JPH03506025A

JPH03506025A - リフアペンチンハロゲン化水素酸塩

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Publication number: JPH03506025A
Application number: JP1506684A
Authority: JP
Inventors: オツチエリ，エミリオ; ネブローニ，マリノ; カバレリ，ブルーノ
Original assignee: グルポ・レペチツト・エス・ピー・エイ
Priority date: 1988-07-13
Filing date: 1989-06-21
Publication date: 1991-12-26
Anticipated expiration: 2013-02-18
Also published as: DK173423B1; IE892247L; AU3770289A; WO1990000553A1; GB8816620D0; DK292590A; GR890100448A; HU210716A9; PT91132A; EP0440642B1; KR900701798A; HK1005455A1; US5306715A; ATE111101T1; CN1039421A; DE68918107D1; DK292590D0; PT91132B; ZA894991B; IE65812B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】リファペンチンハロゲン化水素酸塩本発明の目的は、式式中、Ｘは塩素または臭素である、のりファベンチンのハロゲン化水素酸付加塩である。

本発明の他の特定の目的は、上記式に従う固体の形態のりファベンチンのハロゲン化水素酸付加塩である。

リファペンチンは、米国特許第４，００２，７５２号に開示されている長く持続する抗バクテリア化合物であり、とくに急性肺感染に有用である口Ｍ、ラッカラ（Ｔｕｋａｍｕｒａ）ら、結核（Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓ　ｉ　ｓ、Ｊａｐａｎ）　、１９８６．６１／１２、（６３３−６３９）、Ｐ、Ｅ、バラルド（Ｖａｒａｌｄｏ）、アンチミクロビアル　エイジエンツ・ケモセラビ−（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　　Ａｇｅｎｔｓ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、）（ＵＳＡ）　、１９８５．２７／４、（６１５−６１８）、イ・ル（Ｙｉ　　Ｌｕ）ら、Ｃｈｉｎ、Ｊ、Ａｎｔｉｂ、　　（中国）、１２１５、（３４１−３４４）も参照。

米国特許第４．００２．７５２号に開示されているリファペンチンの調製方法は、真なる溶解度およびバイオアベイラビリティ特性を有する、固体のりファベンチンの遊離塩基をい（つかの興なる形態で生ずる。出願人はこれまで得られた６つの異なる形態の固体のりファベンチン（１つの結晶の変更、５つの溶媒和物− それらの２つはエタノールとの、１つはメタノールとの、１つは酢酸エチルとのそして１つはトルエンとの溶媒和物−および非晶質の相）を操作条件、例えば、溶媒のタイプまたは結晶化の温度をわずかに変えることによってを有する。米国特許第４゜００２．７５２号に記載されている一般的方法および溶媒に従い操作するとき、極めてしばしば、前記固体の２またはそれ以上の混合物が得られ、これは一定しない生理学的および生物学的特性の生成物を生ずる。

そのうえ、前記形態のあるものは貯蔵の間にあるいは最終投与単位（例えば、カプセル剤、フィルム被覆した錠剤、懸濁液など）の調製に必要な操作の下に比較的不安定であり、したがって抗生物質の投与形態の生物学的特性を信頼性ある治療学的作用を保証する一定レベルの性能および品質に維持することは非常に困難である。前記比較的不安定の形態の存在のそれ以上の欠点は、たいていの場合において、貯蔵の間にあるいは配合操作下のそれらの変性が、好ましさに劣る生物学的特性を示すリファペンチンの遊離塩基の固体の形態である非晶質相への転移を促進するということである。

したがって、すぐれたかつ一定の生物学的作用ならびにその物理化学的特性のすぐれた安定性を示す固体の形態でリファペンチンを提供することが望ましい。

本発明によれば、式Ｉに表されるリファペンチンの新規な酸付加塩はこのような問題を解決することが発見された。強い鉱酸、とくにハロゲン化水素酸とのりファベンチンの酸付加塩は、先行技術において知られておらず、そのうえ、位ｆ４において種々に置換された１−アミノピペラジンと３−ホルミルリファマイシンＳｖのい（つかのヒドラゾンは報告されている（参照、例えば、米国特許第３．３４２．８１０号、米国特許第３，７９６．７９８号、米国特許第４，００２，７５４号および西ドイツ国特許出願２８１６２７４号）が、その強い鉱酸の酸付加塩の例は開示されていない。

