JPH0357083B2 - - Google Patents
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Description
本発明の主旨は、哺乳動物、特に酪農動物にお
いて分娩を誘引し、受胎を促進しかつ乳供給を増
大させる薬理的手段にある。 天然ホルモンであるオキシトシンは、結果的に
乳を放出しながら卵管や乳腺の集合管を収縮させ
ると同様に妊娠の最後の第三期において子宮の収
縮をもたらすことが文献から知られている。しか
しながら、この天然ホルモンは、二つの難点をも
つている。すなわち、(a)つぎつぎと注射をして得
られる活性が極めて短命であり、乳牛において分
娩を誘引するにも30分おきに注射せねばならず、
実際問題として獣医にとつてこのことは困難であ
り、時には不可能なこととなる。さらに天然のオ
キシトシンはまた子宮の血管収縮を起させ、受精
卵の卵着床と胎児にとつても不都合なものであ
る。一回の注射により数時間分娩促進反応が持続
するような結果となる分娩促進剤が得られれば、
これは好都合なこととなろう。オキシトシンの類
縁体には、長時間分娩促進活性を持つものが報告
されている、特に１−デアミノ−１，６−ジカル
バ−オキシトシン（コバヤシ、ハセ、キヨイ、サ
カキバラ：Bull.Chem.Soc.Japan，42，3491
（1969）；Walter R.，ヤマナカ、サカキバラ：
Proc.Nat.Acad.Sci.US71，1901（1974））。しか
し、ジカルバ−類縁体は、二つの硫黄原子がメチ
レン基で置換されており、長期活性を有してはい
るが極めて低い効力しか示さず、極めて多量の服
用が必要とされている（Barth T.，Krejci I.，
Kupkova.，Jost K.：Europ.J.Pharmacol.24，
183（1973）：Barth T.，Krejci I.，Vaneckova
J.，Jost Ｋ：Europ.J.Pharmacol.25，67
（1974））。 また短期効のオキシトシン類縁体、〔２−Tyr
（OMe）〕−オキシトシンもある。これは天然ホル
モンとくらべ、子宮筋層での１桁ほども低い収縮
活性を有し、同じ生体中でのその血管収縮活性が
２桁も減少しているので（Hodr J.，Stembery
Z.K.，Brotanek V.，Rudinger J.，Vondracek
J.；母親および胎児のグリシド新陳代謝に対する
メチルオキシトシンの効果．胎児に対する子宮内
の危険性。Excerpta Medica，アムステルダム
1966，445頁），もとのホルモンと同様に10倍も施
されても子宮からの同一娩出力が胎児に対する中
毒性の、また低酸素症の影響もなく与えられる。
この短期効オキシトシン類縁体は、工業的に生産
され、病院で使用（メチルオキシトシン
SPOFA）されており、その効用は公知となつて
いる（Bartschi R.，Huter J.，Romer V.W.：
Geburtshilfe und Franenheil kunde 32巻，826
頁（1972））。オキシトシンのときと全く同様に、
この類縁体による分娩誘引も、連続的注入および
胎児への危険を避けるべく子宮の収縮および胎児
の心臓活動を注意深くフオローすることが必要で
ある。 本発明の目的は、服用後もその活性を長期間服
用を繰り返さなくとも維持しそして、希望時間に
分娩が調節可能な薬品の提供にある。本発明の別
の目的は、受精、とくに人工受精を容易ならしめ
ることに関する。 本発明の目的物は、オキシトシンの長期活性の
構造類縁体であり、構造中ジサルフアイドブリツ
ジがチオエーテルブリツジにより置換され、これ
は一般式で示される如きものである。 （ただし、式中、ＸはCH3であり、またＹは
CH2−Ｓである。） 投与量は、生体重量Kg当り10ngから100μgで変
わる。上記物質は、今日では特に以下の目的で使
用されている： (1) 婦人もしくは胎性動物における分娩の誘引。 (2) 人工受精後の婦人および動物での受胎の容易
化および、 (3) 酪農動物での乳供給。 これらの１−デアミノ−オキシトシン類縁体
は、溶媒中で古典的な合成法により調製されたり
〔Jost K.：Collection Chechoslov.Chem.
