JPH03505582A - １１β―置換プロゲステロン類縁体 - Google Patents

１１β―置換プロゲステロン類縁体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｉｆβ−置換プログステ０ン類縁体 技術分野 この発明は、広くステロイドの分野に関し、特には、抗プロゲステロンまたはプ ロゲステロン活性を有する新規１１β−置換１９−ノルプロゲステロン類縁体に 関する。
背景技術 過去数十年にわたって、抗ホルモン活性を有するステロイドを調製しようとする 多くの試みがなされている。これらは、抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンに 関しては、相応に成功している。しかしながら、効果的な抗プロゲステロンおよ び抗糖質コルチコイドステロイドの発見は、ステロイド研究者にとって手に負え ない仕事となっている。しかし、ここ数年、抗糖質コルチコイドが、例えば、コ ルチゾンの過剰内部産生によって特徴付けられるクッシング（Ｃｕｓｈｉｎｇ’ 　ｓ　）症候群および他の状態の治療に非常に有用であるのに対して、抗プロゲ ステロンステロイドは人口制御に広い用途を見出すであろうことが広く認識され ている。最近千年間で、主としてフランスのルセル−ウクラフ・グル−プの丁５ ｕｔｔＣｈらによって、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド受容体に対する 強い親和性を有し、かつイン・ビボで顕著な抗プロゲステロンおよび抗糖質コル チコイド活性を有する一連の新規１９−ノルテストステロン誘導体が合成されて いる。この重要な発見は、プロゲステロン／コルチゾン受容体における、選択さ れた１９−ノルテストステロン誘導体上の巨大な１１β−置換基を収容すること が可能なポケットの存在を示していた。そのような置換基を適切に選択すること により、抗ホルモン特性を有するステロイドが得られた。
抗プロゲステロンおよび抗糖質コルチコイドステロイドの合成に関するＴｅｕｆ ｓｃｈらの先駆的な研究は、ＲＵ−３８，４８６（＋）（臨床開発のために選択 された、このタイプの最初のステロイド）の発見につながる研究が記述されてい る最近のレビュー　（Ｇ、Ｔｅｕｆｓｃｈ　　ｒ副腎ステロイド拮抗現象Ｊ　　 Ｍ、　Ｘ、　ＡｇＪｒｙｓ　ｌｌｉ。
ＷｘＨｔｒ　ｄｅ　Ｇｒｕ７１！ｒ　ｘｎｄ　Ｃｏ０、Ｂｅｒｌｉｎ、　１９８ ４．４３−７５頁）に要約されている。第１図を参照のこと。ＲＵ−３８，４８ ６すなわちメツイブリストン（ａ＋ｃｆｉｐｒｉｓｌｏｎｅ）は、妊娠の初期段 階において投与された場合に、有効な抗プロゲステロン／対妊娠剤（ｃｏｎｉｔ ａｇｅｓｔａ口ｖｓ　）であることが見出された（ＩＰＰＦ　Ｍｒｄｉｃａｌ　 Ｂｕｌｌ！ｔｉｎ　２０；Ｎｏ、５．１９１１１６）　、これらの抗プロゲスト ロン特性に加えて、メツイブリストンは非常に重要な抗糖質コルチコイド活性を 有しており、Ｎｉｔｍａｎらによってクッシング症候群の治療に成功裡に使用さ れたＣ１．　Ｃｌ１ｎ、　ＥｎｄｏｃＢｎｏｌｏｇ７ＭＣｔａｂ、　　６１：５ ３６．１９８５）　。ステロイドホルモン類縁体の大多数と同様に、メツイブリ ストンはさらに、ある範囲の生物学的特性を示す。このため、例えば、エストロ ゲン非感受性Ｔ４７Ｄｃｏヒト乳ガン細胞に対する成長抑制特性を示す（ｌｌｏ ｒｖｉｔ！　ＳＥｏｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１６：２２３６．１９８５）　 、実験による証拠は、メツイブリストン由来の代謝生成物がその抗プロゲステロ ンおよび抗糖質コルチコイド特性に貢献していることを示唆している（Ｈｅｉｋ ｉｎｈｅｉｍｏら、Ｊ、　　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｃｍ、　　２６：２７ ９．１９８７）。
抗糖質コルチコイド活性から抗プロゲステロン活性を分離するために、メツイブ リストン構造を変形させようという多くの試みが様々な研究者によってなされて いる。例えば、シエリング（Ｓｅｈｅｒｉｎｇ）グループ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ　 ４４：３４９−５１９．１９８４）は、０９８．２９９　（Ｉ　＋）およびｚＸ 　９８、？３４　（ｌ　Ｉ　ｌ）と名付ケラしたメツイブリストンの類縁体を記 述している。第１図を参照のこと。その抗ゲスターゲン能力に関しては、ステロ イド（ｍ）の活性が最小であるのに対して、メツイブリストンが最も活性の高い 抗糖質コルチコイドステロイドである。ステロイド（Ｉ＋）は、この点に関して は、中間位置にある。
これら３種類の抗プロゲステロンステロイドが有する対妊娠特性の比較（Ｅｌｇ ｅｒら、Ｊ、Ｓｊ！ｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ。２５：８３５．１９８６）は、 異なる内分泌学的概観を明らかにするだけではなく、抗プロゲステロン活性に対 する抗糖質コルチコイドの割合が生物学的活性に及ぼす極めて高い重要性を示し ている。したがって、特定の臨床状況のために設計された対妊娠／抗糖質コルチ コイド／抗腫瘍生成物を提供するために、抗プロゲステロン／抗糖質コルチコイ ド特性の段階的変化を有する一連の関連構造を開発することが必要になることは 不可避であるにした生物学的活性の正確な予言をなし得る段階まで達していない ので、ある程度の経験主義は避けることはできない。
抗プロゲステロンおよび抗糖質コルチコイド活性の程度を変えた新規ステロイド を開発する必要は引き続き存在する。
発明の開示 したがって、本発明の目的の一つは、抗プロゲステロンおよび／または抗糖質コ ルチコイド特性を有する新規ステロイド化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、抗プロゲステロン活性の他にプロゲステロン活性を有する 新規ステロイドを提供することにある。
これらの目的、および以下の記述から明らかになるであろう他の目的は、下記式 の１１β−アリール−１９−ノルプロゲステロン化合物によって達成された。
（ここで、　（ｉ）　Ｒ”はＨ，Ｃ１−ａアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２ −４アルキニル、ＯＨ，ＱＣＣｏ”）ＣＨｉ　、またはＱＣ（０）Ｒ’であって Ｒ５はＣ２−８アルキル、Ｃ２−８フルケニル、Ｃ２−８アルキニルもしくはア リールであり、Ｒ２はＨ，Ｒ’はＨＳＣｓ−ａアルキル、Ｃ２−４アルケニルま たはＣ２−４アルキニル、Ｒ４はＨ，、ＣＨ３、ＦまたはＣｌ５Ｒ’はＨｌ　（ ＣＨＩ　）２　ＮＳＣＨ３０、ＣＨ３ＧＯ，ＣＨ３Ｓ。
ＣＨＩ　ＳＯ＊たＣ’；ＩＣＨｓ　Ｓ０２　およびＸは０またはＮＯＣＨ３であ り、；あるいは（ｉ　ｉ）　Ｒ”およびＲ２は一緒に炭素−炭素結合を表わし、 およびＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＸは上述の通りであり、；あるいは（ｉｉｉ）Ｒ ”およびＲ３は−緒に−ＣＨ２−または−Ｎ−Ｎ−ＣＨ２−、Ｒ’はＨｌおよび Ｒ４、Ｒ６およびＸは上述の通りであり、；あるいは（ｉ　ｖ）Ｒ２およびＲ３ は一緒に−ＣＨ２、およびＲ１、Ｒ４、Ｒ６およびＸは上述の通りである。） 図面の簡単な説明 本発明のより完全な理解およびそれらに付随する利点は容易に得られ、それは添 付の図面に関連して考慮するときに以下の詳細な説明を参考にすることによって より深い理解となる。ここで、 第１図は従来の化合物２に９５．８９０、ｚ）：　９８．７３４オヨびＺＫ９８ 、２９９の構造を与え、および 第２図は本発明の化合物の構造を示す。
発明を実施するための最良の形態 この領域における調査は、１７β−位（もしくは■のような反転化合物における １７α−位）が水酸基によって置換された１１β−アリール−１９−ノルテスト ステロン類縁体を論じている。
本発明は、第１に、１７β−位がアセチル基で置換されている１１β−アリール −１９−ノルプロゲステロン類縁体を提供する。
得られた化合物は、一般に、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド受容体に対 する強い結合親和性で特徴付けられる。
しかしながら、この一連の構造の調査は、いまだ、構造を基にしたこの生物学的 活性の性質、およびプロゲステロンおよび糖質コルチコイド受容体に対する結合 親和性を予言することはできない。このため、１１β−アリール−１９−ノルデ ストス４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフエニル）が抗プロゲステロン活性を導くこ とを教唆する従来の技術と対照的に、驚いたことに、本発明の１１β−アリール −１９−ノルプロゲステロンにおいては、プロゲステロン受容体に対する強い結 合がイン・ビボにおける抗プロゲステロンもしくはプロゲステロン活性のいずれ かを導く。したがって、１７α−アセトキシ構造■（第２図）（Ｒ’−０ＡｃＳ Ｒ’−Ｒ３＝ＨＳＲ’　−ＨまたはＣＨ３、Ｒ’−Ｍｅ３Ｎ、Ｘ−０）および１ ６α−エチル構造ＩＶ　（Ｒ１−Ｒ’−Ｈ，Ｒ’−Ｅｔ、Ｒ’　−ＨまたはＣＨ ｉ　、Ｒ’　−Ｍｅ２　Ｎ、ＸｗＯ）は、いずれも、プロゲステロン受容体に対 する強い結合を示す。後者が、驚くべきことに、イン・ビボで潜在的なプロゲス テロン活性を示すのに対して、前者の化合物はイン・ビボで投与された際にプロ ゲステロンの作用をブロックする。
さらに、１９−ノルプロゲステロン系列において、プロゲステロン受容体に対す る結合とイン・ビボ活性との間の期待される相関は常にはない。このため、Δ− １６化合物ＴＶ　（Ｒ１、Ｒ’！二重結合、Ｒ’　−Ｒ’−Ｈ，Ｒ’　−Ｍｅ２ 　Ｎ、Ｘ−０）は比較的弱くプロゲステロン受容体に結合するが、イン・ビボで 使用した際には強い抗プロゲステロン活性を示す。
本発明の１１β−置換ノルプロゲステロン類縁体は、以下に示す構造Ａ−Ｃを有 する化合物を含む。
＾　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ構造Ａを有する化合物は、全て、 １６β−水素置換基（Ｒ２）および１７β−アセチル置換基を有している。１６ β−置換基（Ｒ３）は、水素、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ ２−４フルキニル基であればよい。１７α置換基（Ｒ１）は、メチル、Ｃ２−４ アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシル、ＱＣ（０ ）ＣＨ３（０−アセチル）、またはＱＣ（０）Ｒ５であって、Ｒ５が０２−８ア ルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−Ｂアルキニルもしくはアリールであればよ い。代わりに、１７α−および１６α−置換基Ｒ１およびＲ３が一緒になって− ＣＨ，−または−Ｎ−Ｎ−ＣＨ，−である。
好ましい、構造Ａを有する化合物は、Ｒ６がＮ、Ｎ−ジメチルアミノまたはアセ チルであるものである。さらに加えて、好ましい化合物は、Ｒ４が水素またはメ チルであり、Ｒ１がアセトキシまたはＣ２−６アルキニル基であるものである。
構造Ａを有する化合物の具体例は、１７α−アセトキシ−６α−メチル−１１β −（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ エン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 、１６α−エチル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９− ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１６α−エチル−６α−メ チル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ −４，９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−エチル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ −ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０ ジオン、１１β−（４−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン３．２０ −ジオン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９− ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−Ｉｆβ−（４−アセチルフェ ニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオキシン、および １７α−エチニル−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ− ４，９−ジエン−３，２０−ジオンである。