式Ｉのリファペンチンのハロゲン化水素酸塩は、リファペンチンの遊離塩基を式ＨＸ（式中Ｘは塩素または臭素である）の酸と接触させることからなる普通に手順により調製することができる。

固体のりファベンチンのハロゲン化水素酸塩は、好ましくは、リファペンチンの遊離塩基を過剰の上に定義した式ＨＸの粉氷性ハロゲン化水素酸と０〜４０℃、好ましくは室温において、塩化プロセスの完結に十分な時間の間接触させることによって得られる。得られた固体を反応混合物から濾過または遠心により分離しそして、冷水で洗浄後、有機溶媒またはその混合物から再結晶化するか、あるいは非溶媒の添加により有機溶液から沈澱させる。結晶化から得られた生成物はりファベンチンの安定な一ハロゲン化水素酸塩であり、これは、その結晶化に使用する溶媒系に依存して、結晶質多形の形態または非晶質の形態を示す。

２つの結晶形態が同定され、両者は貯蔵の間にか、あるいは固体の投与単位形態の調製のための取り扱いのとき高い安定性を示す。

各結晶形態および非晶質状態は、熱的パラメーター、赤外スペクトル、Ｘ線粉末回折および熱顕微鏡検査により特性決定した。

１９２℃に融点を示すリファペンチン−塩酸塩の結晶の変更は形態■として同定されたが、温度範囲１８０〜２２０℃に広い吸熱を示す結晶の変更は形態ＩＩと同定された。

形態Ｉはメタノールからの結晶化により得られたが、形態ＩＩアセトンまたはエタノール：クロロホルム混合物からの結晶化により得られた。

両者の形態の特性は、それらがそれらの結晶格子中に２重量％以上（一般に２，０〜３．　０％）の水を含有しそして、いったん約１２０℃の加熱により水が完全に除去されると、もとの量の水が再び短時間で取られることである。両者の形態は、室温において６力月間貯蔵したとき、変更を示さない。形態Ｉの非晶質形態への転移は乳鉢中の長い粉砕を必要とするが、形態ＩＩの非晶質形態への転化は短時間で起こる。

非晶質形態は、また、酢酸エチルからの結晶化によるか、あるいはエチルエーテルの添加によりクロロホルムからの結晶化により得ることができる。非晶質形態は粉砕のとき物理学的に安定であり、そして粉砕とともに回りから約４％の水吸収するので、水に対して高い親和性を示す。

非晶質形態は１８５〜１９０℃の温度間隔で溶融する。

リファペンチンの臭化水素酸塩は２つの結晶形態を示し、これらは形態Ｉ　（融点１９８℃）および形態ＩＩ（２１０〜２２０℃の広い吸熱を示す）として同定された。これらの形態は塩酸塩について前述したのと同一条件下に臭化水素酸塩を結晶化することによって得られる。非晶質形態は、また、塩酸塩について前述したように適当な非溶媒の添加により溶液から沈澱させることによって得られる。臭化水素酸塩の非晶質形態は、１７５℃で分解を伴って溶融する。

リファペンチン塩酸塩の微生物学的活性は、リファペンチンの遊離塩基のそれと本質的に同一である。同一結論はバイオアベイラビリティ特性に関して引き出すことができる。

リファペンチンの遊離塩基（米国特許第４，００２，７５２号に従い得られ、そしてエタノールから結晶化した；生ずる生成物は慢性リファペンチンの遊離塩基である）（これは臨床的試験において使用される投与量単位形態の調製に現在使用されている）の試料の水−メトセル懸濁液と比較して、リファペンチン塩酸塩の水−メトセル懸濁液を経口的道筋により投与したラットにおいて、代表的なバイオアベイラビリティ試験を実施する。試験の結果は、両者の生成物が実質的に同様な薬物速度論を有する。

