JPH0358742B2 - - Google Patents
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は、容器内に薬剤学的に純粋な内容物を
有する容器および該容器を閉じる弾力性蓋からな
る薬学的製品に関する。弾力性蓋は弾力性基材お
よび厚みが約0.1〜2μｍである連続的ポリ（ｐ−
キシリレン）被覆物を有している。 （従来の技術） 多年の間、薬学的製品において最も成功した蓋
システムはガラスもしくはプラスチツユバイアル
における弾力性のある栓の使用であつた。ガラス
とゴムの組み合わせは、薬剤の安全な保存および
ゴムの栓を通しての簡単な利用の両方を兼備する
多種多様な薬学的構成要素として有益であつた。
特に、液体がバイアルに入つているとき、注射針
はゴムの栓を容易に穿刺して、所望量の成分を蓋
の完全性を損なうことなく抜き出すことができ
る。粉末がそのような容器に貯蔵されているとき
でも、弾力性のある蓋は、純水のような液体を加
えることによつて粉末を使用可能な状態にするた
めに注射針により穿刺される。使用可能となつた
薬剤は安全で防御された環境に保持されている。 このような型の薬学的器具の成功により、ガラ
ス容器のゴム栓を使用するシステムが益々増加
し、これらの装置を製造することができる速度
が、速度以外の好適な構成要素の設計の経済的効
率に大きく寄与している。例えば、バイアルの充
填に用いられる慣用の薬学的装置は、バイアルの
首もしくは他の形をした容器に栓を機械的に挿入
する方法に頼つている。機械的挿入の直前にゴム
の栓はホツパーから閉栓装置に、一般に遠心力、
振動もしくは重力により移動する。ゴムの構成要
素が互いに付着すること、または移動装置上で動
かなくならないことが必須である。それらが閉栓
もしくは蓋装置に円滑に移動することが必須であ
る。その装置、特に構成要素の移動装置は、一般
的に、薬学的な目的のために非常に清潔な状態を
維持できるステンレススチールもしくは他の材質
からできている。ゴム構成要素が表面を滑かに滑
ることができるかは、その摩擦係数に直接依存し
ており、摩擦係数が小さい値であることが大変好
ましいのである。更に、弾力性構成要素がこの移
送装置を移動している間に互いに付着しないこと
も重要である。 従来技術においては、蓋装置および薬学的装置
に送り出されるゴム栓および他のゴム材料の高い
摩擦係数は装置の速度を制限する因子であつた。
重力もしくは遠心力または振動送り出し装置のい
ずれであつても、ゴム栓または他の弾力性構成要
素は可能な限り早く送り出し機の表面を滑らかに
移動することが要求される。典型的には、薬学的
蓋に用いられる種類のゴム器具は少なくとも1.2
の摩擦係数を持つている。これは明らかに早い移
動および、それゆえに効率的に低価格な生産の障
害となる。 ゴム栓の一般的工程進行を改善するために提案
され、そして少なくともオートクレーブ処理およ
び他の処理工程の間に各々のゴム栓が互いに付着
しないようにする一つの解決策は、栓の外側の被
覆物としてシリコーン油を使用することである。
シリコーン油はゴム蓋の滑らかさを改善するが、
同時に新たな問題を提供する。シリコーン油の使
用は、種々の薬剤溶液の検定において発見される
不純物粒子の数を増加させる。食品医薬品局
（the Food and Drug Administration）は、粒
子の性質や発生源に関係無く存在する粒子の数を
計測することによりそのプロセスを評価する。少
量のシリコーン油は薬剤において通常好ましくな
い汚染ではないが、その使用は粒子数の増加を招
き、それゆえ製造装置でのその使用の総合的許容
性を減じている。シリコーン油の量が最少、つま
り単に各々の栓が互いに付着するのを防ぐのに必
要な量である場合、シリコーン油は、高速キヤツ
ピング装置、特に遠心送り出しシステムにおける
使用のための均一で早い移動を得られる程にゴム
栓の摩擦係数を十分に下げることができない。結
局、シリコーン油の使用により処理されているゴ
ム栓は、バイアルに入つている原料との相溶性お
よび汚染に関する化学的試験を合格するのに決し
て有効ではない。 薬剤学的工業において使用される弾力性材料
は、薬剤およびその類似物のような薬学的製品と
接触したときに可能な限り不活性であるように慎
重に選択され処理されている。調合薬
（Formulation）および製品は汚染されていない
かを検定するために常時検査される。前記のシリ
コーン油によりできる粒子の数に加えて特に重要
なことは弾力性の蓋自身からでる粒子である。更
に、多くの場合ある種の微量金属が弾力性化合物
の製造において用いられている。それらの原料
が、弾力性のある製品と接触する薬剤または他の
薬学的流体によつて影響のある濃度まで抽出され
ないことが必須である。特に問題となるのはカル
シウム、アルミニウムおよび亜鉛や鉛のような重
金属である。弾力性材料から浸出するかもしれな
い好ましくない原料の量を検定するためには、助
長された非常に苛酷な試験条件が使われている。
製品が厳しい試験に供されたときに生成する浸出
金属の量は、薬剤にそのような汚染が生じない通
常の条件で生成される濃度を越えている。 現在、薬学的に純粋な成分が入つている容器、
並びに該容器を密閉する弾力性基材および実質的
に摩擦係数を改善し、および弾力性のある蓋から
浸出する可能性のある浸出金属イオンの量をかな