構造Ｂを有する化合物は、Ｃ１６およびＣ１７の間に炭素−炭素二重結合を示す 。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＸは上で定義した基のいずれかであればよい。構造Ｂ 有する好ましい化合物は、Ｒ６がＮ、Ｎ−ジメチルアミノまたはアセチル基であ る化合物である。さらに加えて、構造Ｂを有する好ましい化合物は、Ｒ３がＨで あり、Ｒ４がＨもしくはＣＨ３であるものである。
そのような化合物の具体例には、１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニ ル）−１９−ノルプレグナ−４，９，１６−トリエン−３，２０−ジオンおよび １１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９，１６−トリ エン−３，２０−ジオンが含まれる。
構造Ｃを有する化合物において、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−ＣＨ，基であ る。好ましい例には、Ｒ１がアセトキシまたはＣ２−８アルキニルであり、Ｒ４ が水素またはメチルおよびＲ６がジメチルアミノまたはアセチルである化合物が 含まれる。
化合物Ａ−ＣにおけるＲ５の好ましいアリール基は、Ｒ６が上の定義と同様の意 味を有する式−Ｃ６Ｈ４−Ｒ６を有する。
プロゲステロン、抗プロゲステロンおよび／または抗糖質コルチコイド活性を有 するステロイドは、ヒトおよび霊長類、家庭内ペットおよび飼育場の動物のよう な非ヒト哺乳動物における受胎能の制御、およびこれらの活性が有益である動物 もしくはヒトにおける医学的状況の治療に用いられる。したがって、それらは、 生殖の制御における使用に加えて、クッシング症候群、緑内障、子宮内膜症、月 経前症候群（ｐｒｅｍｅｎｓｌｒｕｘｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　）およびガンのよ うな状況の治療に有用である。
本発明の化合物は、種々の方法で投与することが可能である。したがって、経口 によって活性な本発明の生成物は、溶液、懸濁液、乳液、舌下錠および口内錠（ ｉｎｆｒａｂｕｃｅｘｌｔａｂｌｚｔ）を含む錠剤、軟ゼラチンカプセル内に用 いられる溶液も含む軟ゼラチンカプセル、水性または油性懸濁液、乳剤、ビル、 ロゼンジ、トローチ、タブレット、シロップまたはエリキシール等の形態で投与 できる。非経口投与において活性な本発明の生成物は、蓄積注射、５ｉｆｔｓ目 ｃ　Ｔ　Ｍおよび生分解性移植片を含む移植片、筋肉内および静脈注射によって 投与することができる。
組成物は、医薬組成物製造の技術において公知の方法に従って調製することがで き、そのような組成物は、甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群より 選ばれる１種以上の剤を含むことができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的 に許容し得る賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤は受は入れられる。こ れらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カル シウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチまたはア ルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴ ムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのよ うな滑沢剤であればよい。錠剤は、コートされていなくても、消化管における崩 壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる支持作用を付与するために公 知の技術によってコートされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリ ンもしくはジステアリン酸グリセリンのような遅延物質を単独で、またはワック スと共に使用することができる。
経口で使用するための処方としては、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カル シウムもしくはカオリン等の不活性固形希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプ セル、または活性成分が、落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合 されている軟ゼラチンカプセルであってもよい。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液製造に適した賦形剤と混合された活性物質を 含有する。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム 、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム等の沈殿防止剤 、および天然に産出するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシド と脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチ１／ンステアレー・ト）、エチ レンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレ ンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部 分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレー ト）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水へキシトールとの縮合生成物 （例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）が含まれる。また、水性 懸濁液は、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等の１踵以 上の保存剤、１種以上の着色料−１１種以上の香味料およびショ糖、アスバルタ ームもしくはサッカリン等の１種以上の甘味料を含むこともできる。この分野に おいて公知であるように、点眼処方は浸透圧が調整される。
油性懸濁液は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツツ 油等の植物性油、または液体パラフィン等の鉱物油に懸濁させることにより処方 することができる。
油性懸濁液は、ビーズワックス、硬パラフィンもしくはセチルアルコール等の増 粘剤を含有してもよい。甘味料を添加して味のよい経口調製品を提供することも できる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加すること により保存することが可能である。
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散可能な粉体およ び顆粒は、分散剤、沈殿防止剤および／または湿潤剤および１以上の保存剤と混 合された活性成分から処方することができる。適切な分散剤もしくは湿潤剤およ び沈殿防止剤は、上述のものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば 甘味料、香味料および着色料が存在しってもよい。油相はオリーブ油もしくは落 花生油のような植物的でもよく、液体パラフィンのような鉱物油、またはこれら の混合物でもよい。適切な乳化剤には、アカシアゴム及びトラガカントゴムのよ うな天然ゴム、大豆レクチンのような天然ホスファチド、脂肪酸と無水へキシト ールから誘導されるソルビタンモノオレートのようなエステル若しくは部分エス テル、およびポリオキシエチレンソルビタン−モノオレートのようなこれら部分 エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。上記エマルジョンは、 甘味料および香料を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシールは、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースの ような甘味剤と共に処方されてもよい。
このような処方は、鎮痛剤、保存剤、香料または着色剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、水性または油性の滅菌懸濁注射液のような滅菌注射製剤 の形であってもよい。この懸濁液は、既述の分散剤または湿潤剤および沈殿防止 剤を用いて、公知の技術に従って処方すればよい。この滅菌注射製剤は、１１３ −ブタンジオール溶液等の、非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌 注射溶液もしくは懸濁液であってもよい。
許容し得る担体およ竹溶媒の中で、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウムを用 いることができる。加えて、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として慣例的に 使用することができる。この目的のために、合成モノ−もしくはジグリセリドを 含む温和な固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も、同 様に注射製剤に使用することが可能である。
また、この発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与すること が可能である。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液 体であり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と 混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバターお よびポリエチレングリコールである。
それらはまた、座薬、吸引剤、粉末およびエアロゾル処方を含む、鼻内、眼内、 膣内および直腸内経路によって投与することが可能である。
好ましくは局所経路によって投与される本発明の生成物は、アプリケーターステ ィック、溶液、懸濁液、乳液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料 、粉末、およびエアロゾルとして投与することができる。
抗糖質フルチコイド活性を有する生成物は、クッシング症候群などの過剰内在性 糖質コルチコイド、特に副腎性器症候群に関連する場合の多毛症、緑内障などの 糖質コルチコイド過剰に関連する眼の症状、過剰糖質フルチコイド分泌に関連す るストレス症状等に特徴付けられる病理学的な症状に特別な価値を有する。
プロゲステロン活性を有する生成物は、プロゲステロン剤、排卵抑制剤、月経調 節剤、避妊薬、ウシにおける受精期間同調、子宮内膜症のための薬剤等として特 別な価値を有する。
避妊の目的で使用する場合には、それらを便宜的に、例えばエチニルエストラジ オールもしくはエストラジオールエステルのようなニストロジエン剤と混合する ことができる。
抗プロゲステロン活性を有する生成物は、プロゲステロンの効果に拮抗すること によって特徴付けられる。それらは、月経サイクルにおけるホルモンの不規則性 の制御およびウシの受精期間の同調のために特別な価値を有する。
本発明の化合物は、全生殖サイクルの間の好性の制御に用いることが可能である 。それらは、子宮を着床に対して不利な状況にするための性交後の避妊薬として 、および「月−」の避妊薬として特別な価値を有している。それらは、プロスタ グランジン、陣痛促進剤等と一緒に使用することができる。
本発明の生成物のより重要な用途は、ホルモン依存性のガンの成長を抑制する能 力にある。そのようなガンには、プロゲステロン受容体を有し、かつこの発明の 生成物に応答すると期待されることに特徴付けられる腎臓、乳、子宮、卵巣ガン 、および前立腺ガンが含まれる。抗プロゲステロン剤の他の用途には、乳房の繊 維性嚢胞症の治療が含まれる。特定のガン、特にメラノーマは、コルチコイド／ 抗コルチコイド療法に都合よく応答する。