本発明の池の目的は、リファペンチンのハロゲン化水素酸塩を含有する製剤学的投与形態を提供することである。製剤学的投与形態は、経口的な固体の投与単位、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ、フィルム被覆錠剤、糖被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質弾性カプセル剤などを包含する。これらの形態は、リファペンチンのハロゲン化水素酸塩の粉末、例えば、通常の不活性の賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤そして滑剤を含有することができる。これらの添加剤は、同様な抗生物質、例えば、リファンピシンの配合物において使用することができるものと本質的に同一である。

経口的投与または外部の応用のために使用することができる他の投与形態は、溶液、シロップ、懸濁液、乳濁液などを包含する。また、これらの場合において、同様な抗生物質、例えば、リファンピシンの配合物のために通常使用される方法および成分を首尾よく利用することができる。非経口的投与のための製剤学的投与形態は、また、本発明のこの特定の面において構成される。これらの製剤学的投与形態は、皮下、筋肉内および静脈内の投与に適当な調製物を包含し、これらは、必要に応じて、使用の直前に適当な賦形剤と組み合わせることができる、乾燥固体産生物として配合することができる。

リファペンチンのハロゲン化水素酸塩は、また、皮膚または種々の体の開口を通して薬物添加の適用物として投与することができる。したがって、これは製剤学的投与形態、例えば、エアゾール、軟膏、座薬および乾燥放出系を使用することを意味する。

リファペンチンのハロゲン化水素酸塩を含有する製剤学的投与形態は、普通に知られている手順により実施することができる：参照、例えば、「レミントンの製剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　　ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅ）ｊ、１７版５、（１９８５Ｌマツク・パブリッシング・カンバ− −−（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌ　ｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏ、）、ペンシルバニア１８０４２イースト。

前述の投与形態は、すぐれた安定性の特性を示し、とくに固体の投与形態において使用するりファペンチンのハロゲン化水素酸塩の結晶形態は、６力月間の室温における貯蔵後、実質的に変化しない状態に止まる。

リファペンチン塩酸塩の調製４０ｍ１のｌＮＨＣｌ中のりファベンチン（２ｇ）の懸濁液を室温において９０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、そして１０ｍ１の冷水で３回洗浄する。４０℃において乾燥真空した後、１．９ｇのリファペンチン−塩酸塩が得られ、これを選択した系列の溶媒かつ再結晶化する。

１．１）メタノールからの結晶化：形態Ｉ化合物を最小量の沸騰するメタノール中に溶解する。室温において放置すると、結晶質化合物が分離し、これを濾過し、そして冷メタノールで洗浄し、そして乾燥真空する。

１．２）アセトンからの結晶化：形態ＩＩ化合物を上の節１．１でメタノールについて記載したのと同一方法でアセトンで処理する。

１．３）酢酸エチルからの結晶化：非晶質形態化合物を上の節１．１でメタノールについて記載したのと同一方法で酢酸エチルで処理する。

１．４）エタノール／クロロホルムからの結晶化：形態ＩＩ化合物（１ｇ）を沸騰するエタノール（２５ｍｌ）中に懸濁し、そして溶液が得られるまでクロロホルムを添加する。この溶液を小さい体積（１０ｍｌ）に製線する。放置すると、固体が分離し、これを濾過し、そして少量のエタノールで洗浄する。

１．５）クロロホルム／エチルエーテルからの沈澱：非晶質形態クロロホルム（１０ｍｌ）中の化合物（１ｇ）の熱溶液に、固体物質の分離が起こるまで、エチルエーテルを添加する。放置後、固体を濾過により集め、そして少量のエチルエーテルで洗浄する。

１．６）上の試料の各々の元素組成を、試料を不活性雰囲気中で１５０℃において乾燥の前後に、Ｃ，Ｈ，Ｎの元素分析装置（Ｃ，Ｅｒｂａ）を使用して決定し、そしてＣ１について、フラスコ中に燃焼後、非溶媒中の滴定により決定する［シェニガ−（Ｓｃｈｏｅｎｆｇｅｒ）法］。