Commun.第16巻，218頁（1971）；Jost K.，
Sorm F.：Collection Czechoslov.Chem.
Commun.第36巻，234頁（1971）；Rudinger J.，
Jost K.；チエコスロバキア国特許第123272号
（PV2429−61）：Fric I.，Kodicek M.，
Prochazka Z.，Jost K.，Blaha K.；Collection
Czechoslov.Chem.Commun.第39巻，1290頁
（1974）；Jost K.，Barth T.，Krejci Ｉ，Sorm
F.：チエコスロバキア国特許第149028号（PV
1122−71）〕、実験的には凍結乾燥された粉末とし
て入手可能であつた。化学的、物理化学的および
薬学的性質をいくつかの例について第１表に示
す。これらの物質はすべて水に容易に溶解し、注
射用溶液は生理的食塩水１ml当り0.1mgを含有し
て無菌状態、PH３〜４で調製される。このような
溶液は無菌状態５℃で保有される。 これら物質の使用は、数々の利点を有する： (1) 新生児の健康、原材料費用および世話の時間
の両者にとつて、１回の注射（5μg／Kg）で分
娩と誕生の全プロセスを開始せしめうる長期活
性のオキシトシン効果が得られることは有利な
ことである。 子牛の場合、その誕生後できるだけ早く、彼
等自身の免疫グロブリンの発育のために初乳を
えることは彼等の健康にとり重要なことであ
る。本発明による物質が可能ならしめられる、
通常の作業日の日中時間に彼等が誕生するので
あれば、このことは簡単に満たされる。本発明
で示される活性の化学的基礎は、(a)分子のアミ
ノペプチダーゼ開裂を妨害して失活させる１−
システインのN〓−アミノ基がないこと、(b)分
子のジスルフイダーゼ開裂を減少させて失活さ
せるジスルフイドブリツジをチオエーテルブリ
ツジに置換することおよび(c)所望により２−チ
ロシンのｐ−OH基をメトキシ基で置換するこ
とよりなる。かくして得られる長期化された活
性により自然時の分娩の開始予定日付以前の１
週間までの数日であれば分娩は、作業日の朝早
く誘引され、誕生も同日の午後には行なうこと
ができる。豚の場合、分娩は大きな一腹の子の
規模により延長され、しばしば誕生する最後の
子豚たちは酸素欠乏であり、死ぬかないしは母
豚がその子豚たちを殺してしまう。本発明にお
ける類縁体は、服用について子宮の血管収縮を
生ずることなく分娩を促進し、かくして生命力
ある健康な子が増産される。 (2) １回の注射で与えられる少ない投与量
（1μg／Kg）において、乳房の排出操作が長び
き乳供給が増加する。これら類縁体がねずみの
単離された乳腺に対し長期的収縮効果を有する
ことがわかる。〔Barth T.，Jost K.，Rychlik
I.：Endocrinol.exp.第９巻，35頁（1975）；
Barth T.，Flegel M.Jost K.；Endocrinol.
exp.第10巻，65頁（1976）〕、しかし、以下の実
施例１（以下参照）における実験によつて始め
て１回の注射で麻酔をかけていない乳牛におけ
る乳放出を何時間にもわたつて行ないえたので
ある。 実施例 １ 乳牛における分娩の誘引と乳放出 第１表に示された物質はオキシトシン類縁体
で、特に高い効力を有するものであり〔Barth
T.，Krejci I.，Kupkova B.，Jost K.：Europ.
