JPH0352859A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用゛分野） 本発明は、新規の化合物、３｛４−（４−ｆ）一メトキ
シフェニルビベラジノ）ブチル］一５−メトキシインド
ール（Ｉ）、およびその塩に間する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）ＢＥ
−Ａ−７７１，２８５　（Ｄｅｒｗｅｎｔ　１２８６３
　Ｔ）は次の一般式を含み、 式中、Ｒ，およびＲ４はそれぞれメトキシであってもよ
く、Ｒ２およびＲ３は各々Ｈであってもよく、Ｙは−（
ＣＨ２　）４−であってもよい。

さらに、ＮＬ−Ａ−６，７１３，６５９　（Ｄｅｒｗｅ
ｎｔ　３１　５６６　Ｆ）は次の一般式を示す． ５ 式中、Ｒ１はｐ−メトキシフエニルであってもよく、Ｒ
２およびＲ，は各々Ｈであってもよく、Ｙはメトキシで
あってもよく、またＡｌｋは−（ＣＨ２）４−であって
もよい． しかし、特異的化合物Ｉは、いずれにも公示されておら
ず、したがって、それらに間する限り、これは新規であ
る。

本発明の目的は、薬剤の調製に用い得る新規の化合物を
見出すことであった。

（課題を解決するための手段） 一般式Ｉおよび生理的に許容可能なそれらの酸添加塩が
貴重な薬理学的性質を有することが見出された。すなわ
ち、特に、これらは、中枢神経系に、特にセロトニン作
用薬および拮抗剤として活性である。特に、これらは、
三重水素化セロトニンリガンドの海馬（　ｈｉｐｐｏｃ
ａｗ＋ｐａｌ）レセブターへの結合を阻害する（Ｃｏｓ
ｓｅｒｙ　ｅｔ　ａｔ．：　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．　１４０，　１４３−１５５，　１
９８７）。これらは、また、縫線核（ｎｕｃｌｅｉ　ｒ
ａｐｈｅｓ）　　（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ　ｅｔ　ａｔ．：
　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１
６０．　３１−４１．　１９８９）および皮質、海馬、
線条および視床下部などの他の大脳領域における５−Ｄ
ＴＰの蓄積を修飾する。したがって、これら化合物は、
不安神経症の解消（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）　（Ｓｏｅ
ｄｅｒｐａｌｍ　ｅｔ　ａｔ．：　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　３２，　２５
９−２６５．　１９８９）、抗精神病（Ａｈｌｅｎｉｕ
ｓ，　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌ
．，　６４．３−５，　１９８９）　．抗欝病（Ｃｅｒ
ｖｏ　ａｎｄ　Ｓａｍａｎｉｎ，Ｅｕｒｏｐ．　Ｊ．　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１４４，　２２３−２２９．　
１９８７）および食欲抑制（Ａｕｌａｋｈ　ｅｔ　ａｌ
．：　Ｅｕｒｏｐ．　Ｊ．Ｐｈａｒｖａｃｏｌ．　１４
６，　２５３−２５９．　１９８８）作用を展開するこ
とができる。これらは、また、鎮痛および降圧効果を有
し、したがって、カテーテルを挿入された、意識のある
、自然の高血圧ラッ｝　（ＳＨＲ／Ｏｋａｍｏｔｏ／Ｎ
　ＩＮ−ＭＯ−ＣＩＩＢ−Ｋｉｓｓｌｅｇｇ系、方法は
、Ｗｅｅｋｓａｎｄ　Ｊｏｎｅｓ，　Ｐｒｏｃ．　Ｓｏ
ｃ．　Ｅｘｐｔｌ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．，１０４，
　６４６−６４８．　１９６０を参照されたい）におい
て、直接に測定された血圧は、これら化合物の経口的投
与の後に低下する。

化合物■およびそれらの生物適合性の（ｂｉｏ−ｃｏｎ
＋ｐａｔｉｂｌｅ）酸添加塩は、したがって、不安神経
症解消薬、抗欝剤、神経弛緩薬および／または抗高血圧
症薬の活性成分として、また、他の薬学的活性成分の調
製のための中間生成物として使用することができる。

