであるような式（ＶＩ）の化合物および式（■ ）の化合物の反応は、例えば、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素中、還流温度で加熱することにより、好ましくは反応中発生する遊離Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールを希釈剤とともに留去しながら行なってよい。

Ｑが０２−０７アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮ−ＣＨ−ＣＯＯＲ，（ただしＲ１およびＲｅは前述しＲ１Ｃたちのであり、ＲはＣＩＣ６アルキルである）であるような式（Ｉ）の化合物の加水分解は、上記方法ｄ）に従って、例えば、約り℃〜約８０℃の温度で、エタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液を用いて選択的塩基加水分解により行なってよい。

式（１）の化合物は、前述したように、知られた方法で式（Ｉ）の別の化合物に変換してよく、例えば、式（Ｉ）の化合物において、ニトロ基は、室温〜約１００℃の温度で、所望により、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランのような百機共溶、媒を用いて、例えば、濃塩酸中の１．塩化第一スズにより処理することによりアミノ基に変換してよい。更に、例えば、アミノ基は、　０℃〜約１００ ℃の温度で、通常はピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、溶媒を用いないか、またはジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、例えばギ酸または適当なＣ２−Ｃａアルカノイル無水物と反応させることにより、ホルミルアミノまたはＣ２Ｃｓアルカノイルアミノ基に変換してよい。更に、例えば−ＮＨまたは−〇）（＝Ｎ−ＮＨ２基は、ＧＢ− Ａ−１、２９３，５９０号およびＵＳ−Ａ−４，４４７，４３２号に記載されている実験方法に従って、約−２０℃〜室温の温度範囲で、トリエチルアミンのような第３アミンの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、ベンゼンまたはトルエンのような有機不活性溶媒中、下記式（■り：Ｒ′ Ｒ′ 〔式中Ｒ′およびＲ′は前述のもの〕の第４窒素化合物と反応Ｒ′ させることにより、それぞれ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ　　　基またはＲ′ Ｒ′ −ＣＨ二Ｎ−Ｎ−ＣＨ−Ｎ　　　基（ただしＲ′およびＲ′は前Ｒ′ 述のもの）に変換してよい。更に例えば、アミノ基は、約り℃〜室温の温度範囲で、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような不活性有機溶媒中、縮合剤としてのジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、式ＨＯＯＣ −ＣＨ−ＮＨＥ　（ただしＲは前述したものであり、ＲｏＥは、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基である）の適当に保護されたαアミノ酸と反応させて、保護された一ＮＨＣＯＣＨＮＨＥ基（ただしＲｃＲ１およびＥは前述のもの）とし、次にこれを有機化学上知られたＲｃ（ただしＲは前述したもの）に変換してよい。更に、例えばカルボキシ基は−ＣＯＮＨＣＨＣＯＯＨ基（式中Ｒ６は前記の■ Ｒ６もの）に変換してもよく、例えば上記方法ｄ）に記載されているようなよく知られた方法に従って、約り℃〜室温の温度範囲で、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような不活性有機溶媒中、縮合剤としてのジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、ＨＮ−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ’　ｄ　（式中Ｒ′。

Ｒ２はＣ１−０６アルキルでありＲｃは前述のものである）のエステル化されたアミノ酸と反応させてエステル化された一ＣＯＮＨＣＨ−ＣＯＯＲ’　　基１だＬＲお、［ＦＲ’　、　はｄ　　　　　　　　　　　　　　ｃＲｃ前述したもの）とし、次にこれを加水分解して−ＣＯＮＨＣＨ−ＣＯＯＨ基（ただしＲＩｔ前述のもの）とすＲｃることにより、−ＣＯＮＨＣＨＣＯＯＨ基（式中Ｒは前述）Ｒ６に変換してよい。更に、例えば、アルコキシカルボニル基、−ＣＨＰ　　　　基、−ＣＨ２０ＣＯ（ＣＨ２）ユＣ０ＯＲ’　。

ＯＲ′６基、または−ＮＨＣＯ（ＣＨ）　　Ｃ０ＯＲ’　、基（ただしｎｎおよびＲ′　基は前述したもの）は、約り℃〜約８０℃の温度箱囲でジオキサン、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することによりそれぞれ、相当する一ＣＯＯＨ。

　　０Ｈ −ＣＨＰ　　　　、−ＣＨ０ＣＯ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨおよ０Ｈ’ び−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）　、Ｃ０ＯＨ基（タタしｎｉ！前述しタモの）に変換してよい。

遊離のカルボキシル基の任意のエステル化、並びにカルボキシルエステルから遊離のカルボキシ誘導体への任意の変換は、有機化学上知られた方法で行なってよい。

前述した方法ｂ）およびＣ）は、式（Ｉ）の化合物から別の式（Ｉ）の化合物への変換の例とみなしてもよい。式（１）の化合物の任意の塩化並びに塩から遊離の化合物への変換および異性体混合物の個々の異性体への分離もまた、従来の方法で実施してよい。

例えば、光学異性体の分離は、光学活性の塩基または酸との塩形成、次いで、ジアステレオマー塩の分別結晶、次いで、光学活性の異性体酸または塩基の回収により行なってよい。

ＹがＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基であるような式（ＩＩ）の化合物は、Ｅ　Ｐ　−Ａ　−２７４４４３に記載の方法に従って、例えば、下記式（■）：〔式中Ｘ、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は前述したものであり、ＲはＣ−Ｃアルキル、好ましくはＣ−０２アルキルである〕の化合物を、下記式（■）：Ｒ−Ｎ　ＨＮ　Ｈ２（ＩＸ）〔式中Ｒは前述のもの）の化合物と反応させることにより調製してよい。

式（■）の化合物と式（ＩＫ）の化合物の反応は、例えば０℃〜約１５０℃の温度範囲で、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸のような溶媒中で行なってよい。

Ｙがカルボキシであるような式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＹがＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルのような式（ＩＩ）の相当する化合物の加水分解により、当業者に知られた標準的方法により例えば、塩基性加水分解により、調製してよく、この場合、例えば約り℃〜約８０℃の温度範囲で、水、Ｃ１−０６アルキルアルコール、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することにより行なう。

Ｙがハロカルボニル、好ましくはクロロカルボニルであるような式（ＩＩ）の化合物は、例えば、約り℃〜約１００℃の温度範囲で、エーテル、ベンゼン、ジクロロエタン、ジオキサンのような不活性溶媒中、または、溶媒を用いることなく、Ｙがカルボキシであるような式（ｎ）の相当する化合物をオキサリルクロリド、チオニルクロリド、Ｐ　ＣＩ　　、Ｐ　Ｂ　ｒ　３のような適当な酸ハロゲン化物と反応させることにより調製してよい。

式（ｍ）の化合物は場合により、市販品もあるが、または知られた方法により調製してもよい。例えばＱが−ＣＯＮＲｂ基（ただしＲおよびＲｂは前述のもの）であるような式（ｍ）の化合物は、約り ℃〜約５０℃の温度範囲で、ベンゼン、ジオキサン、アセトニトリルのような不活性有機溶媒中、ジシクロへキンルカルボジイミド、１．１−カルボニルジイミダゾール等のような縮合剤の存在下、ンアノ酢酸を式（■）の化合物と反応させることにより調製してよい。

式（ＩＶ）の化合物は、Ｑが水素であるような一般式（Ｉ）の化合物であり、上記ト）の方法により、例えば、約り℃〜約１００℃の温度で、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下、ＹがＣＣ７アルコキシカルボニルであるような式（ｎ）の化合物をアセトニトリルと反応させることにより、調製してよい。

ＺがＣ−Ｃ７アルコキシカルボニルであるような式（ＶＴ）の化合物は、ＱがＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルのような式（Ｉ）の化合物であり、上記の方法ｌ）により、例えば前記の式（ｎ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応の場合と同様の条件を用いて、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｘ）：Ｎ〔式中Ｒ２はＣ，−Ｃ，アルキルである〕の化合物と、反応させることにより調製してよい。

