JPH0358968A - 新規インドール誘導体、その製造方法及び薬剤としての利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規インドール誘導体、その製造方法および薬
剤特にロイコトリエン拮抗剤としての利用に関するもの
である。多形核顆粒球や肥満細胞は、もし、例えばアレ
ルゲン等によって刺激されると５ＲＳ−Ａ　（アナフィ
ラキシ−の遅反応性物質）媒体を分泌することが知られ
ている。５Ｒ３−Ａはペプチドロイコトリエン、ＬＴＣ
いＬＴＤ、およびＬＴＥ、から成り、これは５−リポキ
シゲナーゼ経路によりアラキドン酸から形成される。

アレルギー性および炎症性の病気におけるロイコトリエ
ンの影響は標的細胞（例えば平滑筋細胞）上の特異的な
受容体にまで追跡することができる。

さらにロイコトリエンの構造を変化させると（例えば二
重結合の部分的飽和又はペプチド側鎖の変化や脱離）部
分的に競争的又は拮抗的作用が起こり得る事が知られて
いる［　Ｊ　ｏｈｎ　Ｈ、Ｍｕｓｓｅｒ　ｅＬａｔ、、
　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　１　ｇ、３
３２−３４１（１９８６）；　Ｊｏｈｎ　Ｇ、　Ｇｌｅ
ａｓｏｎ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ　。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３０．（６）、９５９−９６１（１
９８７）を参照］。

さらにテトラヒドロカルバゾール酢酸誘導体およびｌ−
カルボキシアルキルインドールおよび−インダゾールは
ロイコトリエン−拮抗性作用を持つことが知られている
［米国特許筒４．７８３，４７９Ａおよびヨーロッパ特
許（ＥＰ−Ａ）１７９０１９参照］。

一般式（Ｉ） 式中 Ａは炭素数が高々１２の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、
これは任意に、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、各々炭素数
が高々ｌＯの直鎖又は分枝鎖状アルコキシ又はアルコキ
シカルボニルあるいは式−Ｃｏ−ＮＨ−３ｏ□−Ｒ１で
表わされる基により、 ここで Ｒ１は炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にカル
ボキシＪし、ハロゲン、シアン、ニトロから成る群の同
−又は異なる置換基により、又は各々炭素数が高々１０
の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルコキ
シカルボニルにより１〜３置換されていてもよい又は炭
素数６〜ｌＯのアリール、あるいは、窒素、硫黄又は酸
素から成る群の高々４個の複素原子を持つ５〜７員の飽
和又は不飽和複素環、これはカルボキシル、各々炭素数
が高々ｌＯの直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキルチオ
、アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る群の同
−又は異なる１〜４個の置換基によって置換されている
、又は−ＮＨ−Ｒ２で表わされる基により置換されてお
り、 ここで Ｒ２は水素、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアシルであり、 Ｂは各々炭素数１２〜１８の直鎖又は分枝鎖状アルキル
、アルケニル又はアルキニルで、これらは任意にハロゲ
ン、メルカプト、各々炭素数が高々ＩＯの直鎖又は分枝
鎖状アルコキシ、アシル又はアルコキシカルボニル、あ
るいは炭素数６〜１０のアリールで置換されていてもよ
く、これはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
ヒドロキシル又は式−Ｙ　−（ＣＨ、）、−Ｘ　−Ｒ３
で表わされる基から成る群の同−又は異なる１〜４個の
置換基によって置換されてもよい、ここで ＸとＹは同−又は異なる酸素又は硫黄であるか直接の結
合であり、 ｎは１．２．３．４．５および６であり、Ｒ３は炭素数
６〜ｌＯのアリールで、これは任意にヒドロキシル呟　
カルボキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又は各々炭素
数が高々ＩＯの直鎖又は分枝鎖状アルキル、アシル、ア
ルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換されてい
てもよい 又は Ｂは炭素数６〜ＩＯのアリールで、これは任意にハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル又は式−Ｙ　　（ＣＨ２）ｎ
　　Ｘ　　Ｒ’で表わされる基から成る群の同−又は異
なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、 ここで ＸＳＹ、Ｒ３は上記の意味を有し、 Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは同−又は異っており、水素、ハロ
ゲン、シアノ、ヒドロキシル又はカルボキシル、である
が、 各々炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシルあるいは、
炭素数３〜８のシクロアルキルであるか、 窒素、硫黄又は酸素から成る群の高々４個の複素原子を
持つ５〜７員の飽和、又は不飽和複素環であるか又は−
〇　〇　−Ｎ　ＨＳ　０２　　Ｒ’である ここで Ｒ１は上記の意味を有する で表わされるインドール誘導体及びその生理学的に許さ
れる塩。