り減少させる弾力性基材上の被覆物からなる弾力
性のある蓋を用いる薬学的製品は生産されていな
い。種々の原料が種々の他の一般的目的の被覆材
料として提案されていた。しかし、薬学的に純粋
な成分が入つている容器と共に使用するためのゴ
ム栓のような弾力性のある蓋の全表面を被覆する
ことは、上記の目標が満足されなければならない
薬学的工業において許容される慣例とはならなか
つた。 一般的な被覆物原料として非常に有益であるこ
とが見いだされた一つの原料は、種々のパラキシ
リレンのポリマーである。ゴーハム（Gorham）
の米国特許第3288728号は、450℃ないし700℃の
温度条件を用いてパラキシリレンから直鎖コポリ
マーを調製する基本的方法を開示している。その
特許は、小粒子はポリキシリレンの絶縁性および
保護的特性を得られるこれらのポリマーで保護ま
たは包み込めることを示している。その引例は被
覆材料としてのポリマー用に可能な適用例を列挙
できることを一般的に示している。 ゴーハムの米国特許第3342754号は、パラキシ
リレンの直鎖ポリマーの調製および特に該原料を
用いる被覆物の調製の幅広い方法を述べている。
この特許は種々の変形物の例を含んでおり、そし
てこれらのポリマーがフイルム、繊維、表面被覆
物または電気絶縁物としての使用に好適であるこ
とを示している。この特許および前記のゴーハム
の特許の両方とも、薬学的工業に関連する特例の
例は示していないけれども、殆どいかなる材質で
もパラキシリレンポリマーで被覆できることを一
般的な示唆として提示している。 チツトマン（Tittman）らの米国特許第
3379803号は、パラキシリレンの重合に役立つ特
別の装置および方法を述べている。この原料を用
いている一般的な開示は、薄く、しかし、連続的
なフイルムが種々の基材の上に調製されることを
示している。チツトマンらの関連米国特許第
3472795号は被覆物の厚みを厚くする補助的方法
を開示している。 パレント（Parent）の米国特許第4225647号
は、パラキシリレンのポリマーで非常に多種類の
材料を被覆するための方法を開示している。記載
された被覆物は、50オングストローム未満ないし
5mil以上の厚みの範囲である。その特許は、ポ
リパラキシリレンの被覆の前に置換シリコーン化
合物の最初の層が用いられることを示している。 最後に、ゴーハムらの米国特許第3300332号は、
目的物を不溶性被覆物で被覆する被覆方法を開示
している。その被覆物の厚みは詳しく述べられて
いないが、ゴーハムは被覆物の厚みはあまり重要
ではなく、製品の最終的用途により決定されるこ
とを示している。彼は、溶媒または反応性攻撃に
対する耐性を望むときは0.1milの被覆物が大変薄
く且つ役立つことを述べている。一例として、ヘ
プタンのような溶媒による膨潤から保護するため
に６個のゴムが被覆されている。0.22ｇないし
0.28ｇ（厚みにすると少なくとも1milである）の
範囲の被覆物が添加された。もちろん、摩擦係数
または薬剤と共に使用するための優れた製品を提
供するために種々の手段による金属の浸出に対す
る耐性を得ることについての指摘はない。 （課題を解決するための手段） よつて、以下の態様で使用するための改良され
た薬学的製品を調製することが発見された。製品
は薬学的に純粋な成分が入つた容器および該容器
を密閉する弾力性のある蓋部材からなつている。
弾力性のある蓋部材は、弾力性基材および該基材
を被覆する、厚みが約0.1〜約2.0μｍである、連
続的なポリパラキシリレン被覆物を有している。
被覆物は蓋部材の摩擦係数を1.0以下に、好まし
くは0.5未満に減少させることができる。被覆物
は更にエラストマーからの金属イオンの浸出も実
質的に防止できる。特に、被覆物は、金属イオン
の浸出が１モル塩酸中での１時間のオートクレー
ブ処理で50倍ないし1000倍少なくなるように金属
イオンの浸出を防止するために機能する。更に、
有機浸出物の実質的な減少または除去が本発明の
実施によつて達成される。 約0.1μｍないし約2.0μｍの狭い範囲が弾力性の
ある蓋部材の被覆物の調製に適していることが分
かつた。被覆物の厚みが2.0μｍ以上となると、本
発明の蓋部材が弾力性および柔軟性を失うためキ
ヤツピングする際の取扱性が低下するとともに、
キヤツピング後に内容物が漏れ出すおそれが生ず
る。さらに注射針を穿刺する際に要する力が非被
覆製品に比べてに過大なものとなつてしまう。本
被覆物は、最終製品の生産をより高速で可能にす
る摩擦係数の十分な改善があるので実質的に薬学
的製品生産の経済性を改善する。同時に、使用さ
れる被覆物の量はこの方法にとつて必要である保
護特性を得るために必要と予想される被覆物の量
よりもかなり少なく、そのことにより使用するポ
リパラキシリレンの製品価格に占める割合を十分
に減少させている。 本発明の装置は、弾力性構成要素が必要とされ
る薬学的装置で使用されている如何なる慣用され
ている基材原料からも製造できる。そのような原
料はゴム栓、プランジヤーの先端、充填済み注射
器、ワツシヤーおよび薬学的に純粋な原料が入つ
ている容器の内容物と接触する他の弾力性蓋部材
に成型される。 ポリパラキシリレンの被覆と弾力性のある蓋部
材の組み合わせは、原料が均一で高速の移動が得
られる高速キヤツピングおよび充填装置を使用
（特に遠心送り出し装置の使用）することができ
