JPH0358928A - 抗低酸素症薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、脳の機能の低酸素性（ｈｙｐｏｘｉｃ）およ
び虚血性（ｉ　ｓｃｈａｅｍ　ｉｃ）の障害に関する病
気の処理に用いられる薬剤に関する。これらには、例え
ば、脳の循環の急性及び慢性損傷、障害後及び外傷後の
状態、脳のアテローム性動脈硬化症、片頭痛、老人性痴
呆、などがある。

１−シンナミル−４−（ジ−Ｐ−フルオロ−ベンズヒド
リル）−ピペラジンは、一般名がフルナリジンとして公
知である。この薬剤は、中央、及び末梢の血管拡張剤と
して臨床的に用いられ、Ｃａ２＋侵入遮断薬として作用
する（１）。

フルナリジンの欠点は、錘体外路の起点（ｅｘｔｒａｐ
ｙｒａｌｄａｌ　ｏｒｉｇｉｎ）の副作用であり１．：
：レハ患８に観察される（２−５）。

ビラセタンもまた公知であり＜１０）、これは２−オキ
ソ−１−ピロリジンアセトアミドである。

これは幾つかの脳の傷害、例えば脳の損傷、脳血管の損
傷、老人性痴呆、及び、脳の低酸素症に関する病気に臨
床的に広く使用されている（６．７）ビラ七′タンは、
血管拡張剤の効果は持たない。

２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（ピラセタン
）及び１−シンナミル−４−ベンズヒドリルピペラジン
（シンナリジン）を含む抗低酸素症薬剤は、公知である
。これは、脳循環及び代謝の損傷、とくにフェザムとい
う名の下で低酸素症の状態にある損傷の処理薬剤として
使用される。

これは、比較的弱い抗虚血性効果を持つ。

本発明の目的は、血管拡張、抗低酸素症、及び抗虚血効
果をもち、錘体外路の起点の副作用のない薬剤を提供す
ることである。

この目的は、１−シンナミル−４−（ジ−Ｐ−フルオロ
−ベンズヒドリル）−ピペラジン（フルナリジン）と２
−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（ビラセタン）
とを含む配合物で、その比は、フルナリジン５ＩＩ１ｇ
〜１５＋ｎｇ、及びビラセタン１００　ｍｇ〜８００　
ｍｇである。

活性成分のビラセタンとフルナリジンとの配合は、薬学
的組成の製造物として適切であり、その服用ユニット形
態には、その活性成分またはその薬学的に許容される塩
類を含むことができ、実施例に示されるように、従来の
賦形剤と混合される。

本発明の薬剤は、経口的に投入され、若しくは場合によ
っては非経口的に投入される。

本発明の薬剤の利点は次のとおりである。

抗低酸素症、抗虚血、及び脳保護効果が向上する。

錘体外路の起点の副作用を著しく減少する。

以下の実施例は、この発明を説明１７ている。

この実験は、８つの動物のグループ中の白マウスライン
Ｈ（１８−２２ｇ）に関しておこなわれた。低酸素側低
酸素症は、中西らの方法で引き起こされた（８）。すな
わち、マウスを減圧室内に置き、この中で雰囲気圧を急
激に２１０ｍｎ＋Ｈｇ（海抜的９５００ｍに相当する）
にまで減少した。

低酸素症の開始から動物の死までの生存時間（秒）を測
定した。その結果を対照群のそれに対する％で計算した
。フルナリジン及びビラセタンは、別々にまたは組み合
わせて低酸素症の１時間前に、腹腔内に（ｉｎｔｒａｐ
ｅｒｌｔｏｎｅａｌｌｙ）　、与えた。

薬剤又は薬剤組成 フルナリジン 配合量　低酸素症に対する （ｍｇ／ｋｇ）抵抗の増加（対照群 に対する％） ｔｏ　　　　１１．７ ビラセタン　　　　１８００　　２２．８フルナリジン
と ビラセタンの組合 （重量比１：１［ｉｏ）　　　ｌＯ＋ＩＧＯ０４２，１
フエザン　　　　　１８００　　４２．９続（秒）を測
定した。その結果を対照群に対する％で計算した。フル
ナリジン及びビラセタンは、別々にまたは組み合わせて
、虚血症の１時間前に腹腔内に与えられた（表２）。

フルナリジンとビラセタンを同時に投与した時に、共通
して低酸素症効果が向上することが観察された。これは
、脳保護効果が向上されたいうことができる。薬学的な
調査では、対照群に対して７．６％の抗低酸素症効果が
向上したことを示している。

研究。

この実験は、８つの動物のグループ中の白マウスライン
Ｈ（１８−２２ｇ）に関しておこなわれた。完全虚血症
は、ホロワラチーサルストンらの方法（９）を用いた動
物の断頭方法によりおこなわれた。すなわち、分離され
た頭の呼吸動作の持薬剤又は薬剤組成 フルナリジン ビラセタン フルナリジンと ビラセタンの組合 （重量比１：１６０） フエザン 配合量　虚血症に対する （Ｉｍｇ／ｋｇ）抵抗の増加（対照群 に対する％） ０ ４２．８ ６００ ２７．９ １０＋１６００　８６．８ １６００　　　　３６．９ フルナリジンとビラセタンを同時に投与した時に、共通
して抗虚血症効果の向上が観察された。