本発明に関しては、生理学的に許される塩が好ましい。

置換インドール誘導体の生理学的に許される塩とは、本
発明による物質とカルボン酸又はスルホン酸との塩であ
る。特に好ましい塩は、例えば塩酸、臭酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。

本発明に関しては、塩とは、アルカリ金属のような１価
の金属との塩およびアンモニウム塩である。ナトリウム
塩カリウム塩およびアンモニウム塩が好ましい。

本発明による化合物は立体異性体の形で存在でき、像と
鏡像の関係にあるか（エナンチオマー）又は像と鏡像の
関係ではないか（ジアステレオマー）のどちらかである
。本発明は対掌体およびラセミ体両者、及びジアステレ
オマーの混合物に関するものである。ラセミ体はジアス
テレオマーと同様に、公知の方法、例えば再結晶、クロ
マトグラフィー又はＣｒａｉｇ分離によって立体異性体
上均一な成分に分離することができる（Ｅ　、Ｌ　、Ｅ
　１ｉｅｌ。

Ｓ　ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏ
ｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、　ＭｃＧｒａｙ　Ｈｉｌｌ、
　ｌ　９６２参照）。

好ましい化合物は一般式（１）において、Ａは炭素数が
高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、これは任意に
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、シア
ノ、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
又はアルコキシカルボニルにより、あるいは式％式％ Ｒ１はフェニル又はナフチルであり、これは任意に、カ
ルボキシル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ又は
各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アル
コキシ又はアルコキシカルボニルから成る群の１又は２
個の同−又は異なる置換基により置換されていてもよい
又は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジ
ル、ピリミジルキノリル、イソキノリル、ピリル、イミ
ダゾリル、ｌ、３−チアゾリル、テトラゾリル、オキサ
シリル、イソオキサシリル、イソチアゾリル、トリアゾ
リル又はチアジアゾリル、これはカルボキシル、炭素数
が高々８の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、
アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る群の１〜
３個の同−又は異なる置換基により置換されている、又
は式−ＮＨ−Ｒ”で表わされる基により置換されており
、 ここで Ｒ２は水素、又は各々炭素数が高々６個の直鎖又は分枝
鎖状アルキル又はアシルであり、Ｂは炭素数１２〜１６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルでその各々
は任意にフッ素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロキ
シル、各々炭素数最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
、アシル又はアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭
素、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシルから成る群の
１〜３個の同−又は異なる置換基に置換されていても良
いフェニル、又は式−Ｙ　−（ＣＨｚ）−＝　Ｘ　−Ｒ
’により置換されており、ここで ＸとＹは同−又は異なる酸素又は硫黄であるか又は直接
結合を表しており ｎは１，２．３．４．５又は６であり Ｒ３は各々ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、フッ
素、塩素、臭素又は各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシ、アシル又はアルコキシカルボニルによ
って任意に置換されていてもよいフェニル又はナフチル
であるか 又は Ｂは任意にフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル
又は式−Ｙ　　（ＣＨ２）、　　Ｘ　　Ｒで表わされる
基から成る群の１〜２個の同−又は異なる置換基により
置換されたフェニルであり ここで Ｘ、Ｙ、ｎおよびＲ３は上記の意味を有し、Ｄ、Ｅ、Ｆ
およびＧは同−又は異っており、水素、フッ素、塩素、
臭素、シアノ、カルボキシノ呟各々炭素数が高々８の直
鎖又は分枝鎖状アルキノ呟　アシル又はアルコキシカル
ボニルあるいは、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミ
ジノ呟キノリノ呟イソキノリル、ピリル、イミダゾリル
、１．３−チアゾリノ呟テトラゾリル、オキサシリル、
インオキサシリル、インチアゾリル、トリアゾリル、チ
アジアゾリルであるが又は 式−Ｃ○−ＮＨ−３Ｑ、−Ｒ’であられされる基であり ここで Ｒ１は上記の意味を有する で表わされる化合物とその生理学的に許される塩である
。