J.Pharmacol.第24巻183頁（1973）〕、その親種の
ホルモンに比べ、生体内子宮の個別の収縮を誘引
する際により延長化された作用を有する〔Barth
T.，Krejci I.，Vaneckova J.，Jost K.，
Rychlik I.：Europ.J.Pharmacol.第25巻，67頁
（1974）〕。これらの実験条件には、この延長化さ
れた活性が妊娠した動物にも認められるのか否か
および麻酔をかけられていない、そのままの動物
において、胎児を娩出するために働らくと考えら
れる妊娠中の子宮の相的収縮が有益なものかどう
かに関していかなる見解をも開示するものではな
い。このようなことから以下の実験が行なわれ
た： 体重630Kg、受胎より287日目にあり、分娩予定
日の２日前の妊娠した乳牛が用いられた。頸管は
外部口で３cmにおし拡げられ内側口は閉じられ
た。乳房は初乳で十分に満たされた。自然的な子
宮収縮は見られず、胎児もその産道への降下を開
始してはいなかつた。分娩は進行してはいなかつ
た。この乳牛は頸静脈に類縁体Ic（第１表参照）
を３回連続して服用を受けた：0.5，1.0および1.5
mg．第１回の注射後５分以内に子宮音が増して
き、また乳房からの自然的な乳の流出が起り、こ
れは最後の注射後６時間継続した。乳房は、この
期間中満たされたままであつたので、新たな初乳
は十分な割合で形成されていた。また第１の注射
後５分以内に子宮の相的収縮が始まつた。胎児の
運動のはじまり、乳牛には分娩姿勢が認められ、
明らかな分娩開始の臨床的徴候があり、横臥しプ
レスダウンする呼吸筋肉の使用が見られた。収縮
は10〜20分に間隔で最初の２〜５分続いたし、そ
の周期も増加した。動物の呼吸ないしふるまいに
は毒性についての臨床的徴候はまつたくなかつ
た。胎児がその降下を開始した。そして子宮頸部
の徐々の拡張が起つた（50分−外側口７cm、粘液
栓が押出され；60分−外側口８cm、内側口２cm；
180分−外側口８cm、内側口３cm；280分−外側口
10cm、内側口５cm）．健康な仔牛が、３mgの全体
服用、すなわち約5μg／Kg重量服用ののち８時間
で生まれた。オキシトシンの個別の注射は20分し
か継続しないので、この類似体の長期にわたる活
性は明らかにその有益な相的収縮作用と共に示さ
れた。分娩後の乳牛は良好な状態にあり、つづい
て授乳も良好であつた。毒性は乳牛にも仔牛にも
観察されなかつた。この誘引分娩過程は正常であ
つた。分娩の全プロセスはその動物の正常の期間
日に近接すれば、単一の静脈注射によつて生起し
得るであろう。 同様な経験は妊娠した雌豚において行なわれ、
12匹の健康な仔豚を分娩した。 上述の一頭の乳牛での誘引分娩の具体例の他
に、全部で６頭の乳牛においても誘引分娩を行な
つた；４頭ではたつた１回の本発明物質５mgの静
脈注射を行ない、２頭については１頭当り２回目
の注射として2.5mgを行ない、第１回の誘引と最
終の分娩との間の平均のインターバル（±SEM）
は4.7±1.7時間、その幅は0.5から8.5時間であり、
十分に単一の労働シフトの範囲内であつた。すべ
ての場合に毒性の徴候は見られず、分娩収縮が組
立てられ、有効で健康的で正常で、非酸素欠乏症
仔牛が分娩され、新陳代謝のアシドージスの徴候
もなかつた。彼等は分娩後良好な食欲を示した。
乳牛は正常であり、良好に授乳した。 実施例 ２ 受胎の容易化。卵管への作用 オキシトシンは、短期的な蠕動的、収縮性の作
用を卵管に行なう。この活性は明白に排卵の子宮
腔への運動を促進し、そこで受精されると子宮内
膜における卵着床が子宮の血液動態をなんら妨害
することなく開始される。 体重20gの白い雌のはつかねずみにつぎつぎと
膣内容塗布を行なつて、それらの発情週期の相を