Ｚがハロカルボニルであるような式（ＩＶ）の化合物は、例えば、前記のＹがＣ２Ｃ７アルコキシカルボニルであるような式（ＩＩ）の化合物の加水分解と同様の実験条件を用いて、Ｚが０２−０７アルコキシカルボニルであるような式（Ｖｌ）の化合物の塩基性加水分解により、先ず相当するカルボキシ誘導体を得て、次に、これを、例えば前記のＹがハロカルボニルであるような式（ｎ）の化合物の調製と同様の実験条件を用いて、Ｚがハロカルボニル、好ましくはクロロカルボニルであるような式（ＶＴ）の化合物に変換することにより調製してよい。

式（■）の化合物は例えば下記式（ＸＩ）：〔式中Ｘ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述のもの〕の化合物を下記式（Ｘｎ）：〔式中ＲおよびＲ′　は同じかまたは異っていて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである〕の化合物と反応させることにより調製してよい。

式（ＸＩ）の化合物および式（Ｘｎ）の化合物の反応は、例えば約θ℃〜約１００℃の温度範囲で、Ｃ１−ＣＧアルキルアルコール、ベンゼン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に行なってよい。

式（ＩＸ）の化合物は、公知合成方法例えば１．　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　７６゜５０６５　（１９５４）および“Ａｄｙｔｎｃ！ｓ　ｉｎ　Ｈｓｊ！ｒｏｃ７ｃｌｉｃ　ＣｂｅａｉｓｆｒＹ”　。

１８、　５Ｎ１９７５１に記載の方法により調製してよい。

式（Ｖ）、（■）、　　（ＩＸ）、　　（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は知られた生成物であり、従来の方法で調製してよいが、市販されているものもある。

本発明の化合物および中間体生成物において、上記した反応に供する前に保護する必要のあるＣ０ＯＨ，ＮＨ２，ＣＨＯおよび／またはＯＨのような基が存在する場合は、有機化学上知られた方法でこれ等を保護した後に反応を行ない、その後保護基を除去する。

式（Ｉ）の化合物は免疫調節作用を有し、例えば、哺乳類に対して、免疫促進剤として、例えば、細菌およびウィルスによる急性および慢性の感染症の治療において、単独で、または抗生物質と組合せて使用でき、そして、新生物性疾患の治療においても、単独または抗腫瘍剤と組合せて使用できる。

て、腫瘍細胞に対するマクロファージの細胞毒性作用を強化させるのに有効であるという事実により、証明することができる。

この活性を評価するための実験方法を以下に述べる。マウス４匹の群に被験化合物を腹腔内投与し、次に、７日後、腹膜細胞を回収し、２時間３７℃で培養する。この期間の後、プレート壁面を洗浄して非付着細胞を除去し、腫瘍標的細胞を添加し、更に４８時間インキニベートする。この期間の後に、標的細胞の生育性を比色法により評価し、１７ｈｍで定量する。

本発明の化合物は毒性が無視できる程度であるため医薬として安全に使用できる。

種々の臨床症状に対する治療方法は、通常どおり、投与経路、化合物の投与形態、そして対象患者の年齢、体重および症状を考慮して、病理学的種類に適合させなければならない。

一般的にこのような化合物を必要とする全症状に対して経口投与経路が用いられる。静脈注射、または静脈内注入が急性感染症の治療には好適である。維持療法においては、経口または非経腸、例えば筋肉内または皮下投与経路が好ましい。

このような目的の為には、本発明の化合物は成人において１日当り、例えば約０５〜約１０■／ｋｇ体重の用量で経口投与できる。

例えば約０．２〜約５■／ｋｇ体重の範囲の活性化合物の用量を成人の非経口投与に用いることができる。当然ながら、これらの用量用法は、最適な治療応答が得られるように調製してよい。

本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含有する薬学的組成物の性質は、当然ながら、所望の投与経路に応じて変化する。

組成物は通常の成分を用いて、従来の方法で製剤してよい。

例えば、本発明の化合物は、水性または油性の溶液または懸濁液、錠剤、先割、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは座薬の形態で投与してよい。

即ち、経口投与のためには、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、好ましくは錠剤、先割またはゼラチンカプセルであり、これらは活性成分とともに、希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールを含有し、そして更に、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン；凝集防止剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウム澱粉；発泡剤混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；および、一般的に、医薬学処方で用いられる非毒性の薬理学的に不活性物質を含有する。

上記した医薬製剤は、知られた方法、例えば混合、顆粒化、錠剤成形、糖コーティング、または膜コーティング方法により、製造してよい。

経口投与に適する液体分散体は例えばシロップ、乳濁液および懸濁液である。

シロップは担体として、例えばサッカロースまたはサッカロースとともにグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有してよい。

懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有してよい。

筋肉内注射に適する懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、および所望により適当な量の塩酸リコデインを含有してよい。・静脈注射用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有してよく、好ましくはこれらは滅菌等張食塩水溶液の形態である。

座薬は活性化合物とともに、薬学的に許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有してよい。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、発明を限定するものではない。

実施例１１．４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−＋：）ピラゾール−３−カルボン酸（２ｇ）を還流温度で２時間、ジオキサン（４０＋＋＋１）中塩化チオニル（１ｍｌ）と反応させる。冷却後、その溶液を真空で乾燥するまで蒸発させて、結晶性残渣として１．４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボニル・クロライドを得る。その粗生成物を無水ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌しながら　２時間カルバニオンと反応させるのであるが、そのカルバニオンはシアン酢酸、２−モルホリノメチルベンジルアミド（１，９５ｇ）を無水ジオキサン／′ジメチルホルムアミド、９：ｌ　　（２０ｍｌ）中５０％の水素化ナトリウム（０，３９ｇ）で室温で処理する事によって得られるものである。それから、その反応混合物を氷水で希釈し、そしてクエン酸でｐｆ１３の酸性にする。その沈澱物を濾過し、モしてＣＨＣｌ３に溶かす。その有機溶液を２％のクエン酸溶液で、それから水で洗浄する。真空で乾燥するまで蒸発させて残渣を得、その残渣を溶離剤としてクロロホルム／メタノール、１０：０．５を用いたフラッシュ。

カラム上で精製する。クロロホルム／メタノールからの最終結晶化により　１．１ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ペンジオチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノメチル−ベンジル）−３−オキソ−プロパンアミド、ｍ、ｐ、　　２４３〜２４５ ℃が得られる。