特に好ましい化合物は一般式（１）においてＡは炭素数
が高々８の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、これは任意に
カルボキシル、シアノ、炭素数が高々６の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシカルボニル又は式−ＣＯ−Ｎ　Ｈ−Ｓ　
Ｏ２−Ｒ’テ表わされる基により ここで Ｒ１は任意にシアノ、カルボキシル又は各々炭素数が高
々６の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシカルボ
ニルによって置換されたフェニルである、 又は、フェニル、チエニル、フリル、ピリル、ｌ。

３−チアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、イソオ
キサシリル、インチアゾリル、トリアゾリル又はチアジ
アゾリルによって置換されており、Ｂは炭素数１２の直
鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルで、これは各々
任意に、カルボキシル、アセチル、プロパノイル、各々
炭素数が高々６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ又はアル
コキシカルボニルにより又はシアン、カルボキシルから
成る群の１又は２個の同−又は異なる置換基により置換
されていても良いフェニル、あるイハ式−Ｙ　　（ＣＨ
２）、ｘ−Ｒ”−ｃ’表ワサレる基により置換されてお
り、 ここで ＸとＹは同−又は異なる酸素又は硫黄を表わすか又は直
接結合を表わしており、 ｎは２．３又は４であり、 Ｒ３は任意にヒドロキシル、シアノ、アセチル、プロパ
ノイル、カルボキシル又は炭素数が高々６のアルコキシ
カルボニルによって置換されていてもよいフェニルであ
るか又は、Ｂは式−Ｙ　　（ＣＨｉ）−−Ｘ　　Ｒ３で
表わされる基により置換されたフェニルであり、 ここで Ｘ、Ｙ、ｎおよびＲ３は上記の意味を有し、Ｄ、Ｅおよ
びＦは水素であり Ｇはシアノ、カルボキシル、炭素数が高々６のアルコキ
シカルボ二ノ呟チェニノ呟　フリル、テトラゾリル、ト
リアゾリルであるが又は式−ｃ。

−ＮＨ，−３ｏ２−Ｒ’で表わされる基でありここで Ｒ１は上記の意味を有する、 で表わされる化合物とその生理学的に許される塩である
。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明による化合物は一般式
（ｎ） 式中 り、ＥｌＦ、ＧおよびＡは上記の意味を有する、で表わ
されるアルデヒドと一般式（ＩＩＩ）Ｐ（ＲつｓＣＨｚ
Ｂ　［Ｚ　］ｅ （ＩＶ）および（Ｖ） ４ （ＩＩＩ） Ｂ　　　Ｇ　Ｈｚ−Ｐ　−Ｒ’　　　　　　　（ＩＶ）
１ ＯＲ’ 又は　Ｂ　　ＣＨ！　　Ｆ　　ＯＲ’　　　（Ｖ）１ 式中 Ｂは上記の意味を有し、 Ｒ４とＲ″は同−又は異っており（ＣＩ−Ｃｓ）−アル
キル又はフェニルを示し、 Ｚは塩素、臭素、よう素又はトシレートアニオンである
、 で表わされるリン化合物を不活性溶媒中で、場合によっ
ては塩基の存在下で反応させ、酸の場合はエステルを通
常の方法で加水分解することによって生成できる。

その製造法を次式を例として図示する：０ＯＨ ＣＯ２Ｏ３）１゜ 好ましい溶媒は反応条件によって変化しない通常の有機
溶媒である。エーテル、例えばジエチルエーテル、ブチ
ルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテル又ハエチレングリコールジ
メチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、
トルエン又はキシレン、あるいはアミド、例えばジメチ
ルホルムアミド又はへキサメチルホスホルアミドあるい
は１．３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、１．３
−ジメチル−テトラヒドロ−ピリジン−２−オンあるい
はジメチルスルホキシドが好ましい。