本発明は、インドール誘導体■およびその塩、およびこ
れら化合物の製造法に関し、 ３−（４−ＸＩ−ブチル）−５−メトキシインドール（
Ｉ’Ｉ）（式中、Ｘ１はＸまたはＮＨ２、およびＸはＣ
Ｉ、Ｂｒ，　　Ｉ、ＯＨまたは活性基を形成するために
機能的に１＠飾されたＯＨ基である） を一般式（ＩＩＩ） Ｘ２−Ｃ１１２ＣＩ４。Ｃ｝１（ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６＋
１４）−Ｃ｝１２Ｃ｝１２Ｘ３ｍ（式中、×２および×
３は同一でも異なっていてもよく、Ｘ’　＝　Ｎ｝ｌ２
であればそれぞれＸであり、他の場合にはともにＮＨて
ある）と反応させること、または、一つまたはそれ以上
の水素原子が一つまたはそれ以上の還元可能なまたは水
添分解的に切断可能な基および／または一つまたはそれ
以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合によって
置換ざれていること以外は化合物■と一致する化合物を
、還元剤で処理すること、 または、一つの水素原子が溶媒分解的に（　ｓｏｌｖｏ
ｌｙｔｉｃａｌ　Ｉｙ）切断可能な基によって置換され
ていること以外は化合物■と一致する化合物を、溶媒分
解（　ｓｏｌｖｏｌｙｓｉｎｇ）剤で処理すること、お
よび／または、結果として得られた塩基Ｉｌｉ：酸との
処理によってその塩の一つに変換するおよび／または塩
基との処理によってその塩の一つから遊離すること、 を特徴とする、製造法に関する。

化合物■は、別の方法では、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅ
ｎ−％ｌｌｅｙｌ，　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　
ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），　Ｇｅ
ｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，　　Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ；　　Ｏｒ８ａｎｉｃ　　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
，Ｊｏｈｎ％Ｉ！ｉｌｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ
．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；独国特許公閏３３　４２　６
３２などの標準的なもの）に記載されている既知の方法
によって、すなわち、既知のもので、上記の反応に適し
た反応条件下で調製される。

ここではより詳細には述べないが、変異体を用いること
もまた可能である。

必要であれば、上記の工程のための出発材科を、反応混
合物から単離せずにすぐに反応させてさらに化合物■を
得るように、そこで形成させることもできる。

一般式Ｈのインドール誘導体において、Ｘ＋は好ましく
はＸであって、したがって、一般式■の化合物において
は、×２およびＸ３はともに好ましくはＮＨである。Ｘ
基は、好ましくはＣＩまたはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨま
たは反応基を形成，するように機能的に修飾されたＯＨ
基、とくに１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルフォ
ニルオキシ（例えば、メタンスルフォニルオキシ）また
は６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルフォニルオ
キシ（例えば、ベンゼンスルフォニルオキシ、ｐ一トル
エンスルフォニルオキシ、ナフタレン−１−または−２
−スルフォニルオキシ）であってもよい。

したがって、インドール誘導体Ｉは、特に３−（４クロ
ロプチル）一または３−（トブロモブチル）−５−メト
キシインドールをｌ−ｐ−メトキシフエニルービベラジ
ン（ＩＩＩａ）と反応させることによって得ることがで
きる。

一般式■の化合物のいくつか、特に■、は既知である。

一般式■および■の未知の化合物は既知の化合物と同様
にして容易に調製することができる。３−（４−ヒドロ
キシブチル）−５−メトキシインドールは、例えば、ト
（５−メトキシー３−インドリル）酪酸またはそのエス
テルの還元によって得ることができる。塩化チオニル、
臭化水素、三臭化燐酸または同様のハロゲン化合物との
処理によって対応するハロゲン化物が得られる。対応す
るスルフォニルオキシ化合物は、適当なスルホクロリド
との反応によってアル］−ルから得ることができる。

３−（４−ヨードプチル）−５−メトキシインドールは
、例えば、ヨー化カリウムの閏連ｐ−トルエンースルフ
ォン化物との反応によって得ることができる。３−（４
−７ミノブチル）−５−メトキシインドールは、例えば
、ハロゲン化物からカリウムフタルイミドを用いて、ま
たは対応するニトリルの還元によって、調製することが
できる。

