JPH03506032A - 中枢神経系活性を有するアセチレン系イミダゾール - Google Patents

中枢神経系活性を有するアセチレン系イミダゾール

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JPH03506032A JP1507986A JP50798689A JPH03506032A JP H03506032 A JPH03506032 A JP H03506032A JP 1507986 A JP1507986 A JP 1507986A JP 50798689 A JP50798689 A JP 50798689A JP H03506032 A JPH03506032 A JP H03506032A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中枢神経系活性を有するアセチレン系イミダゾール発明の背景 本発明は中枢神経系活性を有するアセチレン系イミダゾール化合物に関する。該 化合物はコリン作動性の（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）作動薬活性を示し、精神的 作業、緑内障を改善し、精神薄弱の治療に特に有効である。例えば、アルツハイ マー病（ま、コリン作動入力を受ける前脳域におけるコリンアセチルトランスフ ェラーゼ活性の有意な減少、高親和性コリンの取り込みおよびアセチルコリンの 合成により部分的に特徴づけられる先天性疾患である。前脳コリン作動二ニーロ ンのシナプス前マーカの減少は、かかる二ニーロン径路の変性による。臨床上の 観察によれば、中枢コリン作動系は認識作用の生理機能に含まれることが示され る。したがって、認知的疾患に治療効力を有するコリン作動性作動薬について医 学的要求が存在する。また、コリン作動性の作動薬は疼痛を治療する鎮痛薬とし て有効である。
かかるコリン作動性の作動薬活性を有する化合物は錐体外路運動疾患の治療に有 効である。また、該化合物の中枢神経系活性により、該化合物が副交感神経系の 疾患に有効であることが示される。
カカる化合物はコリン作動性の作動薬であるオキソトレモリン［Ｎ−（４−ピロ リジノ−２−ブチニル）−ピロリジン−２−オンコに関し、それは、コリン作動 メカニズムにより、非常に低い用量で実験用動物に振せんおよび痙れんを引き起 こす。かかる望ましくない副作用はオキソトレノリンの薬剤としての使用を妨げ 、関連する臨床的に有効なコリン作動薬および拮抗薬の調製には、かなりの努力 が注が米国特許第３，９２５，４１１号は、以前のオキソトレモリン化合物以上 に増大された半減期を有することが報告されているオキソトレモリン作動薬、Ｎ −（５−ピロリジノ−３−ペンチニル）−ピロリジン−２−オンについて開示し ている。また、米国特許第３．９．５９．３１１号は、単離されたモルモットの 回腸における作動薬、部分作動薬および拮抗薬であるオキソトレモリンに関する 化合物について開示している。かかる化合物は先行技術の化合物よりも効力が大 きく、副作用が少ないことが報告されている。オキソトレモリン類似化合物が増 加しているにもかかわらず、さらに精神病、錐体外路運動疾患、副交感神経の疾 患および緑内障を治療するための、より有効で安全な化合物を発見する必要があ る。
すこぶる近年、一連のアセチレン系アミン化合物が開発され、精神学的および精 神医学的状態の治療におけるポテンシャル値が評価された。リングダール（Ｒ４ ｎｇｄａｈｌ）、Ｂ、「選択的ムスカリン様作動薬としてのオキソトレモリンの ５−メチル−２−ピロリドン類似体」、ジャーナル・サブ・メディカル・ケミス トリー〇、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、３１．６８３〜６８８（１９８８）に一 連のＮ−（４−アミノ−２−ブチニル）−５−メチル−２−ピロリドンが報告さ れた。他の一連のＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピロリジノ−２−ブテニ ル）アセトアミドの第３および第４の類似体が、ニルソン（Ｎｉ　１ｓｓｏｎ） ら、「ムスカリン様藁剤、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピロリジノ−２ −ブチニル）アセトアミドの誘導体」、ジャーナル・サブ・メディカル・ケミス トリー、３１．５７７〜５８２（１９８８）に報告されたマウスのオキソトレモ リン誘起振せんを拮抗するような中枢抗ムスカリン活性を有することが報告され た。
Ｋ哩２監房 本発明は、中枢神経系活性を有するアセチレン系イミダゾール化合物の一群に関 する。該化合物は以下の式シートに示す構造式Ｉ［式中、ＸはＨｌまたは０；Ｒ ３は水素、メチル、エチル、メチルアミン、ジメチルアミノ、メトキシまたはエ トキシ；Ｒ１は水素、メチルまたはエチルあるいはＲ，およびＲ２は結合してメ チルおよび／またはカルボニル置換できる環式環を形成し：Ｒ２、Ｒ４およびＲ ２は水素、メチルまたはエチルあるいはハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素）から独立して選択される］により表されるか、またはその治療掌上許容さ れる塩である。
さらに、本発明は、医薬上有効な量の表題化合物を投与することにより、動物ま たはヒト群の精神的作業を改善し、疼痛、錐体外路運動疾患、緑内障または副交 感神経系疾患を治療する方法を提供するものである。
発明の詳細 な説明の新規化合物は式１［式中、ＸはＨ２＊たはＯ，Ｒ，は水素、メチ、ル、 エチル、メチルアミノ、ジメチルアミ八メトキシまたはエトキシ：Ｒ１は水素、 メチルまたはエチルあるいはＲ４およびＲ１基は結合して低級アルキル（炭素数 １〜５）、好ましくは所望によりメチル基またはさらにカルボニル基で置換でき るピロリドン、ピロリジノン、ピペリジンまたはピペリジノンのような種々の環 式構造を形成し；Ｒ５、Ｒ４およびＲ６は水素、メチルまたはエチルあるいはハ ロゲンから独立して選択され、好ましくは、Ｒ４は水素またはメチル、Ｒ，は水 素である］により構造的に記述される。
式Ｉに一般的に開示された一連のアセチレン系イミダゾールは３つの反応式によ り合成され、以下の式シート［式中、Ｒは水素、低級アルキル（炭素数１〜５） 基またはさらにカルボニル基であり、他のＲ基は前記と同意義である］に示すよ うな３つのさらに特定の構造ｉ　＝　ｉｉｉを形成する。
構造ｉ、１−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］−２− ピロリドンの化合物は以下の式ノートに示す式■により調製される。