結果は実験誤差の範囲内で理論的データに相当する。１５０℃における乾燥前の試料中に水含量は、２．０〜３．０重量％の範囲である。

１．７）固体出発の特性決定形態Ｉは、よく規定されない晶癖をもつ非等方性結晶として現れる。

形態ＩＩは、凝集−発達の晶癖をもつ非等方性結晶として現れる。

非晶質相は、複屈折をもたない等方性粉末として現れる。

晶癖および相転移は、結晶学的顕微鏡およびコフラー（Ｋｏｆ１６ｒ）熱段階顕微鏡（Ｈ８Ｍ）を使用して観測される。

１．８）邑％ｆｒ　（ＤＳＣ−ＴＧ）は、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＴＡ２０００またはデュポン９９０熱分析装置および熱天秤を使用して実施する。作業条件は次の通りである；ガスの流れ；Ｎ、＝２５ｍｌ／分、走査速度：１０°／分、試料の重量：約４ｍｇ、表１は熱パラメーターを報告するが、第１ａ図、第１ｂ図および第１ｃ図は３つの固体の形態のＤＳＣ加熱曲線を示す。

形態■は、１９２℃に吸熱ピークを示しく溶融のために）次いで直ちの分解（発熱および吸熱）（これは溶融熱の信頼性ある決定を妨害する）を示す。４０〜１４０℃において、吸収水のための、脱溶媒和の吸熱が起こる。

形態！■は、１８０〜２２０℃の温度範囲の広い吸熱および引き続く分解（発熱および吸熱のピーク）を示す。２０〜１４０℃の範囲において、吸収水のための重量損失が起こる。

非晶質形態は、約３％の重量損失を伴う２５〜１５０℃の吸熱を示す。

１８５〜１９０℃において、ベースラインのシフトが、溶融のために、起こり、次いで化合物の分解が起こる。

１．９）赤外スペクトル（ＩＲ）はパーキンエルマー５８０型分光光度計（ｎｕ　ｊｏ　Ｉ　　ｍｕ　１１）を使用してＣＤＣｌ３溶液中で記録した。

参照、第２ａ図、第２ｂ図、第２ｃ図、第２ｄ図および表ＩＩ。

１．１ＯＬフイリツプス（Ｐｈｉ、１ｉｐｓ）（ＰＷ　　１００／７７．１０４９１０１．４０２５／１０）什器、輻射ＣｕＫ　ｍ　１ｐｈａ、を使用して得られた、形態■および形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを表ＩＩＩおよび■Ｖに報告する。

実施例２リファペンチン臭化水素酸塩の調製２０ｍ１のＩＮ　　ＨＢｒ中のりファベンチン（１ｇ）の懸濁液を室温において９０分間撹拌し、次いで固体を濾過により集め、そして５ｍｌの冷水で３回洗浄した。４０℃において乾燥真空後、１．１ｇのりファベンチンー臭化水素酸塩が得られ、これを選択した系列の溶媒から再結晶化する。

２．１）メタノールからの結晶化：形態ｌ化合物を対応する塩酸塩と同一方法で調製する（参照、実施例１．１）。

２．２）アセトンからの結晶化：形態ＩＩ化合物を対応する塩酸塩と同一方法で調製する（参照、実施例１．２）。

２、３）クロロホルムおよびエチルエーテルからの沈澱：非晶質形態。

クロロホルム（７ｍｌ）中の化合物（１ｇ）の熱溶液に、固体物質の分離が起こるまで、エチルニーチルを添加する。放置後、固体を濾過により集め、そして少量のエチルエーテルで洗浄する。

０℃において乾燥の前後に、Ｃ，ＨＳＮの元素分析装置（Ｃ，Ｅｒｂａ）を使用して決定し、そしてＢｒについて、フラスコ中に燃焼後、非溶媒中の滴定により決定する〔シェニガ−（Ｓｃｈｏｅｎ　ｔｇｅ　ｒ）法〕。