薬学的な調査は、対照群に対して１５．１％の抗虚血症
効果が向上した（表２）。

実施例３．毒物学的研究 本発明に関する薬剤の急性毒性の毒物学的研究では、フ
ルナリジンとピラセタンとを重量比１：１６０で組合わ
せたＬＤ、。を経口投与で５０００ｍｇ／　ｋｇ　、及
び腹腔投与で５０００ｍｇ／ｋｇとし、方フルナリジン
のＬＤ、。は、経口投与で２３２ｍｇ／ｋｇ、腹腔投与
で２０４　ｍｇ　／　ｋｇとした。このデータは、フル
ナリジンとピラセタンの配合物の急性毒性は、毒性のよ
り強い成分であるフルナリジンの急性毒性と比べて、経
口投与で２１回に、腹腔投与で２５回に減少したことを
示している（表３）フルナリジンをビラセタンとを組合
せた本発明の薬剤は、その分類が実用的に非毒性の薬剤
のものとなる。

薬剤又は薬剤組成　投与形態　Ｌ　Ｄ　ｓｏｆｆｌｇ　
／　ｋｇフルナリジン　　　経口　　　２３２７１ｇ２
＋２９５／腹腔　　　２０４／１５８＋２Ｇ４／ ピラセタン　　　　経口　　　８０００フルナリジンと ピラセタンの組合 （正量比１：１Ｇｏ） フェザム 腹腔 経口 腹腔 経口 ０００ ０００ ０００ ０００ １つのカプセル中の内容 実施例４゜ ビラセタン フルナリジン グリシン 微結晶セルロース （アビセル） アエロジル２００ 小麦澱粉 タルク ステアリン酸 マグネシウム 従来技術 ０．４０００ ０．００５０ ０．０１５０ ０．０５０ ０．０１５ ０．０３０５ ０．０１００ ０．００８０ （ｇ） １、ホルムズ、　　ビー、エフ、アール、プロジエン、
　アール、シー　ヒール、　ティー、エム、スベイト、
　ジ−、ニス、アベリー　：　フルナリジン−その薬効
及び薬キネティック特性及び治療用途の考察：薬剤、１
９８４年２７．６−４ ２、チョウザ　シー　　ジエー、エル、カアマノ、　ア
ール、アルジャナティ、　ニー　スカラメリ、　オー　
デメディン、　ニス、ロメロ、：フルナリジンにより引
起こされる振頗疫痺症候群、タルジブ　ディスキネシア
、スカシシア及び馨病：ランセット、１９８６．１．１
３０３−３０４ ３、ベンベヌチ、エフ、　ニー、バロニ、ニス、バンジ
ネリ、　ビー　ソムマジ、　アール、コラデッティ、　
ティー、パンタルボ、：フルナリジンの副作用二ランセ
ット、１９８６．ｎ、４４ ４、メイブーム、エイチ、ビー　　エム、デイ、フエラ
リ、　　ビー　ビー　ジェルマン、：フルナリジンによ
り引起こされる振頗麻痺症候群、タルジブ　ディスキネ
シア、スカシシア及びＷ病：ランセット、１９８６．ｎ
、２９２ ５、ダレサンドロ、アール、　ジ−、ベナシ、ジ−、モ
ルカンテイ：フルナリジンの副作用二ランセット、１９
８６．ＩＩ、４６３ ６、ステジンク、ニー、アイ、　　：ビラセタン、新し
いツートロピック薬剤、老人性退化の徴候の処理：アル
ズネム、フォルシュ、１９７２゜２２．９７５−９７７ ７、ハトジブ、デイ、　ヤンチェバ、　アール、チカロ
バ、　　：ビラメン（ビラセタン）：脳環境の潜伏不全
中でのその効果に関するフェオニブセファログラフィッ
ク及びエレクトロエンセファログラフィックな研究：Ｍ
ＢＩ、１９８５，５゜１２−１．５ ８、中西、エム、　エイチ、安田、　ティ、ツマガリ：
ライフサイエンス、１９７３．１３４６７−４７７ ９、ホロワラチーサストン、ジエー　　ア−ル、イー、
ハウアルド、　イー、エム、ジョーンズ、：ペディアッ
ト、レス：１９７４，８，２３−２４３ ユ０、ジオルジブ、ニー　　ケー　コンスタンティツバ
、　エイチ、ダスヵロフら：チェコスロバキア特許２４
２９５１　（１９８６）出項人代理人弁理土鈴江武彦

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １−シンナミル−４−（ジ−Ｐ−フルオロ−ベンズヒド
   リル）−ピペラジンと２−オキソ−１−ピロリジンアセ
   トアミドとの配合物を含み、この配合物は、服用ユニッ
   ト形態にあり、各服用ユニットは１−シンナミル−４−
   （ジ−Ｐ−フルオロ−ベンズヒドリル）−ピペラジン１
   ｍｇ〜１５ｍｇ、及び２−オキソ−１−ピロリジンアセ
   トアミド１００ｍｇ〜８００ｍｇを含む抗低酸素症薬剤
   。