本発明による化合物は、ヒト、家庭内ペットおよび飼育場の動物のようないかな る温血動物にも投与可能である。家庭内ベットには、イヌ、ネコ等が含まれる。
飼育場の動物には、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等が含まれる。
担持材料と結合して一回投与形態を形成することもできる活性成分の量は、治療 する疾病、哺乳動物の種、および個々の投与方式によって変化するであろう。例 えば、ステロイドの単位投与量は、好ましくは０．１ｍｇないし１ｇの活性成分 を含有することができる。より好ましい単位投与量は、０．００１ないし０．５ ｇである。しかしながら、当業者に理解されるように、個々の患者の特定の投与 量レベルは、使用する特定の化合物の活性；治療を受ける個人の年齢、体重、一 般的な健康、性別および飲食物；投与の時間および経路；排泄速度；前もって投 与された他の薬剤；および治療を受けようとする個々の疾病の症状の重さを含む 種々の因子に依存することは理解されるであろう。
本発明の他の特徴は、以下に示す典型的な態様の記述において明らかになるであ ろう。この態様は、本発明を説明するためのものであり、それらを制限すること を意図するものではない。
実施例 実施例１．６α−メチル−１７α−アセトキシ−１１β−６α−メチル−１７α −ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（３７，７２ｇ、 ０．１１モル）をＩＬの新しく蒸留されたテトラヒドロフラン及び４００ｍＬの 乾燥メタノール中に溶解した。この溶液を０℃のアイスバス内で冷却した。硼水 素化ナトリウム（３，６ｇ、０．０９モル）を一部に加え、混合物を０−５℃で ６時間攪拌した。
反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下でメタノールを除去した。
生じた濃縮残渣をクロロホルムと水との間に分割した。りｏｏホルム抽出液（５ ００ｍ　Ｌ　Ｘ　４　）をＮａ２ＳＯ４（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮して ４２ｇの粗製６α−メチル−１７α、２０β（α）−ジヒドロキシ−プレグナ− １，４−ジエン−３−オンを得た。この生成物は、ＩＨＮＭＲ分析により、８５ ：１５の２０βと２０α−オールの混合物であることがわかった。
２０α−オールに対し： ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６０ＭＨｚ）６０．８３　（ｓ。
３、　１８　　ＣＨ３）　、１．　０　（ｄ、　３．　　Ｊ＝６Ｈｚ、　６　　 ＣＨ３）１．１８　（ｄ、３．Ｊ−６Ｈｚ、２１　　ＣＨ３）　、４゜０　（ｍ 、　　１．２Ｏ−Ｈ）　、６．０５　（ｂｓ、　　１．４−Ｈ）、６、　１５　 （ｄｄ、　　１．　　Ｊ＝１２．　２Ｈｚ、　２−Ｈ）　、７．４（ｄ、　　１ ．　　Ｊ＝１２Ｈｚ、　　１−Ｈ）。
凝縮器及び添加漏斗を具備する、炎で乾燥された２Ｌの３つ日丸底フラスコに、 テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）、ビフェニル（４５ｇ、０．２９モル）及び ジフェニルメタン（５０ｍＬ、０．２８５モル）を加えた。混合物を加熱して還 流し、リチウムワイヤ（３，５ｇ、０．５０モル）　を一つの部分に加えた。
得られた錯体の青緑の溶液を１６時間、緩やかな還流の下で加熱した。リチウム ワイヤの追加の０．５ｇ”を加え、暗青色を維持した。１７０ｍＬ、のＴＨＦ中 にジオール（２６ｇ。
０．０７６モル）を含む溶液を、添加の間、青色が持続するような速度で滴下し た。反応混合物を追加の４５分間還流した。過剰のビフェニルリチウム錯体を、 水浴内のメタノールで注意深く冷却した。水（２００ｍＬ）で希釈した後、減圧 下でＴＨＦを除去し、生成物をＣＨＣ１ｍ　　（５００ｍ　Ｌ　Ｘ　３　）で抽 出した。ＣＨＣｌ３抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、濾過 し、濃縮して　　１１８ｇの粗製生成物を得た。
水性相をＭＣＩＣＨＣｌ０％ｖ　／　ｖ　）で酸性化し、ＣＨＣｌ　３（５００ ｍ　Ｌ　Ｘ　２　）で抽出した。ＣＨＣｌ３抽出液をＮａｚｓｏ４　（無水）上 で乾燥し、濾過し、濃縮して４．５ｇのかなり純粋な６α−メチル−１９−ノル プレグナ−１，３゜５（１０）−トリエン−３，１７α、２０β（α）−トリオ ールを得た。１１８ｇの粗製反応生成物を勾配システム（ｎ−ヘキサン−ＣＨ， Ｃ１２から５％アセトン−ＣＨｚＣｌｉ）を用いたＳｉｎ、カラムクロマトグラ フィーにより精製し、下記の分析値を有する他の生成物１１．２ｇを得た。
ｍｐ＝１７５−１７９℃；　ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ。
ＣＤＣ１３）δ０．８２　（ｓ、　３．　１８　　ＣＨ３）　、１．　１７　（ ｄ、　　３．　　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　２１　　ＣＨ３）　１．　２８　（ｄ。
３、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６ａ−ＣＨ３）　、４．０　（ｍ、］、、２Ｏ−Ｈ）　、 ６．６１　（ｄｄ、　　Ｊ−８，５，２，６Ｈｚ、　２−Ｈ）　、６．７６　（ ｄ、　　１．　　Ｊ＝２．６Ｈｚ、　４−Ｈ）　、７゜１１　（ｄ、　　１．　 　Ｊ＝８−５Ｈｚ、　　１−Ｈ）　、計算値；Ｃ２，Ｈ３０Ｃｈの質１ｉ：３Ｂ ０，２０９５、実測値、３３０，２１９７゜ 上記粗製フェノール生成物（６，５ｇ、０．０２モル）を５００ｍＬのメタノー ルに溶解し、炭酸カルシウム（１５゜０ｇ、０．１０モル）及びヨードメタン（ ２０ｍＬ、０．３２モル）で処理した。減圧下でメタノールを除去し、残渣を水 で希釈し、１０％（Ｖ／Ｖ）のＨＣＩ溶液で酸性化した。
生成物をＣＨＣｌａ　　（３００ｍＬｘ３）で抽出した。
これらを合わせたＣＨＣｌ３抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で 乾燥し、濾過し、濃縮して７．０ｇの粗生成物を得た。５ｉ０２カラムクロマト グラフイー（ＣＨ２Ｃ１２から５％アセトン−ＣＨ２Ｃ１２）は３つの分画を与 えた。
分画Ａ　（４，０ｇ）は６α−メチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７α。
２０β（α）−ジオールであることが分かった。分画Ｂ（０゜７４ｇ）はその２ ０α−ヒドロキシ異性体であることがわかり、分画Ｃ（０，５４ｇ）は回収され た出発フェノールであった。
２０β−オールについて： ｍｐ−１４５−１４７℃；　ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ５）δ０゜８２　（ｓ、　　３．　１８　　ＣＨ３）　、１．　２０　 （ｄ、　　３．　　Ｊ＝６．　３Ｈｚ、　２１　　ＣＨ３）　、１．　３０（ｄ 、　　３．　　Ｊ−７、ＯＨｚ、　６ａ−ＣＨ：ａ　）　、２．　７９　（ｓ。
３．０ＣＨ３）、４．０６　（ｍ、１．２０　　Ｈ）、６．７３（ｄｄ、　　Ｊ ＝８．７．　２．　７Ｈｚ、　２−Ｈ）　、６．８２　（ｄ。
１、　　Ｊ＝２−７Ｈｚ、　４−Ｈ）　、７．２０　（ｄ、　　１．　　Ｊ−８ ゜７Ｈｚ、１−Ｈ）。
計算値；Ｃ２２Ｈ３２０３の質量：３４４，２３５５、実測値；３４４．２３５ ５゜分析、Ｃ２２Ｈ３□０．の計算値、Ｃ，７７゜１６；Ｈ，８，８３゜実測値 、Ｃ，７７、１４；Ｈ，８，８８゜ ２０α−オールについて： ｍｐ＝１５０−１５１℃；ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ。
ＣＤＣ１３）δ０．７５　（ｓ、　３．　１８　　ＣＨ３）　、１．２２　Ｃｄ 、　３．　　Ｊ””６．４Ｈｚ、　２１　　ＣＨ３）　、１．３０（ｄ、　３． Ｊ　＝６．９Ｈｚ、　６　ａ　　ＣＨ３）　、３．７９　（Ｓ。
３．０ＣＨ３）、３．８５　（ｍ、１，２０　　Ｈ）、６．７０（ｄｄ、　　Ｊ −８，７，２，７Ｈｚ、　２−Ｈ）　、６．８２　（ｄ。
１、　　Ｊ−２，７Ｈｚ、　４−Ｈ）　、７．２０　（ｄ、　　１．　　Ｊ＝８ ゜６Ｈｚ、１−Ｈ）。
液体アンモニア（３５ｍＬ）をジュワー凝縮器及び添加漏斗を具備する、炎で乾 燥された３つロ丸底フラスコ中に凝縮させた。リチウムワイヤ（１５０ｍｇ、２ １．６ミリモル）を加え、得られたＬ　Ｌ　／　Ｎ　Ｈ］錯錯体溶液青色液を一 ７８℃で１時間、攪拌した。乾燥ＴＨＦ２−　　ＯｍＬ中の上記メチルエーテル （３８０ｇ、１．１１ミリモル）及び１．０ｍＬのｔ−ブタノールを滴下した。
添加中、青色は持続した。
得られた混合物を一７８℃で追加の４５分間攪拌し、青色が消えるまでメタノー ルで注意深く冷却した。過剰のアンモニアを窒素の遅い流れの下で蒸発させた。
残渣を水で希釈し、１０％（ｖ／ｖ）のＨＣＩ溶液で中和した。
この生成物をＣＨＣ１３（５０ｍＬｘ３）で抽出した。ＣＨＣＩ）抽出液をＮａ ２５ｏ、（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮して３８０ｍｇの粗製６α−メチル −メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−１７α、２０β− ジオールを得た。
”ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ）６０．８０　（ｓ、　３．１８−ＣＨ３）、１．０　 （ｄ、３．Ｊ干６．４Ｈｚ、６α−ＣＨ５）１．２　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２１　 　ＣＨ３）　、３．５　（ｓ、３゜３−０ＣＨ３）　、４．０　（ｍ、１，２０ 　　Ｈ）　、４．６　（ｂｓ、１．２−ｈ）。
更に精製することなく、粗製バーチ還元生成物を４０ｍＬのメタノールに溶解し 、シュウ酸（１，５ｍｌの水中２５０ｍｇ）で処理した。この混合物を室温で５ 時間攪拌し、次いで加圧下で溶媒を除去し、生成物をＣＨＣ１３（５０ｍ　Ｌ　 ｘ３）で抽出した。ＣＨＣｌ３抽出液をＮａ、５Ｏ４（無水）上で乾燥し、濾過 し、濃縮して３５０ｍｇの粗製加水分解生成物を得た。
カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２；　ＣＨ７Ｃ１２から５％アセトンＣ Ｈ，ＣＩ２への勾配）は、１２０ｇの６α−メチル−１７α、２０β−ジヒドロ キシ−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−エン−３−オンを得た。
”ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）６０．８２（ｓ、３．１８　　ＣＨｉ ）　、０．９９　（ｄ、３．Ｊ”６．９Ｈｚ、６ａ−ＣＨ３）１．１８　（ｄ、 ３．Ｊ＝６．２Ｈｚ。
２１　　ＣＨ３）、２．４　（ｂｓ、２．４　　Ｈ）、４．０　（ｍ。
１．２Ｏ−Ｈ）。
乾燥ピリジン４５ＯｍＬ中の精製された６α−メチル−１７α、２０β−ジヒド ロキシ−１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン（８，３１ｇ、０． ０２５モル）をアイスバス中で冷却し、ピリジニウムヒドロブロマイドパーブロ マイド（９，３０ｇ、０．０２８モル）で処理した。
ＣＨＣ１ｇ抽出液を希Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（５％ｖ　／　ｖ　）でて８．５ｇ の粗製反応生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｃｈ　；　ＣＨ ２Ｃ１２からＣＨ２Ｃｌを中５％アセトンへの勾配）は、５．８ｇの６α−メチ ル−１７α、２０β−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−Ｃ ＤＣ１ｍ）　　δＯ，’９７　　（ｓ、３．　１８−ＣＨ５）　、１．　１３　 　（ｄ、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、６ａ−ＣＨ３）１．　１９　　（ｄ、３゜Ｊ＝６ ．２Ｈ２，２ｌ−ＣＨ３）　、４．０８　　（ｍ、１．２Ｏ−Ｈ）５．８　　（ ｂ　ｓ、　　１．４−Ｈ）　、ＩＲ（ＣＨＣＨｓ　）３５５０−３４００　；　 　（−ＯＨ）　、１６６５　（共役３−Ｃ−３−Ｃ−０）　；　ＵＶ　　（Ｍｅ 　ＯＨ）　　λ−ａｘ　　３０５　ｎ　ｍ　；ＭＳ計算値：Ｃ２５Ｈ３ｏ０３の 質量：３３０．２１９５、実測値、３３０．２１９５；分析、Ｃ２１Ｈ３００３ の計算値；Ｃ１７６，３３，Ｈ，９，１５゜実測値；ｃ、　　７６、３５．Ｈ。