結果は実験誤差の範囲内で理論的データに相当する。

２．５）　島盆１’Ｆ　（ＤＳＣ−ＴＯ）は、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＴＡ２０００またはデュポン９９０熱分析装置および熱天秤を使用して実施する。作業条件は次の通りである：ガスの流れ：ｒ’ｈ＝２５ｍｌ／分、走査速度：１０ ″／分、試料の重量：約４ｍｇ０表Ｖは熱パラメーターを報告するが、第３ａ図、第３ｂ図および第３ｃ図は３つの固体の形態のＤＳＣ加熱曲線を示す。

２．６）赤外スペクトル（ＩＲ）はパーギンエルマー５８０型分光光度計（ｎｕｊｏｌ　　ｍａｌｌ）を使用してＣＤＣ１ａ溶液中で記録した。

参照、第４ａ図、第４ｂ図、第４Ｃ図、第４ｄ図。

実施例３３．１）活性成分としてリファペンチンのハロゲン化水素酸塩を含有する糖被覆錠剤は、次の組成を有する：リファペンチンのハロゲン化水素酸塩（結晶質の形態！またはＩＩまたは非晶質の形態）（遊離塩基として）　　　　　　　　　　１５０　　　ｍｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．　５ｍｇ微小粒状セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　　ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　ｍｇアラビアゴム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　ｍｇＭｇＣＯｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　　　ｍｇＴｉｅ！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６　　　ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　　　ｍｇカカオン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　　　ｍｇステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　ｍｇスクロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１５　　　ｍｇカルボキシメチルセルロース（ナトリウム）　　　　　　　　１１　　　ｍｇポリビニルピロリドンに３０　　　　　　　　　　　　　　　１．　５ｍ、ｇアルミニウムラッカーＥ　　１２７　　　　　　　　　　　　０．　５ｍｇコロイド状ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．　５ｍｇ３．２）活性成分としてリファペンチン塩酸塩を含有するカプセル剤は、次の組成を有する；リファペンチン塩酸塩（結晶質の形態ＩまたはＩＩまたは非晶質の形態）（遊離塩基として）　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０　　　ｍｇトーモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３　　　ｍｇステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　ｍｇ３．３）活性成分としてリファペンチン塩酸塩を含有するシロップ懸濁液は、次の組成を有する：リファペンチン塩酸塩（結晶質の形態ＩまたはＩＩまたは非晶質の形態）（遊離塩基として）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇアスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　　　ｍｇ寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７０　　　ｍｇサッカリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　　ｍｇスクロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　ｍｇメチルｐ、ヒドロキシベンゾエート　　　　　　　　　　１２０　　　ｍｇプロピルｐ、ヒドロキシベンゾエート　　　　　　　　　　３０　　ｍｇポリソルベートモノオレエート　　　　　　　　　　　　　１０　　　ｍｇフルーツエッセンス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　鉤　４ｍＪ精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍ１とする量３．４）静脈内の適用、腔の洗浄または局所的適用において使用するための水溶液の再構成のためのキットは、次の組成を有する：活性成分のバイアル：リファペンチン塩酸塩（結晶質の形態ＩまたはＩＩまたは非晶質の形態）（遊離塩基として）　　　　　　　　３００　　　ｍｇ溶媒のバイアル：水酸化ナトリウムＩＮ　　　　　　　　　　　　　　ｐＨ９，７とする量精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌとする量製剤学的投与形態の上の実施例において、リファペンチン塩酸塩はりファペンチン臭化水素酸塩で置換することができる（形態ＩまたはＩＩまたは非晶質の形態）。