出発化合物ｍａは、既知であり、例えば、ｐ−メトキシ
アニリンをビス（２−クロロエチル）アミンと反応させ
ることによって得ることができる。一般式■の化合物（
Ｘ２およびＸ３はそれぞれＸである）は、例えば、化学
式：アルキル基−００Ｃ−（ｊｌ２−ＮＡｒ−ＣＨ２−
ＣＯＱ−アルキル基で示されるジエステルの還元によっ
て化学式：ＨＯ−（Ｈ２ＣＨ２−ＮＡｒ−ＣＨ２−ＣＨ
２０Ｈ（Ｉｎ、Ｘ２＝　Ｘ３＝ＯＨ）のジ才一ルを形成
し、必要であれば、続いてのＳＯＣ　ｌ　２またはＰｅ
ｒ３との反応、によって調製することができる（式中、
Ａｒ＝　ｐ−メトキシフエニル）。

化合物■および■の反応は、アミンのアルキル化のため
の文献から知られる方法などによって進められる。これ
ら化合物は、溶媒の存在無しで、必要であれば密閉管ま
たはオートクレープ中で、融解混合することができる。

しかし、不活性の溶媒の存在下で化合物を反応させるこ
とも可能である。適当な溶媒の例としては、ベンゼン、
トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、アセトンまた
はブタノンなどのケトン、メタノール、エタノール、イ
ソブロバノールまたはｎ−ブタノールなどのアル］−ル
、テトラヒド口フラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど
のエーテル、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）または
Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド、またはアセトニト
リルなどのニトリル、他には、所望であれば、これら溶
媒の相互の混合物または水との混合物があげられる。酸
結合剤、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、または弱酸の他のアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属塩、好ましくは、カリウ
ム、ナトリウムまたはカルシウム塩、を加えること、ま
たはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンま
たはキノリンなとの有機塩基、または過剰のアミン化合
物（３−（４−アミノプチル）−５−メトキシインドー
ルまたは［１　ａ　）を加えることは、好ましい。反応
時間は、用いる条件によって２、３分から１４日の間で
あり、反応温度は、約０〜約１５０℃で、通常は３Ｏ〜
１３Ｏ℃である。

一般式ｌの化合物は、また、水素原子が一つまたはそれ
以上の還元可能な基および／またはーっまたはそれ以上
の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合によって置換
されている前駆体を、還元剤を用いて、好ましくは−８
０〜＋２５０℃の温度で、少なくとも一つの不活性溶媒
の存在で、処理することによっても得ることができる。

還元可能な基（水素によって置換され得る基）は、特に
、カルボニル基の酸素、ヒドロオキシル、アリールスル
フォニルオキシ（例えばｐ−｝ルエンスルフォニルオキ
シ）、Ｎ−ベンゼンースルフォニル、Ｎ−ベンジルまた
は０−ベンジル基である。

上記の基または追加の結合の唯一を含む化合物、または
二つまたはそれ以上の上記の基または追加の結合を互い
に隣合って有する化合物は、還元によって■に変換する
ことができる。これは、好ましくは発生期水素または複
合金属水素化物を用いて、またはＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈ
ｎｅｒ還元によって、行われる。

還元のための好ましい出発材科は一般式■で表される。

Ｉｎｄ−１、−Ｗ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＩＶ（式中、ｌｎｄは、位置ｌにおいてアリールス
ルフォニル基またはベンジル基によって追加的に置換す
ることができる５−メトキシー３−インドリル基であり
、Ｌは、−（ＣＨ２），−、または一つまたはそれ以上
の−ＣＨ２一基がーＣ〇一基によって置換されているお
よび／または一つまたそれ以上の水素原子がＯＨ基によ
って置換されていること以外は−（ＣＨ２）４基に対応
する鎖であり、 Ａｒ’は、ＣＩまたはＢ『による単一の置換または二つ
の置換が追加的に可能であるｐ−メトキシフエニル基で
あるが、 次式が同時に適用されることはない。