又上記の溶媒の混合物の使用も可能である。テトラヒド
ロフランとジメチルホルムアミドが好ましい。

Ｗｉｔｔｉｇ反応に適した塩基は通常の有機及び無機塩
基である。好ましいものとしてはアルカリ金属水素化物
、例えばナトリウムハイドライド又はカリウムハイドラ
イド、あるいはアルカリ金属アルコキシド、例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、あるいはアミド、例えばナトリウムアミド
、又はリチウムジイソプロピルアミド、あるいは有機リ
チウム化合物、例えばフェニルリチウム、ブチルリチウ
ム又はメチルリチウムあるいはナトリウムヘキサメチル
シラザンが含まれる。カリウムｔｅｒｔ　−ブトキシド
、フェニルリチウム又はブチルリチウムが好ましい。

リン化合物（Ｉ［Ｉ）、（ＩＶ）および（Ｖ）は一般に
アルデヒド（■）１モルに対して１〜２モル、好ましく
は当量使うのが良い。塩基は一般にリン化合物１モルに
対して１〜５モル、好ましくは１〜２モル使うのが良い
。Ｗｉｔｔｉｇ反応は一般に一８０℃〜＋４０℃の温度
範囲で行うが、−８０°Ｃ〜＋１０℃が好ましく、圧力
は常圧、高圧又は減圧で行うが常圧が好ましい。

Ｗｉｔｔｉｇ反応は２段階反応でも一段階過程でも行う
ことができるコニ段階反応では、まず対応するホスホニ
ウム塩から塩基の作用でホスホラン［（Ｒつ、Ｐ−ＣＨ
２−Ｂｌが形成され、それからアルデヒド（ｎ）と反応
する。−段階反応の方がより好ましいがこの場合は、式
（ＩＩＩ）の化合物の塩が塩基存在下で直接アルデヒド
（Ｉ［）と反応する。

加水分解に適した塩基は通常の無機塩基である。

好ましいものとしては、アルカリ金属ヒドロキシドやア
ルカリ土類金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化バリウム
、あるいはアルカリ金属カーボネート、例えば炭酸ナト
リウム、又は炭酸カリウムが含まれる。特に好ましくは
水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムが使われる。

加水分解に適した溶媒は水又は加水分解に通常側われる
有機溶媒である。好ましいものとしてはアルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロ
パツール又はブタノール、あるいはエーテル、例えばテ
トラヒドロフラン又はジオキサン、あるいはジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシドが含まれる。特に
好ましくはメタノール、エタノール、プロパツール又は
イソプロパツールのようなアルコールが使われる。

これらの溶媒の混合物を使うこともできる。

加水分解は一般にＯ′Ｃ〜十１００°Ｃの温度範囲で行
うが、好ましいのは室温である。

一般に加水分解は常圧で行う。しかし、減圧又は高圧で
行うこともできる（例えばＯ−５〜５バール）。

加水分解を行う時、一般に塩基は、エステル又はラクト
ン１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜１．５モ
ル使う。当量の反応物を使うのが特に好ましい。

反応を行う時、本発明による化合物の塩は第１段階で中
間体として形成され、これは単離できる。

この塩を通常の無機酸で処理することにより本発明によ
る酸が得られる。この無機酸として好ましいのは、例え
ば塩酸、臭酸、硫酸又はリン酸のような鉱酸である。こ
れは、塩基性反応混合物を酸性化し、塩を単離すること
なく第２段階で加水分解によりカルボン酸を生成するの
に有利であることがわかっている。酸はその後通常の方
法で単離できる。

一般式（ｎ）のアルデヒドは新しく、一般式（ＶＩ）式
中 り、Ｅ、ＦおよびＧは上記の意味を有する、で表わされ
る化合物を一般式（■） Ｈａｌ−ＡＣ■） 式中 Ｈａｔはフッ素、塩素、臭素又はよう素でありＡは上記
の意味を有する、 で表わされる化合物と、不活性溶媒中で、場合によって
は塩基存在下で反応させ、酸の場合はエステルを上に示
した方法で加水分解することにより生成できる。

