JPH0353300B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明はジヒドロペルオキシド化合物およびそ
の製造法に関する。本発明によつて提供されるジ
ヒドロペルオキシド化合物は過酸化物活性化物
質、例えば血液またはヘモグロビンの検出に有効
に利用される。 尿、糞便または嘔吐物中に血液またはヘモグロ
ビンが含まれている場合には腎臓、胃、腸等泌尿
器または消化器系において炎症、潰瘍等の何らか
の疾病が進行しているものと推定しうる。従つて
これらの疾病を速やかに診断、治療するためには
上記尿、糞便、嘔吐物等物の血液またはヘモグロ
ビン（潜血）を正確に検出することが重要であ
る。本発明のジヒドロペルオキシド化合物はこの
ような潜血の検査用試薬として好適に使用され
る。 ［従来技術およびその問題点］ 潜血検出用試験具は、有機ヒドロペルオキシ
ド、呈色指示薬、緩衝剤、湿潤剤、活性剤および
安定剤を含浸する担体からなり、試料中にヘモグ
ロビンが存在すると有機ヒドロペルオキシドが活
性化されて発生期の酸素を生じ、これによつて指
示薬が酸化されて発色する。有機ヒドロペルオキ
シドとして従来２，５−ジメチルヘキサン−２，
５−ジヒドロペルオキシドおよびクメンヒドロペ
ルオキシドが知られている。これらの過酸化物は
実用化されてはいるが経時的安定性がないため検
出感度の低下が著しいこと、ビタミンＣが試料尿
中に含まれている場合に偽陰性と判断されるこ
と、尿中成分検出多項試験片の場合、隣接する他
の試験片を変色させ、性能低下をもたらすこと、
呈色感度が低いこと等の欠点がある。これらの欠
点を改良したヒドロペルオキシドとして近年クメ
ンヒドロペルオキシドのベンゼン環にC_1-6アルキ
ル基、Cl、Br、Ｉ、NO₂またはカルボキシル基
が置換した化合物が提案されている（特開昭59−
190663号公報）。この過酸化物は従来のものより
かなり改善されてはいるが経時的安定性が充分満
足できるものではなかつた。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明は上記の欠点のない過酸化物を提供せん
とするものであり、本発明は下記のジヒドロペル
オキシド化合物およびその製造法よりなる。 (1) 一般式 〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、または
２，４，７−トリオキサオクチル基を示し、ｎ
は１〜４の整数を示す。〕 で表わされるジヒドロペルオキシド化合物。 (2) ｎが２を示す第１項に記載の化合物。 (3) ２，５−ジフエニルヘキサン−２，５−ジヒ
ドロペルオキシド、２，５−ビス（４−ブロモ
フエニル）ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオ
キシドまたは ２，５−ビス〔４−（２，４，７−トリオキ
サオクチル）フエニル〕ヘキサン−２，５−ジ
ヒドロペルオキシド である第１項に記載の化合物。 (4) 一般式 〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、または
２，４，７−トリオキサオクチル基を示し、ｎ
は１〜４の整数を示す。〕 で表されるジヒドロキシ化合物を酸性条件下で
過酸化水素水溶液で酸化することを特徴とする
一般式 〔式中Ｒは前述さたものと同一意義を有する〕 で示されるジヒドロペルオキシド化合物の製造
法。 上記式中Ｒは上記したように水素原子、ハロゲ
ン原子または２，４，７−トリオキサオクチル基
を示す。ハロゲン原子は、いずれの原子でもよい
が、塩素、臭素、ヨウ素は好ましい。 上記式中ｎは１〜４の整数を示し、特にｎは２
であることが好ましい。 本発明のジヒドロペルオキシド化合物の代表的
な化合物としては、２，５−ジフエニルヘキサン
−２，５−ジヒドロペルオキシド、 ２，５−ビス（４−ブロモフエニル）ヘキサン
−２，５−ジヒドロオキシドまたは ２，５−ビス〔４−（２，４，７−トリオキサ
オクチル）フエニル〕ヘキサン−２，５−ジヒド
ロペルオキシド があげられる。 本発明の前記式（）で示されるジヒドロペル
オキシド化合物は新規化合物であつて前記式
（）で示されるジヒドロキシ化合物を酸性条件
下で過酸化水素水溶液で酸化することによつて製
造される。好ましくはジヒドロキシ化合物（）
をエーテル等の適当な有機溶剤にとかし、この溶
液に30％または50％過酸化水素水溶液および少量
の鉱酸、例えば硫酸または塩酸を加え室温で十数
時間反応させる。反応終了後所望の生成物は常法
に従つて反応混合物中から採取される。例えば反
応混合に水を加え、酢酸エチル等の適当な有機溶
剤で抽出し、抽出物から溶剤を留去し、残留物を
カラムクロマトグラフイー等で精製することによ
つて所望の生成物を得ることができる。 ジヒドロキシ化合物（）は、一般式（） 〔式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、または２，
４，７−トリオキサオクチル基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す〕 で現わされるフエニルハライド誘導体をｎ−ブチ