触媒として塩化第一銅を用い、臭化プロパルギルおよびピロリドンのカリウム塩 から調製された１−（２−プロピニル）−３−ピロリドンをバラホルムアルデヒ ドおよびジエチルアミンと反応させて１−［４−（ジエチルアミノ）−２−ブチ ニル］−２−ピロリドンを得る。この化合物ｔ−臭臭化シアノ−ノン反応させて １−（４−ブロモ−２−プロピニル）−２−ピロリジノン（Ｂ　Ｐ　Ｐ）を得、 ついで過剰のイミダゾールと反応させて１−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１− イル）−２−プチニルコー２−ピロリドン（第１表中に示す化合物１）を得る。
この反応では強塩基の使用を避けることが必須である。なぜならば、ＢＲＰをイ ミダゾールのカリウム塩と反応させると主生成物としてアレンが生じるからであ る。
化合物１の類似体は、１−ｃ４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルニー５−メ チル−２−ピロリジノン、１−１：４−ｃジエチルアミン）−１−メチル−２− ブチニル］−２−ピロリジノンおよび１−［４−（ジエチルアミン）−２−ブチ ニル：］−］２．５−ピロリジンジオから調製されるようなりＲＰまたはＢＲＰ のアルキル置換類似体との反応のための種々のイミダゾールを用いて同じ反応式 により調製され、第１表に示す化合物を得る。４−メチルイミダゾール、２−メ チルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、２−クロロイミダゾール、２．４ −オよび４．Ｓ−７メチルイミタールをＢＲＰを反応させて第１表に示す化合物 ２〜４および７〜９を得る。これらの類似体の合成では、アレン副生成物の生成 を避けるためにＢＲＰをイミダゾール遊離塩基と反応させることが重要である。
４−置換−５−Ｈ−イミダゾールとＢＲＰの反応では、２つの異性生成物の混合 物が形成され、これらはクロマトグラフィーまたは遊離塩基または塩としてのａ ＝物の分別結晶化のような通常の手段により分離（５てもよい。構造１の５−置 換生成物が所望である場合、生成物はＢＲＰと、１−ｆ：４−（５−メチル−１ Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−プチニルコー２−ピロリジノンを調製する ための式２（以下の式シート参照）に示す１−アシル−４−置換イミダゾールを 反応させることにより有利に調製される。
最初の反応生成物であるイミダゾリウム塩が有利に結晶化されて不純物を除去１ ２、ついで加溶媒分解されて所望の生成物を臭化水素塩として与える。
構造１１の化合物はアセチレン系ジエチルアミン中間体化合物、Ｎ−［４−（、 ジエチルアミノ）−１−メチル−２−ブチニルツーＮ−メチルアセトアミド、Ｎ −ｆ：４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルニーアセトアミド、Ｎ−［４〜（ ジエチルアミン）−２−ブチニルツーＮ−メチルアセトアミド、Ｎ−［４−（ジ エチルアミン）−２−プチニルコートリメチル尿素およびメチル［４−（ジエチ ルアミノ）−２−ブチニルコメチルカルバメートを用いて同じ手順で調製される 。得られた生成物は第２表中に化合物１４〜２７として示す。
構造ｉｉｉの化合物は、式３（以下の式シート参照）に示すイミダゾールまたは アルキル置換イミダゾールから２工程で調製されてｌ−［４−＜ＩＨ−イミダゾ ール−１−イル）−２−ブチニルニーピロリジン（化合物２８、第３表）を生成 する。
臭化プロパルギルを、ＴＨＦ、ジオキサンまたはメタノール中の過剰のイミダゾ ールと反応させて１−（２−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＰＨ１）を得 る。ＰＨＩは臭化プロビリガルとＴＨＦ中のイミダゾールのカリウム塩を反応さ せることにより調製できるが、この方法は、生成物が１−（１，２−プロパジェ ニル）−１Ｈ−イミダゾールで汚染されるのであまり良くはない。
触媒として塩化第一銅を用い、ＰＨＩをパラホルムアルデヒドおよびピロリジン ど反応させると１−［４−（Ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル ］ピロリジン（２８）を得る。この化合物の多くの類似体は、ピロリジン（第３ 表）の代わりに第二アミンジメチルアミン（２３）またはジエチルアミン（２９ ）を用い、アルキル置換イミダゾール（３０および３２）から同じ反応順序で調 製される。
本発明の化合物は中枢神経系活性を有するため、老年痴呆、アルツハイマー病、 精神分裂病、踊病およびうつ病のような精神疾患、パーキンソン氏病、ハンチン グトン舞踏病、晩発性運動異常症のような錐体外路運動疾患、術後性腹部膨満、 胃アトニー、刺激反応性結腸症候群、結合腸憩室炎、胆石仙痛、消化性漬傷、尿 停滞および腎仙痛のような副交感神経系疾患、または緑内障の治療、あるいは疼 痛の治療用の鎮痛薬として有効である。
精神作業を改善するのに有効な化合物はコリン作動性の作動薬または部分作動薬 として認められている。これらの化合物は鎮痛薬として、また緑内障の治療に有 効である。該作動薬は、Ｋｉ比を計算することによりコリン作動受容体結合の結 果から容易に識別される。少なくとも１０のＫｉ比を有する化合物はいずれも作 動薬または部分作動薬と考えられ、したがって精神作業を改善するための医薬と なり得るかまたは鎮痛薬として考えられる。一方、１０以下のＫｉ比を有する化 合物は錐体外路運動疾患の治療に有効な拮抗薬と考えられる。
関連するコリン作動性作動薬であるオキソトレモリンおよび拮抗薬であるオキソ トレモリン−５のデータとともに構造ｉの新規なアセチレン系アミンの活性を第 １表に示す。構造ｉｉおよびＢＭ−５の化合物の活性を第２表に示す。第１表お よび第２表中の化合物として、コリン作動性の作動薬［Ｋｉ比（ＫｉＯＮＢ／Ｋ ｉオキソトレムリンＭ）＞　１００を示す化合物、例えば化合物１１、コリン作 動性の拮抗薬（Ｋｉ比く１０）、例えば化合物２および中間のＫｉ比を有するコ リン作動性の部分作動薬（例えば化合物３）が挙げられる。構造１１１のすべて の化合物は結合アッセーにおいて低い活性を示すがマウスで試験するよりは活性 である。
各調製化合物の医薬活性を各々、第１表〜第３表に示す。用いた生物学的方法は 以下のとおりである。