反応を行う時は、Ｗｉｔｔｉｇ反応に関して上で述べた
溶媒や塩基を使うことができる。

一般式（ＶＩ）の化合物は本質的に公知であるか又は公
知の方法、例えばジメチルポルムアミド中でオキシ塩化
りんを用いて対応するインドールを形成する方法などに
より生成することができる［Ｈ，Ｂｕｔｔｃｈｅｒ、　
Ｒ，Ｇｅｒｉｃｋｅ、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、　１９８８．７４９−７５２　；Ｏｒｇａｎ
ｉｋｕｍ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　ｐ
、　４０５　、　Ｖ　Ｅ　ＢＤｅｕｔｓｈｅｒ　Ｖｅｒ
ｌａｇ　ｄｅｒ　ＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆＬｅｎ。

Ｂｅｒｌｉｎｌ　９７７参照］。

一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物も公
知であるか又は通常の方法で生成できる［Ｊ。

Ｃ，Ｂｕｃｋ、　Ｆ、　Ｅｌｌｉｓ、　Ｐ、　Ｎｏｒｔ
ｈ、　ＴｅＬｒａｈ　−ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓｌ
　９８２．４１６１−４１６２］。

一般式（■）の化合物は本質的に公知であるか又は通常
の方法で生成できる。例を挙げると：エチル３−ブロモ
プロピオネートおよびエチルクロロ−メチルベンゾエー
ト　［Ｂ　ｅｉｌｓｔｅｉｎ、　Ｖ　ｏｌｕｍｅ■、Ｐ
、２５６、Ｂｅ１ｌｓｔｅｉｎ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｕ、Ｐ
。

４５８参照〕。

本発明による化合物は予測できない程有用な範囲で薬理
学的作用を示した。これは、標的細胞（例えば筋肉細胞
）上のロイコトリエンに特異的な受容体を阻害し、ロイ
コトリエン拮抗剤として働く。

従ってこれらはアレルギー性及び炎症性の病気、例えば
アレルギー、ぜんそく、気管支炎、気腫、ショック肺、
肺の高血圧、炎症、浮腫、血栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｓｅ
ｓ）と血栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ）　、
阻血（末梢、心臓及び脳の循環障害）、心臓および腎臓
梗塞、心臓不整脈、狭心症、動脈硬化症、組織の移植、
乾解などの皮膚病、転移および胃腸管の細胞質保護のた
めの治療や予防用の薬剤中に使用できる。

試験の説明 １、調製 モルモットを頭への一撃で殺し、気管をインドメタシン
（３ＸＩＯ−’Ｍ）を含むタイロード溶液（ｍＭ　Ｎａ
Ｃ１１３７、ＭｇＣ１！　２　、　１　ＳＫ　ＣＩ２　
。

７、Ｎ　ａＨ！　Ｐ　Ｏａ　Ｏ，５、ＣａＣ１＊２．４
、ＮａＨＣＯ３１１，９、Ｄ−グルコース９．２）に加
える。

気管をそれに対してたてに切り開き、全器官中の３！４
以上を、互い違いに横に切る。標本をタイロード溶液を
入れた１０ｍ＋２の器官槽中で広げてジグザク鎖とし、
インドメタシン添加物（３Ｘ１０−＠Ｍ）を加え、温度
３７°ｃにて５％のＣＯ。

を含む酸素で満たす。２５０〜３００ｍｇの負荷の等張
Ｈｕｇｏ　Ｓ　ａｃｈｓ　）ランスデューサーを用いて
収縮を観察した。

２、実験 器官槽が平衡に達した後、１０４および３×１０−’Ｍ
ヒスタミンを用いて最大収縮を決定する。

ヒスタミンを洗い流し、タイロードを、インドメタシン
、Ｌ−セリンボレート（４５ｍＭ）およびＬ−システィ
ン（ｌｏｍＭ）を含むタイロードに変える。再平衡に達
した後、４標本のひとつに、その系列の標準として１０
μｇのエタノールを加える。他の３標本に、本発明によ
る化合物を１０−”〜１０−’Ｍの濃度でどの場合も徐
々に量を増やしながら加える。本発明による化合物又は
エタノールの最後の添加後１５分たってから、ＬＴＤ４
に関する濃度増加反応曲線を得る（１０−１゜〜１０−
’Ｍ）。ＬＴＤ、の最大濃度に達した後組織の標本は廃
棄する。