表Ｉリファペンチン塩酸塩の熱パラメーター形態　　　　　　　融点または転移温度　　　　　重Ｊｌ攬失Ｉ（実施例１．１）　　　　　　　　　１９２°＊２．５ＩＩ（実施例１．２）　　　　　１８０−２２０６＊　　　　　　２．７非晶質（実施例１．３）　　　１８５−１９０°＊３０＊＝転移、次いで急速な分解＊＊＝吸収水（４０−１４０℃）表ＩＩリファペンチン塩酸塩の主な機能的赤外バンド（ｃｍ”’）の割り当て形態　　　　　　　　ａｎｓａ　　　　　フラノン　アセチル　アミド　アセチルｖ　ＯＨｖ　Ｃ−Ｏｖ　Ｃ−Ｏｖ　Ｃ−Ｏｖ　Ｃ−０−ＣＩ　　　　（実施例１．１）　　　３５００−３３００　　　　１６４５　　　１７３０　　１６２５　　１２４５ＩＩ　　　（実施例１．２）　　　３５４０，３４４０，３１８０　１７４０　　　１７１５　　１６４５　　１２５０非晶質（実施例１．５）　　　３４４０．３３００　　　　１６４５　　　１７２０　　１６２５　　１２５０ＣＤＣＩｓ溶液（実施例１．３）　３４６０　　　　　　１６４５　　　１７２０　　１６２０　　１２５０リフアペンチン塩酸塩のＸ線回折パターン−形態Ｉ（実施例１．１）ＡＳＴＭに従う波長：アルファ１＝１．５４０５１オングストロームアルフア２＝１．５４４３３アルファー平均＝１．５４１７８５つの最も強い反射は、次の通りである：Ｎｏ、　　　　　　θｏ　　　　　　　Ｄ　　　　　　　強度オングストローム２　　　　　　．１１．３Ｓ　　　　　　Ｌ３．１９　　　　　　　　ＬＯＣ４，９９，０２７２８６，６５６，６５５９］　　　　　　　３．９５　　　　　１１．１９　　　　　　　５８９　　　　　　　　　　　　　　　６．３２　　　　　　　４８続き回折パターン８゜、　　　　　θ・　　　　　　　Ｄ　　　　　　　強度１　　　　　２．９　　　　　　Ｌ５．２４　　　　　　　Ｓ２　　　　　３ｊ５　　　　　Ｌ３．１９　　　　　　１０（１３１９５”−Ｌ、１９　　　　　　５Ｂ４　　　　　４．４　　　　　１０．Ｏ５Ｌ２４．９　　　　　　　　　９．０２６　　　　　５．５　　　　　　Ｂ、０４　　　　　　８６　　　　　　　７．３７　　　　　　２４３　　　　　６．６５　　　　　６．６５　　　　　　５９９　　　　　７　　　　　　　６ｊ２　　　　　　４Ｅｌ’　　１０　　　　７．３　　　　　６−０６　　　　　　　Ｌ３１Ｌ　　　　　７．６５　　　　　５．７９　　　　　　３０１２７゜９　　　　　５．６　　　　　　　３２’ Ｌ３　　　　１！、Ｌ５　　　　　５．４３　　　　　　　ｍ４１４　　　　　　　８．７５　　　　　　　　５．０６ｉｓ　　　　　　　　９．３　　　　　　　　　４．７７　　　　　　　　　　３３１６　　　　　　　９．５　　　　　　　　４．６７　　　　　　　　　１９Ｌ７　　　　　　　９．８５　　　　　　　　４．５　　　　　　　　　　　ｒ２１Ｂ　　　　　　　　１０．６　　　　　　　　４．１９　　　　　　　　　３０１９　　　　　　　１１　　　　　　　　　　４．０４　　　　　　　　　　２４２０　　　　　　　１１２３　　　　　　　３．９５　　　　　　　　　　１５２４　　　　　二Ｂ、４５　　　　３．３１　　　　　　　’Ｌ３表ＩＶリファペンチン塩酸塩のＸ線回折パターン−形態ＩＩ（実施例１．２）ＡＳＴＭに従う波長：アルファ１＝１．５４０５１オングストロームアルフア２；１．