トゾチウム標識配位子（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ　ｌｉｇａｎｄｓ）であるオキソメ トリンＭおよびキヌクリジンベンジレートを使用することにより、各化合物のコ リン作動性受容体の結合データが得られた。
１８〜２２ｇの６匹のマウスの群についてオキソメトリン拮抗薬アソセーを行っ た。０．２５％メチルセルロース中で調製した試験化合物を各々に腹腔的投与し 、個々のケージ内に入れた。２０分後、生理食塩水中に溶解した０　、　５　ｍ ｇ／　ｋｇのオキソメトリンをマウスに皮下注射した。１０分後、マウスの体重 せんを評価した。研究下での化合物の用量は１００　ｍｇ／　ｋｇから開始し、 応答がなくなるまでｌｏｇｏ、５毎に減少させた。スピアマン（Ｓｐｅａｒｍａ ｎ）およびカーベル（Ｋａｒｂｅｒ）、フィンニー・ディー・ジェ−（Ｆｉｎｎ ｅｙ、　Ｄ、　Ｊ、　ｌ）、、　ｒ生理学的検定における統計的方法」、２０章 に記載された方法を用いてＥＤ、。
および９５％信頼区間を計算した。
鎮痛薬活性を測定するため、４匹のＣＦ、マウス群に試験化合物を皮下注射した 。３０分後、０．１５％ＨＣ１，１０ｍ１／ｋｇを該マｆ）スに腹腔内注射した 。該マウスをプラスチックの箱に入れて１５分間観察し、身もだえする動物の数 を記録した。試験化合物を受は入れた少なくとも３匹のマウスが身もだえる場合 、投与レベルをｌｏｇｏ、３毎に減少させて化合物を再試験した。
スコポラミンにより生じた記憶喪失の拮抗作用のため、受動的回避パラダイム（ ｐａｓｓｉｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｐａｒａｄｉｇｍ）を通して単一の試験 、手段を用いた。この方法では、暗くしたチャンバーに隣接する四角のプラット ホーム上にマウスを置いた。該マウスは該ブラットホームの上の穴からチャンバ ー内に入ることができる。
該プラットホーム上に置いた後、マウスは、動物がまわったり立ち上がったりす るのを制限する、やや運動が制限された透明なプラスチックガラスカバーにより 囲われる。この後、引き戸が開いてチャンバーへの入口を露出した。チャンバー に入るまでの潜伏時間を記録するため、ドアが開くと同時にタイマーがスタート した。暗い箱に完全に入ると、マウスの背後でドアが閉じ、グリッド床を通して 、１ｍＡ’、２０秒間、直流がマウスの脚に流れた。マウスは直ぐにチャンバー から移動し、２４時間の群収容ケージに戻った。
薬剤試験では、試験化合物を腹腔内注射し、１５分後、スフボラミンヒドロブロ ミドｌｘｅ／ｋｇを皮下注射した。スコポラミン注射の後、トレーニングを１５ 分間行った。マウスを群ケージ内で一夜収容し、トレーニング後に２４時間監禁 した。試験前に薬剤を投与せず、かつ、エントリ一時にショックを与えない以外 はトレーニングセツションと全く同様の試験セツションを行った。各マウスがチ インバーに入るまでの潜伏期間を記録し、１８０秒で打ち切った。
トレーニングおよび試験中、チャンバーに入るまでのメジアン群潜伏期間を記録 し、試験中、ウィルコクソン・ランク・サム（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　ｒａｎｋ　ｓ ｕｍ）試験を、「スコポラミンのみの」群とすべての薬剤を組合わせた群を比較 するデータに適用した。トレーニング時、ショックトレーニング前に生理食塩水 を与えた「薬剤なし」の群と、スコポラミンのみの群およびすべての試験化合物 を組み合わせた群の比較を行った。
この方法を用いて試験した化合物のうち、化合物１５および２４は活性であった 。
本発明の化合物を用いて患者を治療する投与レジン（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、体型 、年令、体重、性別、患者の容体等の種々の条件、並びに精神病の発病度、投与 経路および用いる特定の化合物に応じて選択される。通常の技術を有する医師ま たは理学療法医は容体の進行を予防または抑止する化合物の有効量を容易に決定 し、処方する。処置する際、医師または理学療法医は、最初は比較的低い用量を 用い、ついで、最大の反応が得られるまで用量を増す。
本発明の化合物の初期用量は、通常、経口投与で１日１０ｍｇ〜１２００ｍｇ程 度であり、１回または複数回で投与される。他の投与形態を用いる場合、同じ用 量で投与される。用量が６００ｍｇを越える場合、投与の際には注意を払い、起 こり得る毒性作用について監視すべきである。
本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、火剤、粉剤、顆粒剤等の経口単位投与形で 投与される。また、該化合物は、製薬業者に公知の形態を用いて非経口（例えば 、皮下、静脈内または筋肉内）導入される。また、該化合物は坐剤、ブージー剤 等の形態で肛門または腟に投与される。一般に、好ましい投与経路は経口である 。
また、本発明の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リ ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンコ酸塩、フハク 酸塩、酒石酸塩、クロロへ牛サンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の治療挙上許容さ れる塩と（。
て投与できる。また、本発明の化合物は適当な水和形態で投与してもよい。
実施例Ｌ　　１−ｘ４−＜　Ｌ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル ロー２−ピロリジノン（化合物１） パートＡ　　Ｉ−（４−ブロモ−２−ブチニル）−２−ピロリジノン臭化シアン （３，４ｇ、０．０３２モル）を１−（４−ジメチルアミノ−２−ブチニル）− ２−ピロリジノン（６ｇ、００２９モル）のジオキサン（６ｔ）＋（り中撹拌溶 液に添加した。室温で１０分撹拌した後、減圧下で溶媒を除去してオレンジ色の 油７．９７ｇを得た。化合物をクロロホルム中、シリカゲル上でクロマトグラフ ィーに付して精製し、１−（４−ブロモ−２−ブチニル）−２−ピロリジノン（ オレンジ色の油、５．２ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１− ピロリジニル）−２−ブチニルコンアナミド（茶色の油、０．１８ｇ）を得た。
両方の化合物をＮＭＲおよびスペクトル分析により特徴づけた。