測定した。発情期のねずみはペントバルビタル
（30mg／Kgまたは約0.6mg／ねずみ、i.p.）で麻酔
をかけられ、腹腔をあらかじめ開き、観察可能な
卵房を有する卵管を解剖用顕微鏡で観察した。麻
酔状態下では、蠕動的運動はなんら認められなか
つた。2ng／ねずみのオキシトシンが静脈注射さ
れ、10匹の動物において蠕動的活性が卵管内で
22.6±3.5分誘引された。類縁体Ib（第１表）を
2ng／ねずみで静脈下服用すると、収縮が143±
15分も継続して誘引された。類縁体Ic（第１表）
も類縁体Ibと同じ応答期間を示したが、これは服
用が20ng／ねずみにおいてであつた。ねずみに
おける排卵が妊娠雌馬血清ゴナドトロピンの20単
位の注射によつて誘引された場合、同じ実験を繰
り返したが同様な結果をえた（実験は、ゴナドト
ロピン注射後18時間してから行なわれた。）。 牛において、人工受精をその能力をいくらか失
つている冷凍精液を用いて行なわれた。乳牛での
１回の受精後、受胎の頻度は約50％である。特に
子宮内膜の血管収縮を服用しても生じない本発明
の類縁体使用では、このパーセントの増加がある
と、かなりな経済的重要性が出ることになる。
〔Knifton A.：Res.vet.Sci.第18巻，288頁
（1975）〕。仮に卵子と精液との接触に必要な時間
的間隔を短縮することができれば、受胎の確率は
増大するであろう（Guiloft E.，Ibarra−Polo
A.A.，Gomez−Rogers C.：Fertil.Steril.第25
巻，946頁（1974）；Hauschild R.，Seawald H.
J.；Zenbl.Gynak.第96巻，1030頁（1974）；Jones
D.E.，Ruchesbusch I.，Bayard F.：J.Reprod.
Fert.第43巻，23頁（1975））。受精後数時間で精
液と卵子との接触が起りうるので、上記類縁体の
長期化された活性は、卵管の蠕動の長期化活動の
故に好都合となることは明白である。適用は静脈
下、受精と同時に1μg／Kgでよい。 人間用薬剤においても分娩が長期化し、効果が
無くなつたり、誘引分娩が必要とされる場合があ
る（すなわち、大きな胎児の糖尿病の母親）。こ
の場合にも上記類縁体は、200−300μg／Kgの静
脈内服用で有用である。
いて分娩を誘引し、受胎を促進しかつ乳供給を増
大させる薬理的手段にある。 天然ホルモンであるオキシトシンは、結果的に
乳を放出しながら卵管や乳腺の集合管を収縮させ
ると同様に妊娠の最後の第三期において子宮の収
縮をもたらすことが文献から知られている。しか
しながら、この天然ホルモンは、二つの難点をも
つている。すなわち、(a)つぎつぎと注射をして得
られる活性が極めて短命であり、乳牛において分
娩を誘引するにも30分おきに注射せねばならず、
実際問題として獣医にとつてこのことは困難であ
り、時には不可能なこととなる。さらに天然のオ
キシトシンはまた子宮の血管収縮を起させ、受精
卵の卵着床と胎児にとつても不都合なものであ
る。一回の注射により数時間分娩促進反応が持続
するような結果となる分娩促進剤が得られれば、
これは好都合なこととなろう。オキシトシンの類
縁体には、長時間分娩促進活性を持つものが報告
されている、特に１−デアミノ−１，６−ジカル
バ−オキシトシン（コバヤシ、ハセ、キヨイ、サ
カキバラ：Bull.Chem.Soc.Japan，42，3491
（1969）；Walter R.，ヤマナカ、サカキバラ：
Proc.Nat.Acad.Sci.US71，1901（1974））。しか
し、ジカルバ−類縁体は、二つの硫黄原子がメチ
レン基で置換されており、長期活性を有してはい
るが極めて低い効力しか示さず、極めて多量の服
用が必要とされている（Barth T.，Krejci I.，