９、１７゜ ＣＨ２Ｃ１２（１５０ｍＬ）及び塩化オキサリル（４，５ｍＬ、０．０５０モル ）に、ドライアイス−ＣＨＣｌ、浴内で一６０℃でＤＭＳＯ（９，０ｍＬ、０． １２モル）を加えた。混合物を５分間攪拌し、塩化メチレン６０ｍＬ内の上述の 化合物（５，７ｇ、０．０１７モル）を５分間の間に加え、追加の３０分間攪拌 を続行した。トリエチルアミン（２５ｍＬ、０．１７５モル）を加え、反応混合 物を１５分間攪拌し、簡単に室温に暖めた。水（１５０ｍＬ）を加え、水性相を ＣＨ２Ｃ１ｓ　　（３００ｍＬｘ２）で再抽出した。有機相を合わせ、水洗及び ＮａＣ１溶液で飽和させ、乾燥し、濾過し、濃縮して５，８ｇの粗製反応生成物 を得た。
カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　０２　；　ＣＨ２ＣＩ　２→Ｃ１（２Ｃ１ □内１０％アセトン）は、５．１ｇの６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−１９ −ノルプレグナ−４，９（１０）−ジエン−３，２０−ジオンを得た。Ｍ　ｅ　 ＯＨからの再結晶は、白色結晶を与えた。
ｍｐ＝２３０−２３２℃；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、　６０ＭＨｚ）δ０． ７８　（ｓ、３．１８　　ＣＨ３）　、１．１０（ｄ、３＊　　Ｊ　−６−５Ｈ ｚ　、６　ａ　−ＣＨｓ　）　２．　２５　（ｓ　。
３．２１　　ＣＨ３）、５．８５　（ｂｓ、１，４　　Ｈ）、ＩＲ（ＣＨＣＨ３ ）１７００　（２０−Ｃ−０）　、１６６５　（共役３　　Ｃ−０Ｃ−０）ａ； 　ＵＶ　（ＭｅＯＨ）λｅａａｔ３０５ｎｍ；Ｃ２１Ｈ２８０ｓの質量の計算値 ：３２８，２０３８、実測値；３２８．２０３８；分析、Ｃ１ｔＨ２ｓＯｉの計 算値、Ｃ，７６゜７９；Ｈ，８，５９゜実測値；ｃ、　７６、８７　、Ｈ，８， ６４゜ ４５０ｍＬの乾燥ベンゼン中の上記ジオン（５，８ｇ、　　０゜０１８モル）の 溶液に、エチレングリコール（２４、Ｏｍ　Ｌ　）とｐ−）ルエンスルホン酸（ ５００ｍ　ｇ）を加えた。この混合物を加熱して還流し、トータルで１５０ｍＬ のベンゼンを３時間にわたり蒸留した。
反応混合物を氷水にそそぎ、エチルアセテート（３００ｍＬｘ３）で抽出した。
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
この粗製残渣を５ｉｃｈ　　（１００％ＣＨ２Ｃ１２−２％アセトン−ＣＨ，Ｃ １７）上でクロマトグラフィー分析にかけたところ、４．６ｇの６α−メチル− ３，３，２０，２０−ビス−（エチレンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５（ １０）、９　（１１）−ジエン−１７α−オールと、１．０ｇの６β−メチル− ３゜３．２０．２０−ビス−（エチレンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５（ １０）、９　（１１）−ジエン−１７α−オールを得た。
６α−メチル−３，２０−ジケタルについて：ｍｐ−１５７−１５８℃；ＩＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ１，，２５０ＭＨｚ）６０．　７８　（ｓ、　　３．　１８　　Ｃ Ｈ３）　、０．　９９　（ｄ、３．Ｊ＝６．８Ｈｚ、６ａ−ＣＨｓ　）１．３７ 　（ｓ。
３．２１　　ＣＨ３）、３．９８　（ｍ、８，３，３，２０．２０−ビスケタル ）　、５．　５７　（ｂ　ｓ、　　１．　１１−Ｈ）　、Ｃ２５Ｈ３ｂＯ６の質 量の計算値：４１６，２５６Ｂ、実測値；４１６．２５６４；分析、Ｃ２５Ｈ３ ６０５の計算値；ｃ、　７２．０８；Ｈ，８，７１゜実測値、Ｃ，７２，１４； Ｈ，ｓ、７５゜塩化メチレン／ヘキサン（１：　３）の７５ｎＬ中の上記ビスケ タル（３，２ｇ、７．７ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロバー安息香酸（１，６ ２ｇ、８０％）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、重炭酸ナ トリウム溶液（２５ｍＬ、５％）で希釈した。
水性相をＣＨ２Ｃ１ｍ　　（５０ｍ　Ｌ　Ｘ　２　）で抽出した。有機相を合わ せ、水洗及びＮａＣ１溶液で飽和させ、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、濾 過し、濃縮して、ＴＬＣ及び１ＨＮＭＲ分析で表される５α、１０α−エポキシ ドから主に構成される３、４ｇの粗製エポキシド反応生成物を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ＭＨｚ）δ０．７５　（Ｓ。
３、　１８　　ＣＨ３）　、０．　９５　（ｄ、　　３．　　Ｊ＝６．　０Ｈｚ 。
６ａ−ＣＨ３）１．３０　　（ｓ、３．２ｌ−ＣＨ３）　、３．８−４．０　（ ｍ、８，３．２０−ケタル）、５．　８　（ｍ、　　１゜１ｌ−Ｈ）。
ジメチルサルファイド−臭化第１銅錯体（１，８ｇ、８゜６ミリモル）の存在下 で、ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロマイドのグリニヤー ル溶液に、乾燥テトラヒドロフラン中に含まれる粗製エポキシド（３，４ｇ。
７．４３ミリモル）を滴下した。グリニヤール混合物は、１５０ｍＬの新しく蒸 留されたテトラヒドロフラン中に含まれるｐ−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ ン（１４，０ｇ、７０ミリモル）及びマグネシウム（１，４ｇ、５７ミリモル） から製造される。
反応混合物を室温下、及び窒素のもとて３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニ ウム溶液（３５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間攪拌した。エチルアセテートによる抽 出（５００ｍＬ　ｘ３）及び溶媒の蒸発により、青色の残渣が得られ、これはＡ ｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製され、３．７ｇの半精製生成物が 得られた。
繰り返されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１．９５ｇの６α− メチル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３，３，２０，２ ０−ビス−（エチレンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−９−エン−５α−オー ルが得られた。　　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１２からの再結晶により、１．２ ｇの針状物が得られた。
ｍｐ＝２２７−２２８℃；ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ。
ＣＤＣ１３）　　δ０．４６　　（ｓ、３．　１８　　ＣＨ３）　、１．０６　 　（ｄ、３．Ｊ＝６．６Ｈｚ、６ａ−ＣＨ３）１．３８　　（ｓ。
３．２１　　ＣＨ３）　、２．８９　　（ｓ、６．Ｎ　　（ＣＨ３）２）、３． ８−４．０　（ｍ、８．３．２０−ジエチレンケタル−Ｈ）、４．１９　　（ｄ 、　　１．　　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　　ｌｌα−Ｈ）　、６゜６２　（ｄ、２．Ｊ −８，８Ｈｚ、芳香族Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）　２に対しオルト）　、７．　０６　 （ｄ、　　２．　　Ｊ＝８．８Ｈｚ、芳香族Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）　２に対しメタ ）；Ｃ３３Ｈ４フ０６の計算値：Ｃ，７１，５８，Ｈ，８，５６，Ｎ、２．５３ ゜実測値；ｃ。
７１．７０．Ｈ，８，５）、Ｎ、２．５１゜水浴内の無水酢酸（１８ｍＬ）に燐 酸（８５％）を滴下した。この混合物を５−１０℃で３０分間攪拌し、酢酸（２ ０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。乾燥ジオ キサン（４，０ｍＬ）内に含まれる上記１７α−ヒドロキシ３，２０−ジケタル （６８０ｍｇ、１．５２ミリモル）を燐酸／無水酢酸／酢酸溶液（８，０ミリモ ル）に加えた。
この混合物は直ちに暗青色溶液に変わった。逆相ＨＰＬＣ分析によりアセチル化 の進行を注意深くモニターした。反応物を室温で８時間攪拌し、水で希釈し７、 重炭酸ナトリウム溶液（５％ｗ　／　ｖ　）により中和した。
生成物を酢酸エリルにより抽出しく２００ｍＬｘ３）た。
有機相を炭酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮して７５０ｍｇの粗 製反応生成物を得た。この粗製反応生成物は、Ａｌ２Ｏ，カラムクロマトグラフ ィーにより精製され、次イでＲＰ−Ｃ８（ローバーサイズＢ）及び溶出溶媒系と してＭ　ｅ　ＯＨ内の２０％ＨｘＯを用いた逆相カラムクロマトグラフィーを繰 り返した。
回収されたそれぞれの分画は、同一の溶媒系を有する分析シーパックス−〇ＤＳ 　（４，５ｍｍｘ２５ｃｍ）によりモニターされた。Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０か ら更に再結晶を行ない、６α−メチル−１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ 、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３， ２０−ジオンの１１０ｍｇの白色結晶を得た。
母液及びオーバーラツプ分画の双方に見られた汚染物質は、６β−メチル異性体 であった。
６α−メチル異性体について： ｍｐ＝１８９−１９０．５℃、’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）６０． ３５　（ｓ、３．１８　　ＣＨ３）　、１゜２４　（ｄ、３．Ｊ＝６．５Ｈｚ、 ６ａ−ＣＨｚ　）　、２．０９（ｓ、３，１．７α−０Ａｃ）　、２−　１２　 （ｓ、３．２ｌ−ＣＨ３）、２．９　（ｓ、６．Ｎ（ＣＨｉ）２）、４．４０　 （ｄ。
１、Ｊ−７，２Ｈｚ、ｌｌα−Ｈ）　、５．８９　（ｂｓ、１゜４　　Ｈ）　、 ６．６２　（ｄ、　　２．　　Ｊ−８，８Ｈｚ、芳香族Ｈ７Ｎ　（ＣＨ３）２に 対しオルト）　、６．９６　（ｄ、２．Ｊ−８゜８Ｈｚ、芳香族Ｈ，Ｎ　（ＣＨ Ｉ　）２に対しメタ）　　；　Ｃ１１ｌＨ３９０、Ｎの質量の計算値：４８９， ２８７９、実測値：４８９゜２８７８　；　ＩＲ（ＣＨＣＨ３）１７３０　（１ ７α−Ｃ−Ｏ）、１７２０　（２０−Ｃ−０）　、１６５５　（共役３−Ｃ＝Ｏ ）ｃｍ−１；　ＵＶ　（Ｍｅ　ＯＨ）　　λｓ−ｘ　　３０２　ｎ　ｍ　（ジェ ノン）、２６４βｍ　（芳香族）；分析、Ｃ３＋ＨｇｅＯ４Ｎの計算値：Ｃ１７ ６、０４、Ｈ，８，０２；Ｎ、　２．８６゜実測値；Ｃ２７６、１０、Ｈ，８， ０３，Ｎ、　　２．　８４゜実施例２．１７α−アセトキシ−１１β〜（４−Ｎ 、Ｎ−ドライピリジン中の３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１ ０）、１７　（２０）−テトラエン（クルビナ−及びオリベト、１９６６）（１ ，０ｇ、０．００３４モル）オスミウムテトラオキシド（１，０ｇ）で処理した 。得られた暗褐色の溶液を室温で２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ ｍ　Ｌ　Ｈ２０中１．８ｇ）及びピリジン（２０ｍＬ）を加え、混合物を追加の １５分間攪拌した。
生成物をエチルアセテートにより抽出し、合された有機相を水洗し、硫酸ナトリ ウム（無水）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ Ｓｉｇｈ　　；ｃＨ。
ＣＩ、中１０％アセトン）は、３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７α、２０α−ジオールを提供した。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　、　２５０ＭＨｚン　δ０．７６（ｓ、３．１８−Ｃ Ｈｌ）　、１．２３　（ｄ、３．Ｊ＝６．３Ｈｚ、２ｌ−Ｈ）　、３．７７　（ ｓ、３．ＯＭｅ）　、３．８７（ｑ、１．Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｏ−Ｈ）　、６． ６２　（ｄ、１゜Ｊ＝２．８Ｈｚ、４−Ｈ）　、６．７０　（ｄｄ、１．Ｊ＝８ ゜５、　２．　５Ｈｚ、　　２−Ｈ）　、７．　２０　（ｄ、　　１．　　Ｊ＝ ８．　５Ｈｚ、　　１−Ｈ）　。