類似の方法によって、下記の化合物を調製する事ができる：２−シアノ−３１１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−Ｃ）　ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−モルホリノメチル−ベンジル）−３−オキソ−プロパンアミド、ｍ４’、　　１５０℃分解；２−ンアノー　３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃｌ　−ピラゾール−３−イル）−Ｎ＝（３−ジメチルアミノメチル−ベンジル）−３−オキソ−プロパンアミド：２−シアノ−３−１１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　［４，３−Ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−モルホリノメチルベンジル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−ンアノー　３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−（１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃａｌ　ピラゾール−３−イル）−Ｎｉ４−メトキシ−３−モルホリノメチルベンジル）−３−オキソ−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ −１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３− イル）−Ｎ−Ｃ２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル−ベンジル〕 −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３ｉ１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−Ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）メチル−ベンジルコ−プロパンアミド；２−シアノ−３−１１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリノメチル− フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｅ〕ピラゾール−３−イル）−Ｎ−＋３−ジメチルアミノメチル −フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノメチル −フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−モルホリノメチルフェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−ｌ−フェニル−［＋１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−Ｎ１４−メトキシ−３−モルホリノメチルフェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−７エニルー　［１］−ベンゾチオピラノ　ｌ：４．３−Ｃ）ピラゾール−３−イル）−Ｎｉ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；及び２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［＋１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−３−オキ実施例１に従って進める事により、適当なシアンアセトアミドと反応させる事によって、次の化合物を調製する事ができる＝２−シアノ−Ｎ−（２−フルフリル）　−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）３−オキソ−プロパンアミド、ｍ、ｐ、　　２３６〜２３８℃；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（２−テニル）−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル− ［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−Ｃ’ｌ　　ピラゾール−３−イル）−Ｎ −（２−（１−メチル−ピロール−２−イル）−エチル〕−３−オキソ−プロパンアミド、ｍ、Ｌ　　１７１〜１７６℃：２−アミノ−３−（１，４−ジヒドロ −１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３ −イル）−３−オキソ−Ｎ−（２−チアゾイル）−プロパンアミド；２−シアノ −３−（ｌ、４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イル）−Ｎｉ３−イソオキサシリル）−３−オキソ −プロパンアミド；及び２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル− ［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−プロパンアミド、　ｍ、ｐ、　２２Ｂ実施例２に従って進める事によって、適当な、置換された１、４−ジヒドロ−１１］− ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−カルボン酸から出発して、次の化合物を調製する事ができる；２−シアノ−３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル− １−フェニル−［１１−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミ　ド、ＬＬ　　２４９〜２５３　℃；２−シアノー　３ｉ１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−１−フェニル− ［１１−ベンゾピラノ　（４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、　ｐ、　２００〜２１０℃分解；２−シアノ−３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−シメチルアミノメチルー　１ −フェニル−［１］−ベンゾピラノ〔４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−〔８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ　（４，３−（）ピラゾール−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−〔８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−６−（ピロリジン−１−イル）　−［１］−ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）　ピラゾール− ３−イル〕−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４（−ジヒドロ−８−（４−メチルービペララジン−１ −イル）−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３ −イル〕−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−８−（ピロリジン−１− イル）　−［＋］−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イルツー３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロ／ぐンアミド；Ｎ−ベンジル−２−ンアノー　３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル−［＋］−ベンゾピラノ　（４，３−ｃ”Ｊ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル− １−７エニルー　［１］−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル） −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ＝（４−フルオロ−フェニル） −３−（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル〕−３−オキソ−プロパンアミド；及びＮ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−１１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−ｌ−フェニル−［１］−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロ１．４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１− ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステル（３，２ｇ　）をエタノール（８０ａ＋１）中１％ＫＯＨ溶液と共に還流下で３０分間加熱する。その反応混合物を氷水で希釈し、そして３７％ＨＣＩでｐＨ３の酸性にする。その沈澱物を濾過し、水で洗い、そして真空で５０℃で乾燥して１．４−ジヒドロ−１−フェニル−［＋１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２，６ｇ　）を得るが、これをジオキサン（５０ｍｌ）中塩化チオニル（０，９ｍ１）と還流下で２時間反応させる。冷却後、その溶液を真空で乾燥するまで蒸発させて、結晶性残渣として１．４−ジヒドロ− １−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−Ｃ〕ピラゾール−３−カルボニルクロライドを得る。その粗生成物を無水ジオキサン（３５ｍｌ）に溶かし、そして室温で撹拌しながらカルバニオンと１時間反応させるのであるが、そのカルパニンはＮ−シアノアセチルグリシンのメチルエステル（１，４４ｎｇ）を無水ジメチルホルムアミド／ジオキサン、ｌ：１　　（３０ｍｌ）に溶かして５０％溶液とした水素化ナトリウム（０，５４ｇ）を用いて室温で処理して得られるものである。それから、その反応混合物を氷水で希釈し、そしてＮ−ＨＣｌでｐＨ２の酸性にする。沈澱物を濾過し、そして酢酸エチル中に溶かし、それからその有機溶液をＮ−ＨＣｌで洗い、それから中性になるまで水で洗う。

乾燥するまで蒸発させて、残渣が得、それを溶離剤としてクロロホルム／メタノール／３０％Ｎ８４０Ｈ，８０：　２０：　０．５を用いたフラッシュ・カラム上で精製する。その精製されたフラクシランをアセトンで最終処理する事によって１６５ｇのＮ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチ　・オピラノ　（４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイルコーグリシンのメチルエステル、ｒｇ、ｐ、　　２０８〜２１０℃が得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｚ　３）δｐｐｍ　：　３．８１　（ｓ）　（３Ｈ。

−ＣＯＯＣＨ）　、４．１８（ｄ）（２Ｈ，−ＣＯＮＨＣＨ２−）、４＝２１　（ｓ　）　（２Ｈ１−Ｓ　　ＣＨ２−）　、６．８２　（ｔ）　（ＩＨ１Ｃ０笠旦ＣＨ２）　、６．８５〜７．７　（ｍ）　（９Ｈ，フェニルプロトン）、１６．３２（ｓ）　（ＩＨ，−０Ｈ）。

同様な方法によって、次の化合物を調製する事ができる：Ｎ−〔２−シアノ−３ −（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］　　−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−ロイシンのメチルエステル、ｍ、ｐ、　　１１５〜１２５℃；Ｎ−〔２−シアノ− ３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３ −Ｃ］　ピラゾール−３−イル）＝３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−フェニルグリシンのメチルエステル、り、ｐ、　　１８０〜１８２℃：Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−（１］　　−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−フェニルアラニンのメチルエステル、及びＮ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−３−オキソーブロバノイル〕−ＤＬ−イソロイシンのメチルエステル。

同様にして、上記の表記化合物の純粋なり及びＬ体エナンチオマーを調製する事ができる。

実施例５Ｎ−〔２−シアノ−３−１１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイルコーグリシンのメチルエステル（１，９ｇ）を、９５％エタノール（６１ｍｌ）中に溶かした１％ＫＯＨ溶液中にけん濁させ、そして撹拌しながら還流下で３０分間加熱する。冷却後、その沈澱物を濾過し、そしてエタノールで洗浄し、それから水に溶かす。その塩基性水溶液を酢酸エチルで抽出し、それから２Ｎ−ＨＣＩでｐＨ２の酸性にする。その沈澱物を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機溶液をＮ−ＨＣｆで洗浄し、それから中性になるまで水で洗う。真空中で乾燥するまで蒸発させて残渣を得るが、その残渣をエタノールで砕いて１．３５ｇのＮ− 〔２−シアノ−３−ｆｌ、４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイルコーグリシン、１．Ｌ　２２４〜２２６℃を得る。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ：３．９４　（ｓ）　（２Ｈ，−ＣＯＮＨＣＨ）　、４．１９　（ｓ）　ｆ２Ｈ，−５−ＣＨ２）、□２６．８〜７．７（ｍ）　（９Ｈ，７ｚニル・プロトン）。

同様にして、次の化合物を調整する事ができる・Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］　　−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−ロイシン、組Ｌ　２２Ｇ〜２２２℃；Ｎ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］　−ベンゾチオピラノ°（４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−イル）＝３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−フェニルアラニン；Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ −１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ〕　　ピラゾール− ３−イル〕−３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−フェニルグリシン、１、ｐ、　　２１（１〜２１３℃；及びＮ−〔２−シアノ−３−ｆｌ、４−ジヒドロ−１ −フェニル−［１］　　−ベンゾチオピラノ　（４，３−Ｃ）　ピラゾール−３ −イル）−３−オキソ−プロパノイル）−ＤＬ−イソロイシン。

同様に上記の表記化合物の純粋なり及びＬ体エナンチオマーが得られる。

実施例６８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フニニルー　［１］−ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルｆ５．６　ｇ　）を、５０％水素化ナトリウムの存在下に、ジオキサン（１５ｍｌ）中アセトニトリル（１５ａ＋ｌ）と撹拌しながら６０℃で３０分間反応させる。冷却後、その反応混合物を氷水で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ３の酸性にする。その沈澱物を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を中性になるまで水で洗い、それから真空中で乾燥するまで蒸発させる。