Kupkova.，Jost K.：Europ.J.Pharmacol.24，
183（1973）：Barth T.，Krejci I.，Vaneckova
J.，Jost Ｋ：Europ.J.Pharmacol.25，67
（1974））。 また短期効のオキシトシン類縁体、〔２−Tyr
（OMe）〕−オキシトシンもある。これは天然ホル
モンとくらべ、子宮筋層での１桁ほども低い収縮
活性を有し、同じ生体中でのその血管収縮活性が
２桁も減少しているので（Hodr J.，Stembery
Z.K.，Brotanek V.，Rudinger J.，Vondracek
J.；母親および胎児のグリシド新陳代謝に対する
メチルオキシトシンの効果．胎児に対する子宮内
の危険性。Excerpta Medica，アムステルダム
1966，445頁），もとのホルモンと同様に10倍も施
されても子宮からの同一娩出力が胎児に対する中
毒性の、また低酸素症の影響もなく与えられる。
この短期効オキシトシン類縁体は、工業的に生産
され、病院で使用（メチルオキシトシン
SPOFA）されており、その効用は公知となつて
いる（Bartschi R.，Huter J.，Romer V.W.：
Geburtshilfe und Franenheil kunde 32巻，826
頁（1972））。オキシトシンのときと全く同様に、
この類縁体による分娩誘引も、連続的注入および
胎児への危険を避けるべく子宮の収縮および胎児
の心臓活動を注意深くフオローすることが必要で
ある。 本発明の目的は、服用後もその活性を長期間服
用を繰り返さなくとも維持しそして、希望時間に
分娩が調節可能な薬品の提供にある。本発明の別
の目的は、受精、とくに人工受精を容易ならしめ
ることに関する。 本発明の目的物は、オキシトシンの長期活性の
構造類縁体であり、構造中ジサルフアイドブリツ
ジがチオエーテルブリツジにより置換され、これ
は一般式で示される如きものである。 （ただし、式中、ＸはCH3であり、またＹは
CH2−Ｓである。） 投与量は、生体重量Kg当り10ngから100μgで変
わる。上記物質は、今日では特に以下の目的で使
用されている： (1) 婦人もしくは胎性動物における分娩の誘引。 (2) 人工受精後の婦人および動物での受胎の容易
化および、 (3) 酪農動物での乳供給。 これらの１−デアミノ−オキシトシン類縁体
は、溶媒中で古典的な合成法により調製されたり
〔Jost K.：Collection Chechoslov.Chem.
Commun.第16巻，218頁（1971）；Jost K.，
Sorm F.：Collection Czechoslov.Chem.
Commun.第36巻，234頁（1971）；Rudinger J.，
Jost K.；チエコスロバキア国特許第123272号
（PV2429−61）：Fric I.，Kodicek M.，
Prochazka Z.，Jost K.，Blaha K.；Collection
Czechoslov.Chem.Commun.第39巻，1290頁
（1974）；Jost K.，Barth T.，Krejci Ｉ，Sorm
F.：チエコスロバキア国特許第149028号（PV
1122−71）〕、実験的には凍結乾燥された粉末とし
て入手可能であつた。化学的、物理化学的および
薬学的性質をいくつかの例について第１表に示
す。これらの物質はすべて水に容易に溶解し、注
射用溶液は生理的食塩水１ml当り0.1mgを含有し
て無菌状態、PH３〜４で調製される。このような
溶液は無菌状態５℃で保有される。 これら物質の使用は、数々の利点を有する： (1) 新生児の健康、原材料費用および世話の時間
の両者にとつて、１回の注射（5μg／Kg）で分
娩と誕生の全プロセスを開始せしめうる長期活