イミダゾール（３，４ｇ、０．０５モル）を１−（４−ブロモ−２−ブチニル） −２−ピロリジノン（３，３ｇ、０．０１５モル）のＴ　ＨＦ　（３００好）中 撹拌溶液に添加した。室温で３日間放置した後、減圧下でＴＨＦを除去し、生成 物を酢酸エチルおよび４Ｎ−ＮａＯＨ溶液（５１）間で分配した。酢酸エチルを 除去し、初期溶離剤としてクロロホルムを用いて残油をシリカゲル上でクロマト グラフィーに付した。２．５％メタ／−ルを用いるカラムの溶出により生成物２ ，２ｇを液体として得た。
大部分の生成物を無水シニウ酸１．１ｇと混合した。メタノール：エーテルから 結晶化してシニウ酸塩２４ｇ１融点１０９〜１１５℃を得た。同溶媒から再結晶 化して２．２ｇ、融点１１５〜１１８°Ｃを得た。
実施例２　１−［４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブ チニルロー２−ピロリジノン（化合物２）実施例１、バートＢに従い、イミダゾ ールを２−メチルイミダゾールに変えて液体の生成物を調製した。大部分の生成 物をンユウ酸塩、融点８１〜８５°Ｃに変換した。
実施例３　１−ｆ：４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２＝ ブチニル］−２−ピロリジノン（化合物３）４−メチルイミダゾール（８２，１ ｇ、　　１．０モル）および無水酢酸（１９０ｘ（！、２０モル）の混合物を形 成し、１５分間還流した後、大気圧（最高温度：１２５°Ｃ）で１時間かけて蒸 留して溶媒１５０ｘ＆を除去した。残留した無水酢酸を５０℃１０．５ｍｍで除 去し、残液を一２０℃でエーテル（１５０＋＋２）から結晶化して８５．５ｇの １−アセチル−４−メチルイミダゾール生成物、融点４９〜５１℃を得た。
１−（４−ブロモ−２−ブチニル）−２−ピロリジノン（１０，８ｇ。
０．０５モル）および１−アセチル−４−メチルイミダゾール（１２，４ｇ、０ ．１０モル）のアセトニトリル（２０ｊ！の中温合物を油浴（浴温：８５°Ｃ） で１時間加熱した。溶液を１００３１（まで希釈し、−１０’Ｃに冷却し、イミ タゾリウム塩の沈殿を濾過し、アセトニトリル：工−チルで洗浄して７．８ｇの 生成物、融点１７４〜１７７°Ｃを得た。
イミダゾリウム塩（６，０ｇ）をメタノールく１００＋の中に溶解した。２時間 後、溶媒を除去し、残留固体をメタノール（２０ｍの中で再構成し、エーテル（ １５ｉｆｆ）を添加した。溶液を濾過し、沈殿をメタ／−ル・エーテル（１：１ ０）で洗浄し、４．９ｇ（収率９７％）の１−［４−（５−メチル−ＩＨ−イミ ダゾール−１−イル）−２−プチニルコー２−ピロリジノンヒドロプロミド、融 点１７８〜１８２°Ｃを得た。
１−［４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニルツー ２−ピロリジノン 塩の一部分を水（２ｍのに溶解し、酢酸エチル（１００ｊ！のと４Ｎ水酸化ナト リウム溶液（３，８ｚ（りの間で分配した。酢酸エチルを蒸発させて固体を得、 酢酸エチル：エーテル（１，ｌ、１５ｉＱ）から結晶化して１．６２ｇの１−［ ４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニルツー２−ピ ロリジノン、融点７９〜８２°Ｃを得た。
遊離塩基の一部分をメタ／−ル、エーテルから塩酸塩、融点１８２〜１８４℃に 変換した。
遊離塩基の一部分をメタノール・エーテルから一水和物として得られるトルエン スルホン酸塩、融点１０１〜１０７°Ｃに変換した。
遊離塩基の一部分をメタノール：酢酸エチルからメタンスルホン酸塩、融点１２ ７〜１２９℃に変換した。
遊離塩基の一部分をメタノールからヘミシュウ酸塩、融点１９４〜１９７℃に変 換した。
実施例４　１−［４−（２，４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）− ２−ブチニルロー２−ピロリジ／ン（化合物４）実施例１、パートＢに従い、イ ミダゾールを２．４−ジメチルイミダゾールに変えて生成物を調製した。生成物 を液体として得た。溶離剤としてクロロホルム：メタノールを用い、シリカゲル 上でクロマトグラフィーに付し、カラムから第１の生成物、１−［４−（２，４ −ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニルツー２−ピロリジ ノンを得た。
続いてカラムを溶出し、さろに１−［４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾ ール）−２−ブチニルツー２−ピロリジノンと混合した化合物４（ガスクロマト グラフィーによる７：３の混合物）を得た。
実施例５　１−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル１−５ −メチル−２−ピロリジノン（化合物５）実施例１に従い、１−［４−（ジメチ ルアミノ）−２−ブチニル＞２−ピロリジノンを１−Ｃ４−（ジメチルアミノ） −２−ブチニルヨー５−メチル−２−ピロリジノンに変えて液体の生成物を調製 した。大部分の生成物をシニウ酸塩、融点１０８〜１１０’Ｃに変換した。
実施例６　１−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−２−プ チニルコー２−ピロリジノン（化合物６）実施例１に従い、１４４−（ジメチル アミノ）−２−ブチニルツー２−ピロリジノンを１−Ｃ４−（ジメチルアミノ） −１−メチル−２−ブチニルヨー５−メチル−２−ピロリジノンに変えて液体の 生成物を調製した。大部分の生成物をシュウ酸塩、融点１０３〜１１５°Ｃに変 換した。
ブチニルツー２−ピロリジノン（化合物７）実施例１、パートＢに従い、イミダ ゾールを２−エチルイミダゾールに変えて液体の生成物を調製した。
ＮＭＲδ　１．３６（ｔ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ ）、２、、７１　（ｑ、　２　Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２ Ｈ）、４．６２（ｍ。
２Ｈ）、６．９３（ｓ、ＬＨ）および６．９５（ｓ、ＩＨ）。
実施例８　１−［４−（２−クロロ−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブ チニルツー２−ピロリジノン（化合物８）実施例１、パートＢに従い、イミダゾ ールを２−クロロ−ＩＨ−イミダゾールに変えて液体の生成物を調製した。