るように、摩擦係数を1.0以下、好ましくは約0.5
以下に減少させるのに十分でなければならない。
この被覆物は工程中のシリコーン油の不使用を可
能にし、そのことにより最終的に弾力性蓋部材と
接触する溶液中に出現する粒子を減少させること
ができる。 ここで述べられている薬学的装置の弾力性構成
要素は薬剤工業で慣用的に用いられている弾力性
化合物の殆どのものから製造できる。例えば、天
然ゴムは、薬剤工業における多くの弾力性材料お
よび材料成分として最初から使用されている。ブ
チルゴムおよび多くの合成エラストマーが、オー
トクレーブ処理や殺菌の間の安定性に対する要求
に応じて栓、プランジヤーの先端、およびその類
似物として首尾よく使用されてきた。本発明の目
的に特に最適のゴムはブチルゴムである。 本発明は現在存在する全ての栓および薬剤工業
で利用できる他の弾力性のものに使用されるであ
ろう。従つて、使用されていた若しくは使用され
る可能性のある如何なる弾力性基材も、もしその
摩擦係数および金属の浸出に対する障壁が適当で
あるならば、本発明の最初の構成要素として使用
されると予想される。 現在利用できるゴムエ製品は、高速装置におい
て遅れを引き起こすことおよび金属イオンの浸出
の可能性を除いては薬剤工業におけるそれらの目
的に最適である。従つて、本発明は、これらの欠
点のある分野に於ける栓の機能性（それ以外の残
りの分野での機能性はそのまま維持しつつ）を改
善しようとするものである。特に、本発明は、高
速キヤツピング装置（特に遠心送り出し装置）で
の使用のために蓋部材の摩擦係数を改善しようと
意図している。更に、本発明はシリコーン油その
他の工程助剤の除去を意図している。最終的に
は、本発明は、上記以外の点では薬剤工業におけ
る使用に最適であるゴム製品からの金属イオンの
浸出を防止する十分な改善を意図している。更
に、ある種のエラストマーは有機の浸出物を含ん
でいる。この第２の構成要素を適用したときに、
障壁として、栓としておよび化学的攻撃に耐性の
製品としてのゴム原料の効果が維持される必要が
ある。なぜならば現在使用されている弾力性蓋は
上記の欠点を除いては最適であり、その他の特性
を改善する意味のある理由は存在しない。それゆ
え、以下に述べるように被覆を適用したときこれ
らの特性を維持することが必要である。 種々のパラキシリレンから作られるポリマー
は、上記の種々の特許において述べられている方
法で被覆物として適用されるであろう。特に、
種々のパラキシリレンポリマーおよびパラキシリ
レン共重合体の一例として、先に引用したゴーハ
ム米国特許第3342754号および第3288728号は本発
明で被覆物として使用できるポリマー及び共重合
体の化学的性質を述べている。チツトマンらの米
国特許第3379803号および第3472795号は、種々の
原料の上にこれらの特定のポリマーおよび共重合
体を適用する方法を述べている。これらの方法は
本発明で意図している弾力性基材原料にパラキシ
リレンのポリマーおよび共重合体を適用するのに
一般的に適していることが分かつた。ポリパラキ
シリレンという用語は、先行技術で述べられてい
る種々のパラキシリレンのポリマーおよび共重合
体を含んでいる。 上記に述べたように、本発明の弾力性基材に適
用される被覆物は優れた摩擦係数を有する製品を
製造する。本発明の目的のために、摩擦係数は次
のように定義される：摩擦係数は、試験される表
面の移動を阻止している摩擦力とその表面に垂直
な力との比である。この場合、使用された表面は
ステンレススチールの板である。ゴム栓は256ｇ
の重りに固定され、それらをステンレススチール
の面に置いた。そして、その面の傾きを重りが滑
り始めるまで大きくし、その点で面を固定し、そ
の角度を記録した。その角度のタンジエントを静
止摩擦係数とした。 弾力性基材上のパラキシリレンポリマー被覆物
は摩擦係数を1.5以上から1.0以下に、時には0.5未
満に改善している。 実施例 本発明の効果を示すために、以下の実験を行つ
た。各々の場合で、薬剤工業で種々の適用がある
慣用のゴム栓を用いた。使用したエラストマーは
ブチルゴムであり、4416／50grayS−127薬剤栓
の商標で一般に知られている。そのゴム栓をポリ
クロロパラキシリレンで上記に述べた方法で、
0.5μｍ以下ないし2.0μｍ以上の範囲の厚みで被覆
した。各々の場合の結果は多くの栓の平均値を表
している。 下記の第１表に示したのは上記に述べた方法で
測定した種々の試験物の摩擦係数の結果である。
有する容器および該容器を閉じる弾力性蓋からな
る薬学的製品に関する。弾力性蓋は弾力性基材お
よび厚みが約0.1〜2μｍである連続的ポリ（ｐ−
キシリレン）被覆物を有している。 （従来の技術） 多年の間、薬学的製品において最も成功した蓋
システムはガラスもしくはプラスチツユバイアル
における弾力性のある栓の使用であつた。ガラス
とゴムの組み合わせは、薬剤の安全な保存および
ゴムの栓を通しての簡単な利用の両方を兼備する
多種多様な薬学的構成要素として有益であつた。
特に、液体がバイアルに入つているとき、注射針
はゴムの栓を容易に穿刺して、所望量の成分を蓋
の完全性を損なうことなく抜き出すことができ
る。粉末がそのような容器に貯蔵されているとき
でも、弾力性のある蓋は、純水のような液体を加
えることによつて粉末を使用可能な状態にするた