残渣を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール、９５：５を使ったＳ　ｚ　０２カラム上で精製して２．４ｇの３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６− モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンニトリル、ＬＬ　　１８７〜１８９℃ を得る。

同様にして、次の化合物を調製する事ができる：３１１．４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ　（４，３−（：〕　〕ピラゾールー３−イル−３−オキソ−プロパンニトリル、ｍ、１　１０〜１９０ ℃。

実施例７３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル −［１］−ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− プロパンニトリル（２，８ｇ　）をジメチルフォルムアミド（２０ｍｌ）中フェニルイソシアネート（０，８ｇ　）に、トリエチルアミン（０，７ｇ　）の存在の下に、２５〜３０℃で３０分間反応させる。その反応混合物を氷水で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ３の酸性にする。その沈澱物を濾過し、そしてクロロホルムに溶かす。その有機溶液を２％クエン酸溶液で洗浄し、それから中性になるまで水で洗う。真空で乾燥するまで蒸発させて残渣を得るが、これをクロロホルム／エタノールから晶出させて１．９ｇの２−シアノ−３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、ｐ、　　２４９〜２５３℃が得られる。

同様にして、次の化合物を調製する事ができる：２−シアノー３−（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−！−フェニルー　［１］−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、　ｐ、　２００〜２１０℃分解。

実施例８２．３−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−［１１−ベンゾチオピラン−６−カルボン酸、ＬＬ　　２２３〜２２５℃（４０，５ｇ）を、無水ジオキサン［８１０ｍ１）中塩化チオニル（４６，３ｇ）と還流温度で４時間反応させる。冷却後、その溶液を真空で乾燥するまで蒸発させ、そしてその残渣の粗２．３−ジヒドロー４−オキソ−４Ｈ−１１］　−ベンゾチオピラン−６−カルボニルクロライドを無水ベンゼン（６００ｍｌ　）に溶解する。この溶液を窒素の下で、室温で撹拌しながらベンゼン（５００ｍｌ　）中に溶かした無水第３ブタノール（３００ｍｌ）とピリジン（４７０ｍｌ　）の混合物へ加える。その反応混合物を室温で２００時間反応せ、それから真空で乾燥するまで蒸発させる。その残渣を酢酸エチルに溶かし、そしてその有機溶液を５％クエン酸溶液で洗浄し、それから中性になるまで水で洗い、そして最後に真空で乾燥するまで蒸発させる。その残渣を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル、９Ｇ／１０を用いた３　１０２カラム上で精製する。

回収された生成物を撹拌しなからへキサンと反応させて２．３−ジヒドロ−４− オキソ−４Ｈ−［１１−ベンゾチオピラン−６−カルボン酸のｊｌｉ３ブチルエステル、ｍ、ｐ、　　１２５〜１２７℃（３４，５ｇ）を得るが、これを無水エタノール（１０００！Ｑｌ）中蓚酸ジエチル（８３，８ｇ）に、ナトリウムエトキシド０１　ｇ　）の存在下で、室温で撹拌しながら２時間反応させる。その反応混合物を氷水で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ４の酸性にする。その沈澱物を濾過し、水で洗い、それから酢酸エチルに溶かす。その有機溶液を真空で乾燥するまで蒸発させて３−エトキラリルー２．３−ジヒドロ−４−オキソ−４ＨＩＩ］−ベンゾチオピラン−６−カルボン酸の第３ブチルエステル（４５ｇ）を得るが、これを酢酸（１６６０ｍｌ）中フェニルヒ、ドラジン（１６ｇ）と２５〜３０℃で９０分間反応させる。反応混合物を氷水で希釈し、そしてその沈澱物を濾過し、クロロホルムに溶かし、そして水で洗う。溶媒を真空で蒸発させた後、その残渣を撹拌しながらイソプロピルエーテルで処理する事によって精製し、８− ｊｕｌ−ブトキシカルボニルー１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノＣ４，３ｃ）ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステル、ｍ、ｐ、　　１４６〜１４９℃（２７，５ｇ）を得るが、これを９５％エタノール（１２００ｍｌ）中水酸化カリウム（５，３ｇ　）を用いて撹拌しながら室温で２０時間処理する事によって加水分解する。その反応混合物を氷水で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ４の酸性にする。その沈澱物を濾過し、中性になるまで水で洗い、そして真空で８０℃で乾燥して８−１ｔｒ！−ブトキシカルボニル−１，４ −ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−カルボン酸、ｍ、ｐ、　　２９５〜２９７℃（２３，９ｇ）を得るが、これを無水のジオキサン（１０００ｍｌ）に溶かし、そして触媒量のジメチルホルムアミド（７０■）の存在下で塩化オキサリル（１６，３ｇ）と４時間反応させる。反応混合物を真空で乾燥するまで蒸発させ、そしてその残渣、即ち８ −１！＋ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］− ベンゾチオピラノ［４，３−ｃｌ　ピラゾール−３−カルボニルクロライド（２４，８ｇ）を無水ジオキサン（９８０ｍｌ）中に溶解し、そしてシアノアセトアニリドｆ１０．２８ｇ）を、無水ジオキサン（１２３０ｍｌ）中５０％水素化ナトリウム（３，７５ｇ）で処理して得たけん濁液へ、撹拌しながら室温で加える。その反応混合物を撹拌を続けながら室温で１時間保ち、それから氷水で希釈し、そして２Ｎ−ＨＣＩを用いてｐＦＩ３の酸性にする。その沈澱物を濾過し、そして酢酸エチルに溶かし、その有機溶液をｌＮ−ＨＣｌで洗浄し、それから中性になるまで水で洗浄する。真空で乾燥するまで蒸発させて残渣を得るが、この残渣を還流下でエタノールで処理することによって精製する。冷却後、その沈澱物を濾過し、そしてエタノールで洗浄して３−（８−１ｃｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（ｔ３−Ｃ）ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、ｐ、　２２９〜２３０℃（１２，８ｇ）を得るが、これを撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１２８ｍｌ）と室温で１時間反応させる。その反応混合物をエタノール（１２８ｍｌ）で希釈し、そしてその沈澱物を濾過し、そしてエタノールで洗浄して１１３ｇの３−（８−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１− フェニル−［１］　　−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、９２８４〜２８７℃が得られる。

同様にして、次の化合物を調製する事ができる：３−（６−カルボキシ−１，４ −ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ペンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、ｐ。

２８３〜２８７℃；３−（８−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ　（４，３−Ｃ）　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド；及び３−（６−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１ −フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解した３−（８−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フニニル−　］１）−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキ７−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（［１，６５ｇ）を無水炭酸カリウム（ＱＪ６ｇ）の存在の下にヨウ化メチル（０，３７ｇ）と撹拌しながら室温で２時間反応させる。その反応混合物を氷水で希釈し、そしてその沈澱物を濾過し、クロロホルムに溶かし、そしてＩＮ−Ｈ（ｌで洗浄し、それから水で洗う。溶媒を真空で蒸発させて残渣を得るが、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２／メタノールから晶出させて０．４８ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−カルボニル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　Ｎ、３−ｅ）　ピラゾール−３−イル）−３−オキ７−Ｎ−フェニル− プロパンアミド、ｍ、ｐ、　　２２８〜２３０℃を得る。