実施例１に示すように、アンモニア中のリチウムによる還元及びシュウ酸による 処理により、上述のメチルエーテルは、３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２ ，５（１０）−ジエン−１７α、２０α−ジオールに、次いで１７α、２０α− ジヒドロキシ−１９−ツルー５（１０）−プレグネン−３−オンに変換された。
’　ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ０．８０　（ｓ。
３．１８　　ＣＨ３）、１．２　（ｄ、３．Ｊ””６．５Ｈｚ、２ｌ−Ｈ）　、 ２．４　（ｂｓ、２．４−Ｈ）　、４．０　（ｍ、１゜２Ｏ−Ｈ）。
実施例１に示すようなピリジニウムヒドロブロマイドパーブロマイド（１，５ミ リモル）を２３０ｍｇの１７α、２０（α）−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグ ナ−４，９−ジオンに変換した。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．９０ＭＨｚ）δ０．９５　（ｓ。
３．１８　　ＣＨ３）　、１．１５　（ｄ、３．Ｊ−６，５Ｈｚ。
２ｌ−Ｈ）、４．１　　（ｍ、１．２Ｏ−Ｈ）、５．７　（ｓ、１゜４−Ｈ）。
実施例１に示すような塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドによる上記ジオ ール（２１０ｍｇ）の酸化により、１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ− ４，９−ジエン−３，２０−ジオンを得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．９０ＭＨｚ）６０．８７　（ｓ。
３．１８　　ＣＨ３）、２．２５　（Ｓ、３．２１　　Ｈ）、５゜７０　　（ｂ ｓ、１．４　　Ｈ）　、ＩＲ（ＣＨＣＨ３）１７００（２０−Ｃ＝Ｏ）　、１６ ６５　（共役３−Ｃ−○）ａｍ−＋。
この化合物は、実施例１の手順に従って、１９０ｍｇの３゜３．２０．２０−ビ ス−（エチレンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５（１０）、９　（１１）− ジエン−１７α−オールに変換された。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．９０ＭＨｚ）６１．３５　（ｓ。
３．２ｌ−Ｈ）　、０．８０　（ｓ、３．１８−ＣＨ３）　、３゜９８　（ｍ、 ８，３．２０−ケタール）　、５．　６　（ｂｓ、　　１゜１ｌ−Ｈ）。
実施例１の手順により、上記ケタールをメタ−クロロツク−安息香酸によりエポ キシド化して、粗製５α、１０α−エポキシ−３，３，２０，２０−ビス−（エ チレンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン−１７α−オールを 得た。
これは、実施例１に示すように、銅触媒のグリニヤール付加を受け、１００ｍｇ の３．３，２０．２０−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−Ｎ、Ｎ− ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−９−エン−５α、１７α−ジ オールとなった。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　、９０ＭＨｚ）δ０．４６　Ｃ５゜３．１８−αＨ５ ）　、１．３８　（ｓ、３．２ｌ−Ｈ）　、２゜８９（ｓ、６．Ｎ（ＣＨ３）２ ）、３．８（ｍ、８，３．２０−ケタール）　、４．７８　（ｂｔ、１，１１α −Ｈ）　、６゜６−７．１　（ｍ、　４．芳香族Ｈ）。
この化合物の、実施例１のような無水酢酸／燐酸による処理により、１７α−ア セトキシ−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレ グナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンが得られ、これはＭｅＯＨ／Ｈ２０か ら再結晶され、２５ｍｇの最終生成物が得られた。
ｍｐ＝１１８−１２１℃；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　、２５０ＭＨｚ）６０ ．　３６　（ｓ、　３．　１８−ＣＨｉ　）　、２．　０９　Ｃ５，３，１７α −０Ａｃ）　、２．　１３　（ｓ、　３．　２１−αＨ５）、２．９　（Ｓ、６ ．　　Ｎ　（ＣＨ３）２）、４．３９（ｄ、　　１．　　Ｊ−７，０Ｈｚ、　　 Ｉ　Ｌ　αＨ）　、５．７７　（Ｓ−１、４−Ｈ）　、６．　６　（ｄ、　２． 　　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　−Ｎ　（ＣＨ３）２に対し芳香族オルトＨ）　、６． 　９　（ｄ、　　２．　　Ｊ−８゜６Ｈｚ、　　Ｎ　（ＣＨ３）２に対し芳香族 メタＨ）、ＩＲ（ＣＨＣ！（３）１７３０　（２０−Ｃ−０）　、１６６０　（ ３−共役Ｃ＝Ｏ）　ｃ　ｍ−１；　ＵＶ　（Ｍｅ　ＯＨ）λ□ｘ　２６１　ｎ　 ｍ　；分析、Ｃ３ｏ　Ｈ３７０４の計算値；Ｃｙ　　７５．７６：Ｈ，７，８４ ；Ｎ、　２．　９４゜実測値；ｃ、７４．１８．Ｈ，７，７５，Ｎ。
２゜８１゜ 実施例３ ３０ｍｇのＴＨＦに溶かした６α−メチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ −１，３，５（１０）−トリエン１７α、２０β−ジオール（９００ｍｇ、２． ６ｍｍｏ　１）をＨ５Ｉ０６溶液（ＴＨＦｌｏｍ、ＩＪ中、４００ｍｇ）で処理 した。
この反応混合物を室温で４５分間攪拌し、短い中性アルミナカラムを通して濾過 した。
濾液およびＴＨＦ洗浄液を一緒にし、濃縮し、７５０ｍｇの製品を得た。これを メタノールから再結晶させ３−メトキシ−６α−メチル−１，３，５（１０）− エストラトリエン１７−オンを得た。
、１ ｍｐ−１０８−１０９℃、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、９０ＭＨｚ）δ０．８ ８　（ｓ、　３．１８　　ＣＨ３）　、１．３（ｄ、３．Ｉ−６，５Ｈｚ、６ａ −Ｍｅ）、３．７５　（ｓ。
３、　３−ＯＭｅ）　、　　６．８−７．　２　（ｍ、　　３．芳香族Ｈ）；８ ；実験値　Ｃ，８０，５９；Ｈ，ｓ、ｓｏ。
上記６α−メチルエストロン−３−メチルエーテル（５゜２ｇ　：０．０１７ｍ ｏ　１）をドライトルエンに溶解した溶液を、１００ｍｆＩのＤＭＳＯ中のＮａ Ｈ６，３ｇおよびヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（５４，８ｇ、０．１ ３ｍｏ１）から新たに製造されたエチリデントリフェニルホスホランの攪拌溶液 に急速に添加した。
この反応混合物を６０℃で１８時間攪拌し、ついで氷上に注いだ。この生成物を エチルアセテートで取り上げた。この有機質相を一緒にしたものを硫酸ナトリウ ムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物８．５ｇを得、これをＳ　Ｉ　Ｏ ２コラムクロマトグラフイ　（ヘキサンＣＨＣ１，１：１）を用いて精製し、３ −メトキシ−６α−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）、１７　 （２０）−テトラエン４．８ｇを得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，９０ＭＨｚ）δ０．８９　（ｓ。
３、１８　　ＣＨ３）　、１．３　（ｄ、　３．　Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　６αＣ Ｈ３）　、１．６　（ｄ、　３．Ｊ−７Ｈｚ、　２１　　Ｈ）　。
３、８　（ｓ、　　３．　　ＯＭｅ）　　；５．　１　（ｍ、　　１．　２Ｏ− Ｈ）　。
６、８−７．２　（ｍ、　３．芳香族Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣＩ３）。
ｎｏＣ−０゜ ピリジン　２０ｍｇに上記オレフィン（５００ｍｇ、１゜６１ｍｍｏｌ）および ヘマトポルフィリン（２２ｍｇ）を溶かした溶液を２２Ｗ蛍光ランプで照射しな がら酸素微温で処理した。４．５時間後、無水酢酸５ｍ、Ｑを加え、この反応混 合物を室温で４５分間静置し、ついで６０℃で３０分間さらに加熱した。
さらに水で稀釈したのち、生成物を塩化メチレンで抽出し、その有機質相をＩＮ のＨＣＩで完全に洗浄し、ついで５％の重炭酸ナトリウム溶液で洗った。乾燥後 、その塩化メチレン溶液を１５ｇの中性酸化アルミナでスラリー化し、さらに濾 過した。その濃縮粗反応生成物をさらにＳｉＯ２コラムクロマトグラフィ　（１ ５％アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いて精製し、３−メトキシ−６α−メチル −１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）、、１６−テトラエン−２０−オン ３５０ｍｇを得た。
ｍｐ−１０６−１０９℃、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、９０ＭＨｚ）δ０．９ ０　（ｓ、３．１８−ＣＨ５）　、１．２９（ｄ、　３．　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　 ６ａ−ＣＨ３）　、　２．２３　（ｓ。
３．２ｌ−Ｈ）、３．７５　（ｓ、３．ＯＭｅ）、６．７　（ｍ。
３．２．４＆１６−Ｈ）　、７．５　（ｄ、１．Ｊ＝７　　Ｈｚ。
臭化エチルマグネシウム（１２，５ｍｆｌ、２５ｍｍｏｌ）２ＭをＴＨＦに溶か したものを、ＴＨＦ８０ｍｆ１にＭｅ２Ｓ・ＣｕＢｒ錯体（２，４ｇ、０．０１ ７７ｍｏｌ）を懸濁させた液に０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。得られた青色の 錯体溶液を０℃で２０分間攪拌し、ついでこれをＴＨＦ４０ｍｐに溶解させた上 記テトラエン（１，５ｇ、０．００４６ｍｏ１）の冷却溶液に加えた。
この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついでＩＮ　　ＨＣＩ溶液（１５ｍｌ ）で稀釈した。この生成物を酢酸エチルで抽出した。この有機質相を乾燥し、濾 過し、濃縮して粗生成物２．Ｏｇを得た。
その濃縮粗反応生成物をさらにＳ　ｉ　Ｏ２コラムクロマトグラフイ（２％アセ トン、ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いて精製し、３−メトキシ−６α−メチル−１６α −エチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン　 １゜５ｇを得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）６７．１８（ｄ、１．Ｊ＝８．６Ｈ ｚ、１−Ｈ）、６．７５　（ｍ、２゜２＆４−Ｈ）、３．７８　（ｓ、３．ＯＭ ｅ）、２．１５　（ｓ。
３．２ｌ−Ｈ）、１．３０　（ｄ、３．Ｊ＝６．８Ｈｚ、６ａ−ＣＨ３）、０． ８５　（ｔ、３．Ｊ−７Ｈｚ、ｌ６−ＣＨ，。
ＴＨＦ２５０ｍＮおよびメタノール８０ｍｕに上記２０−ケト化合物（７，０ｇ 、０．０２０ｍｏ　１）を添加した溶液をアイスバスにて０℃に冷やし、硼水素 化ナトリウム（１゜Ｏｇ、０．０２７ｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で ６．５時間攪拌し、ついでこれを氷塊上に静かに注いだ。この生成物を酢酸エチ ルで抽出した。得られた有機質分を乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物７．３ｇ を得た。
その濃縮粗生成物をさらにＳ　ｉＯ２コラムクロマトグラフイ　（２％アセトン 、ＣＨ２Ｃ１ｚ中）を用いて精製し、３−メトキシ−６α−メチル−１６α−エ チル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０β（α）−オ ール　６，８ｇを得た。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）６０．８２（ｓ、　３．１８−ＣＨ ５）　、　０．９０　（ｔ、　３．Ｊ　＝７．２Ｈｚ、１６−ＣＨ２ＣＨ５）、 １．２２　（ｄ、３．Ｊ−６゜３Ｈｚ、６ａ−ＣＨ３）、１．３０　（ｄ、３． Ｊ＝６．８Ｈｚ、２ｌ−Ｈ）、２．９　　（ｍ、１．２Ｏ−Ｈ）、３．７８（ｓ 、３．３−ＯＭｅ）、６．７　　（ｄｄ、１．Ｊ＝８．５゜２．７Ｈｚ、２−Ｈ ）、６．８　　（ｄ、１．Ｊ−２，７Ｈｚ。