３、結果 各標本につき濃度を、ヒスタミンによる最大値に対して
標準化する。本発明による化合物、ＬＴＤいおよびＬＴ
Ｄ、を本発明による化合物に対する反応が、対応する標
準標本におけるＬＴＤ４に対する反応の最大値に対する
パーセントで示される。本実験および標準実験における
ＥＣ，。値（最大ＬＴＤ、収縮の５０％）を二乗平均平
方根偏差法によって決定する。結果を使って各Ｒの拮抗
性を定量的に決定するためのＩ）ｋｓ値を算出する。

実験番号　　　　ｐｋｓ ５　　　　８．１ ７　　　　６．１ １７　　　　　７．３ 親規活性化合物は、本質的に公知の方法により、無毒の
、調剤上適した賦形剤又は溶媒を使って、通常の調製剤
、例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤、丸薬、顆粒、ニー
〇ゾル、シロップ、乳剤、懸濁液および溶液に変えるこ
とができる。この場合常に治療上活性な化合物の濃度は
全混合物中０．５〜９０重量％、好ましくは１０〜７０
重量％、すなわち示された量の投薬に十分な量で存在し
ていなければならない。

調製剤は例えば活性化合物を溶媒および／又は賦形剤に
より、任意に乳化剤および／又は分散剤を使って伸展す
ることにより調製でき、例えば希釈剤として水を使った
場合は適当ならば有機溶媒を補助溶媒として使うことが
できる。

補助の例として挙げられるのは：水、パラフィン（例え
ば鉱油留分）、植物油（例えば落花生／ごマ油）、アル
コール（例えばエチルアルコール、グリセロール）、グ
リコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール）などの無毒性有機溶媒、粉砕した天然鉱石
（例えばカオリン、アルミナ、滑石、チョーク）、粉砕
した合成鉱石（例えば高度に分散した畦土、珪酸塩）、
糖（例えばショ糖、乳糖およびぶどう糖）のような固体
賦形剤、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、
アルキルスルホネートおよびアリールスルホイ：−ト）
、分散剤（例えばリグニン−亜硫酸塩廃液、メチルセル
ロース、でんぷんおよびポリビニルピロリドン）および
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ステア
リン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）。

施薬は通常の方法で行うことができ、好ましくは経口又
は非経口、特に経口又は静脈注射が良い。

経口施薬の場合もちろん錠剤は先に述べた賦形剤の他に
でんぷん、特にいもでんぷん、ゼラチン等のいろいろな
添加剤と共にクエン酸すトリウム、炭酸カルシウムおよ
びりん酸カルシウムなどの添加剤を含んでいても良い。

さらに錠剤化にはステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウムおよび滑石のような滑剤も使われる。経
口施薬のだめの水性懸濁液及び／又はエリキサ−の場合
は、上おの補助剤に加えて種々の芳香強化剤や着色剤を
活性化合物に加えても良い。

非経口施薬の場合は、適した液体賦形物質を使った活性
化合物の溶液が使われる。

一般に静脈注射による施薬の場合、有効な結果を得るた
めには、体重１ｋｇあたり約０．０１〜１０ｍｇ、好ま
しくは約０．０１−５ｍｇの施薬が良いことがわかって
いる。経口施薬の場合、一般に投薬は体重１ｋｇあたり
約０．１−２００ｍｇ、好ましくは１〜ｌｏｏｍｇであ
る。

とは言え、体重又は施薬法、薬剤に対する個々の挙動、
調剤法および施薬する時や間隔に依って上記の量を少し
変動させることが必要かも知れない。従って先に述べた
最少量以下でも十分な場合もあり得るし、又上述の上限
を越えることもあり得る。大量に施薬する場合、それを
１日を通して何回もの投薬にわけるのが賢明かもしれな
い。

本発明によるインドールは人間の薬および家畜の薬とし
て両方に使うことができる。

製造例 例　　１ ６−インドールカルボン酸メチル Ｈ，Ｃ００ＣＨ １６，７ｇ　（０，０６０モル）の４−（２−ジメチル
アミノエチル）−３−二トロ安息香酸メチル［Ｌ、　Ｆ
、　ＴｉｅｔｚｅおよびＴｈ、　　Ｅ　１ｃｈｅｒ。