寒奥丘旦　１−［４−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブ チニルツー２−ピロリジノン（化合物９）４−メチルイミダゾール（１７，４ｇ 、　０．２１モル）および１−（４−ブロモ−２−ブチニル）−２−ピロリジノ ン（１１，４ｇ、０．５３モル）のジオキサン（２５０Ｋ１２）中温合物を室温 で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルおよび４Ｎ− ＮａＯＨ溶液（５１１１ｆ２）間で分配した。酢酸エチルを除去し、クロロホル ムを最初の溶離剤として用いて残油をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し た。２．５％のメタノール：クロロホルムを用いてカラムを溶離し、７．９ｇの 物質を得た。
メタノール（３０ズ（り中シニウ酸（１，６５ｇ、０．５当量）を添加し、溶液 を一１０°Ｃで一夜冷却した。沈殿を濾過Ｉ７て８４％の純粋の１−［４−（５ −メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノ ンへミオキサレート２．９８ｇを得た。メタノールから再結晶化して９８％の純 粋の異性体２．４３ｇ、融点１９４〜１９７℃を得た。
最初の母液から第２の結晶５．０５ｇを得、これらをメタノールエーテルから再 結晶化して３．２９ｇの１．−［４−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１− イル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノンへミオキサレート、融点１３４〜１ ３７°Ｃ（ガスクロマ］・グラフィーによる８５％異性純度）を得た。
−２，５−ピロリジンジオン（化合物１０）実施例１、バート已に従い、ＢＰＰ を１−（４−ブロモ−２−ブチニル）−２，５−ピロリジンジオンに変えて化合 物を調製した。粗生成物を遊離塩基に変換し、シリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付すことにより精製して表題の化合物、融点１２０〜１２２°Ｃを得た。
実施例１１　１−［４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２− ブチニル］−２，５−ピロリジンジオン（化合物１１）ＢＰＰを１−（４−ブロ モ−２−ブチニル）−２，５−ピロリジンジオンに変える以外は実施例３に従っ て化合物を調製した。粗生成物を遊離塩基に変換し、シリカゲル上でクロマトグ ラフィーに付すことにより精製Ｉ５て表題の化合物、融点１１４〜１１７°Ｃを 得た。
実施例１２　１−Ｃ４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２− ブチニル］−２−ピロリジンジオンヒドロプロミド（化合物１２） ＢＰＰを１−（４−ブロモ−１−メチル−２−ブチニル）−２−ピロリジノンに 変える以外は実施例３に従って化合物、融点１１４〜１１７°Ｃを調製した。
実施例１３　１−［４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２− ブチニル］−５−メチルー２−ピロリジノン（化合物１３〉 ＢＰＰを１−（４−ブロモ−２−ブチニル）−５−メチル−２〜ピロリジノンに 変える以外は実施例３に従って化合物を調製した。粗生成物を：ｉ！ｆ！離塩基 に変換し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことにより精製して表題の 化合物を液体として得た。
実施例１４　　Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−２ −ブチニルツーＮ−メチルアセトアミド（化合物１４）バー１−　Ａ 臭化シアン（１９，８７９，０，１９ミリモル）をＮ〜［４−（ジエチルアミノ ）−１−メチル−２−ブチニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３５，８５凱０． １７モル）のジオキサン（３００ｆｆ１２）中撹拌溶液に添加した。
室温で１０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して４９．６４９の茶色油を得 た。化合物を、クロロホルム中、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付すこと により精製して３１．７１９（収率８５．３％）の黄色性としてのＮ−（４−ブ ロモ−１−メチル−２−ブチニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、およびＮ−［， ４−（Ｎ−シアノ−Ｎ−エチルアミノ）−１−メチル−２−ブチニルツーＮ−メ チルアセトアミドで汚染された所望の生成物の混合物６．８６９を得た。
バートＢ Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−２−ブチニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３ ，０９，１３，７ミリモル）をイミダゾール（２，８１？、４１．２ミリモル） のＴＨＦ（２００ｏ２）中撹拌溶液に室温で添加した。３日後、ＴＨＦを除去し 、残油を酢酸エチルおよび４Ｎ−ＮａＯＨ間で分配した。酢酸エチルを蒸発させ て油を得、該油をシリカゲル−上でクロマトグラフィーに付して化合物１４を油 ２．６ｇとして？尋た。
ＮＭＲδ　１．３１（ｄ、２．５８）、１．４５（ｄ、０１５Ｈ）、２，０９（ Ｓ、２．５８）、２．１１（ｓ、ｏ、５Ｈ）、２．９０（ｓ、０．５８）、２． ９７（ｓ、２．５８）、４．７５（ｓ、２Ｈおよびｍ、ｏ、１５Ｈ）、５．６７ （ｓ。
０．８．５８）、７．０　］　（ｓ、　ＩＨ）、７．０９（ｓ、］、Ｈ）および ７．：５８（ｓ。
ＩＨ）。
実施例１５　　Ｎ−Ｃ４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１ −メチル−２−ブチニルツーＮ−メチルアセトアミド（化合物１５） イミダゾールを２−メチルイミダゾールに変え、実施例１４の方法に従って液体 生成物を調製した。
ＮＭＲδ　１．３０（ｄ、２．６Ｈ）、１　、４３’（ｄ、　０．４　Ｈ）、２ ．ｏ８（ｓ、２．６Ｈ）、２．１３（ｓ、０．４８）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、 ２．８９（ｓ。
０、４８）、２．９５（ｓ、２．６８）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４　、６７　 （ｍ。
０、ＬＨ）、５．６５（ｓ、０．９８）、６．９１５（ｓ、　ＩＨ）および６， ９２５（ｓ、ＬＨ）。