４−Ｈ）、７．２０　　（ｄ、１．Ｊ−８，５Ｈｚ、１−Ｈ）。
液体アンモニアにリチウムを溶かしたものを用い、実施例１の方法により、上記 ステロイド（４，０ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）を３−メトキシ−６α−メチル− １６α−エチル−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０β（α） −オールに変換し粗製品３．９５ｇを得た。これを実施例１の方法により修酸で 処理し、２．８５ｇの６α−メチル−１６α−エチル−２０β（α）−ヒドロキ シ−１９−ツルー５（１０）−プレグネン−３−オンを得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）６０．８２（ｓ、　３．　１８　　 ＣＨ３）’、　０．８９　ｃｔ、　　３．　Ｊ−７，０Ｈｚ、１６−ＣＨ２ＣＨ ５）、１．０　（ｄ、３．Ｊ＝６．９Ｈｚ、６ａ−ＣＨ３）、１．２０　（ｄ、 ３．Ｊ＝６．２Ｈｚ。
２ｌ−Ｈ）、３．８　（ｍ、１．２Ｏ−Ｈ）。
この得られた生成物２２０ｍｇをピリジニウムヒドロプロミドベルブロミドで実 施例１の方法で処理し、２０−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α−エチル−１ ９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オンの２０α−異性体および２０β− 異性体をそれぞれ２２ｇ、１５０ｇ得た。
２０β−オールについて： ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）６０．８８（ｔ、３．Ｊ−７，０Ｈ ｚ、１６−ＣＨ２ＣＨ５）、０．９７　（ｓ、　３．１８　　ＣＨ３）　、　１ ．１５　（ｄ、　３．Ｊ−６゜５Ｈｚ、　６αＣＨ３）　、　１．２２　（ｄ、 　３．　Ｊ−６，２Ｈｚ、　２ｌ−Ｈ）、　　３．８　（ｍ、　　１．２Ｏ−Ｈ ）、　５．８　（ｓ。
して：計算値　Ｃ，８０，６５；Ｈ，１０，００；実験値Ｃ，７９，３６，Ｈ， ９，９５゜ ２０α−オールについて： ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）６０．８６（ｓ、　３．１８−Ｃ Ｈ５）　、０．９１　（ｔ、　３．Ｊ　＝７．２Ｈｚ、　１６−　ＣＨ２ＣＨ３ ）　、１．１５　’（ｄ、３．Ｊ−６゜５Ｈｚ、６ａ−ＣＨ３）、１．２６　（ ｄ、３．Ｊ＝６．２Ｈｚ、　２１−Ｈ）　、　　３．８　（ｍ、　　１．２Ｏ− Ｈ）　、　５．８　（ｓ。
１．４−Ｈ）。
上記２０−オル（２３０ｍ　ｇ）を実施例１の方法でオクサリルクロリドおよび ジメチルスルホキシドを用いて酸化し、６α−メチル−１６α−エチル−１９− ノルプレグナ−４゜９−ジエン−’３．２０−ジオン１６５ｇを得た。
、１ ｍｐ＝１１８−１１９℃、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、９０ＭＨｚ）δ０．８ ０　（ｓ、　３．　１８　０Ｈ３）　、　０．８２（ｔ、３．ｌ−７，ＩＨｚ、 １６−ＣＨ２ＣＨ３）　、１．１５　（ｄ、　３．　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　６ａ− ＣＨ３）　、　２．１５（ｓ、　　３．　２ｌ−Ｈ）、　　５．　８　　（ｓ、 　　１．　４−Ｈ）、　　　；　　ＩＲＣ，８１，１Ｂ、Ｈ，９，４７，実験値 　Ｃ，８１，０１。
Ｈ，９，４８゜ この得られた化合物（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を実施例１の方法によりエ チレングリコールおよびｐ−トルエンスルホン酸を用い、３，３，２０．２０− ビス−（エチレンジオ千シ）−６α−メチル−１，６α−エチル−１９−ノルプ レグナ−５（１０）、９　（１１）−ジエン（３２０ｍｇ）に変換させた。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、９０ＭＨｚ）δ０．８０　（ｓ。
３．１８　　ＣＨ３）　、　０．８５　（ｔ、　３．　Ｊ　＝７Ｈｚ、　１６− ０Ｍ２ＣＨ３）、１．１　（ｄ、３．Ｊ−６，５Ｈｚ、６ａＣＨ３）、　２．１ 　（Ｓ、　３−２１　　Ｈ）、３．８　４．０（ｍ、８，３．２０−ケタールシ ン、５．５　（ｂｓ、１．１ｌ−Ｈ）。
ｍ−クロロ過安息香酸（２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏ　１）でビスケタール（３ ０５ｒｎｇ、０．７１ｍｍｏ　１）のエポキシ化をおこない、ついで実施例１の 銅触媒によるグリニヤール付加反応により３，３，２０．２０−　（エチレンジ オキシ）−６α−メチル−１６α−エチル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノフェニル）−１９−ツルー９−プレグネン−５α−オールを含む１．２ｇの 暗青色の残渣を得た。
この物質を精製することな（，７０％の酢酸水溶液で処理し、ついで５０℃で４ ０分間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、１０％（Ｗ／　Ｖ　）のＮ　ａ 　ＨＣＯ３溶液で中和した。
この生成物をＣＨ２Ｃｘ２で抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し 、濃縮し、２４０ｇの暗青色の固形物を得た。これをＳ　ｌ　０２コラムクロマ トグラフイ　（５％アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いて精製し、単一スポット （ＴＬＣ）の物質、４２ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ分析（Ｚｏｒｂａｘ−ＯＤＳ　　４．６ｍｍＸ２５ｃｍ、１５％Ｈ２０ ＳＭ　ｅ　ＯＨ中）の結果、はぼ２：１の割合の６αおよび６β−メチル異性体 からなる物質を得た。
分取Ｒｐ−Ｃ１８カラムクロマトグラフィ（２０％Ｈ２０、Ｍ　ｅ　ＯＨ中）に より、７．Ｏｍｇの６α−メチル−１６α−エチル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジ メチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジ オンと、２．５ｍｇの６β−メチル−１６α−エチル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ− ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０− ジオンと、１５ｍｇの不溶混合物を得た。
６α−メチル化合物： ｍｐ−９５−９８℃、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）δ０．３６ 　（ｓ、３．１８−ＣＨ５）−０，８２（ｔ、　３−　Ｊ　−７，２Ｈｚ、　　 １６−　ＣＨ２ＣＨ３）　、１．２２　（ｄ、３．　Ｊ−６，５Ｈｚ、　６ａ　 　ＣＨ３）　、２．１６（ｓ、　３．２１−Ｈ）　、　２．９　（ｓ、　６．　 Ｎ　（ＣＨ３）　２）。
４．３２　（ｄ、１．Ｊ＝６．７　　Ｈｚ、１１（Ｚ−Ｈ）、５゜８８　（ｓ、 １．４−Ｈ）、６．６　Ｃｄ、２．Ｊ＝８．７　　Ｈｚ、芳香族−Ｈオルト、Ｎ （ＣＨ３）２に対し）、６．９８　Ｃｄ、　　２．　　Ｊ＝８．　７　　Ｈｚ、 芳香族−Ｈメト、Ｎ　（ＣＨ）　λｍａｘ３０１，２６０ｎｍ；ＭＳ　　計算値 ：４５５９．３１３７、実験値：４５９．３１４１；分析値ｃ３１Ｈ４ｋＮ　Ｏ ２として：計算値　Ｃ，８０，９９２，Ｈ，８，９２゜Ｎ、　　３．　０４、実 験値　Ｃ，８０，１８；Ｈ，９，０２；Ｎ。
２、９４゜ ６β−メチル化合物： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）６０．３９（ｓ、　３，１８　　Ｃ Ｈ３）　、０．８２　（ｔ、　３．　Ｊ−７，２Ｈｚ、１６　　ＣＨ２ＣＨ３） 　、１−２８　（ｄ、３．Ｊ−７゜１Ｈｚ、６β−ＣＨ）、　　２．　１７　（ ｓ、　　３．　２ｌ−Ｈ）。
２、９　（ｓ、　６．　Ｎ　（ＣＨ３）２）、　４．３３　（ｄ、　１．　Ｊ＝ ６．　７　　Ｈｚ、　　１ｌａ−Ｈ）　、　　５．　７８　（ｓ、　　１．４− Ｈ）、　６．６　（ｄ、　２．　　Ｊ＝８．　７　　Ｈｚ、芳香族−Ｈオルト、 Ｎ　（ＣＨ３）　２に対し）、６．９８　（ｄ、２．Ｊ−８，７Ｈｚ、芳香族− Ｈメト、Ｎ　（ＣＨ３）　２に対し）。
実施例４ １６α−エチル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノ ルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの合成 無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＪｌりに水素化ナトリウム（０，２７ｇ、１ １．３ｍｍｏ　１）を溶かした溶液を７５℃で１時間加熱した。この反応混合物 をついで室温まで冷やし、ジメチルスルホキシド（１０ｒｎＩＪ）に溶かしたヨ ウ化エチルトリフェニルホスホニウム（４，６ｇ、１１．３ｍｍ。
１）を、これに徐々に加えた。１５分間室温にて撹拌した後、３．３−エチレン ジオキシ−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル−５α−ヒドロキシ ニストルー９−ニンー１フーオン（Ｕ、　　Ｓ、特許出願Ｎｏ、９０８，２８８ により製造されたもの）を無水トルエン（２５ｍｕ）に溶かした溶液をこれに滴 下し、その反応混合物を８０℃にて２時間加熱した。この溶液を氷水（２５０ｍ ｇ）に徐々に加え、メチレンクロリド（３Ｘ１５０ｍｇ）で抽出した。この抽出 液を一緒にしたものを水（２Ｘ１５０ｍｊ７）およびブラインで洗浄した。真空 中で乾燥溶液（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）を除去し、得られた粗生成物を０，１％ Ｅｔ３Ｎを含む１：１エーテル／ヘキサンを用い、シリカゲルから溶出させるこ とにより精製した。
その結果、３．３−エチレンジオキシ−１１β−（４−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−９゜１７（２０）−ジエ ン−５ａ−、ｔ−ルｏ、６９ｇ　（６８％）ｍ−１；’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　 　、２５０ＭＨｚ）６０．５６　（ｓ、　３．１８−Ｈ）　、　２．９１　（ｓ 、　６．　ＮＭｅ２）　。
３、９８　（ｍ、　４　、　ＯＣＨｚ　ＣＨｚ　０）　、４．１９　（ｍ、　ｓ 　。
１ｌ−Ｈ）、４．２９　（ｓ、１．５−０Ｈ）、５．０８　（ｍ。
１．２Ｏ−Ｈ）、６．　５０　　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　２．ＡｒＨオルト 、ＮＭｅに対し）、７．０９　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２゜ＡｒＨメタ、ＮＭｅに対 し）。質量スペクトル二Ｃ３ｏＨ４１７、７１；Ｈ，８，９１；Ｎ、　　３．０ ２、実験値　Ｃ，７７゜４５、Ｈ，８，９３；Ｎ、２．９５゜ ピリジン（７ｍＩＪ）に上記オレフィン（０，３３ｇ、０゜７ｍｍｏ　１）およ びヘマトポルフィリン（１５ｍｇ）を溶かした溶液に蛍光ランプ（２５ｗ）を照 射させながら（反応フラスコから７ｃｍ離したいちから）、酸素ガスの気泡を通 過させた。３日後、酸素ガスの気泡の供給を中止した。この反応混合物に対し無 水酢酸（３ｍ！ｌ）を加え、この溶液を室温で２時間攪拌した。ついでこの溶媒 を室温で真空下で除去した。残渣を０．１％Ｅｔ３Ｎを含むメチレンクロリドに 溶かした２％アセトンを用い、シリカゲル（５０ｇ）から溶出させ、無変化の出 発原料１４０ｍｇを得た。さらに、０．１％シー１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノフェニル）−５α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−９，１６−ジエ ン−２０−オン（５５ｍｇ、３０％、出発物質に基づいて）を結晶として得た。