めに注射針により穿刺される。使用可能となつた
薬剤は安全で防御された環境に保持されている。 このような型の薬学的器具の成功により、ガラ
ス容器のゴム栓を使用するシステムが益々増加
し、これらの装置を製造することができる速度
が、速度以外の好適な構成要素の設計の経済的効
率に大きく寄与している。例えば、バイアルの充
填に用いられる慣用の薬学的装置は、バイアルの
首もしくは他の形をした容器に栓を機械的に挿入
する方法に頼つている。機械的挿入の直前にゴム
の栓はホツパーから閉栓装置に、一般に遠心力、
振動もしくは重力により移動する。ゴムの構成要
素が互いに付着すること、または移動装置上で動
かなくならないことが必須である。それらが閉栓
もしくは蓋装置に円滑に移動することが必須であ
る。その装置、特に構成要素の移動装置は、一般
的に、薬学的な目的のために非常に清潔な状態を
維持できるステンレススチールもしくは他の材質
からできている。ゴム構成要素が表面を滑かに滑
ることができるかは、その摩擦係数に直接依存し
ており、摩擦係数が小さい値であることが大変好
ましいのである。更に、弾力性構成要素がこの移
送装置を移動している間に互いに付着しないこと
も重要である。 従来技術においては、蓋装置および薬学的装置
に送り出されるゴム栓および他のゴム材料の高い
摩擦係数は装置の速度を制限する因子であつた。
重力もしくは遠心力または振動送り出し装置のい
ずれであつても、ゴム栓または他の弾力性構成要
素は可能な限り早く送り出し機の表面を滑らかに
移動することが要求される。典型的には、薬学的
蓋に用いられる種類のゴム器具は少なくとも1.2
の摩擦係数を持つている。これは明らかに早い移
動および、それゆえに効率的に低価格な生産の障
害となる。 ゴム栓の一般的工程進行を改善するために提案
され、そして少なくともオートクレーブ処理およ
び他の処理工程の間に各々のゴム栓が互いに付着
しないようにする一つの解決策は、栓の外側の被
覆物としてシリコーン油を使用することである。
シリコーン油はゴム蓋の滑らかさを改善するが、
同時に新たな問題を提供する。シリコーン油の使
用は、種々の薬剤溶液の検定において発見される
不純物粒子の数を増加させる。食品医薬品局
（the Food and Drug Administration）は、粒
子の性質や発生源に関係無く存在する粒子の数を
計測することによりそのプロセスを評価する。少
量のシリコーン油は薬剤において通常好ましくな
い汚染ではないが、その使用は粒子数の増加を招
き、それゆえ製造装置でのその使用の総合的許容
性を減じている。シリコーン油の量が最少、つま
り単に各々の栓が互いに付着するのを防ぐのに必
要な量である場合、シリコーン油は、高速キヤツ
ピング装置、特に遠心送り出しシステムにおける
使用のための均一で早い移動を得られる程にゴム
栓の摩擦係数を十分に下げることができない。結
局、シリコーン油の使用により処理されているゴ
ム栓は、バイアルに入つている原料との相溶性お
よび汚染に関する化学的試験を合格するのに決し
て有効ではない。 薬剤学的工業において使用される弾力性材料
は、薬剤およびその類似物のような薬学的製品と
接触したときに可能な限り不活性であるように慎
重に選択され処理されている。調合薬
（Formulation）および製品は汚染されていない
かを検定するために常時検査される。前記のシリ
コーン油によりできる粒子の数に加えて特に重要
なことは弾力性の蓋自身からでる粒子である。更
に、多くの場合ある種の微量金属が弾力性化合物
の製造において用いられている。それらの原料
が、弾力性のある製品と接触する薬剤または他の
薬学的流体によつて影響のある濃度まで抽出され
ないことが必須である。特に問題となるのはカル
シウム、アルミニウムおよび亜鉛や鉛のような重
金属である。弾力性材料から浸出するかもしれな
い好ましくない原料の量を検定するためには、助
長された非常に苛酷な試験条件が使われている。
製品が厳しい試験に供されたときに生成する浸出
金属の量は、薬剤にそのような汚染が生じない通
常の条件で生成される濃度を越えている。 現在、薬学的に純粋な成分が入つている容器、
並びに該容器を密閉する弾力性基材および実質的
に摩擦係数を改善し、および弾力性のある蓋から
浸出する可能性のある浸出金属イオンの量をかな
り減少させる弾力性基材上の被覆物からなる弾力
性のある蓋を用いる薬学的製品は生産されていな
い。種々の原料が種々の他の一般的目的の被覆材
料として提案されていた。しかし、薬学的に純粋
な成分が入つている容器と共に使用するためのゴ
ム栓のような弾力性のある蓋の全表面を被覆する
ことは、上記の目標が満足されなければならない
薬学的工業において許容される慣例とはならなか
つた。 一般的な被覆物原料として非常に有益であるこ
とが見いだされた一つの原料は、種々のパラキシ
リレンのポリマーである。ゴーハム（Gorham）
の米国特許第3288728号は、450℃ないし700℃の
温度条件を用いてパラキシリレンから直鎖コポリ
マーを調製する基本的方法を開示している。その
特許は、小粒子はポリキシリレンの絶縁性および
保護的特性を得られるこれらのポリマーで保護ま
たは包み込めることを示している。その引例は被
覆材料としてのポリマー用に可能な適用例を列挙
できることを一般的に示している。 ゴーハムの米国特許第3342754号は、パラキシ
