JPH035388B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はウラシルとフツ素ガスの直接フツ素化
反応（Direct Fluorination）により工業的に高
品位の５−フルオロウラシル（５−FU）を高収
率に得、しかもその合成工程を改良、簡素化する
事を目的としたウラシルのフツ化方法に関するも
のである。 ５−フルオロウラシルはガン治療用化学療法薬
またはそれから誘導合成される抗腫瘍物質合成用
原料として、大量に使われており、工業的に経済
性が高く、収率の良い製造方法が望まれている。 ウラシルをフツ素化する公知例としては、フツ
素と反応しない液状媒体中でウラシルもしくは類
似のピリミジン系原料をフツ素および不活性ガス
よりなる混合ガスと反応させ、さらにその反応混
合物より液状媒体を留去する方法が体く提案され
ている。しかし、工業的にはいずれも品位、収
率、複雑な工程、経済性等に問題を残しており、
満足できるものではない。 こうした問題が解されないのは、例えば水中で
ウラシルをフツ素化する場合、 極めて強力な酸化反応力をもつフツ素ガスと
ウラシルの間で反応速度を高めようとする時例
えば５・５−ジフルオロ−６ヒドロキシ−６ヒ
ドロウラシルのような過フツ素化副反応生成物
のウラシルの分解物が生じやすく、逆に反応を
押えると未反応ウラシルが残留し、最も好まし
い反応媒体、不活性ガス、温度条件、F₂ガス
濃度の組合せが必ずしも見出されていない事、 フツ素化反応時に液状媒体中で生成する中間
体の５−フルオロヒドリン（５−フルオロ−６
−ヒドロキシ−５・６−ジヒドロウラシル）ま
たはその含水塩を５−フルオロウラシルに脱水
転換、単離させる段階で複雑な処理により副反
応が起り品位、収率をさげる事 が主として原因となる。 本発明者等は総括的に、の問題を解決する
には、 フツ素化反応において不均一反応が起りにく
くしかもフツ素化中間体の溶解度の小さい液体
を反応媒体として使用する事 フツ素化反応終了後速かにフツ素化中間体を
分離する事 の二点を合わせて実施するの実験的考察から最も
有効である事を見出すに至つた。しかもその場合
に間接的に貢献する要素となるフツ素化の反応温
度、不活性ガス、F₂ガス濃度およびフツ素化中
間体の５−フルオロウラシルへの安定転換条件を
好ましい条件を見出す事できた。 本発明方法により未精製の粗５−フルオロウラ
シルでも99.0％以上の驚異的高純度がえられた。 ウラシルを原料とする反応媒体とし工業的には
経済性の面から水が望ましいけれども、原料の溶
解度小さく（0.36g／100ml、20℃）、穏やかな反
応条件では収率が悪く、高温・高フツ素濃度ガ
ス、高原料濃度スラリーの厳しい条件では爆発を
起す危険がある。これを避ける為ウラシルの溶解
度の大きいトリフルオロ酢酸や高濃度フツ化水素
酸（特開昭51−149287、特公昭54−3875）のよう
な媒体を使う事も提案されているが、本発明者等
は工業的に広範、大量、安価に使用され取扱いも
容易なケイフツ化水素酸水溶液（H₂SIF₆水溶液）
を媒体とし使うと、ウラシルの溶解度が極めて小
さいにもかかわらず、例えばウラシル濃度30重量
％のスラリーでF₂／不活性ガス＝２／1vol比、反
応温度70℃の厳しい条件でも不均一反応も起さ
ず、全く液相、気相の爆発も起らない従来方法と
は全く異なる考え方の理想的な状況を作り出す事
実を見出した。 この事実は理論的考察により拘束される事を望
まないのであるが、ケイフツ化水素酸水溶液はウ
ラシルの溶解度が極めて小さい為液粘度が水やフ
ツ化水素酸の場合のように上昇せず気液接触を阻
害せず反応を極めて穏やかとなると同時に、それ
自体フツ素ガスに対し広い濃度領域において極め
て安定である事によると考えられる。 一般に直接フツ素化では媒体の種類によつて系
の安定性が大きく異なるが、ケイフツ化水素酸水
溶液のような水系媒体でウラシルが難溶性にもか
かわらず極めて有効である事は驚異的である。 表１に各種水系媒体中での原料ウラシルおよび
中間体５−フルオロヒドリン水和物の溶解度を示
す。

【表】 フツ素は水中で各種の元素と安定な錯イオンを
形成する事がよく知られており、含フツ素錯イオ
ン酸としてはH⁺ ₂SiF^-- ₆以外にH⁺BF^- ₄，H⁺ ₂
TiF_--6，H⁺ ₂ZrF^-- ₆、H⁺PF^- ₆等も工業的に40〜70
重量％以下の濃度範囲で合成使用されている。 これらの酸を媒体にウラシルを直接フツ素化し
ても例えば氷酢酸を媒体とする場合のように直接