実施例１６　　Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル ）−１−メチル−２−ブチニルツーＮ−メチルアセトアミド（化合物１６） イミダゾールを４，５−ジメチルイミダゾールに変え、実施例１４の方法に従っ て液体生成物を調製した。
ＮＭＲ６１、３０（ｄ、　２．６’Ｈ）、１．４３（ｄ、０．４Ｈ）、２．ｏ８ （ｓ、　２．６　Ｈ）、２．１３（ｓ、　０．４８）、２．１６（ｓ、’６Ｈ） 、２．８９（ｓ。
０、４８）、２．１６（ｓ、　６Ｈ）、２．９５（Ｓ、　２．６Ｈ）、４．５６ （ｍ。
２Ｈ）、４．７０（ｍ、　０．　Ｌ　Ｈ）、５．６６　（ｓ、　０．９．Ｈ）お よび７，４２（ｓ、ＩＨ）。
実施例１７　　Ｎ−［４−（２’、　４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−１− イル）−１−メチル−２−プチニルコーＮ−メチルアセトアミド（化合物１７） およびＮ−［４−（２，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾールー１−イル）−１− メチル−２−ブチニルツーＮ−メチルアセトアミド（化合物１８）イミダゾール を２，４−ジメチルイミダゾールに変え、実施例１４の方法に従って調製した生 成物を液体として得た。溶出液としてクロロオルム：メタノールを用い、シリカ ゲル上でクロマトグラフィーに付してカラムから第１の生成物であるＮ−［４− （２，４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−２−ブチ ニルツーＮ−メチルアセトアミドを得た。
該カラムからの次の国分を再びクロマトグラフィーに付してＮ−Ｃ４−（２，５ −ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−２−ブチニルＥ− Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
実施例１８　　Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニルツ ーＮ−メチルアセトアミド（化合物１９）ＢＰＰをＮ−（４−ブロモ−２−ブチ ニル）−Ｎ−メチルアセトアミドに変える以外は実施例１、バートＢに従って化 合物を調製した。粗生成物を遊離塩基に変換し、シリカゲル上でクロマトグラフ ィーに付すことにより精製して表題の化合物を液体として得た。
生成物の一部分をセスキオキサレート塩、融点１１３〜１１５°Ｃに変換した。
実施例１９　　Ｎ−’［４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）− ２−ブチニルツーＮ−メチルアセトアミド（化合物２０）ＢＰＰをＮ−（４−ブ ロモ−２−ブチニル）−Ｎ−メチルアセトアミドに変える以外は実施例３に従っ て化合物を調製した。粗生成物を遊離塩基に変換し、シリカゲル上でクロマトグ ラフィーに付すことにより精製して表題の化合物を液体として得た。
生成物の一部分をヘミオキサレート塩、融点１７０〜１７３°Ｃに変換した。
実施例２０　　Ｎ−口４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１ −メチル−２−ブチニルツーＮ−メチルアセトアミド（化合物２１） ＢＰＰをＮ−（４−ブロモ−１−メチル−２−ブチニル）−Ｎ−メチルアセトア ミドに変える以外は実施例３に従って化合物を調製した。粗生成物を遊離塩基に 変換し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことにより精製して表題の化 合物を液体として得た。
実施例２１　　Ｎ−［４−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］ アセトアミド（化合物２２） ＢＰＰをＮ−（４−ブロモ−２−ブチニル）−Ｎ−メチルアセトアミドに変える 以外は実施例１、パートＢに従って化合物を調製した。粗生成物を遊離塩基に変 換し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことにより精製して表題の化合 物、融点９３〜９５°Ｃを得た。
実施例２２　　Ｎ−Ｃ４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２ −ブチニル］アセトアミド（化ａ物２３　）ＢＰＰをＮ−（４−ブロモ−２−ブ チニル）アセトアミドに変える以外は実施例３に従って化合物を調製した。粗生 成物を遊離塩基に変換し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことにより 精製して表題の化合物、融点１１１〜１１５°Ｃを得た。
実施例２３　　［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］−ト リメチル尿素（化合物２４） ＢＰＰを（４−ブロモ−２−ブチニル）トリメチル尿素に変える以外は実施例１ 、バートＢに従って化合物を調製した。粗生成物を遊離塩基に変換し、／リカゲ ル上でクロマトグラフィーに付すことにより精製した。
生成物の一部分をオキサレート塩、融点１３０〜１３２°Ｃに変換した。
実施例２４　　［４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブ チニルコトリメチル加素（化合物２０　）ＢＰＰを（４−ブロモ−２−ブチニル ）トリメチル尿素に変える以外は実施例３に従って化合物を調製した。粗生成物 を遊離塩基に変換し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことにより精製 して表題の化合物を液体として得た。
実施例２５　メチル［４−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル コメチルカルバメート（化合物２６）ＢＰＰを［４−ブロモ−２−ブチニルコメ チルカルバメートに変える以外は実施例１、バートＢに従って化合物を調製した 。粗生成物を遊離塩基に変換し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付すこと により精製して表題の化合物を液体として得た。大部分の生成物を、メエタノー ル、エーテルからオキサレート塩、融点１１３〜１１５℃に変換した。