性のオキシトシン効果が得られることは有利な
ことである。 子牛の場合、その誕生後できるだけ早く、彼
等自身の免疫グロブリンの発育のために初乳を
えることは彼等の健康にとり重要なことであ
る。本発明による物質が可能ならしめられる、
通常の作業日の日中時間に彼等が誕生するので
あれば、このことは簡単に満たされる。本発明
で示される活性の化学的基礎は、(a)分子のアミ
ノペプチダーゼ開裂を妨害して失活させる１−
システインのN〓−アミノ基がないこと、(b)分
子のジスルフイダーゼ開裂を減少させて失活さ
せるジスルフイドブリツジをチオエーテルブリ
ツジに置換することおよび(c)所望により２−チ
ロシンのｐ−OH基をメトキシ基で置換するこ
とよりなる。かくして得られる長期化された活
性により自然時の分娩の開始予定日付以前の１
週間までの数日であれば分娩は、作業日の朝早
く誘引され、誕生も同日の午後には行なうこと
ができる。豚の場合、分娩は大きな一腹の子の
規模により延長され、しばしば誕生する最後の
子豚たちは酸素欠乏であり、死ぬかないしは母
豚がその子豚たちを殺してしまう。本発明にお
ける類縁体は、服用について子宮の血管収縮を
生ずることなく分娩を促進し、かくして生命力
ある健康な子が増産される。 (2) １回の注射で与えられる少ない投与量
（1μg／Kg）において、乳房の排出操作が長び
き乳供給が増加する。これら類縁体がねずみの
単離された乳腺に対し長期的収縮効果を有する
ことがわかる。〔Barth T.，Jost K.，Rychlik
I.：Endocrinol.exp.第９巻，35頁（1975）；
Barth T.，Flegel M.Jost K.；Endocrinol.
exp.第10巻，65頁（1976）〕、しかし、以下の実
施例１（以下参照）における実験によつて始め
て１回の注射で麻酔をかけていない乳牛におけ
る乳放出を何時間にもわたつて行ないえたので
ある。 実施例 １ 乳牛における分娩の誘引と乳放出 第１表に示された物質はオキシトシン類縁体
で、特に高い効力を有するものであり〔Barth
T.，Krejci I.，Kupkova B.，Jost K.：Europ.
J.Pharmacol.第24巻183頁（1973）〕、その親種の
ホルモンに比べ、生体内子宮の個別の収縮を誘引
する際により延長化された作用を有する〔Barth
T.，Krejci I.，Vaneckova J.，Jost K.，
Rychlik I.：Europ.J.Pharmacol.第25巻，67頁
（1974）〕。これらの実験条件には、この延長化さ
れた活性が妊娠した動物にも認められるのか否か
および麻酔をかけられていない、そのままの動物
において、胎児を娩出するために働らくと考えら
れる妊娠中の子宮の相的収縮が有益なものかどう
かに関していかなる見解をも開示するものではな
い。このようなことから以下の実験が行なわれ
た： 体重630Kg、受胎より287日目にあり、分娩予定
日の２日前の妊娠した乳牛が用いられた。頸管は
外部口で３cmにおし拡げられ内側口は閉じられ
た。乳房は初乳で十分に満たされた。自然的な子
宮収縮は見られず、胎児もその産道への降下を開
始してはいなかつた。分娩は進行してはいなかつ
た。この乳牛は頸静脈に類縁体Ic（第１表参照）
を３回連続して服用を受けた：0.5，1.0および1.5
mg．第１回の注射後５分以内に子宮音が増して
き、また乳房からの自然的な乳の流出が起り、こ
れは最後の注射後６時間継続した。乳房は、この
期間中満たされたままであつたので、新たな初乳
は十分な割合で形成されていた。また第１の注射
後５分以内に子宮の相的収縮が始まつた。胎児の
運動のはじまり、乳牛には分娩姿勢が認められ、
明らかな分娩開始の臨床的徴候があり、横臥しプ