５４４３３アルファー平均＝１．５４１７８５つの最も強い反射は、次の通りである：Ｎｏ、　　　　　　θ’　　　　　　　　Ｄ　　　　　　　１０１度１２　　　　６．９　　　　　　　６．４１　　　　　　１００：３　　　　３，７　　　　　　１１．９４　　　　　　５２１７　　　　９．１　　　　　　　４．８７　　　　　　４０２２　　　１１．２　　　　　　　３．９６　　　　　　３５５　　’　　　４．５　　　　　　　９．８２−　　　　　３１続き回折パターンＮｏ、　　　　　　θ・　　　　　　　Ｄ　　　　　　　強度１２　　　　６．９　　　　　６．４１　　　　　　１００続き回折パターンＮｏ、　　　　　　θ・　　　　　　　Ｄ　　　　　　　強度１６　　　　　　日、：ｌ　　　　　　　　　５．３４　　　　　　　　　１Ｍ１７　　　　９．１　　　　　　４．８７　　　　　　４０１８９．５　　　　　　４．６７　’ 　　　　　　　１４１９　　　　９．９　　　　　　４．４ｆ！　　　　　　　１２２０　　　　１０．２　　　　　　、ｌ＋、３’ｌ　　　　　　　ＩＥＩ２１　　　　１０．４ｓ　　　　　　４．：２５　　　　　　１３２２　　　　１ｉ、２　　　　　３．９Ｇ　　　　　　　３５２５　　　　１２．５　　　　　３．５６　　　　　　１２２６　　　　　Ｊ、３．２　　　　　３．３７　　　　　　１１２７　　　　１．３．［１５３，２２６２［１１４，３５１，１１４２９１４Ｊ５　　　　　３．０４　　　　　　４３０　　　　１４．８５　　　　　３　　　　　　　　３リフアペンチン臭化水素酸塩の熱的パラメーターＩＩ　　　　　　　　２１０−２２０　　才　　　　　　　３．５（３０−１４０）＊＝転移、次いで急速な分解第１図　−リフ了ペンチン塩耐塩のＤＳＣ加り１曲Ｆ字ａ）形ＲＩＣ’！２ｉ例１．１）：ｂ）形態１１　（実施例１２）：Ｃ）非晶ｒｔ＜実施例１．３）透過率（９＜）第２図−リファペンチン炭酸用の赤外スベク１゛ル（ｎｕｊｏｌ　　ｍｕｌｌン３）形態■（実施例１．１）；ｂ）形態ｚ（実施例１，２）リフ７ベンチン塩酸塩の赤外スペクトル（ｎｕｊｏｌ　　ｍｕｆｆ）および（ＣＤＣＩ、溶液中）・Ｃ）非晶質（実施例１．５）；ｄ）（ＣＤＣＩ、溶液中）（実施例１．３）第３図　　リファペンチン臭化水素酸塩のＤＳＣＳＣ加熱曲線形態１．ｂ）形態１ｔ；ｃ）非晶質第４図　　　　　　　　　　　　透過率（％）リファペンチン臭化水素酸塩の赤外スペクトル（ｎｕｊｏｌ　　ｍｕｆｆ）ａ）形態ｒｉｂ）形態Ｉ！透過率（％）第４図（続き）す７アベンチン臭化水素酸塩の赤外スペクトル（ｎｕｊｏｌ　　ｍｕｌｌ）および（ＣＤＣＩ３溶液中）；Ｃ）非晶質；ｄ）（ＣＤＣＩ３溶液中）補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成３年１月１０日　− 特許庁長官　植　松　　　敏　殿 ■、特許出願の表示ＰＣＴ／ＥＰ８９１００６９４　　’ ２、発明の名称リファペンチンハロゲン化水素酸塩３、特許出願人住　所　イタリー国アイー２０１５９ミラノ・ビアシームラド２３名　称　グルボ・レベチット・ニス・ビー・エイ′４、代理人　〒１０７電話　３５８５〜２２５６５、補正書の提出年月日１９９０年５月４日６、添付書類の目録（１）補正書の写しく翻訳文）　　　　　　　　　１通７、補正の説明添付の補正音翻訳文は請求の範囲の全文差し替えであります。