リレンの直鎖ポリマーの調製および特に該原料を
用いる被覆物の調製の幅広い方法を述べている。
この特許は種々の変形物の例を含んでおり、そし
てこれらのポリマーがフイルム、繊維、表面被覆
物または電気絶縁物としての使用に好適であるこ
とを示している。この特許および前記のゴーハム
の特許の両方とも、薬学的工業に関連する特例の
例は示していないけれども、殆どいかなる材質で
もパラキシリレンポリマーで被覆できることを一
般的な示唆として提示している。 チツトマン（Tittman）らの米国特許第
3379803号は、パラキシリレンの重合に役立つ特
別の装置および方法を述べている。この原料を用
いている一般的な開示は、薄く、しかし、連続的
なフイルムが種々の基材の上に調製されることを
示している。チツトマンらの関連米国特許第
3472795号は被覆物の厚みを厚くする補助的方法
を開示している。 パレント（Parent）の米国特許第4225647号
は、パラキシリレンのポリマーで非常に多種類の
材料を被覆するための方法を開示している。記載
された被覆物は、50オングストローム未満ないし
5mil以上の厚みの範囲である。その特許は、ポ
リパラキシリレンの被覆の前に置換シリコーン化
合物の最初の層が用いられることを示している。 最後に、ゴーハムらの米国特許第3300332号は、
目的物を不溶性被覆物で被覆する被覆方法を開示
している。その被覆物の厚みは詳しく述べられて
いないが、ゴーハムは被覆物の厚みはあまり重要
ではなく、製品の最終的用途により決定されるこ
とを示している。彼は、溶媒または反応性攻撃に
対する耐性を望むときは0.1milの被覆物が大変薄
く且つ役立つことを述べている。一例として、ヘ
プタンのような溶媒による膨潤から保護するため
に６個のゴムが被覆されている。0.22ｇないし
0.28ｇ（厚みにすると少なくとも1milである）の
範囲の被覆物が添加された。もちろん、摩擦係数
または薬剤と共に使用するための優れた製品を提
供するために種々の手段による金属の浸出に対す
る耐性を得ることについての指摘はない。 （課題を解決するための手段） よつて、以下の態様で使用するための改良され
た薬学的製品を調製することが発見された。製品
は薬学的に純粋な成分が入つた容器および該容器
を密閉する弾力性のある蓋部材からなつている。
弾力性のある蓋部材は、弾力性基材および該基材
を被覆する、厚みが約0.1〜約2.0μｍである、連
続的なポリパラキシリレン被覆物を有している。
被覆物は蓋部材の摩擦係数を1.0以下に、好まし
くは0.5未満に減少させることができる。被覆物
は更にエラストマーからの金属イオンの浸出も実
質的に防止できる。特に、被覆物は、金属イオン
の浸出が１モル塩酸中での１時間のオートクレー
ブ処理で50倍ないし1000倍少なくなるように金属
イオンの浸出を防止するために機能する。更に、
有機浸出物の実質的な減少または除去が本発明の
実施によつて達成される。 約0.1μｍないし約2.0μｍの狭い範囲が弾力性の
ある蓋部材の被覆物の調製に適していることが分
かつた。被覆物の厚みが2.0μｍ以上となると、本
発明の蓋部材が弾力性および柔軟性を失うためキ
ヤツピングする際の取扱性が低下するとともに、
キヤツピング後に内容物が漏れ出すおそれが生ず
る。さらに注射針を穿刺する際に要する力が非被
覆製品に比べてに過大なものとなつてしまう。本
被覆物は、最終製品の生産をより高速で可能にす
る摩擦係数の十分な改善があるので実質的に薬学
的製品生産の経済性を改善する。同時に、使用さ
れる被覆物の量はこの方法にとつて必要である保
護特性を得るために必要と予想される被覆物の量
よりもかなり少なく、そのことにより使用するポ
リパラキシリレンの製品価格に占める割合を十分
に減少させている。 本発明の装置は、弾力性構成要素が必要とされ
る薬学的装置で使用されている如何なる慣用され
ている基材原料からも製造できる。そのような原
料はゴム栓、プランジヤーの先端、充填済み注射
器、ワツシヤーおよび薬学的に純粋な原料が入つ
ている容器の内容物と接触する他の弾力性蓋部材
に成型される。 ポリパラキシリレンの被覆と弾力性のある蓋部
材の組み合わせは、原料が均一で高速の移動が得
られる高速キヤツピングおよび充填装置を使用
（特に遠心送り出し装置の使用）することができ
るように、摩擦係数を1.0以下、好ましくは約0.5
以下に減少させるのに十分でなければならない。
この被覆物は工程中のシリコーン油の不使用を可
能にし、そのことにより最終的に弾力性蓋部材と
接触する溶液中に出現する粒子を減少させること
ができる。 ここで述べられている薬学的装置の弾力性構成
要素は薬剤工業で慣用的に用いられている弾力性
化合物の殆どのものから製造できる。例えば、天
然ゴムは、薬剤工業における多くの弾力性材料お
よび材料成分として最初から使用されている。ブ
チルゴムおよび多くの合成エラストマーが、オー
トクレーブ処理や殺菌の間の安定性に対する要求
に応じて栓、プランジヤーの先端、およびその類
似物として首尾よく使用されてきた。本発明の目
的に特に最適のゴムはブチルゴムである。 本発明は現在存在する全ての栓および薬剤工業
で利用できる他の弾力性のものに使用されるであ
ろう。従つて、使用されていた若しくは使用され
る可能性のある如何なる弾力性基材も、もしその
摩擦係数および金属の浸出に対する障壁が適当で