同様にして次の化合物を調製する事ができる。

２−シアノ−３−（８−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、ｐ、　　２４１〜２４２　℃；２− シアノー３−（６−ニトキシカルボニルー１．４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、１．ｐ、　　２６３〜２６４　℃；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（６−ニトキシカルボニルー１．４ −ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（６−ニトキシカルボニルー１．４−ジヒドロ−１−フェニル −［＋１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオローフニニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（６−ニトキシカルボニルー１．４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎｉ３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−〔６−ニトキシカルボニルー１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−［１１−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ）ピラゾール− ３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び２−シアノ−３−ｆ８−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ −Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例１Ｇ　　　　’ 無水アセトニトリルｆ２５０ｍｌ）中にけん濁させたグリシンメチルエステルの塩酸塩（０，７ｇ　）を室温で撹拌しながらトリエチルアミン（０，５６ｇ）で処理する。そのけん濁液に先ず第１に３−（８−カルボキシ−１，４−ジヒドロ −１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　［４，３−Ｃ〕　ピラゾール−３ −イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（２，５ｇ　）を加え、それからジシクロへキシルカルボジイミド（１，２５ｇ）を加える。その反応混合物を撹拌１７ながら室温に４時間保ち、それからジメチルアミノエタノールを加える事によってｐＨ８の塩基性にする。その沈澱物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで除去する。その有機溶液を少量の体積になるまで真空で濃縮し、水で希釈し、ｌＮ−ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、そして最後にｌＮ−ＮａＯＨでｐＨ８の塩基性にする。得られた沈澱物を濾過し、水で洗い、クロロホルムに溶かし、そしてｌＮ−ＨＣｌで洗浄し、それから中性になるまで水で洗う。その有機溶液を真空で乾燥するまで蒸発させ、そしてその残渣を溶離剤としてクロロホルム／メタノール、９Ｇ／１０を用いたＳ　ｉＯ２カラム上で精製する。ＣＨ２ＣＪ　２　／酢酸エチルから最終的な晶出を行う事によって１．４８ｇのＮ−［：１．４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニル−カルバモイル−シアノアセチル）−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−８−イル〕カルボニルグリシンメチルエステル、ｍ、ｐ、　２５３〜２５６℃を得る。

同様にして次の化合物を調製する事ができる：Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル’）　−１１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−６−イル〕カルボニル−グリシンメチルエステル、ｍ、ｐ、　　２６１１〜２７３℃分解；Ｎ−（１，４−ジヒドロ −１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１］ −ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−８−イル〕カルボニル−し一アラニンメチルエステル；Ｎ−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）　−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ〕　ピラゾール−６ −イル〕カルボニル−Ｌ−アラニンメチルエステル；Ｎ−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−ｆ１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ〕　ピラゾール−８− イル〕カルボニル−し一ロイシンメチルエステル；Ｎ−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルフルバモイル−シアノアセチル）　−ｔｌｌ−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−６− イル〕カルボニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル；Ｎ−Ｃｌ、４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）　−［１１−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］　ピラゾール−６ −イル〕カルボニル−し−フェニル−アラニンメチルエステル；及びＮ−（３−（２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シアノアセチル）− １，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ〕　ピラゾール−８−イル）カルボニル−グリシンメチルエステル。

実施例１１Ｎ−（１，４−ジヒドロ−１−フニニルー３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ〕　ピラゾール−８− イル〕カルボニルーグリシンメチルエステル（０，９ｇ　）を９５％エタノール（２２Ｊｕｌ）に溶かした１％ＫＯＨ溶液中にけん濁させ、そして還流温度で撹拌しながら３０分間加熱する。冷却後、その反応混合物を２３％ＨＣＪでｐＨ２の酸性にし、それから氷水で希釈する。その沈澱物を濾過し、水で洗い、それからＣＨＣｌ３／エタノールから晶出させて０．７３．のＮ−［１，４−ジヒドロ −１−フェニル−３−（２−フェニル力ルバモイルーンアノアセチル）　−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−８−イル〕カルボニルやグリシンｍ、ｐ、　　２４４〜２５０℃を得る。

同様にして、次の化合物を調製する事ができる：Ｎ−（１，４−ジヒドロ−１− フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−６−イル〕カルボニル−グリシン；Ｎ −（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃｌ　ピラゾール−８−イル〕カルボニル−し一アラニン；Ｎ−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）　−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ］ピラゾール−６− イル〕カルボニル−し−アラニン；Ｎ−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−８−イル〕カルボニル−し一ロイシン；Ｎ−Ｃ１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）　−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ）　ピラゾール−６ −イル］カルボニル−し−ロイシン；及びＮ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１１−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−６−イル〕カルボニル−し−フ二二無水テトラヒドロフラン（２３ｍｌ）に溶解した３ −（８−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ）　　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドｆ１．１　ｇ　）を還流温度で撹拌しながら無水コハク酸（０，７１ｇ）と３時間反応させる。冷却後、その反応混合物を氷水で希釈する。沈澱物を濾過し、そして水で洗う。ＣＨＣｌ３／エタノールから晶出させて０．９ｇの３−［８−（３−カルボキシ−プロパノイルアミノ）−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−１１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ、）　ピラゾール −３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、　ｐ、　　２３０〜２３３℃を得る。

同様にして次の化合物を調製する事ができる：３−（６−（３−カルボキシ−プロパノイルアミノ）−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド；３−　（８−（２−カルボキシ−アセチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−１−７エニルー　［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル） −２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び３−（８−１３−カルボキシ−プロパノイルアミノ）−１，４−ジヒドロ−１− フェニル−［１１−ベンゾピラノ　Ｃ４，３−ｃ］ピラゾール−３−イルツー２ −シアノ−３−オキソ−Ｎ−フエニピリジン（１ｍｌ）を含む無水ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中に溶解した３−（８−アミノ−１，４−ジヒドロ−１− フェニル−［１］　ベンゾチオピラノ　（４，３−Ｃ）ピラゾール−３−イル） −２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（１，２ｇ）を室温で撹拌しながらエチルオキサリルクロライド（０，７ｇ　）と６時間反応させる。その反応混合物を氷水で希釈し、そしてクエン酸で９８４の酸性にする。沈澱物を濾過し、そして水で洗う。ＣＨＣｌ３／エタノールから晶出させて１．２ｇの２−シアノ−３−（８−エトキャリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ＬＬ２７３〜２７７℃を得る。

同様にして次の化合物を調製する事ができる：２−シアノー３−（６−ニトキサリルアミノー１．４−ジヒドロ−１−フニニル−［１１ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−エトキャリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］　ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（８−エトキャリルアミノ− １，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ペンゾチオピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−エトキャリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］　ベンゾチオピラノ　［４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−エトキサリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパンアミド；及び２−シアノ−３−〔８−エトキサリルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル） −１，４−ジヒドロ−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３ −イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例１４２−シアノ−３−（８−エトキャリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−’ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド山１ｇ）を、９５％エタノール（２８，６ｍ１）中１％ＫＯＨ溶液を９５％エタノール（５０ｍｌ）で希釈した溶液で、撹拌しながら室温で３時間処理する。その反応混合物を真空で少量の体積になるまで濃縮し、それから氷水で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ４の酸性にする。

沈澱物を濾過し、そして水で洗う。ＣＨＣｌ３／エタノールから晶出させて０．７ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−オキサルアミノ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、Ｉｌ、Ｌ　２３６〜２４２℃（分解）を得る。

同様にして次の化合物を調製することができる：２−シアノー３−［１，４−ジヒドロ−６−オキサルアミノ−１−７エニルー　［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−（１，４−ジヒドロ−８−オキサルアミノ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３ −ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−オキサルアミノ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−ＣＩ−（４−フルオロ−フェニル）　−１，４−ジヒドロ−８ −オキサルアミノ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及び２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−オキサルアミノ−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ（４，３−ｅ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド。