レスダウンする呼吸筋肉の使用が見られた。収縮
は10〜20分に間隔で最初の２〜５分続いたし、そ
の周期も増加した。動物の呼吸ないしふるまいに
は毒性についての臨床的徴候はまつたくなかつ
た。胎児がその降下を開始した。そして子宮頸部
の徐々の拡張が起つた（50分−外側口７cm、粘液
栓が押出され；60分−外側口８cm、内側口２cm；
180分−外側口８cm、内側口３cm；280分−外側口
10cm、内側口５cm）．健康な仔牛が、３mgの全体
服用、すなわち約5μg／Kg重量服用ののち８時間
で生まれた。オキシトシンの個別の注射は20分し
か継続しないので、この類似体の長期にわたる活
性は明らかにその有益な相的収縮作用と共に示さ
れた。分娩後の乳牛は良好な状態にあり、つづい
て授乳も良好であつた。毒性は乳牛にも仔牛にも
観察されなかつた。この誘引分娩過程は正常であ
つた。分娩の全プロセスはその動物の正常の期間
日に近接すれば、単一の静脈注射によつて生起し
得るであろう。 同様な経験は妊娠した雌豚において行なわれ、
12匹の健康な仔豚を分娩した。 上述の一頭の乳牛での誘引分娩の具体例の他
に、全部で６頭の乳牛においても誘引分娩を行な
つた；４頭ではたつた１回の本発明物質５mgの静
脈注射を行ない、２頭については１頭当り２回目
の注射として2.5mgを行ない、第１回の誘引と最
終の分娩との間の平均のインターバル（±SEM）
は4.7±1.7時間、その幅は0.5から8.5時間であり、
十分に単一の労働シフトの範囲内であつた。すべ
ての場合に毒性の徴候は見られず、分娩収縮が組
立てられ、有効で健康的で正常で、非酸素欠乏症
仔牛が分娩され、新陳代謝のアシドージスの徴候
もなかつた。彼等は分娩後良好な食欲を示した。
乳牛は正常であり、良好に授乳した。 実施例 ２ 受胎の容易化。卵管への作用 オキシトシンは、短期的な蠕動的、収縮性の作
用を卵管に行なう。この活性は明白に排卵の子宮
腔への運動を促進し、そこで受精されると子宮内
膜における卵着床が子宮の血液動態をなんら妨害
することなく開始される。 体重20gの白い雌のはつかねずみにつぎつぎと
膣内容塗布を行なつて、それらの発情週期の相を
測定した。発情期のねずみはペントバルビタル
（30mg／Kgまたは約0.6mg／ねずみ、i.p.）で麻酔
をかけられ、腹腔をあらかじめ開き、観察可能な
卵房を有する卵管を解剖用顕微鏡で観察した。麻
酔状態下では、蠕動的運動はなんら認められなか
つた。2ng／ねずみのオキシトシンが静脈注射さ
れ、10匹の動物において蠕動的活性が卵管内で
22.6±3.5分誘引された。類縁体Ib（第１表）を
2ng／ねずみで静脈下服用すると、収縮が143±
15分も継続して誘引された。類縁体Ic（第１表）
も類縁体Ibと同じ応答期間を示したが、これは服
用が20ng／ねずみにおいてであつた。ねずみに
おける排卵が妊娠雌馬血清ゴナドトロピンの20単
位の注射によつて誘引された場合、同じ実験を繰
り返したが同様な結果をえた（実験は、ゴナドト
ロピン注射後18時間してから行なわれた。）。 牛において、人工受精をその能力をいくらか失
つている冷凍精液を用いて行なわれた。乳牛での
１回の受精後、受胎の頻度は約50％である。特に
子宮内膜の血管収縮を服用しても生じない本発明
の類縁体使用では、このパーセントの増加がある
と、かなりな経済的重要性が出ることになる。
〔Knifton A.：Res.vet.Sci.第18巻，288頁
（1975）〕。仮に卵子と精液との接触に必要な時間
的間隔を短縮することができれば、受胎の確率は
増大するであろう（Guiloft E.，Ibarra−Polo
A.A.，Gomez−Rogers C.：Fertil.Steril.第25
巻，946頁（1974）；Hauschild R.，Seawald H.