あるならば、本発明の最初の構成要素として使用
されると予想される。 現在利用できるゴムエ製品は、高速装置におい
て遅れを引き起こすことおよび金属イオンの浸出
の可能性を除いては薬剤工業におけるそれらの目
的に最適である。従つて、本発明は、これらの欠
点のある分野に於ける栓の機能性（それ以外の残
りの分野での機能性はそのまま維持しつつ）を改
善しようとするものである。特に、本発明は、高
速キヤツピング装置（特に遠心送り出し装置）で
の使用のために蓋部材の摩擦係数を改善しようと
意図している。更に、本発明はシリコーン油その
他の工程助剤の除去を意図している。最終的に
は、本発明は、上記以外の点では薬剤工業におけ
る使用に最適であるゴム製品からの金属イオンの
浸出を防止する十分な改善を意図している。更
に、ある種のエラストマーは有機の浸出物を含ん
でいる。この第２の構成要素を適用したときに、
障壁として、栓としておよび化学的攻撃に耐性の
製品としてのゴム原料の効果が維持される必要が
ある。なぜならば現在使用されている弾力性蓋は
上記の欠点を除いては最適であり、その他の特性
を改善する意味のある理由は存在しない。それゆ
え、以下に述べるように被覆を適用したときこれ
らの特性を維持することが必要である。 種々のパラキシリレンから作られるポリマー
は、上記の種々の特許において述べられている方
法で被覆物として適用されるであろう。特に、
種々のパラキシリレンポリマーおよびパラキシリ
レン共重合体の一例として、先に引用したゴーハ
ム米国特許第3342754号および第3288728号は本発
明で被覆物として使用できるポリマー及び共重合
体の化学的性質を述べている。チツトマンらの米
国特許第3379803号および第3472795号は、種々の
原料の上にこれらの特定のポリマーおよび共重合
体を適用する方法を述べている。これらの方法は
本発明で意図している弾力性基材原料にパラキシ
リレンのポリマーおよび共重合体を適用するのに
一般的に適していることが分かつた。ポリパラキ
シリレンという用語は、先行技術で述べられてい
る種々のパラキシリレンのポリマーおよび共重合
体を含んでいる。 上記に述べたように、本発明の弾力性基材に適
用される被覆物は優れた摩擦係数を有する製品を
製造する。本発明の目的のために、摩擦係数は次
のように定義される：摩擦係数は、試験される表
面の移動を阻止している摩擦力とその表面に垂直
な力との比である。この場合、使用された表面は
ステンレススチールの板である。ゴム栓は256ｇ
の重りに固定され、それらをステンレススチール
の面に置いた。そして、その面の傾きを重りが滑
り始めるまで大きくし、その点で面を固定し、そ
の角度を記録した。その角度のタンジエントを静
止摩擦係数とした。 弾力性基材上のパラキシリレンポリマー被覆物
は摩擦係数を1.5以上から1.0以下に、時には0.5未
満に改善している。 実施例 本発明の効果を示すために、以下の実験を行つ
た。各々の場合で、薬剤工業で種々の適用がある
慣用のゴム栓を用いた。使用したエラストマーは
ブチルゴムであり、4416／50grayS−127薬剤栓
の商標で一般に知られている。そのゴム栓をポリ
クロロパラキシリレンで上記に述べた方法で、
0.5μｍ以下ないし2.0μｍ以上の範囲の厚みで被覆
した。各々の場合の結果は多くの栓の平均値を表
している。 下記の第１表に示したのは上記に述べた方法で
測定した種々の試験物の摩擦係数の結果である。
【表】
上記に述べた型の非被覆ゴム栓と1.0μｍの厚み
のポリパラキシリレンで被覆されたものと比較す
るために他の一連の実験を行つた。行つた試験は
アメリカ合衆国薬局方規定試験規格（U.S.
Pharmacopic−National Formulary Testing）
で、結果を下記の第２表に示す。
のポリパラキシリレンで被覆されたものと比較す
るために他の一連の実験を行つた。行つた試験は
アメリカ合衆国薬局方規定試験規格（U.S.
Pharmacopic−National Formulary Testing）
で、結果を下記の第２表に示す。
【表】
第２表の比較から分かるようにポリパラキシリ
レン被覆物と組み合わされた弾力性蓋部材は、概
ね非被覆のゴム製品よりも優れている。非被覆材
料の全ての値は、医薬品規格により許容される
が、改良されたものは、本発明が製品の許容性を
悪くは変化させておらず、むしろ許容性を良くし
ていることが示している。 金属の浸出の可能性を測定するために、4416グ
レイゴム栓を１モル塩酸100mlで120℃、１時間オ
ートクレーブ処理した。その酸を亜鉛とアルミニ
ユームの濃度を測定するために原子吸光分析によ
り分析した。下記第３表に非被覆のゴム栓および
2μｍのポリクロロパラキシリレンで被覆された
ゴム栓の結果を示した。改善程度は35倍ないし
1000倍近くに及んでいる。
レン被覆物と組み合わされた弾力性蓋部材は、概
ね非被覆のゴム製品よりも優れている。非被覆材
料の全ての値は、医薬品規格により許容される
が、改良されたものは、本発明が製品の許容性を
悪くは変化させておらず、むしろ許容性を良くし
ていることが示している。 金属の浸出の可能性を測定するために、4416グ
レイゴム栓を１モル塩酸100mlで120℃、１時間オ
ートクレーブ処理した。その酸を亜鉛とアルミニ
ユームの濃度を測定するために原子吸光分析によ