”　Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ　ｕｎｄ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓ
ｅｎ　　（Ｒｅａｃｔｉｏｎａｎｄ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）　　（反応と合成）１．Ｐ、１７２、Ｔｈｉｅｍ
ｅ、　Ｓ　ｔｕｔｔｇａｒｔｌ　９８１、の一般作業手
順（ｇｅｎｅｒａｌ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｐｒｏｃｅｄｕ
ｒｅ）に従って生成］を、１．１ｇのパラジウムカーボ
ン（１０％）を含む３００ｍＱのテトラヒドロフラン中
で水素化した。溶液は２時間ケイソウ土を通してろ過し
、触媒を５０ｍＱのテトラヒドロフランで洗った。

溶媒を真空中で除去した。少量の不純物（３−アミノ−
４−メチル安息香酸メチル）除去のため、生成物を１０
％強塩酸、水および製塩化ナトリウム液で続けて洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮した。

収ｉ：９．９ｇ　（理論値の９４％）の黄色結晶Ｒ１（
ＣＨ２Ｃ１２）＝０，３８ Ｒ、（ＣＨ２Ｃ１２，５％ＭｅＯＨ）　−０、５３例　
　２ ３−ホルミル−６−インドールカルボン酸メチルチルホ
ルムアミドに、撹拌、冷却（０°Ｃ）しながら滴下し、
混合液をさらに１５分間０°Ｃで撹拌した。この後、例
１による化合物８．６ｇ　（０，０４９モル）を１３ｍ
ｆ２のジメチルホルムアミドに溶解した溶液を３０８Ｃ
以下の室温で滴下した。溶液をさらに３時間、３５°Ｃ
で撹拌し、氷水に滴下し、２Ｎの水酸化ナトリウムによ
りｐＨ７にした。

溶液をメチレンクロリドで洗い、２Ｎの塩酸により再び
ｐＨ１にした。ｌ晩かけて沈澱を析出させて、ろ別し、
吸引乾燥した。

収：Ｉｔ：６．４ｇ　（理論値の６４％）の白色粉Ｒ＋
　（９：　ｌ、ＣＨｘＣＬ／ＭｅＯＨ）＝０．５４Ｒ，
（９５：５、ＣＨ２Ｃ１２／　ＭｅＯＨ）　−〇　−３
８例　　３ ｌ−（２−エトキシカルボニル）エチル−３−ホルミル
−６−インドールカルボン酸メチル例２によるインドー
ルアルデヒド３．９９　　（０゜０１９モル）、３−ブ
ロモプロピオン酸エチル４゜０ｇ　（０，０２２モル）
、炭酸カリウム５．３９（０，０３８モル）およびジメ
チルホルムアミド３０ｍＱを１００’Ｃにて３時間撹拌
した。溶媒を真空中で除去し、残渣を５０ｍαの水と撹
拌して５°Ｃに冷却した。白色の無定形沈澱物を吸引ろ
過し、水で洗い、真空中、五酸化リン上で乾燥した。

収量：５．３９（理論値の９０％） 融点；１２９°Ｃ Ｒ＋　（９：　ｌ　　ＣＨｚＣ１ｚ／ＭｅＯＨ）−０−
８５例　　４ ３−　（２−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニ
ル］　−２−（Ｚ）−エチニル）−６−インドールカル
ボン酸メチル（４ａ）およびＥ−異性体（４ｂ） ＣＯＯＣＨｉＣＨｓ ７０ｍＱ　　（０，０２６モル）の生成直後のリチウム
ジイソプロピルアミドをテトラヒドロフラン（０，３７
モル）に溶解した溶液を、１５．３ｇ（０，０２６モル
）の４−（４−フェノキシブトキシ）ベンジルトリフェ
ニルホスホニウムプロミドた溶液に、窒素ふん囲気下で
一７８℃にて滴下した。反応溶液は一２０℃にて３０分
間撹拌し、７８°Ｃに冷却した。その後例３によるイン
ドールアルデヒド７、１９　　（０．０２３モル）を１
００ｍ（ｌの無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を
３０分かけて滴下した。