ｍｐ−２２５−２２８℃：　ＩＲ（ＣＨＣ１３）３６００ｃｍ’；’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）６０．５９　　（ｓ、３．　１８−Ｈ）、２．２ ４　　（ｓ、３．２ｌ−Ｈ）。
２、９０　（ｓ、　６．　ＮＭｅ２）　、　３．９８　（ｍ、　４．０ＣＲ（ｓ 、１．５−０Ｈ）、６．６５　　（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、２．ＡｒＨオルト、ＮＭｅ に対し）、６．６７（見掛は上ｓ、１゜１６−Ｈ）、７．１０　（ｄ、Ｊ＝９Ｈ ｚ、１．ＡｒＨメタ、＋ ＮＭｅに対し）。質量スペクトル：　Ｃ３０Ｈ３９Ｎ　Ｏ４（Ｍ　　）に必要な ｍ／ｚ：計算値　４５９．２７７３；実験値：４５９．２７７４゜分析値、ＣＨ Ｎｏ　　・１／４Ｈ２０として：Ｃ，７４，８８；Ｈ，８，２４；Ｎ、２−９０ 、実験値：Ｃ，７４，７２、Ｈ，８，３１、Ｎ、２．８６゜無水テトラヒドロフ ラン（１ｍ＃）に臭化銅−ジメチルスルフィド錯体（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍ ｏｌ）を懸濁させた液（０℃）に、テトラヒドロフランに溶かしたエチレンマグ ネシウムプロミド０．４ｍ　（２，０ｍｇ、０．８ｍｍｏ　１）を徐々に添加し た。
これを０℃で０．５時間攪拌したのち、グリニヤール錯体をテトラヒドロフラン （０，５ｍ、Ｑ）に溶かした上記不飽和ケトン（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏ　 １）の冷却攪拌溶液に急激に添加した。０℃で２時間攪拌したのち、この反応混 合物を激しい撹拌下で３Ｎの塩酸（１ｍｕ）に滴下した。これを室温で２時間攪 拌後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍ、Ｑ）中に注ぎ、ついで酢酸エチル （３Ｘ　２５ｍｇ）で抽出した。この抽出液を一緒にし、水Ｃ２Ｘ２５ｍｆｌ’ ）およびブラインで洗浄した。真空中で乾燥溶液（Ｎａ２Ｓ０４）を除去し、得 られた粗生成物を８５％メタノール水溶液を用い、反転相Ｃ−８カラム（寸法Ｂ 、　Ｅ、　Ｍ、　Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ社）から溶出させることにより精製した。そ の結果、１６α−エチル−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）− １９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン　１１ｍｇ　（８０％ ）をオフホワイト色結晶として得た。
ｍｐ−１６８−１７１°Ｃ；　ＩＲ（ＣＨＣＩ３）１７２０゜−１，１ １６８０ｃｍ　　、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ＭＨｚ）δ０．３６　 （ｓ、３．１８−Ｈ）、０．８２　（ｔ、３．Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨ２ＣＨ３）　 、２．１６　（ｓ、　３．２１　　Ｈ）　。
２、９１　（ｓ、　６．　ＮＭｅ２）　、４．３２　（ｍ、　１，１１−Ｈ）、 ５．７６　（ｓ、１．４−Ｈ）、６．６４　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２．ＡｒＨオル ト、ＮＭｅに対し）、６．９８　（ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ、２．ＡｒＨメタ、ＮＭｅに対し）。質量スペクトル：Ｃ３ｏＨ３９ ＮＯ２に必要なｍ／ｚ：計算値　４４５゜２９８１　、実験値：４４５．２９７ ７゜分析値、Ｃ３ｏＨ３９ＮＯ２として：Ｃ，８０，８５；Ｈ，８，８２；Ｎ、 ３．１４、実験値：Ｃ，ｓｏ、７５；Ｈ，ｓ、８５；Ｎ、３．０９゜実施例５ １１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４， ９，１６−ドリエンー３，２０−ジオンの合成 塩酸Ｃ３Ｎ、１ｍｇ）の攪拌溶液（０℃）に、テトラヒドロフラン（０，５ｍｊ ？）に溶かした３、３−エチレンジオキシ−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノフェニル−５α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５，１６−ジエン−２ ０−オン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏ　１）を徐々に添加した。
これを室温で２時間攪拌後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍ、ｌ中に注ぎ 、ついで塩化メチレン（３Ｘ２０ｍｆ）で抽出した。この抽出液を一緒にし、水 （２Ｘ　２５ｍｇ）およびブラインで洗浄した。真空中で乾燥溶液（Ｎ　ａ　２ 　Ｓ　Ｏ４）を除去し、得られた粗生成物を０．１％Ｅｔ３Ｎを含む１％アセト ン塩化メチレンを用い、シリカゲル０．５ｇから溶出させることにより精製した 。その結果、気泡状の１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９ −ノルプレグナ−４，９，１６−ドリエンー３，２０−ジオンを得た。
−１、■ ＩＲ（ＣＨＣＩ　　）１６７５ｃｍ　　、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、２５０ ＭＨｚ）６０．６６　（ｓ、３．１８−Ｈ）。
２．２６　（ｓ、３．２ｌ−Ｈ）、２．９１　（ｓ、６．ＮＭｅ２）、　４．２ ８　（ｍ、　１．１１　　Ｈ）、５．７５　（ｓ、　１゜４−Ｈ）　、　６．６ ０　（ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ、　２．　ＡｒＨオルト、ＮＭｅに対し）、６．６８ （見掛は上ｓ、　　１．　１６−Ｈ）　。
７．０６　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１．ＡｒＨメタ、ＮＭｅに対し）。質量スペクト ル：Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ２に必要なｍ／ｚ：計算値８４１５．２５１１．実験値： ４１５．２５１３゜実施例６ １１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４， ９−ジエン−３，２０−ジオンの合成エタノール溶液に溶かした３、３−エチレ ンジオキシ−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５α−ヒドロ キシ−１９−ノルプレグナ−５，１６−ジエン−２０−オンをチャーコール上に て５％パラジウムの存在下で水素により還元した。ステロイド１モル当たり水素 １モルを取り上げたのち、この溶液を濾過し、実施例１のようにエタノール中で 塩酸で処理した。蒸発により残渣を得、これをクロマトグラフィにより精製し、 １１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４， ９−ジエン−３゜２０−ジオンを得た。
実施例７ １１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９３，３−エチレンジオ キシ−１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ −９，１７（２０）−ジエン−５α−オールを実施例１と同様にエタノール中に て塩酸で処理し、これをクロマトグラフィにより精製し、１１β−（４−Ｎ、Ｎ −ジメチルアミノフェニル）＝１９−ノルプレグナ−４，９，１７（２０）−） ジエン−３−オンを得た。
実施例８ １１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９，１６−）ジ エン−３，２０−ジオンの合成実施例１と同様の方法による６α−メチル−３， ３，２０゜２０−ビス（エチレンジオキシ）−１９−ノルプレグナ−５（１０） 、９　（１１）−ジエン−１７α−オールからの６α−メチル−１１β−（４− Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３，３，２０，２０−ビス（エチレンジオ キシ’）−１９−ノルプレグナ−９−エン−５α、１７α−ジオールの製造方法 により、ただし、ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニルマグネシウム・プロミド の代わりに２−（４−ブロモマグネシウムフェニル）−２，５，５−１リメチル −１，３−ジオキサンを用い、３．３−　（エチレンジオキシ）エストラ−５（ １０）、９　（１１）−ジエン−１７−オンを３．３−（エチレンジオキシ）− ５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（２゜５．５−トリメチル−１，３−ジオキ サン−２−イル）フェニルコニストルー９−エン−１フーオンに変換させた。
この後者の化合物を実施例４と同様に処理し３．３−（エチレンジオキシ）−１ １β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５α−ヒドロキシ−９−ニス トレン−１７−オ二、・を３，３−（エチレンジオキシ）−１１β−（１−Ｎ、 Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−９， １６−ジエン−２０−オンに変換させた。
ついで実施例５と同様にして酸加水分解し、１１β−（４−アセチルフェニル） −１９−ノルプレグナ−４，９，１６−ドリエンー３，２０−ジオンを得た。
ｍｐ−約１９４　＝　１９７℃。質量スペクトル”　２８Ｈ３ＯＮＯ３に必要な ｍ／ｚ：計算値　４１４．２１９５．実験値：４１４、　２１９５゜ 実施例９ 生体外でのレセプタに対する接合 ニストロジン注入未塾ラビットの子宮から得られたサイドシル中のプロゲステロ ンレセプタのためのプロゲステロンに対する上記化合物の接合親和性（ＲＢ　Ａ ）を測定することにより、および腎上体切除の胸腺からのグルココルチコイドレ セプタについてのデクサメタゾーンに対するＲＢＡを測定することにより上記化 合物の生体外活性を判定した。
これらの評価は文献、“Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　　ａｎｄ　　５ｔｅｒｉｌｉｔｙ “、３１，５５２　（１９７９）（プロゲステロン）、Ｊ、Ｒ，Ｒｅｅｌ　　ｅ ｔ　　ａｌ、　および文献、”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ”、１０７，４７２ 　（１９８０）（グルココルチコイド）、ｃ、ｐ、Ｃｈｒｏｕｓｏｓ。
ｅｔ　　ａｌ、に記載された方法により行われた。その結果を下記表１に示す。
相対レセプタ接合活性 化合物　　　　Ｐｒｏ、　　Ｇｌｕ、　　Ｐ−ＲＢＡＲＢＡａ　ＲＢＡｂ　／Ｇ −ＲＢＡｏ −ＯＡｃ　　　−Ｈ−Ｈ４７１９Ｂ　　　　　　　　０．２４ａ・・・ニストロ ジン注入未塾雌ラビットからの子宮サイドシルにおけるレセプタからのトリチウ ム−ラベル付きプロゲステロンを転移させる相対能力（プロゲステロンを１００ とした場合の比較）。
ｂ・・・腎上体切除ラットの胸腺のレセプタからのトリチウム−ラベル付きデク サメタゾーンを転移させる相対能力（デクサメタゾーンを１００とした場合の比 較）。
Ｃ・・・プロゲステロンレセプタ（Ｐ−ＲＢＡ）のグルココルチコイドレセプタ （Ｇ−ＲＢＡ）に対するＲＢＡ値の比。
実施例１０ 生体内における抗プロゲスチージョン活性上記化合物の抗プロゲスチージョン活 性を子宮内および経口投与後において試験した。
ニストロジン注入未塾雌ラビットに対するプロゲステロンの皮下投与に対する子 宮内膜応答を抑制する能力について、上記化合物をテストした。子宮内テストに ついては文献、’Ｅｎｄｏｃ　ｒ　ｉ　ｎｏ　１　ｏｇｙ’　、２４，８２９　 （１９３９）、Ｄ、Ａ、ＭｃＧｉｎｔｙ等、に基づいて行った。経口投与テスト についてはＣｌａｕｂｅｒｇの方法を採用した［文献、Ｃ’ｌａｕｂｅｒｇ、Ｚ ｅｎｔｒ、Ｇｙｎａｋｏｌ、、５４゜２７５７　（１９３０）およびその改良型 のＪ、Ｐｈｙｓｉ。
１、　　（Ｌｏｎｄｏｎ）、８３．１４５　（１９３５）、Ｍｃｐｌｌａｉｌ、 参照］ 子宮内テストの結果を表２に示す。各化合物は同時投与のプロゲステロンのプロ ゲスチージョン作用を阻止する能力が投与量に関連するという特徴を示した。パ ーセント抑制を投与量のログに対してプロットしたとき、直線状に比例すること が判明した。線状回帰分析により、ＥＤ　　およびＥ　Ｄ　９０の値（プロゲス テロンの５０％抑制および９０％抑制に要する投与量）の計算が行われた。９０ ％以上の抑制に要する実際の投与量についても試験が行われた。しかし、その値 は、投与一応答ラインに基づく計算値より正確性に劣ると思われる。