Ｉｎｄ＝５−メトキシー３−インドリルＬ＝−（ＣＨ２
）４、および ν＝ｐ−メトキシフェニルビペラジノ）。

化学式■の化合物において、しは好ましくは、−　（Ｃ
｝１２　）３−ＣＯ−、およびまた−ＣＯ−（ＣＨ２）
２−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＪ）ａ−、一ＣＨ２−ＣＯ−
ＣＨ２　ＣＨ２−または−（Ｊｌ２−Ｃｌ２−Ｃｏ−Ｃ
｝ｌ２−である。

化学式■の化合物は、例えば、ＩＩＩａを化学式■の化
合物 ｌｎｄ−Ｌ−Ｘ’ （式中、ｌｎｄ，　Ｌおよびｘ１は上記に定義された通
りである） を、■および■の反応について上記した条件下で反応さ
せることによって、調製することができる。

還元剤として発生期水素が用いられる場合には、これは
、例えば、弱酸または塩基で金属を処理することによっ
て産生ずることができる。したがって、例えば、亜鉛と
アルカリ金属水酸化物溶液との混合物または鉄と酢酸の
混合物を用いることが可能である。また、エタノール、
イソブロバノール、ブタノール、アミルアル］−ルまた
はイソアミルアル］−ルのようなアル］−ルまたはフェ
ノール中で、ナトリウムまたは他のアルカリ金属を用い
ることも適宜である。また、水性アルカリ溶液中で、必
要であればエタノールを加えて、アルミニウムーニッケ
ル合金を用いることも可能である。

水成アル］−ルまたは水溶液においてナトリウムアマル
ガムまたはアルミニウムアマルガムも、発生期水素の産
生に適当である。反応は、また、異種相中で行うことも
できるが、この場合には水相とベンゼンまたはトルエン
相を用いると便利であ．る。

特に有利に用い得る他の還元剤は、いｘｔ．ｔ＋ａ、Ｎ
ａＢｌ１，、ジイソブチルアルミニウム水素化物または
ＮａＡＩ（０（．Ｈ２ＣＨ２０１３）２１１２などの複
合金属水素化物、またはジオキサンで、必要であればＢ
Ｆ３、ＡＩＣｈまたはＬｉａｒのような触媒が加えられ
る。この目的のために適する溶媒は、特に、ジエチルエ
ーテル、ジーｎ−プチルエーテル、Ｔ｝ＩＦ、ジオキサ
ン、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）または１．２−ジメト
キシエタンのようなエーテルまたはベンゼンのような炭
化水素である。ＮａＢＨ２との還元に適している溶媒と
しては、水および水成アル］−ルとともに主にメタノー
ルまたはエタノールなどのアル］−ルがあげられる。

これらの方法による還元は、好ましくは、−８０〜＋ｔ
ＳＯ℃、特に約０〜約１００℃、の温度で行われる。

酸アミド（例えば、Ｎ　？−ｐ−メトキシフエニル−４
−（５−メトキシ−３−インドリル）ブチ口ピベラジド
）における−Ｃ〇一基のＣＨ２基への還元は、ＴＨＦ中
でＬｉＡＬｌ｛，を用いて約０〜ｖ′Ｊ６６℃の温度で
特に有利に行うことができる。インドール環の位置１に
位置するアリールスルフオニル保護基は、還元によって
同時に除去することができる。

Ｎ−ベンジル基は、液体アンモニア中でナトリウムを用
いる還元によって除去することができる。

また、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ法によって、例えば
、加圧下で、約１５０〜約２５０℃の温度で、無水アル
］−ル中で無水ヒドラジンによる処理によって、一つま
たはそれ以上のカルボニル基をＣＨ２基に還元すること
も可能である。ナトリウムアルコキシドは触媒として有
利に用いられる。また、還元は、｝ｌｕａｎｇ−Ｍｉｎ
ｌｏｎ法によってジエチレングリ］−ルまたはトリエチ
レングリ］−ルなどの高沸騰水一混和可溶媒中で水酸化
ナトリウムなどのアルカリの存在下でヒドラジン水化物
による反応を行うことによって、変化させることができ
る。反応混合液は、通常約３〜４時間煮沸される。次い
で、水を蒸留によって除去してから形成されたヒドラゾ
ンを約２００℃まで上げた温度で分解する。また、Ｗｏ
ｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元は、室温でシメチルスルフ
ォキシド中でヒドラジンを用いて行うこともできる。