実施例２６　メチル［４−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２ −ブチニルコメチルカルバメート（化合物２７）ＢＰＰを［４−ブロモ−２−ブ チニルコメチルカルバメートに変える以外は実施例３に従って化合物を調製した 。粗生成物を遊離塩基に変換し、シ［ツカゲル上でクロマトグラフィーに付すこ とにより精製して表題の化合物を液体として得た。生成物の塩を、メエタノール ：エーテルかろオキサレ−ト塩、融点１１９〜１２１°Ｃに変換した。
実施例２７　１−［４−（ピロリジニル）−２−ブチニルヨー１Ｈ−イミダシー ツ喧化合物２８） バートＡ 臭化プロパルギル（２９，７９，０，２モル）およびイミダゾールＣ２７，３９ ，０，４０モル）のジオキサン（２００贋Ｑ）中温合物を室温で３日間撹拌した 。溶媒を減圧下で除去し、残油を酢酸エチル（３００ｍＣ）および４　Ｎ　−Ｎ 　ａｏ　Ｈ溶Ｍ（５０ｘ（り間で分配した。水性相を分離し、酢酸エチルで２回 抽出した。酢酸エチルを蒸発させて油を得、溶畠液としてクロロホルムを用い、 シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して１−（２−プロピニル）−１８−イ ミダゾール１．４．８９を油と（５て得た。
１−（２−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール（２５９，０，０２３モル）、ピ ロリジン（２，０９，０，０２６モル）、バラホルムアルデヒド（０，８５９， ０，０２８モル）および塩化第一銅（３０解）のジオキサン（２０πＱ）中温合 物を５０’Ｃで４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残油をクロロホルムに溶解し 、濾過し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して１−［４−（、ピロリジ ニル）−２−ブチニル］−］　Ｈ−（９ダゾール２．９９ｇを油として得た。
大部分の生成物を、メタノール：エーテル中、シュウ酸（２，６２９ンで処理し 、ジオキサレート塩３．］、１９をヘミヒトレートとして得た。融点９４〜９７ °Ｃ０分析用サンプルをメタノール：エーテルから再結晶化した。融点９７〜９ ９℃。
実施例２８　４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２− ブチン−１−アミン（化合物２９）ピロリジンをジエチルアミンに変え、実施例 ２７の方法に従って調製された生成物を液体として得た。
大部分の生成物を、メタノール：エーテルからジオキサ１／−ト塩、融点１６０ 〜１６２°Ｃに変換した。
実施例２９２−メチル−１−［４−（ピロリジニル）−２−ブチニルクー１Ｈ− イミダゾール（化合物３０） ピロリジンを２−メチルイミダゾールに変え、実施例２７の方法に従って調製さ れた生成物を液体として得た。
大部分の生成物を、メタノールからジマレエート塩、１点１１９〜１２２℃に変 換した。
実施例３Ｑ　　Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）− ２−ブチン−１−アミン（化合物３１）ピロリジンをジエチルアミンに変え、実 施例４の方法に従って調製された生成物を液体として得た。
大部分の生成物を、メタノールからヘミヒトレートとして得られたセスキオキサ レート塩、融点１０９〜１１２°Ｃに１した。
実施例３１５−メチル−１１（４−ピロリジニル）−２−ブチニル１−ＩＨ−イ ミダゾール（化合物３２） 実施例３の方法に従い、ＢＲＰを臭化プロパルギルに変えて５−メチル−１−（ ２−プロピニル）イミタゾールヒドロブロミド、融点１７８〜１８０℃を得た。
バートＢ 実施例２７の方法に従い、１−（２−プロピニル）イミダゾールを５−メチル− １−（２−プロピニル）イミダゾールに変えて化合物２８の液体を得た。
生成物の一部分をセスキオキサレート塩、融点１１７〜１１９°Ｃに変換した。
蔓土考 ■ ■ 第１表〈つづき） ■ 第１表（つづき） ■ ■ 第１表（つづき） ■ ■ 第２表 ■ ○ ■ 第２表くっつき） ■ ■ ■ 第２表（つづき） ■ ■ ■ 第２表（つづき） ■ 第３表 トレモリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　４６００．０　　　３７０．０　　　　　　　＞１O０ ■ ■ 第３表（つづき） ■ ■ 式１ 国際調査報告 ｋｌｅｎｎｌ１６Ｍｌ　ａｓ−ｍｍ７．、　　　　ＰＣＴ／ｌｌｓ　８９１０２ ５３７国際調査報告 ＩＪｓ　８９０２５３７ ＳＡ　　２９９０３

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ２または０； Ｒ１は水素、メチル、エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシまたは エトキシ； Ｒ２は水素、メチルまたはエチル、あるいはＲ１およびＲ２は結合してメチルま たはカルボニル置換できる環式環を形成し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水 素、メチル、エチル、フッ素、の素、臭素またはヨウ素から選択される基を意味 する］で示される化合物またはその治療上許容されるの。
  2. ２．該Ｒ１およびＲ２置換基が結合してピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン またはピペリジノン環を形成する請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１およびＲ２が結合してピロリジン環を形成し、Ｒ３およびＲ４が独立し て水素またはメチルであり、Ｒ５が水素である請求項１記載の化合物。
  4. ４．（ａ）１［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−１Ｈ−イミダゾー ル； （ｂ）２−メチル−１−［４（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−１Ｈ−イ ミダゾール； （ｃ）５−メチル−１−［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−１Ｈ− イミダゾール である請求項３記載の化合物。
  5. ５．Ｒ１およびＲ２がピロリジンオン環を形成し、Ｒ３およびＲ４が独立して水 素またはメチルであり、Ｒ５が水素である請求項１記載の化合物。