実施例１５実施例８に従って調製された８−ｊｔｒ＋−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３ −カルボン酸エチルエステル（１１，９ｇ）を撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１３２＋＋１）で室温で３時間処理する。その反応混合物を氷水で希釈し、そして沈澱物を濾過し、そして中性になるまで水で洗う。インプロパツールから晶出する事によって、３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−Ｃ〕ピラゾール−８−カルボン酸、ｔｐ、　　２２２〜２２５℃（９，２ｇ　）を得るが、これを無水ジオキサン（９０ｍｌ）中塩化チオニル（５，３ｍ１）に還流温度で２時間反応させる。冷却後、その溶液を真空で乾燥するまで蒸発させ、そしてその残渣、即ち３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−８−カルボニルクロライドを無水ジグリム（１００！ＩＩ）中に溶解し、そして不活性雰囲気中で、無水ジグリム（９０ｍｌ）中リチウムトリーｊｓｒｊ−ブトキシ−アルミニウムハイドライド（１５，４ｇ）の溶液に、撹拌しながら、温度がθ℃〜４℃を保つように滴下する。その反応混合物を約Ｏ℃で、撹拌しながら１時間反応させ、それから氷水で希釈し、２３％Ｈ（ｌでｐＨ１の酸性にし、そしてクロロホルムで抽出する。

その有機溶液を水で洗い、それから乾燥するまで真空で蒸発させる。残渣が溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル、）／３を用いたＳｉＯカラム上で精製する。ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロピルエーテルから晶出させる事によって純粋な１．４−ジヒドロ−８−ヒドロキシメチル−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノＣ４，’３−ｃ）ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、Ｌｐ、　　１６０〜１６２℃（４，２ｇ　）を得るが、これをジイソプロピルエチルアミン（２，９６ｍ１）の存在下で、塩化メチレン（６０ｍｌ）中２−メトキシエトキシメチルクロライド（２，１３ｇ）と室温で２００時間反応せる。その反応混合物を分液漏斗中で、最初５％Ｎａ２ＨＰＯ４溶液で洗浄し、それから中性になるまで水で洗う。その有機相を乾燥するまで真空で蒸発させ、そしてその残渣をイソプロピルエーテルから晶出させる事によって、１．４−ジヒドロ−８−（２−メトキシエトキシメトキシ）メチル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３ −ｃ）ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、ｍ、ｐ、６６〜６８℃（５ｇ）を得るが、これを９５％エタノール（５２ｍｌ）中Ｋ　ＯＨ（０，４ｇ　）で、撹拌しながら４５℃で４０分間処理する。それから、その反応混合物を氷水で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ４の酸性にする。その沈澱物を濾過し、中性になるまで水で洗い、そして真空で８０℃で乾燥させて１，４−ジヒドロ−８−（２−メトキシエトキシメトキシ）−メチル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−カルボン酸、１１．Ｌ　　１３６〜１３９℃（４，２６ｇ）を得るが、これを無水ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、モしてジメチルホルムアミド（１１■）の存在下でオキサリルクロライド（１，９ｍ１）と室温で１時間反応させる。その反応混合物を乾燥するまで真空で蒸発させ、そしてその残渣、即ち粗１．４−ジヒーロー８−（２−メトキシエトキシメトキシ）メチル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−カルボニルクロライドを無水ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして１時間、撹拌しながら室温でカルバニオンと反応させるのであるが、そのカルバニオンはシアノ−アセトアニリド（１，７６ｇ）を無水ジオキサン（１４０ｍｌ）中水素化ナトリウム（０，６ｇ　）で処理する事によって得られるものである。それからその反応混合物を氷水で希釈し、そして２Ｎ−ＨＣＩでｐＨ３の酸性にする。

その沈澱物を濾過し、水で洗い、モしてＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパツールから晶出させる事によって２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−（２−メトキシエトキシメトキシ）メチル−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル〕−３−オキソーＮ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、ｐ、　　１５０〜１５３℃（１，６ｇ　）を得るが、これを３７％ＨＣＩ　［８ｍ１）を含んだメタノール（８００ｍｌ）中に撹拌しながらけん濁させ、そして４５℃で２０時間加熱する。冷却後、その反応混合物を真空で、少量の体積になるまで濃縮し、そして氷水で希釈する。その沈澱物を濾過し、中性になるまで水で洗う。ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールから晶出させる事によって、１１ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシメチル−１−フェニル− ［１１−ベンゾチオ−ピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｉｐ、　　１５３〜１５８℃（分解）を得る。

同様にして次の化合物を調製する蔓ができる：２−シアノー３−（１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　〔４，３−Ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３ｉ１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシメチル−１−フェニル −［１１−ベンゾピラノ　（４，３−ｃ：ｌ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３− （１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシメチル−１−７エニルー　［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ’Ｊ　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及びＮ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシメチル−１−フェニル−（１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド。

実施例１６無水アセトニトリル（ｌＩＯｍｌ）中に溶解した３−（８−カルボキシ−１，４ −ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（１，３５ｇ）を、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，１２ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０，２６５ｇ　）の存在下で撹拌しながら室温で２４時間、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０，７３ｇ）に反応させる。その沈澱物を濾過し、そしてその有機溶液を真空で少量の体積になるまで濃縮する。その残渣を水で希釈し、Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、それからＮ−ＮａＯＨでｐＨ８の塩基性にする。その沈澱物を濾過し、モして溶離剤としてクロロホルム／メタノール／３０％ＮＨＯＨ，１１０／２０１０．３　ヲ用イｔ：Ｓ　ｉ　Ｏ２力５ム上ｔ’精製する。回収された生成物をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ−ＨＣＩでｐＨ２の酸性にし、水（５０ｎ＋１）で希釈し、それから２Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ８の塩基性にする。その沈澱物を濾過し、そして水で洗って０．４ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシ−カルボニル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３ −ｃ）ビラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、１．ｐ、　　２１７〜２２０℃を得る。

同様にして次の化合物を調製する事ができる：２−シアノー３−（１，４−ジヒドロ−６−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−］］１］−ベンゾチオピラノ４．３−ｃ］　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ −フェニル−プロパンアミド、１．１　２１０〜２１７℃分解；２−シアノ−３ −（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノエトキシカルボニル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミド：及び２−シアノ−３−（８−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロポキシカルボニル−１，４ −ジヒドロ−１−フェニル−１１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例１７無水エチルエーテル（２００ｍｌ）中に溶解したＮ−ホルミルモルホリン（７，５８ｇ）を撹拌しながら室温で２０時間、塩化オキサリル（８，０２ｇ）と反応させる。その沈澱物を濾過し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして真空で室温で１時間乾燥して８６９ｇの４−クロロメチレン−モルホリニウムクロライドを得る。この化合物（５，４７ｇ）を、トリエチルアミン（８，９６ｍ１）を含んだ無水テトラヒドロフラン（１３Ｇ＋ａｌ）中に溶かした３−（８−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（３ｇ）の溶液へ、−１５℃で撹拌しながら一部ずつ加える。その反応混合物を撹拌しながら一１５℃に２時間保ち、それから約０℃で再び２時間保つ。最後に、それを氷水で希釈し、そしてクエン酸でｐＨ４の酸性にする。

その沈澱物を濾過し、真空で５０℃で乾燥し、それから溶離剤としてクロロホルム／メタノール７３０％ＮＨ４ＯＨ，８５／１２１０．５を用いたＳ　＞　０２カラム上で精製する。その回収された生成物をメタノールから晶出させて、１．４ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチレンアミノ− １−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、Ｉｉ、Ｌ　２０５〜２１０℃ を得る。

同様にして次の化合物を調製する事ができる。

２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチレンアミノ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−８−ピペリジノメチレンアミノ−［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）− ３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−ジメチルアミノメチレンアミノ−１ −フェニル−川−ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３ −オキソ−Ｎ−フェニルーブ無水アセトニトリル（１０ａ＋１）中に溶かした３ −（８−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラシール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（Ｉｇ）をジシクロへキシルカルボジイミド（０，５３ｇ）の存在下で撹拌しながら室温で２時間、Ｎ　−１ｅＮ−ブトキシ−カルボニルグリシン（０，４１ｇ）と反応させる。その沈澱物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで除去する。その有機溶液を真空で乾燥するまで蒸発させ、そしてその残渣を酢酸エチル（２ｘ１００　ｍｌ）で抽出する。不溶性残渣を濾過し、そしてその澄んだ有機溶液を真空で蒸発させて乾燥させる。その粗生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／酢酸、８５／１５１０．５を用いたフラッジ＋Ｓ”カラム上で精製する。その回収された生成物をクロロホルム−酢酸エチルから晶出させて３−　（８−（Ｎ−ｔｅｎ−ブトキシカルボニルグリシル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１−７二二ルー　１１１−ベンゾチオピラノ（４，３− ｃ）ピラゾール−３−イルツー２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、　ｍ、ｐ、　１９０〜２００℃（０，３６ｇ）を得るが、それをガス状のＨＣＩを含んだ酢酸エチル（約２．５Ｎ溶液）中にけん濁させ、そして撹拌しながら室温に４時間保つ。その沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、水にけん濁させ、そして１５％ＮＨ４ＯＨでｐＨ８になるまで処理する。そのけん濁液を撹拌しながら室温度に保ち、それからその沈澱物を濾過し、そして水で洗う。