一つまたはそれ以上のＨ原子が溶媒分解的に切断可能な
基によって置換ざれていること以外は化学式■と同一で
ある化合物は、溶媒分解、特に加水分解、することがで
き、その結果、化学式Ｉの化合物が得られる。

溶媒分解のための出発材料は、例えば、Ｈａを１−２−
３−（４−Ｘ−ブチル）−５−メトキシインドール（こ
こでＺは溶媒分解的に切断可能な基であり、Ｘはすでに
定義した通りである）と反応させることによって得るこ
とができる。このように、特に、ｌ−アシルインドール
誘導体（これはインドール基の１の位置においてこれら
がアシル基、好ましくは、１０個までのＣ原子を有する
、各々、メタンスルフォニル、ベンゼンスルフォニルま
たはｐ−｝ルエンスルフォニルのような、アルカノイル
、アルキルスルフォニルまたはアリールスルフォニル基
を含む以外は、■と同一である）を加水分解して、例え
ば、酸性、好ましくは、中性またはアルカリ性媒体中で
Ｏ〜２００℃の温度で、■を得ることができる。

ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化塩、ナ
トリウムまたはカリウムの炭酸塩、またはアンモニアが
、塩基として便宜に用いられる。選択される溶媒として
は、好ましくは、水、メタノールまたはエタノールなど
の低級アル］−ル、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエー
テル、テトラメチレンスルフォンなどのスルフオン、ま
たはこれらの混合物、特に水を含む潰合物、があげられ
る。

加水分解は、また、水のみによって、特に沸騰点におい
て、処理するだけで行うこともできる。

結果として得られる塩基■は、酸によって対応する酸添
加塩に変換することができる。生物適合性の塩を産生ず
る酸は、この反応に適している。

したがって、例えば、ｆａ酸、塩酸または臭化水素酸な
どのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、硝酸お
よびスルファミン酸などの無機酸および、特に、脂肪族
、脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基
または多塩基のカルボキシル酸、スルフォン酸または硫
酸などの有機塩、例えば、蟻酸、酢酸、ブロビオン酸、
ビバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ビメ
リン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、安息香酸、サリチル酸、２−フエニルブロビオン酸
、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸
、イソニコチン酸、メタンスルフォンまたはエタンスル
フォン酸、エタンジスルフォン酸、２ーヒドロキシエタ
ンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ一トルエン
スルフォン酸、ナフタレンモノスルフォンおよびナフタ
レンジスルフォン酸およびラウリル硫酸など、を用いる
ことができる。

必要であれば、塩基物（遊離体）としての化学物■を、
ナトリウムまたはカリウムの水酸化物またはナトリウム
またはカリウムの炭酸塩などの強塩基などで処理するこ
とによって対応する塩から遊離させることができる。

さらに、本発明は、化合物■およびその生物適合性の塩
を薬剤調製物の製造、特に非化学的ルートによる製造に
用いることに関する。この目的のために、これらを、少
なくとも一つの賦形剤または付加物とともにおよび、必
要であれば、一つまたはそれ以上の追加の活性成分を組
み合わせて、適当な投与形状に変換することができる。

本発明は、さらに、化合物Ｉおよび／またはその生物適
合性の塩の一つを含む、組成物、特に薬剤調製物、に関
する。これら調製物は、ヒトまたは動物のための医薬物
として使用することができる。用い得る賦形剤としては
、経腸的（例えば経口的）、非経腸的または経皮的投与
に適しており、これら新規の化合物と反応しない、有機
または無機の物質、例えば、水、植物油、ベンジルアル
］−ル、ポリエチレングリ］−ル、ゼラチン、乳糖また
は澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたはワセリンなどがあげられる。

錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュース、ドロ
ップまたは座薬は、特に経腸的投与に用いられ、溶液、
好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳液ま
たはインプラントは、非経口的投与に用いられ、軟膏、
クリームまたは粉末は経皮的投与に用いられる。新規の
化合物は、また、凍結乾燥することができ、得られる凍
結乾燥物を、例えば、注躬用調製物の製造に用いること
ができる。上記の調製物は、滅菌することおよび／また
は潤滑剤、保存科、安定剤および／または加湿剤などの
付加剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、色素、
調味剤および／または芳香剤を含むこと、ができる。必
要に応じて、一つまたはそれ以上の追加の活性組成分、
例えば一つまたはそれ以上のビタミン、を含むこともで
きる。