ルリチウム（またはマグネシウム）と反応させた
のち、一般式 （ｎは１〜４の整数を示す）で示されるジケトン
体と反応させることによつて得ることができる。 フエニルハライド誘導体とｎ−ブチルリチウム
またはマグネシウムとの反応は通常のグリニヤー
ル反応と同様の条件で実施される。例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等の適当な有機
溶媒中、両化合物を−78℃（ｎ−ブチルリチウム
の場合）または室温ないし還流下（マグネシウム
の場合）で反応させ、次いでジケトン体を加える
ことによつて化合物（）が得られる。 本発明のジヒドロペルオキシド化合物（）は
前述したように過酸化物活性化物質の測定におけ
る過酸化物として使用され、特に尿、糞便、嘔吐
物中の潜血の検出に有利に使用される。 かかる潜血検出用試験具は本発明のジヒドロペ
ルオキシド化合物（）および呈色指示薬ならび
に必要により緩衝剤、湿潤剤、活性剤、安定剤お
よび溶剤からなる組成物を含浸する担体からな
る。 指示薬としては酸化されて呈色するいわゆる酸
化指示薬とよばれるものが使用され、その例とし
てオルトトリジン、ベンジジン、ロイコマラカイ
ドグリーン等があげられる。 緩衝剤は試験具上のPH値を一定に保つために使
用され、例えばクエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク
酸塩のような試験具を試料中に浸漬した際のPH値
が４〜８の範囲に維持できるようなものが好まし
い。湿潤剤は試験具を試料中に浸したとき、試料
液が試験具に均一に湿潤するように使用され、例
えばウラリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン
スルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク
酸ナトリウム等と界面活性剤が好適に使用され
る。活性剤は試験具上での呈色反応の感度を高め
るために用いられ、３−アミノキノリン、キニ
ン、イソキノリン等が好ましい。安定剤は試験具
から試験薬の流出を防止するために粘稠剤が使用
され、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール等の重合物であい
はゼラチン、アラビアゴム等が好ましい、溶剤は
上記薬剤の混合物が容易に溶けるものであればよ
く、有利にはエチルアルコール、アセトン、ベン
ゼン、トルエン、クロロホルム等が使用される。
担体としては紙、ガラス繊維、プラスチツク素
材からなる不織布が好適であり、上記溶剤に溶け
たり反応したりせず、かつ上記組成物を吸収する
ものであればよい。 上記試験組成物および試験具に用いられるジヒ
ドロペルオキシド化合物およびその他の試薬の量
は特に重要ではなく、従来のものに準じて適宜決
定される。即ち、検出対象の過酸化物活性化物質
に対して反応させ、呈色反応を起させるに十分な
量が選択される。 次に実施例、参考例および試験例を示して本発
明をさらに具体的に説明する。 実施例 １ ２，５−ジフエニルヘキサン−２，５−ジヒド
ロペルオキシド アルゴン雰囲気下、２，５−ヘキサンジオン
5.70ｇ（50ｍmol）の50ml乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液にフエニルマグネシウムブロマイドの2M
テトラヒドロラン溶液（62，５ml，125ｍmol）
を０℃にて加えたのち、室温にて一晩攪拌した。
反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出をおこなつ
た。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（CH₂Cl₂・MeOH，
20：１）にて精製をおこない、２，５−ジフエニ
ルヘキサン−２，５−ジオール8.00ｇ（29.6ｍ
mol）を得た。 上記アルコール化合物8.00ｇ（29.6ｍmol）の
７mlジエチルエーテル溶液に30％過酸化水素水溶
液15ml、濃硫酸0.372mlを０℃にて加え、室温に
て一晩反応させた。反応後に水を加え酢酸エチル
にて抽出をおこなつた。有機層を減圧濃縮し得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製した。ジクロロメタン−メタノール
（20：１）にて溶離することにより２，５−ジフ
エニルヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシド
6.27ｇ（20.7ｍmol）を得た。 NMR（ppm、CDCl₃） 7.93（ｓ、2H）、7.28（ｓ、10H）、1.90（ｓ、
4H）、1.52（ｓ、6H） IR（νcm^-1、CHCl₃）3520，3320 実施例 ２ ２，５−ビス（４−ブロモフエニル）ヘキサン
−２，５−ジヒドロペルオキシド アルゴン雰囲気下、１，４−ジブロモベンゼン
9.40ｇ（39.8ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（30ml）溶液にマグネシウム972mg（40.0ｍmol）