全く意外なことに、これらの結果は生体外の接合性実験の結果との関連性が全く 認められなかった。子宮内投与は体内、特に肝臓の薬剤−代謝システムをほとん ど無視しているため、本質的活性はレセプタ接合性に関する現在の仮説に従い、 レセプタの接合活性により良く関連するものと思われる。
１７α−アセトキシ化合物は接合性が良く、抗プロゲスチージョン活性も示すが 、△−１６化合物はＲＢＡに関し１７α−アセトキシ化合物の値の５分の１より 小さいが抗プロゲスチージョン作用は１７α−アセトキシ化合物よりすぐれてい る。さらに意外なことは、１６α−エチル化合物はプロゲステロンレセプタに対 する接合性が最も大きいが、抗プロゲスチージョン活性は乏しい。
１７α−アセトキシ化合物は、表３で１７α−アセトキシ−６α−メチル−１１ β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９− ジエン−３，２〇−ジオンについて示したように、経口投与の場合に大きい抗プ ロゲスチージョン活性を示した。
表２ 抗Ｍｃｇｉｎｉｔｙ活性 ａ・・・％抑制−ａ＋ｂ・Ｉｎ　　投与量ｂ・・・２９０％抑制を与える実際め 投与量Ｃ・・・テストした投与量では抑制を示さないｄ・・・結果に変化が見ら れる。これらのデータは最良のテスト結果からのもの 表３ 経ロ抗プロゲスチージョン活性 １７α−アセトキシ−６α−メチル−１１β−（４−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４゜９−ジエン−３，２ ０−ジオン（１５）の経ロ抗プロゲステ投与量　プロゲス　　重量　　　指数（ ０−４）ｇ　　　　　　ｏ、ｏ　　　　　　ｏ、ｏ　　　　　　　ｉ、５ａ６ｏ 、４ｏ　　　　　　　ｏ　　　　　　　　　　−ａ・・・ラビットの数 ｂ・・・ＭｃＰｈａｉｌの指数に基づく表４ プロゲスチージョン活性 （ＭｃＧｉｎｙｔｙ　　評価） 右ホーン　　　左ホーン −）Ｉ　　　　　２．ＯＱ　　　　　　３．０　：ｉ　０．３２４．０　　　　 　　０　　　　　３−７出０．１２８．０　　　　　　　ｇ　　　　　　３．６ 　ｔｈＯ−１０ａ−ＣＨ３２０，００３，８＝ｈ　Ｏ，１２４０、Ｇ　　　　　 　　Ｏ３−９±０．１２８０、ＯＱ　　　　　　３．８±０．１２実施例１１ 抗フｏ　Ｉｆステーション活性を示さなかった１６α−エチル化合物を子宮内評 価におけるプロゲスチージョン活性につぃ−（拭駁しＴこ。−り吐１曲（こ穎い −（、ニスｐロン／辻へ木輩］こットを子宮の左ホーンにテスト化合物を注射す る処置をおこない、他方、右ホーンについては対象として何等の処置も行わなか った。各ホーンに対し子宮内膜増殖についてＭ　ｃ　Ｐ　ｈａｉ１指数によりス コアをとった。
表４に示すように、これらの化合物はプロゲスチージョン剤として有力なもので あった。　このことは、公知のすべての例ではプロゲステロンレセプタに接合し 、１１β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−置換物を有する化合物は 抗プロゲスチージョン活性を示すことから全く意外なことであった。これは拮抗 筋活性対作働筋活性についてのこの置換物の効果に関し、従来の仮想を再評価す る必要性を意味するものである。
本発明は上記例に限定されるものでなく、本発明の範囲内において種々の変更が 可能である。
ＦＩＧ、ｆＡ ＦＩＣ：、１Ｂ （ＺＫ　９８．２９９） ＦＩＣ，ｆＣ １■ Ｆｌに！、２ 国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式で表わされる１１β−アリール−１９−ノルプロゲステロンステロイ ド。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、（ｉ）Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ アルキニル、ＯＨ、ＯＣ（０）ＣＨ３、またはＯＣ（０）Ｒ５であってＲ５はＣ ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルもしくはアリールで あり、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２ −４アルキニル、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＦまたはＣｌ、Ｒ６はＨ、（ＣＨ３）２Ｎ 、ＣＨ３０、ＣＨ３ＣＯ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＳＯまたはＣＨ３ＳＯ２およびＸは ＯまたはＮＯＣＨ３であり、；あるいは （ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は一緒に炭素一炭素結合を表わし、およびＲ３、Ｒ４、 Ｒ６およびＸは上で定義した通りであり、；あるいは （ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ３は一緒に−ＣＨ２−または−Ｎ−Ｎ−ＣＨ２−を表わ し、Ｒ２はＨ、およびＲ４、Ｒ６およびＸは上で定義した通りであり、；あるい は（ｉｖ）Ｒ２およびＲ３は一緒に＝ＣＨ２を表わし、およびＲ１、Ｒ４、Ｒ６ およびＸは（ｉ）で定義した通りである。）２．下記式で表わされる請求の範囲 第１項記載のノルプロゲステロン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキ ニル、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはＯＣ（０）Ｒ５であってＲ５はＣ２−８ アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルもしくはアリールであり、 Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４ア ルキニル、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＦまたはＣｌ、Ｒ６はＨ、（ＣＨ３）２Ｎ、ＣＨ ８０、ＣＨ３ＣＯ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＳＯまたはＣＨ３Ｓ０２およびＸはＯまた はＮＯＣＨ３である） ３．Ｒ６がＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはアセチルである請求の範囲第２項記載 のノルプロゲステロン。 ４．Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ１がアセトキシまたはＣ２−８アルキニ ルである請求の範囲第２項記載のノルプロゲステロン。 ５．１７α−アセトキシ−６α−メチル−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル、ア ミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４．９−ジエン−３，２０−ジオン、１ ７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，ルジメチルアミノフェニル）−１９−ノ ルプレグナ−４．９−ジエン−３，２０−ジオン、１６α−エチル−１１β−（ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−少ノルブレグナ−４．９−ジエ ン−３，２０−ジオン、１６α−エチル−６α−メチル−１１β−（４−Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０ −ジオン、１７α−エチニル−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル ）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジェン−３，２０−ジオン、１１β−（４− Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルブレグナ−４，９−ジエン−３ ，２０−ジオン、１１β−４−アセチルフェニル）−１９−ノルブレグナ−４， ９−ジエン−３，２０−ジオン、１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチル フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、または １７α−エチニル−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルブレグナ− ４，９−ジェン−３，２０−ジオンである請求の範囲第２項記載のノルプロゲス テロン。 ６．下記式で表わされる請求の範囲第１項記載のノルブロゲステロン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＸは（ｉ）において定義した通りである） ７．Ｒ６がＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはアセチルである請求の範囲第６項記載 のノルプロゲステロン。 ８．１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルブレグナ− ４，９，１６−トリエン−３，２０−ジオンまたは１１β−１４−アセチルフェ ニル）−１９−ノルプレグナ−４，９，１６−トリエン−３，２０−ジオンであ る請求の範囲第６項記載のノルプロゲステロン。 ９．下記式で表わされる請求の範囲第１項記載のノルプロゲステロン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１およびＲ３は一緒に−ＣＨ２−または−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ２−を表わ し、Ｒ２はＨおよびＲ４、Ｒ６およびＸは（ｉ）で定義した通りである）１０． Ｒ４が水素またはメチル、およびＲ６がジメチルアミノまたはアセチルである請 求の範囲第９項記載のノルプロゲステロン。 １１．下記式を有する請求の範囲第１項記載のノルプロゲステロン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＸは（ｉ）で定義した通りである） １２．Ｒ１がアセトキシまたはＣ２−８アルキニル、Ｒ４が水素またはメチル、 およびＲ６がジメチルアミノまたはアセチルである請求の範囲第１１項記載のノ ルプロゲステロン。 １３．請求の範囲第１項記載のノルブロゲステロンの抗糖質コルチコイド有効量 を、それらが必要なヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを包含する抗 糖質コルチコイド抗ホルモン応答を誘発する方法であって、該ノルプロゲステロ ンが糖質コルチコイド受容体に対する結合親和性および前記ヒトまたはヒト以外 の哺乳動物における抗糖質コルチコイド活性を有する方法。 １４．前記有効量が０．１ｍｇないし１．０ｇの単位投与量である請求の範囲第 １３項記載の方法。 １５．前記ヒトまたはヒト以外の哺乳動物がクッシング症候群または緑内障を発 病している請求の範囲第１３項記載の方法。 １６．請求の範囲第１項記載のノルブロゲステロンのプロゲステロン有効量を、 それらが必要なヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを包含するプロゲ ステロンホルモン応答を誘発する方法であって、該ノルプロゲステロンがプロゲ ステロン受容体に対する結合親和性および前記ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に おけるプロゲステロン活性を有する方法。 １７．前記有効量が０．１ｍｇないし１．０ｇの単位投与量である請求の範囲第 １６項記載の方法。 １８．請求の範囲第１項記載のノルプロゲステロンの抗プロゲステロン有効量を 、それらが必要なヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを包含する抗プ ロゲステロン応答を誘発する方法であって、該ノルプロゲステロンがプロゲステ ロン受容体に対する結合親和性および前記ヒトまたはヒト以外の哺乳動物におけ る抗プロゲステロン活性を有する方法。 １９．前記有効量が０．１ｍｇないし２．０ｇの単位投与量である請求の範囲第 １８項記載の方法。
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