り分析した。下記第３表に非被覆のゴム栓および
2μｍのポリクロロパラキシリレンで被覆された
ゴム栓の結果を示した。改善程度は35倍ないし
1000倍近くに及んでいる。
【表】
異なつたゴム、817グレイの浸出金属における
被覆物の厚みの影響を測定する他の試験を行つ
た。その結果を下記第４表に示す。この一連の試
験においては、栓は１モルの塩酸中で１時間オー
トクレーブ処理され、そしてその酸を種々の金属
を分析するために原子吸光により分析した。そし
て再び、本発明により驚くべき結果が得られるこ
とが示された。
被覆物の厚みの影響を測定する他の試験を行つ
た。その結果を下記第４表に示す。この一連の試
験においては、栓は１モルの塩酸中で１時間オー
トクレーブ処理され、そしてその酸を種々の金属
を分析するために原子吸光により分析した。そし
て再び、本発明により驚くべき結果が得られるこ
とが示された。
【表】
先行技術は、被覆物は0.1μｍまたはそれ以下の
厚みで一般的には十分であることを示しているけ
れども、50倍ないし1000倍の改善が観察される本
発明の狭い範囲での驚くべき効果は、薬学的に厳
しい環境での本発明の被覆エラストマーの優越性
を劇的に示している。 種々のゴム栓におけるポリパラキシリレン被覆
物の効果も、薬学的製品が要求される他の特性を
調べるために測定した。即ち、一連の穿刺試験
（coring）を20番ゲージ（gauge）の再使用可能
な注射針で各々の栓を10回穿刺して行つた。注射
針は各40回の穿刺毎に新しいものと取り替えて使
用した。バイアルの成分を黒いフイルターで調べ
たが被覆物の破片は発見されなかつた。非被覆お
よび被覆された栓を蒸気と水の中で１時間121℃
でオートクレーブ処理した。非被覆の栓はベトベ
トになり互いに付着した。被覆された栓は自由に
動き粘着性はなく、そして被覆物の損傷は観察さ
れなかつた。 非被覆ならびにポリパラキシリレンを2.0μｍお
よび25μｍ被覆した栓について注射針貫通性に関
する試験をした。試験は21番ゲージ使い捨て両端
（double−ended）注射針を用い、貫通速度を５
インチ（12.7cm）／分として行つた。非被覆の栓
において貫通に要した力は312グラムであつた。
ポリパラキシリレンを2.0μｍ被覆した栓では324
グラムであつた。このように両者の貫通に要した
力はほぼ同じであつた。これに対してポリパラキ
シリレンを25μｍ被覆した栓では貫通に要した力
は568グラムとなり非被覆の栓に比べて82％も増
加したものとなつた。 浸出する有機物の量が減少している（完全に防
止されていないとしても）ことを示し試験も行わ
れた。 粒子の量を決定するのに用いられた試験は、栓
のポリパラキシリレン被覆物は、シリコーンで処
理された栓と比較しても遠心送り出し装置で蓋を
する工程中の製品の流動性の増加を提供するとい
う改善された結果を明らかに示している。非被
覆、被覆された又はシリコーン処理された栓を濾
過された脱イオン水150ml中に入れた。これらを
30分間撹拌し、そしてサンプル10ml中の粒子を計
測した。非被覆および被覆された栓の両方は、全
１個当たり300粒子未満であつたが、シリコーン
で処理されたものは、栓１個当たり10000粒子以
上であつた。 最後に、薬学的蓋の製造における評価のために
種々の被覆物をゴム栓に施した。特に、薬学的に
純粋な成分を入れる容器を有する薬学的製品は、
ここで述べたような種類の弾力性のある蓋部材に
より密閉された。これらの蓋部材は、弾力性基材
および約0.1μｍ〜約2.0μｍの範囲の連続的ポリパ
ラキシリレン被覆物を有する弾力性のある蓋部材
を含んでいた。その栓は最初に135℃で12分間オ
ートクレーブ処理された。そして栓をする装置に
供された。これらの栓は、オートクレーブ処理段
階で栓同士の付着を引き起こし、それにより装置
の運転停止を引き起こすので、時々使用不可能と
なつた。次に、本発明に従つて調製された製品を
上記に述べたオートクレーブ処理の後、栓をする
装置に供した。栓をする装置の最大速度が非常に
大きくなり、そして円滑な生産がシリコーン油な
しに達成され、本発明を使用することにより達成
される大きな経済性を示している。 種々の薬学的製品が本発明の蓋部材を有する容
器において使用されるであろう。特に、医学用お
よび薬剤学的成分の入つた容器に弾力性蓋部材を
キヤツピングして弾力性蓋部材の弾力性を評価す
る試験を行つた。ポリパラキシリレンを被覆して
いない蓋部材を10個キヤツピングした場合には容
器の内容物の漏れ出しはなく、蓋部材には十分な
弾力性があつた。ポリパラキシリレンを2.0μｍ被
覆した蓋部材を10個キヤツピングした場合でも容
器の内容物の漏れ出しはなく、蓋部材には十分な
弾力性があつた。これに対して、ポリパラキシリ
レンを25μｍ被覆した蓋部をキヤツピングした場
合では10個の蓋部材のうち４個の蓋部材が内容物
の漏れ出しを生じ、蓋部材の弾力性が劣つた。獣
医用薬、蒸溜水、薬剤を含む溶媒、シロツプ、血
清およびその類似物を含んでいる薬学的製品は、
本発明による弾力性のある蓋部材で包装しても影
響を受けない。
厚みで一般的には十分であることを示しているけ
れども、50倍ないし1000倍の改善が観察される本
発明の狭い範囲での驚くべき効果は、薬学的に厳
しい環境での本発明の被覆エラストマーの優越性
を劇的に示している。 種々のゴム栓におけるポリパラキシリレン被覆