化合物Ｉおよびその生物適合性塩は、ヒトおよび動物体
の治療、および疾患、特に神経弛緩治療、欝病および／
または精神病における錐体外路疾患、および高血圧の治
療（例えば、α−メチルドーバによる）における副作用
、の予防に用いることができる。これら化合物は、また
、内分泌学および婦人科学において、また、大脳疾患（
例えば、片頭痛）の治療的処理、特に老人医学において
、ある種の麦角アルカロイドと同様に、用いることがで
きる。

これらの治療において、本発明の物質は、通常は既知の
調製物と同様に投与されるが（例えば、ＧＲ　４３１７
５、Ｉｌｕｍｐｈｒｅｙ　ｅｔ　ａｌ．：Ｂｒ．　Ｊ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４．　１１２３−１１．３
２．　１９８８を参煕されたい）、好ましくは約０．２
〜約５００ｍｇの投与量で、特に０．２　〜５０ｍ８／
投与単位で行われる。一日投与量は、好ましくは約ｏ．
ｏｏｔ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。少量投与（約０
．２〜約１ｍ８／投与単位、約０．００１〜約０．Ｏ０
５ｎ＋ｇ／ｋ８体重）は、抗片頭痛調製物としての使用
に特に適しており、ｌＯ〜５０ｍｇ／投与単位が他の適
応症では好ましい。しかし、それぞれの患者の特定の投
与量は、多様な因子、例えば、用いられる特定の化合物
の活性、年齢、体重、一般の健康状態、性別、食餌、投
与の時間および方法、排便回数、薬剤の組合せ、および
適用する特定の疾患の重篤の程度、によって異なる。経
口投与が好ましい。

次の諸例において、「通常の方法によって調製する」と
は、必要であれば水を加えて、塩化メチレンで抽出を行
い、有機相を分別して、硫酸ナトノウム上で乾燥して濾
過して、濾過物を蒸発処理して、残留物をシリカゲル上
でのクロマトグラフィーによって、およびまたは結晶化
によって、精製することを意味する。温度は摂氏で表示
される。

例ｌ ２３．７５　ｇの３−（４−クロロブチル）−５−メト
キシインドールおよび１９．２　ｇのＩ［Ｉａの２５０
ｍ　ｌのアセトニトリル溶液を２０℃で１２時間攪拌し
て、通常の方法によって調製して、■（一水素塩化物：
融点２３６一２３７．５℃、メタンスルフォン化物：融
点ｔｓｏ−ｔｓｔ’ｃ、コハク酸塩二融点１５４℃、フ
マール酸塩：融点１８１℃、マレイン酸塩：融点１６３
℃）が得られる。

例２ ２．１８ｇの３−（トアミノブチル）−５−メトキシイ
ンドールおよび２．４８　ｇのＮ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）一ｐ−メトキシアニリンの４０ｍ１のアセト
ンおよび４０ｎ＋ｌの水の混合液中の混合物を、２４時
間煮沸して、通常の方法で調製してＩを得る。

例３ ４０．７　ｇのＮ’−ｐ−メトキシフェニル−４−（５
−メトキシー３−インドリル）プチ口ビベラジド（融点
１７１−１７４℃；　４−（５−メトキシ−３−インド
リル）醋酸および■ａからカルボニルジイミダゾールの
存在下でＴＨＦ中で２０℃で得ることができる）の３リ
ットルの無水ＴＩＩＦ中懸濁液を、攪拌しなからＮ２雰
囲気下で１１．７ｇのしｉＡＬＨ．　（ｓｉｃ）の１，
０００ｍｌの無水ＴＨＦ中懸濁液に滴下して加えて、こ
の混合液を１時間煮沸して、冷却し、水および水酸化ナ
トリウム溶液を用いて分解して、通常の調製を行ってＩ
を得る。

例４ ２３　．　２ｍ　ｌのナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムジヒドリドのトルエン中の７０％
溶液を、攪拌しなからＮ２を通しながら１３．５ｇのＮ
’−ｐ−メトキシフエニル−４−（５−メトキシ−３−
インドリル〉プチ口ビペラジドの２００ｍ　ｌのＴＨＦ
中懸濁液に加える。