請求の範囲１、式式中、Ｘは塩素また１ま臭素である、の固体の形態のりファベンチンの酸付加塩。

２．１９２℃で溶融する結晶質固体である、Ｘが塩素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。

３．１８０〜２２０℃において広い吸熱を示し、次いで分解する結晶質固体である、Ｘが塩素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。

４、間隔１８５〜１９０℃において溶融する非晶質結晶質固体である、Ｘが塩素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。

５．１９８℃で溶融する結晶質固体である、Ｘが臭素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。

６．２１０〜２２０℃において広い吸熱を示す結晶質固体である、Ｘが臭素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。

７．１７５℃において分解を伴って溶融する非晶質結晶質固体である、Ｘが臭素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。

８、リファペンチン遊離塩基を式１−ＩＸ（式中Ｘは塩素または臭素である）の酸と接触させることからなる式１式中、Ｘは塩素または臭素である、の固体の形態のりファベンチン酸付加塩の製造方法。

９、リファペンチンの遊離塩基を式ＨＸの希水性酸の過剰量と０〜４０℃、好ましくは室温において、塩化工程の完結のために十分な時間の間接触させ、そして反応混合物から分離する固体を回収する請求の範囲第８項記載の方法。

１０、回収した生成物を有機溶媒またはその混合物から再結晶化するかまたは有機溶媒から非溶媒の添加により沈澱させることをさらに特徴とする請求の範囲第９項記載の方法。

１１、結晶化溶媒がメタノール、アセトン、酢酸エチルまたは混合物エタノール／クロロホルムから選択される請求の範囲第１０項記載の方法。

１２、回収した生成物をクロロホルムの溶液からエチルエーテルの添加により沈澱させる請求の範囲第１０項記載の方法。

１３、薬物として使用するのための固体の形態の塩酸塩及び臭化水素酸塩から選択されるリファペンチンの酸付加塩。

１４、抗生物質の薬物の調製のための固体の形態の塩酸塩及び臭化水素酸塩から選択されるリファペンチンの酸付加塩の使用。

１５、活性成分として固体の形態のりファベンチン塩酸塩またはりファベンチン臭化水素酸塩を含有する製剤学的投与形態。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは塩素または臭素である、のりファペンチンの酸付加塩。２、１９２℃で溶融する結晶質固体である、Ｘが塩素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。３、１８０〜２２０℃において広い吸熱を示し、次いで分解する結晶質固体である、Ｘが塩素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。４、間隔１８５〜１９０℃において溶融する非晶質結晶質固体である、Ｘか塩素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。５、１９８℃で溶融する結晶質固体である、Ｘが臭素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。６、２１０〜２２０℃において広吸熱を示す結晶質固体である、Ｘか臭素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。７、１７５℃において分解を伴って溶融する非晶質結晶質固体である、Ｘか臭素である請求の範囲第１項記載の酸付加塩。８、リファペンチン遊離塩基を式ＨＸ（式中Ｘは塩素または臭素である）の酸と接触させることからなる式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは塩素または臭素である、のりファペンチン酸付加塩の製造方法。９、リファペンチン遊離塩基を式ＨＸの希水性酸の過剰量と０〜４０℃、好ましくは室温において、塩化工程の完結のために十分な時間の間接触させ、そして反応混合物から分離する固体を回収する請求の範囲第８項記載の方法。１０、回収した生成物を有機溶媒またはその混合物から再結晶化するかまたは有機溶媒から非溶媒の添加により沈澱させることをさらに特徴とする請求の範囲第９項記載の方法。１１、結晶化溶媒かメタノール、アセトン、酢酸エチルまたは混合物エタノール／クロロホルムから選択される請求の範囲第１０項記載の方法。１２、回収した生成物をクロロホルムの溶液からエチルエーテルの添加により沈澱させる請求の範囲第１０項記載の方法。１３、薬物として使用するのための塩酸塩及び臭化水素酸塩から選択されるリファペンチンの酸付加塩。１４、抗生物質の薬物の調製のための塩酸塩及び臭化水素酸塩から選択されるリファペンチンの酸付加塩の使用。１５、活性成分としてリファペンチン塩酸塩またはリファペンチン臭化水素酸塩を含有する製剤学的投与形態。