物の効果も、薬学的製品が要求される他の特性を
調べるために測定した。即ち、一連の穿刺試験
（coring）を20番ゲージ（gauge）の再使用可能
な注射針で各々の栓を10回穿刺して行つた。注射
針は各40回の穿刺毎に新しいものと取り替えて使
用した。バイアルの成分を黒いフイルターで調べ
たが被覆物の破片は発見されなかつた。非被覆お
よび被覆された栓を蒸気と水の中で１時間121℃
でオートクレーブ処理した。非被覆の栓はベトベ
トになり互いに付着した。被覆された栓は自由に
動き粘着性はなく、そして被覆物の損傷は観察さ
れなかつた。 非被覆ならびにポリパラキシリレンを2.0μｍお
よび25μｍ被覆した栓について注射針貫通性に関
する試験をした。試験は21番ゲージ使い捨て両端
（double−ended）注射針を用い、貫通速度を５
インチ（12.7cm）／分として行つた。非被覆の栓
において貫通に要した力は312グラムであつた。
ポリパラキシリレンを2.0μｍ被覆した栓では324
グラムであつた。このように両者の貫通に要した
力はほぼ同じであつた。これに対してポリパラキ
シリレンを25μｍ被覆した栓では貫通に要した力
は568グラムとなり非被覆の栓に比べて82％も増
加したものとなつた。 浸出する有機物の量が減少している（完全に防
止されていないとしても）ことを示し試験も行わ
れた。 粒子の量を決定するのに用いられた試験は、栓
のポリパラキシリレン被覆物は、シリコーンで処
理された栓と比較しても遠心送り出し装置で蓋を
する工程中の製品の流動性の増加を提供するとい
う改善された結果を明らかに示している。非被
覆、被覆された又はシリコーン処理された栓を濾
過された脱イオン水150ml中に入れた。これらを
30分間撹拌し、そしてサンプル10ml中の粒子を計
測した。非被覆および被覆された栓の両方は、全
１個当たり300粒子未満であつたが、シリコーン
で処理されたものは、栓１個当たり10000粒子以
上であつた。 最後に、薬学的蓋の製造における評価のために
種々の被覆物をゴム栓に施した。特に、薬学的に
純粋な成分を入れる容器を有する薬学的製品は、
ここで述べたような種類の弾力性のある蓋部材に
より密閉された。これらの蓋部材は、弾力性基材
および約0.1μｍ〜約2.0μｍの範囲の連続的ポリパ
ラキシリレン被覆物を有する弾力性のある蓋部材
を含んでいた。その栓は最初に135℃で12分間オ
ートクレーブ処理された。そして栓をする装置に
供された。これらの栓は、オートクレーブ処理段
階で栓同士の付着を引き起こし、それにより装置
の運転停止を引き起こすので、時々使用不可能と
なつた。次に、本発明に従つて調製された製品を
上記に述べたオートクレーブ処理の後、栓をする
装置に供した。栓をする装置の最大速度が非常に
大きくなり、そして円滑な生産がシリコーン油な
しに達成され、本発明を使用することにより達成
される大きな経済性を示している。 種々の薬学的製品が本発明の蓋部材を有する容
器において使用されるであろう。特に、医学用お
よび薬剤学的成分の入つた容器に弾力性蓋部材を
キヤツピングして弾力性蓋部材の弾力性を評価す
る試験を行つた。ポリパラキシリレンを被覆して
いない蓋部材を10個キヤツピングした場合には容
器の内容物の漏れ出しはなく、蓋部材には十分な
弾力性があつた。ポリパラキシリレンを2.0μｍ被
覆した蓋部材を10個キヤツピングした場合でも容
器の内容物の漏れ出しはなく、蓋部材には十分な
弾力性があつた。これに対して、ポリパラキシリ
レンを25μｍ被覆した蓋部をキヤツピングした場
合では10個の蓋部材のうち４個の蓋部材が内容物
の漏れ出しを生じ、蓋部材の弾力性が劣つた。獣
医用薬、蒸溜水、薬剤を含む溶媒、シロツプ、血
清およびその類似物を含んでいる薬学的製品は、
本発明による弾力性のある蓋部材で包装しても影
響を受けない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 薬剤学的に純粋な内容物を入れる容器と共に
使用する弾力性蓋部材であつて、 前記弾力性蓋部材は、弾力性基材および前記弾
力性基材を被覆する連続的なポリパラキシリレン
被覆物からなり、 前記弾力性蓋部材の摩擦係数は1.0以下であり、 前記被覆物は前記弾力性基材からの金属イオン
の浸出を防止し、かつ厚みが約0.1μｍ〜約2.0μｍ
の範囲である、前記弾力性蓋部材。 ２ 前記被覆物の厚みが約0.5μｍ〜約2.0μｍであ
る請求項１に記載の弾力性蓋部材。 ３ 前記摩擦係数が0.5未満である請求項２に記
載の弾力性蓋部材。 ４ １モル塩酸中での１時間のオートクレーブ処
理によるカルシウムイオンの前記浸出は、被覆さ
れていない蓋部材よりも少なくとも50分の１以下
である請求項２に記載の弾力性蓋部材。 ５ １モル塩酸中での１時間のオートクレーブ処
理によるアルミニウムイオンの前記浸出は、被覆
されていない蓋部材よりも少なくとも50分の１以
下である請求項２に記載の弾力性蓋部材。 ６ １モル塩酸中での１時間のオートクレーブ処
理による亜鉛イオンの前記浸出は、被覆されてい
ない蓋部材よりも少なくとも50分の１以下である
請求項２に記載の弾力性蓋部材。 ７ 薬剤学的に純粋な内容物を入れる容器を更に
含む、請求項１に記載の弾力性蓋部材。
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