を加えた。さらに、反応液に２，５−ヘキサンジ
オン1.20ml（10.2ｍmol）を加え一晩攪拌した後、
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルに
て抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
をおこなつた。ジグロロメタン−メタノール
（20：１）で展開することにより、２，５−ビス
（４−ブロモフエニル）ヘキサン−２，５−ジオ
ール2.88ｇ（6.726ｍmol）を得た。 上記アルコール化合物2.88ｇ（6.726ｍmol）に
エーテル５ml、50％過酸化水素水溶液20mlと濃硫
酸0.500mlを加え温室にて16時間反応させた後、
水を加え酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有機
層を水洗した後、減圧濃縮し得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにて分離精製を
おこなつた。酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で
溶離することにより２，５−ビス（４−ブロモフ
エニル）ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシ
ド2.07ｇ（4.50ｍmol）を得た。 NMR（ppm、CDCl₃） 8.03（ｓ、2H）、7.33（ｄ、4H、Ｊ−９Hz）、
7.10（ｄ、4H.J−９Hz） IR（νcm^-1、CHCl₃）3520、3320 実施例 ３ ２，５−ビス〔４−（２，４，７−、トリオキ
サオクチル）フエニル〕ヘキサン−２，５−ジ
ヒドロプルオキシド アルゴン雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコ
ール3.71ｇ（19.8ｍmol）の乾燥ジクロロメタン
（37ml）溶液にβ−メトキシエトキシメチルクロ
ライド2.70ml（23.6ｍmol）とＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン5.21ml（29.9ｍmol）を加え
室温にて18時間反応させた。その溶液に水を加え
ジクロロメタンにて抽出をおこない、有機層を水
洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにて分離精製をおこなつ
た。ジクロロメタンで溶離することにより４−プ
ロモ−１−（２，４，７−トリオキサオクチル）
ベンゼン4.87ｇ（17.7ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、上記ブロモ化合物4.87ｇ
（17.7ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）
溶液にマグネシウム片460mg（18.9ｍmol）を加
え４時間還流させた。反応液を０℃に冷却した
後、２，５−ヘキサンジオン671mg（5.88ｍmol）
の乾燥テトラヒドロフラン（７ml）溶液を加え
た。温室にて16時間反応させた後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。
有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー精製をおこなつた。ジク
ロロメタン−メタノール（20：１）で溶離するこ
とにより２，５−ビス〔４−（２，４，７−トリ
オキサオクチル）フエニル〕ヘキサン２，５−ジ
オール1.56ｇ（3.08ｍmol）を得た。 上記アルコール化合物1.56ｇ（3.08ｍmol）に
エーテル４ml、50％過酸化水素水溶液16mlと濃硫
酸0.400mlを加え室温にて19時間反応させた後、
水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗
した後、減圧に濃縮し得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて分離精製をおこな
つた。酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で溶離す
ることにより、２，５−ビス〔４−（２，４，７
−トリオキサオクチル）フエニル〕ヘキサン−
２，５−ジヒドロペルオキシド1.19ｇ（2.12ｍ
mol）を得た。 NMR（ppm、CDCl₃） 8.06（ｓ、2H）、7.50〜7.14（ｍ、8H）、4.76（ｓ、
4H）、4.54（s.4H）、3.85〜3.47（ｍ、8H）、3.41
（ｓ、6H）、1.94（ｓ、4H）、1.53（ｓ、6H） IR（νcm^-1、CHCl₃）3520、3320 参考例 試験紙の製造法 溶液 ジヒドロペルオキシド化合物（）
分子量×2.24×10^-3ｇ ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−ジエチルアミド
5.0ｇ ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.5ｇ エタノール 100ml 紙を溶液に充分湿潤して、40℃の乾燥オー