J.；Zenbl.Gynak.第96巻，1030頁（1974）；Jones
D.E.，Ruchesbusch I.，Bayard F.：J.Reprod.
Fert.第43巻，23頁（1975））。受精後数時間で精
液と卵子との接触が起りうるので、上記類縁体の
長期化された活性は、卵管の蠕動の長期化活動の
故に好都合となることは明白である。適用は静脈
下、受精と同時に1μg／Kgでよい。 人間用薬剤においても分娩が長期化し、効果が
無くなつたり、誘引分娩が必要とされる場合があ
る（すなわち、大きな胎児の糖尿病の母親）。こ
の場合にも上記類縁体は、200−300μg／Kgの静
脈内服用で有用である。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ジサルフアイドブリツジがチオエーテルブリ
ツジによつて置換された一般式、 （ただし、式中、ＸはCH3であり、またＹは
CH2Ｓである。）を有する長期活性オキシトシン
類縁体を、体重Kg当り10ng〜100μgの範囲の投与
量で使用することを特徴とする酪農動物における
分娩誘引のための薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS764690A CS194980B1 (en) | 1976-07-16 | 1976-07-16 | Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5420140A JPS5420140A (en) | 1979-02-15 |
| JPH0357083B2 true JPH0357083B2 (ja) | 1991-08-30 |
Family
ID=5390235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8429377A Granted JPS5420140A (en) | 1976-07-16 | 1977-07-15 | Medical agent for inducing childbirth * promoting conception and increasing milk production in mammals * especially dairy farming animal |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237119A (ja) |
| JP (1) | JPS5420140A (ja) |
| AU (1) | AU510212B2 (ja) |
| BE (1) | BE856553A (ja) |
| CA (1) | CA1069436A (ja) |
| CS (1) | CS194980B1 (ja) |
| DE (1) | DE2732175C2 (ja) |
| DK (1) | DK156198C (ja) |
| FR (1) | FR2358160A1 (ja) |
| GB (1) | GB1560958A (ja) |
| IT (1) | IT1143741B (ja) |
| NL (1) | NL7707939A (ja) |
| NZ (1) | NZ184655A (ja) |
| SE (1) | SE7707174L (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS194980B1 (en) * | 1976-07-16 | 1979-12-31 | Joseph H Cort | Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle |
| SE430885B (sv) * | 1980-03-24 | 1983-12-19 | Ferring Ab | Oxytocin-derivat |
| CS216722B1 (en) * | 1980-06-24 | 1982-11-26 | Michal Lebl | Oxytocine analogues and method of making the same |
| US4483794A (en) * | 1983-05-10 | 1984-11-20 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analogs of neurohypophysial hormones |
| US4551445A (en) * | 1983-10-14 | 1985-11-05 | The Medical College Of Ohio | Derivatives of arginine vasopressin antagonists |
| US4714696A (en) * | 1984-01-26 | 1987-12-22 | Medical College Of Ohio | Novel derivatives of arginine vasopressin antagonists |
| EP0169601A1 (fr) * | 1984-07-19 | 1986-01-29 | S.S.M. International Chemical Company Limited | Composition ocytocique |
| DE3531903A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Schering Ag | Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet |
| WO1987002676A1 (en) * | 1985-10-25 | 1987-05-07 | Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. | Conformationally constrained oxytocin antagonists with prolonged biological activities |
| US4760052A (en) * | 1986-01-16 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | 1,6-dicarba-vasopressin compounds |
| PT84118B (en) * | 1986-01-16 | 1989-01-24 | Smithkline Beckman Corp | Polypeptide compounds |
| US4870066A (en) * | 1986-08-11 | 1989-09-26 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method and composition for safely delaying parturition and synchronizing farrowing in swine |
| US5225528A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-06 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
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