還流温度でメタノールで精製して０．２ｇの２−シアノ−３−（８−グリシルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［＋］−ベンゾチオピラノ（４，３− ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、ｐ、　　２１８〜２２＋　’Ｃを得る。

類似の方法で進める事によって次の化合物を調製する事ができる：２−シアノ−３−（６−グリシルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び３−（８−Ｌ−アラニルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノＣ４，３−ｃ）ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例１９２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル− ［１］−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ〕　　ピラゾール−３−イル）−３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド（１，２ｇ　）を無水ピリジン（４０ｍｌ）中に溶かした無水コハク酸（０，８ｇ　）と撹拌しながら４５℃で２０時間反応させる。冷却後、その反応混合物を氷水で希釈し、そしてその沈澱物を濾過し、そして水で洗う。ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパツールがら晶出させて０．９５ｇの３−　Ｃ６−（３−カルボキシ−プロパノイルオキシメチル）−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）　　ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを得る。

類似の方法で進める事によって次の化合物を調製する事ができる：３１Ｂ−＋３−カルボキシ−プロパノイルオキシメチル）−１，４−ジヒドロ− １−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例２ＯＮ−〔２−シアノ−３−１１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ　Ｃ４，３−ｃ〕　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイルクーグリシンメチルエステルをエタノール中化学量論的な量のナトリウムエトキシドで処理する事により溶解する。その溶液を乾燥するまで真空で蒸発させ、そしてその生成物をアセトンで砕く。濾過し、そしてアセトンで洗浄して純粋なＮ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−ｌ−フェニル−［１１−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ］　　ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイルクーグリシンメチルエステルのナトリウム塩ｍ、　ｐ、　＞２６０　’Ｃを得る。

実施例２１各々の重さが１５０■で、そして５０■の活性物質を含んだ錠剤を次のようにして製造する事ができる：組成（１０，０００錠分） −３−オキソ−−ｊロバノイル〕−グリシンメチルエステルと、とうもろこし澱粉の半分とを混合し、それからその混合物を目の開き０．５ｍの篩に通す。とうもろこし澱粉（１８ｇ）を温水（ｌＨｍｌ）中にけん濁させる。その結果得られたペーストを、その粉末を粒状化するのに使用する。その顆粒を乾燥し、ふるいサイズ１．４ｍｓのふるい上で細かく砕き、それからその残量の澱粉、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混合し、そして直径８ｎの打抜器を使って錠剤に加工する。