反応に関与せず、いずれもウラシル分子に錯イオ
ンが結合しない。 表１にみられるようにH₂SiF₆水溶液は最も溶
解度が小さく、しかも有機物に対して安定であ
り、H₂ZrF₆，H₂TiF₆のように熱分解時にZrF₄や
TiF₄のような不揮発性成分が残留しない事から、
含フツ素錯イオン酸の中でもH₂SiF₆水溶液のみ
実用性があるといえる。 こうしたケイフツ化水素酸水溶液の選定は、公
知の直接フツ素化の条件からは全く想定できるも
のではない。 ケイフツ化水素酸水溶液を媒体としてウラシル
をフツ素化する場合、ケイフツ化水素酸の濃度が
極端に低いと局所的発火現象が起る事もあり、10
％以上の濃度であれば他条件が厳しくとも全く安
定で、一方40％を越える高濃度では液の分圧成分
である四フツ化ケイ素（SiF₄）の蒸気圧が高く、
フツ素の反応効率も悪く媒体の液組成も変化しや
すく不都合となり、濃度範囲は10〜40％に限定さ
れるが、特に15〜25％の範囲が好都合である。 反応温度が70℃よりも高いと、ケイフツ化水素
酸水溶液中でもジフルオロ体の生成が増加し、製
品の品質を損ねる。また、40℃より低いと、反応
後の中間体５−フルオロヒドリン水和物の結晶粒
径が極めて細かく固液分離がむつかしく、不純物
が多く残存する。従つて、実用上好ましいフツ素
化温度は40〜70℃の範囲に限定される。フツ素化
温度がこの範囲内にあるということは、工業的に
公知方法のように冷凍機を要する低温域まで冷却
する必要がないということであり、この点で経済
性に格段に優れているだけでなく、特にこの結晶
粒径の問題が経済性及び５−フルオロウラシルの
品位を大きく左右する。比較的高温の40〜70℃で
反応が完了した場合には中間体５−フルオロヒド
リン水和物の結晶粒径が大きく固液分離が容易
で、固形物に同伴する母液量が少なくなり、水洗
しなくとも後段の５−フルオロウラシルへの転換
時に製品の分解を起さなくなる。固液分離時に水
洗する事は製品の歩留りを大きく悪化させる要素
となる。現象的に粒径の大きい結晶の方が品位も
高くなる。 媒体中のウラシル濃度については前述のように
ケイフツ化水素酸水溶液の場合、スラリー濃度が
高くとも不均一反応が起らない為、設備的に可能
なかぎり高くでき、反応途中で、間欠的に追加し
てもよいが経済性および良好気液接触を保つには
10〜30重量％の範囲が実用的である。 直接フツ素化を制御する為にフツ素を不活性ガ
スで稀釈する事は周知の事実であるが、工業的に
は安価である点から窒素を使う例が多い。しかし
本発明者等はフツ化水素ガス（HF）もウラシル
の直接フツ素化に対し、窒素ガスと同等に使用で
きる事を見いだした。元々フツ素化時にHFは系
内で副生しており反応に対し悪影響はないが、不
活性ガス中のHFが媒体中に溶解し、 液中のHF濃度上昇すると中間体５−フルオロヒ
ドリン水和物の溶解度が増加し固液分離時に収率
を低下させる。 一方フツ素ガスは工業的にはHFの溶融塩電解
による発生期のガスを直接フツ素化系に導入して
使用されるが、この発生期のガスには通常10〜
30vol％のHFが溶融塩の蒸気圧に応じ同伴し、通
常コールドトラツプやフツ化ナトリウムトラツプ
等でHF除去される。しかし前述のように脱HF
の必要はない事からそのまま使用でき、経済性も
有利となる。こうした事実からケイフツ化水素酸
水溶液を反応媒体とする系では窒素中のHF濃度
が５〜20mol％のF₂／不活性ガス＝１／２〜
5mol比の範囲に限定される。 また表１にみられるようにケイフツ化水素酸水
溶液中では中間体の５−フルオロヒドリン水和物
の溶解度が酸濃度とともに減少し、固液分離の回
収率を大巾に高ている。ピリミジン系化合物のよ
うな有機物は高温で酸が共存するような条件に長
時間維持するとそれ自体分解につながる事実か
ら、フツ素化時間を効率よく短縮し速やかに固液
分離する事は最も望ましい。換言すればフツ素化
後５−フルオロヒドリン水和物の媒体中での５−
フルオロウラシルへの加熱脱水処理やその後の多
量の媒体の加熱留去処理を避けうる事が好結果に
つながるといえる。 図は中間体である５−フルオロヒドリン水和物
の示差熱分析データを示す。図面中、Ｔは温度曲
線を、DTAは示差熱分析曲線を、TGは熱重量曲
線を意味する。こ図から脱水温度は次のように変
化する事がわかる。 フツ素化反応後、遠心分離器や圧過器のよう
な手法にて分離した結晶を棚段式静置乾燥機のよ
うな一般的乾燥機に入れてそのまま空気中で170
〜190℃で加熱処理すれば５−フルオロウラシル