ブンで20分間乾燥する。 溶液 アクリルアミド 10ｇ ポリエチレングリコール 10ｇ クエン酸三ナトリウム・二水和物 ９ｇ クエン酸・一水和物 １ｇ サポニン 100mg EDTA−2Na 30mg 水 100ml 溶液で乾燥した紙を溶液に充分浸潤して
40℃の乾燥オーブンで50分間乾燥する。 溶液 オルトトリジン 1.20ｇ ３−アミノキノリン 0.5ｇ ベンゼン 100ml 溶液で乾燥した紙を溶液に充分浸潤して
40℃の乾燥オーブンで10分間乾燥する。これを、
性能評価用の試験紙として使用する。 試験例 １ 上記試験紙の製造例で示したようにして得られ
た試験片を試料中に１秒間浸漬させる。前記試験
片の呈色を時間の経過につれて所定の色調表と照
らし合わせて色調表に記された判定符号を目視に
より読みとる。前記色調表によつて呈色の度合か
ら試料中潜血の濃度を判定する。その判定符号
と、ヘモグロビン濃度との相関を下に示す。

【表】 なお、色調表のヘモグロビン濃度と相関する色
調は、過酸化物２，５−ジメチルヘキサン−２，
５−ジヒドロペルオキシドを用いて前記製造例で
示した方法により作製した試験片の判定時間60秒
後の色を示している。 その結果、２，５−ジフエニルヘキサン−２，
５−ジヒドロペルオキシドは、約30秒の判定時間
で色調表に相当する呈色をしていた。なお色調表
を作成するに用いた２，５−ジメチルヘキサン−
２，５−ジヒドロペルオキシドは60秒を要してい
る。 以上のことから、本発明のジヒドロペルオキシ
ド化合物（）は、市販されている尿中潜血測定
試験紙に用いらている過酸化物２，５−ジメチル
ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシドよりも
高い感度を有していることがわかつた。 次に、60℃で貯蔵後に試験をおこなつた判定結
果を表２および３に示す。

【表】

【表】 表２および表３から２，５−ジフエニルヘキサ
ン−２，５−ジヒドロペルオキシドが、経時変化
に対する安定性に優れていることがわかる。 試験例 ２ ステイツク上で、潜血測定用試験片とブドウ糖
測定用試験片が隣接している場合、ブドウ糖試験
紙に変色が生ずることが知られている。 過酸化物として２，５−ジフエニルヘキサン−
２，５−ジヒドロペルオキシドを用いて前記製造
例で示した方法により作製した試験片と２，５−
ジメチルヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシ
ドを用いた試験片とを、別々のステイツク上に貼
り、その各々のステイツク上の隣接する部位にブ
ドウ糖試験片を貼り、40℃１カ月間保管した。そ
の結果は、前者がブドウ糖試験片に、変色がない
のに対して、後者は変色が生じていた。このこと
から、本発明の過酸化物（）は隣接する他の尿
中試験項目への影響が少ない。 ［発明の効果］ 本発明のジヒドロペルオキシド化合物（）は
過酸化物活性化物質、特に血液またはヘモグロビ
ンの検出に有効に利用さえる。即ち、有機ヒドロ
ペルオキシド、呈色指示薬からなる過酸化物活性
化物質測定組成物において有機ヒドロペルオキシ
ドとして本発明のジヒドロペルオキシド化合物
（）を使用すると下記の特長を有する該測定組
成物が得られる。 (1) 経時的に安定であり、長期間貯蔵しても良好
な検出感度を維持することができる。 (2) 尿中成分検出用多項目試験片の場合、ブドウ
糖試験片等隣接する他の試験片を変色させるこ
とがなく、性能低下をもたらさない。 (3) 従来の測定組成物より呈色反応の速度が速
く、呈色感度が高い。 このように本発明のジヒドロペルオキシド化合
物（）は過酸化物活性化物質測定用の有機ヒド
ロペルオキシドとして非常に優れた性質を有して
いる。 さらに本発明によれば、かかるジヒドロペルオ
キシド化合物（）の有利な製造法が提供され
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子または２，
   ４，７−トリオキサオクチル基を示し、ｎは１〜
   ４の整数を示す） で表わされるジヒドロペルオキシド化合物。 ２ ｎが２を示す特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３ ２，５−ジフエニルヘキサン−２，５−ジヒ
   ドロペルオキシド、２，５−ビス（４−ブロモフ
   エニル）ヘキサン−２，５−ジヒドロペルオキシ
   ドまたは ２，５−ビス〔４−（２，４，７−トリオキサ
   オクチル）フエニル〕ヘキサン−２，５−ジヒド
   ロペルオキシド である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 一般式 （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子または２，
   ４，７−トリオキサオクチル基を示し、ｎは１〜
   ４の整数を示す） で示されるジヒドロキシ化合物を酸性条件下で過
   酸化水素水溶液で酸化することを特徴とする、一
   般式 （式中Ｒは前述したものと同一意義を有する）で
   表わされるジヒドロペルオキシド化合物の製造
   法。