この添加の間に、温度が４０℃に上がる。混合液をさら
に１６時間攪拌して、通常の調製を行ってＩを得る。

例５ ５．１９ｇのｌ−ベンゼンスルフオニル−３−［４−（
４−ｐ−メｌ・キシフエニルピペラジノ）ブチル］一５
−メトキシインドール（ｌ−ベンゼンスルフオニル−３
−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールおよ
び■ａから得ることができる）を７ｍｌの水および１４
ｍｌのエタノール中で１ｇのＫＯＨとｌ６時間煮沸して
、混合物を通常の方法で調製してＩを得る。

以下の諸例は、化合物■またはその酸添加塩を含む薬剤
調製物に関する。

例Ａ：錠剤 ■一一水素塩化物、４ｋｇの乳糖、１．２ｋ３のポテト
澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリ
ン酸マグネシウムを従来の方法によって錠剤に圧縮して
、各錠剤に１０ｍｇの活性成分を含むように調製した。

例日：被覆錠剤 錠剤を例Ａと同様にして圧′縮によって形成して、次い
で、従来の方法でシヨ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガ
カントゴムおよび色素で被覆する。

例Ｃ：カプセル ２ｋｇの■−メタンスルフォン化物を従来の方法で硬質
ゼラチンカプセルに充填して、各カプセルが２０ｍ８の
活性成分を含むように調製する。

例Ｄ：アンプル ｌｋｇのＩ−メタンスルフォン化物の３Ｏ０リットル２
回蒸留水溶液をｗｉ菌条件下で濾過して、アンプルに充
填してから滅菌条件下で凍結乾燥し、アンプルを滅菌条
件下で密封する。各アンプルはｌｏｎｇの活性成分を含
む。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３−［４−（４−ｐ−メトキシフエニルピペラジノ
   ）ブチル］−５−メトキシインドール（ I ）およびそ
   の塩。 ２、３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジノ
   ）ブチル］−５−メトキシインドール（ I ）およびそ
   の塩の製造法であって、 ３−（４−Ｘ＾１−ブチル）−５−メトキシインドール
   （II）（式中、Ｘ＾１はＸまたはＮＨ＿２、およびＸは
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは活性基を形成するために機
   能的に修飾されたＯＨ基である） を一般式（III） Ｘ＾２−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ｐ−ＣＨ＿３Ｏ−Ｃ＿
   ６Ｈ＿４）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｘ＾３III（式中、Ｘ＾
   ２およびＸ＾３は同一でも異なっていてもよく、Ｘ＾１
   ＝ＮＨ＿２であればそれぞれＸであり、他の場合にはと
   もにＮＨである）と反応させること、または、一つまた
   はそれ以上の水素原子が一つまたはそれ以上の還元可能
   なまたは水添分解的に切断可能な基および／または一つ
   またはそれ以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結
   合によって置換されていること以外は化合物Ｉと一致す
   る化合物を、還元剤で処理すること、 または、一つの水素原子が溶媒分解的に切断可能な基に
   よって置換されていること以外は化合物Ｉと一致する化
   合物を、溶媒分解剤で処理すること、および／または、
   結果として得られた塩基Ｉを酸との処理によってその塩
   の一つに変換するおよび／または塩基との処理によって
   その塩の一つから遊離すること、を特徴とする、 ３−［４−（４−ｐ−メトキシフエニルピペラジノ）ブ
   チル］−５−メトキシインドール（ I ）およびその塩
   の製造法。 ３、請求項１に記載の化合物および／また はその生物適合性の塩の一つを少なくとも一つの固体、
   液体または半固体の賦形剤または付加物とともに適した
   投与形状に変換することを特徴とする、薬剤調製物の製
   造法。 ４、請求項１に記載の化合物Ｉおよび／ま たはその生物適合性の塩の一つを含むことを特徴とする
   、薬剤調製物。 ５、薬剤製造のための、請求項１に記載の 化合物Ｉまたはその生物適合性の塩の使用。 ６、疾患予防のための、請求項１に記載の 化合物Ｉまたはその生物適合性の塩の使用。