補正書の写しく翻ｆｌ提出誉（特許法第１８４条の８）遅・平成２年１２月２０日

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容できるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここでＸは酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基を示し、ここでｎは０，１，２であり；ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、ピリジル又はフェニルを示し、そのフェニルは未置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ及びＣ２−Ｃ８アルカノイルアミノから独立に選ばれた１つ又は２つの置換基により置換されており；Ｒ１は１′）水素、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノ又は▲数式、化学式、表等があります▼基、（ここでＲ′とＲ′′は同じか又は異なり、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであるか、又はＲ′とＲ′′は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルホリノ、モルホリノ及びピペリジノから選択される、未置換か、又はＣ１− Ｃ６のアルキルで置換されたヘテロ環を形成する）であり；ｂ°）ＣＨ２ＯＨ，ＣＨＯ，ＣＯＯＨ又けＣ２−Ｃ７のアルコキシカルボニル；ｃ°）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｄは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルで、Ｒｃは水素、フェニル又はα−アミノ酸の側鎖である；ｄ°）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｃは上記に規定されたものである；ｃ°）▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｄ又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｄ基、ここでｎとＲｄは上記に規定されたものである；ｆ°）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ′１基、ここでＲ′１は水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基である；ｇ°）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ′２基、ここでＲ′２は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２又はＣ３アルコキシカルボニル又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ′３基、ここでｐは１又は２であり、Ｒ′３はＣＯＯＨ又はＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルである；ｈ°）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲ′とＲ′′は上記に規定されたものである；又はｋ°）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲ′とＲ′′は上記に規定されたものである；ｌ°）▲数式、化学式、表等があります▼基により置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ここでＲ′とＲ′′は上記に規定されたものである；Ｒ２とＲ３の各々は独立して次のものである：ａ）水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキル；ｂ）ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ３もしくはＣ４のアルケニルオキシ；又はｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ又はＣ２−Ｃ８のアルカノイルアミノ；であり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを示し；そして、Ｑは水素、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル又▲数式、化学式、表等があります▼基を示すが、ここでＲ１は水素又はＣ１−Ｃ２０アルキルを示し、ＲｂはＣ１１−Ｃ２０アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｃとＲｄは上記に規定されたもの）であるか、又は−（Ａ）ｍ−Ｒ５基を示すが、ここでｍは０又は１、ＡはＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、そしてＲ５は：ａ′）Ｃ５−Ｃ８のシクロアルキル；ｂ′）未置換か、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選ばれた１つ又は２つの置換基により置換されたピリジル；ｃ′）未置換、又はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ及びＣ２−Ｃ８アルカノイルオキシから独立に選ばれた１つ又は２つの置換基により置換されたフェニル；ｄ′）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲ′とＲ′′は上記に規定されたものである）により置換され、そして又は任意にハロゲンＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ及びＣ２−Ｃ８アルカノイルオキシから選択される別の置換基により置換されたフェニル；又はｅ′）２−チェニル、２−フリル又は１−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ピロール−２−イル；又はｆ′）ヘテロ環、ただし２−ピリミジル、２−チアゾリル及び３−イソオキサゾリルより選択され、又未置換か、又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている；ただし式中、Ｒ１が水素の場合、Ｑはただ▲数式、化学式、表等があります▼基のみで（ここではＲ４は上記に規定されたもの）であり、そしてＲｂは▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｃとＲｄは上記に規定されたもの）であるか、又はＲｂはａ′）の−（ＣＨ２）２−Ｒ′５基（ここでｚは０，１又は２で、Ｒ′５は上記のｄ′），ｅ′）もしくはｆ′）に規定されたもの）、又はｂ ′）の▲数式、化学式、表等があります▼又は−Ａ′−Ｒ５基（ここでＡ′はＣ３−Ｃ６のアルキレン鎖で、Ｒ５は上記に規定されたものである）である。〕２．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。〔式中Ｘが酸素又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−基（ここでｐは０又は１）で；Ｒは未置換ピリジル、又は未置換、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１− Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、アミノ及びＣ２−Ｃ８アルカノイルアミノから独立に選ばれた１つ又は２つの置換基により置換されたフェニルを表わす；Ｒ１はａ′）水素、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル又は▲数式、化学式、表等があります▼基であり、ここでＲＩＩＩとＲＩＶの各々は独立にＣ１又はＣ２のアルキルであるか、又はＲＩＩＩとＲＩＶはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ又はピペリジノ環（これは未置換か、又はメチルで置換されている）を形成している；ｂ′）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｄは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｃは水素、フェニル又は上記に規定されたα−アミノ酸の側鎖である）；ｃ′）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｃは上記に規定されたものである）；ｄ′）−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｄ又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｄ基（ここでｎ及びＲｄは上記に規定されている）；ｅ′）−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ′１基（ここでＲ′１は水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基である）；ｆ′）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＲ′２基（ここでＲ′２は水素又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）；ｇ′）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲＩＩＩ及びＲＩＶは上記に規定されている）；ｂ′）▲数式、化学式、表等があります▼基により置換されたＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基（ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記に規定されている）；Ｒ２とＲ３は夫々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表わし；Ｑは水素、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル又は−ＣＯＮＲ′１Ｒ′ｂ基を表わす。ここでＲａ′は水素又はＣ１ −Ｃ６アルキルであり、Ｒ′ｂはＣ１−Ｃ６アルキル又は▲数式、化学式、表等があります▼基であり、ここでＲｇは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｃは上記に規定されている。又はＲ′ｂは−（Ａ′′）ｍ−Ｒ′′５グループであり、ここでｍは０又は１であり、Ａ′′はＣ１−Ｃ３アルキレン鎖であり、Ｒ′ ′５は；ａ′′′）未置換ピリジル又は置換又は即ちハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立に選ばれた１つまたは２つの置換基で置換されたフェニル；ｂ′′′）−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼基により置換された（ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記に規定されている）、及び任意に他の置換基（即ちＣ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ及びＣ２−Ｃ６のアルカノイルオキシから選択する）により置換されたフェニル；又はｃ′′′）２−チエニル又は２−フリル；又はｄ′′′）２−チアゾリル又は３ −イソオキサゾリル、（ここで該ヘテロ環は置換されていないか、又はメチルによって置換されていてもよい）である；ただし式中、Ｒ１が水素の場合、Ｑはただ▲数式、化学式、表等があります▼基のみであり、ここでＲ′１は上記に規定されており、Ｒ′ｂは（１）▲数式、化学式、表等があります▼基（ここでＲｃとＲｇは上記に規定されている）、又は（２）−（ＣＨ２）２−Ｒ′′′５基（ここでｚは０，１又は２であり、Ｒ′′ ′５は上記ｂ′′′）ｃ′′′）及びｄ′′′）で規定されたＲ′５と同じである）、又は（３）▲数式、化学式、表等があります▼基である。ここでＲ′′５は上記に規定されている。）である。〕３．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。〔式中Ｘは酸素又は硫黄で；Ｒは未置換、及び次のニトロ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１− Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４のアルコキシから選ばれた置換基で置換されたフェニルである；Ｒ１はａ′′′）水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２−Ｃ５−アルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基であり、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記に規定されている；Ｒ２及びＲ３の各々は、独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである；ｂ′′′）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲ′ｄは水素又はＣ１ −Ｃ４アルキルで、Ｒｃは上記に規定されている；ｃ′′′）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｃは上記に規定されている；ｄ′′′）−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ′ｄ又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ′ｄ基、ここでｎとＲ′ｄは上記に規定されている；ｅ′′′）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記に規定されている；ｆ′′′）▲数式、化学式、表等があります▼基により互換されたＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記に規定されている；Ｒ４は水素又はメチルを示す；Ｑは水素又は−ＣＯＮＲ′′ａＲ′′ｂ基を表わすが、ここでＲ′′ａは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ′′ｂはＣ１−Ｃ４アルキル又は▲数式、化学式、表等があります▼ＣＯＯＲｇ基であり、ここでＲｃとＲｇは上記に規定されている；又はＲ′′ｂは−（ＣＨ２）２−Ｒ５ＩＶ基であり、ここでｚは１，１又は２であり、ＲＩＶ５は１ＩＶ）未置換ピリジル、又は未置換、又はニトロ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−アミノから選ばれた置換基で置換されたフェニル；ｂＩＶ）−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＯＯＨもしくは▲数式、化学式、表等があります▼基により置換されたフェニルであって、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記に規定されており、及び任意に、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選ばれた他の置換基により置換されている；又はｃＩＶ）２−チエニル又は２ −フリル；ｄＩＶ）未置換、又はメチルにより置換された２−チアゾリルもしくは３−イソキサゾリルである；ただし式中、Ｒ１が水素の場合、Ｑは−ＣＯＮＲ′′ａＲ′′ｂ基であり、ここでＲ′′１は上記に規定されており、Ｒ′′ｂは（１）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｃとＲｇは上記に規定されている；又は（２）−（ＣＨ２）２−ＲＶ５基、ここでｚは上記に規定されており、ＲＶ５は上記のｂＩＶ），ｃＩＶ）又はｄＩＶ）で規定されたＲＩＶ５と同じである。〕４．次のものから選択される請求項１に記載の化合物：Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３ −イル）−３−オキソ−プロパノイル〕−グリシンのメチルエステル；Ｎ−〔２ −シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル〕−ＤＬ− ロイシン、メチルエステル；Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル〕 −ＤＬ−フェニルアラニンのメチルエステル；Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル〕 −ＤＬ−フェニルグリシンのメチルエステル；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（２−テニル）− プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（２−フルフリル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３− イル〕−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−６−モルホリノメチル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−１−フェニル− ［１］−ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ −フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−Ｎ− （２−モルホリノメチル−ベンジル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル〕 −ＤＬ−ロイシン；２−シアノ−３−（８−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３ −イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（６−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−〔１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−８−イル）カルボニル−グリシンのメチルエステル；Ｎ−〔１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−６−イル〕カルボニル−グリシンのメチルエステル；２−シアノ−３−（８−エトキサリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−オキサルアミノ−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−８−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−［１］−ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−［１］−ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−３ −イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び医薬的に許容できるそれらの塩。５．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容可能なそれらの塩を調製する為の方法であって、その方法が以下のａ）〜ｄ）を含む：ａ）式（ＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｘ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は請求項１で規定されたのと同じであり、Ｙはカルボキシ又はカルボキシ基の反応性誘導体である〕を式（ＩＩＩ）の化合物▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｑ′は請求項１で規定されたＱと同じである〕と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑはカルボキシを除いて請求項１に規定されたものと同じである〕；又はｂ）式（ＩＶ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（１Ｖ）〔式中、Ｘ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は請求項１で規定されたものと同じである〕を、式（Ｖ）の化合物▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒｂは請求項１で規定されたものと同じである〕と反応させて、式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑは−ＣＯＮＨＲｂ基であり、ここでＲｂは請求１で規定されている〕を得る；又はｃ）化学式（ＶＩ）の化合物▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ）〔式中Ｘ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３反びＲ４は請求項１で規定されたのと同じものであり、ｚはカルボキシ基の反応性誘導体である〕を、化学式（ＶＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、ＲａとＲｂは請求項１に規定されたものと同じものである〕と反応させ、化学式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼基であり、ここでＲａとＲｂは請求項１に規定されたものである〕を得る；又はｄ）式（Ｉ）の化合物〔式中、ＱはＣ２−Ｃ７アルコキシーカルボニル又は▲数式、化学式、表等があります▼基であり、ここでＲａとＲｃは請求項１で規定されており、ＲｄはＣ１−Ｃ６アルキルである〕式（Ｉ）の対応する化合物〔式中、Ｑは遊離のカルボキシ基、又は▲数式、化学式、表等があります▼基であり、ここでＲａＲｃは請求項１で規定されている；そして、所望により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換する、及び／又は、所望により式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換する、及び／又は、所望により塩を遊離の化合物に変換する、及び／又は、所望により式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単独の異性体に分離する。６．医薬的に許容できる担体及び／又は希釈剤、及び有効成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩を含む医薬組成物。７．免疫促進剤として使用する為の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容できるそれらの塩。８．細菌又はウイルス性の急性又は慢性の伝染病の治療に使用する為の請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩。９．新生物病の治療に使用する為の、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩。１０．免疫促進剤として使用する為の薬剤の調製に於いて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩の使用。