が容易にえられる。この場合設備の形式は特に制
約されるものではなく特別のガス雰囲気も必要な
いが、操作の一般的注意として固液分離器は母液
残留量が少なく、乾燥は熱分布の均一なものが良
い事は当然である。処理温度を特に180±５℃に
限定し所定時間熱処理すれば粗製５−フルオロウ
ラシルでも高速液体クロマトグラフイー分析で
99.0％〜99.8％の純度が容易に得られる。ケイフ
ツ化水素酸が結晶に付着して残留していても
SiF₄，HF，H₂O等の揮発成分として蒸発し製品
中に残留する事はなく、５−フルオロウラシル品
位に悪影響を与える事もない。 ケイフツ化水素酸水溶液を媒体にした系でも中
間体５−フルオロヒドリン水和物の分離後の母液
に溶解度に相当する中間体が残量し収率を低下さ
せるが、フツ素化時に副生吸収されるHFに相当
する酸化ケイ素を添加すれば容易にケイフツ化水
素酸水溶液として再生し反応媒体に循環使用で
き、後述の実施例７にみられるように単一サイク
ルの５−フルオロウラシル収率を大巾に改善でき
る。 6HF＋SiO₂→H₂SiF₆＋2H₂O 本発明の方法を具体的に説明する為に実施例お
よび比較例を示す。 実施例 １ 濃度20重量％のケイフツ化水素酸水溶液５Kg中
に1.5Kgのウラシルを分散させたスラリー液を連
続的に激しく撹拌し、窒素中のHF濃度が7mol％
の不活性混合ガスとフツ素ガスF₂／N₂＝１／
3mol比に稀釈して通過させ、紫外線吸収スペク
トルによりウラシルの255mμの吸収が認められな
くなるまで、反応媒体の温度を45±５℃の範囲に
維持するように外部から水冷し反応させる。その
後−８℃まで徐冷した反応混合物を遠心脱水機に
より充分に固液分離し、得られた約2.74Kgの未乾
燥品をテフロン皿に拡げ、180±５℃にセツトさ
れた棚段式静置乾燥機に入れ、12時間熱分解さ
せ、1.24Kgの粗製品を得た。 この粗製５−フルオロウラシルは融点281〜283
℃で、赤外線吸収分析も文献値に一致した。紫外
線吸分析も一致した。高速液体クロマトグラフイ
ー分析では５−フルオロウラシル99.3％、不純物
ジフルオロ体0.28％の結果を得た。ウラシルから
の収率は70.7％であつた。 実施例２〜６および比較例１〜３ 実施例１の方法と同じ規模、設備、操作により
異なる反応条件で実施した結果を表２に示す。比
較例は媒体を水とした場合を示す。共に中間体５
−フルオロヒドリン水和物の熱分解処理は実施例
１と同じ条件である。 実施例 ７ 実施例３において遠心脱水機により固液分離し
て得られる母液はH₂SiF₆18.2％、HF7.4％の組成
で、約4.5Kg回収された。この母液を撹拌機のつ
いたポリエチレンビーカーに移し、167gの二酸
化ケイ素末（SiO₂）を徐々に添加すると少し発
熱しながら反応溶解する。この後更に約２時間撹
拌を続け、精製水1580gを加え20％H₂SiF₆液とす
る。この内の５Kg中に1.5Kgのウラシルを分散さ
せたスラリー液を実施例３と同操作で処理して純
度99.2％、ジフルオロ体不純物0.30％（HPLC分
析）の５−フルオロウラシル1.58Kgを得た。収率
90.5％（粗製品換算）。

【表】 【図面の簡単な説明】

図面はフツ素化反応時に液状媒体中で生成する
中間体の５−フルオロヒドリン水和物の示差熱分
析データを示すものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 濃度10〜40重量％のケイフツ化水素酸水溶液
   よりなる媒体中において40〜70℃の温度でウラシ
   ルをフツ素ガスと反応させ、得られた沈澱生成物
   を固液分離し、分離された固体生成物を170〜190
   ℃の空気中で熱分解処理して５−フルオロウラシ
   ルを生成せしめることを特徴とする５−フルオロ
   ウラシルの製造方法。 ２ 媒体中のウラシル濃度が10〜30重量％である
   スラリー液を使用する特許請求の範囲第１項記載
   の５−フルオロウラシルの製造方法。 ３ フツ素ガスを、窒素中のフツ化水素濃度が５
   〜20molの不活性混合ガスで、F₂／不活性ガス＝
   １／２〜5mol比に稀釈して使用する特許請求の
   範囲第１項記載の５−フルオロウラシルの製造方
   法。 ４ フツ素化後沈澱生成物を固液分離して得られ
   る母液に酸化ケイ素を溶解させて、濃度10〜40重
   量％のケイフツ化水素酸水溶液として再生し、反
   応媒体に循環使用する特許請求の範囲第１項記載
   の５−フルオロウラシルの製造方法。