  6. ６．（ａ）１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］−２ −ピロリジノン； （ｂ）１−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニ ル］−２−ピロリジノン； （ｃ）１−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２−ブチニル 〕−２−ピロリジノン； （ｄ）１−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２− ブチニル］−２−ピロリジノン； （ｅ）１−［４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニ ル］−２−ピロリジノン； （ｆ）１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−２−ブチニ ル］−２−ピロリジノン； （ｇ）１−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニ ル］−２−ピロリジノン： （ｈ）１−〔４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル −２−ブチニル］−２−ピロリジノン である請求項５記載の化合物。
  7. ７．該ピロリジノン環がアルキル基またはさらにカルボニル基で置換される請求 項５記載の化合物。
  8. ８．（ａ）１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］−５ −メチル−２−ピロリジノン； （ｂ）１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］−２，５ −ピロリジンジオン； （ｃ）１−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニ ル］−２，５−ピロリジンジオン； （ｄ）１−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニ ル］−５−メチル−２−ピロリジノン である請求項７記載の化合物。
  9. ９．Ｒ１がメチル、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素またはメチル、 Ｒ５が酸素である請求項１記載の化合物。
  10. １０．（ａ）Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−２− ブチニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−メチル− ４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］アセトア ミド；（ｃ）Ｎ−［４−（４，５−ジメテル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル） −１−メチル−２−ブチニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；（ｄ）Ｎ−［４−（ ２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−２−ブチニ ル］−Ｎ−メチルアセトアミド；（ｅ）Ｎ−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ− イミダゾール−１−イル）−１−メチル−２−ブチニル］−Ｎ−メチルアセトア ミド；（ｆ）Ｎ−［４（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブ チニル］−Ｎ−メチルアセトアミド； （ｇ）Ｎ−［４（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル− ２−ブチニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；（ｈ）Ｎ−［４（１Ｈ−イミダゾー ル−１−イル）２−ブチニル］アセトアミド； （ｉ）Ｎ−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニ ル］アセトアミド；または （ｊ）Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］−Ｎ−ア セトアミド である請求項９記載の化合物。
  11. １１．Ｒ５が塩素または臭素である請求項１記載の化合物。
  12. １２．Ｒ１がジメチルアミノまたはメトキシである請求項１記載の化合物。
  13. １３．（ａ）［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２−ブチニル］トリメチ ル尿素； （ｂ）［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］ トリメチル尿素； （ｃ）メチル［４−（イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］メチルカルバ メート；または （ｄ）メチル［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチ ニル］メチルカルバメート である請求項１２記載の化合物。
  14. １４．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ２または０； Ｒ１は水素、メチル、エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシまたは エトキシ； Ｒ２は水素、メチルまたはエチル、あるいはＲ１およびＲ２は結合してメチルま たはカルボエル置換できる環式環を形成し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水 素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を意味 する］で示される化合物またはその治療上許容される塩を医薬有効量投与するこ とを特徴とする動物またはヒト宿主における疼痛、精神薄弱、錐体外路運動疾患 、緑内障または副交感神経系疾患の治療方法。
  15. １５．該Ｒ１およびＲ２置換基がピロリジン、ピロリジノン、ピペラジンまたは ピペリジノン環を形成する請求項１１記載の方法。
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