混合液を室温で２．５時間撹拌し、水で希釈し、溶液を
エーテルを使って何回も抽出した。有機相を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣を３００９のシリカゲル上で１：ｌの石
油エーテル／エーテルによりクロマトグラフにかけた。

この方法でシスおよびトランス異性体の混合物が得られ
、これを再び８００ｇのシリカゲル上でｌ／ｌの石油エ
ーテル／エーテルを使ってクロマトグラフにかけた。

これにより、３留分が得られ、第１留分には純粋のシス
異性体、第３留分には純粋のトランス異性体が含まれて
いた。混合留分（２．０９）を４００ｇのシリカゲル上
でクロマトグラフにかけた後、２つの純粋な異性体が得
られた。

収量：５．４３ｇ　（理論値の４３％）のシス異性体（
４ａ） ３、９９９（理論値の３２％）のトランス異性体（４ｂ
） Ｒ，（石油エーテル／エーテル　ｌ／ｌ）シス異性体−
０．　　３０ トランス異性体＝０．２０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　ａ　＝６．５５（−ＣＨ
＝ＣＨ−シス、ＡＢシステム、Ｉ　＝　１２．５Ｈ　ｚ
）７、２０（−ＣＨ＝Ｃ）ｉ−トランス、ＡＢシステム
、■＝１６、０Ｈｚ） 例　　５ １−（２−エトキシカルボニル）−エチル−３−（　（
２−　［４−　（４−フェノキシブトキシ）−フェニル
１−２−　（Ｚ）−エチニル）−６−インドールカルボ
ン酸 ＯＯＨ ７、９ｇ　（０．０１５モル）の例４ａによるインドー
ルカルボン ドロフランに溶解し、１５＋ｎＱのメタノールを加え、
混合液を０℃に冷却しｔ；。２０ｍＱの２Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液を滴下し、混合液を室温にもどして１晩放
置した。それを水で希釈し、２Ｎの硫酸により酸性化し
てｐＨ６とじＩ；。濁った溶液を酢酸エチルにより何度
も抽出し、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。

蒸発させた溶液から６．８０ｇ　（理論値の９４％）の
淡黄色の結晶が酢酸エチル中に得られる。

融点＝１８５°Ｃ Ｒ，（ＲＰ−ＨＰＬＣ）ニア、９９０ ＵＶ　（ＣＨ３ＣＮ）：極大λ：２０８．２４８．２９
３および３２３ｎｍ 法要に示す例６〜１６は例５に類似の方法で生成した。

次の溶離剤を使用した： （Ａ）−ジクロロメタン／メタノール　９：１（Ｂ）−
酢酸エチル／ブタノール／酢酸　９：ｌ：０．１ ＣＣ）＝トルエン／酢酸エチル８：２ （Ｄ）＝ヌクレオシル■１２０−５Ｃ１８，５μｍｓ１
２５Ｘ４ｍｍ ｌＯミリモルＨ，ＰＯ，を含むアセトニトリルｌＯ〜９
０％、＋１０％アセトニトリル、 流量：２ｍＱ１分、室温 本発明の主たる特徴および態様は次のとうりである。

１、一般式 式中 Ａは炭素数が高々１２の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、
これは任意に、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、各々炭素数
が高々ＩＯの直鎖又は分枝鎖状アルコキシ又はアルコキ
シカルボニルあるいは式−Ｃｏ　　ＮＨＳｏｗ　　Ｒ’
で表わされる基により、 ここで Ｒ１は炭素数６〜ｌＯのアリールで、これは任意にカル
ボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロから成る群の同−
又は異なる置換基により、又は各々炭素数が高々ｌＯの
直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルコキシ
カルボニルにより１〜３置換されていてもよい又は炭素
数６〜１０のアリール、あるいは、窒素、硫黄又は酸素
から成る群の高々４個の複素原子を持つ５〜７員の飽和
又は不飽和複素環、これはカルボキシル、各々炭素数が
高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、
アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る群の同−
又は異なる１〜４個の置換基によって置換されている、
又は−Ｎ　Ｈ−Ｒ２で表わされる基により置換されてお
り、 ここで Ｒ２は水素、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアシルであり、 Ｂは各々炭素数１２〜１８の直鎖又は分枝鎖状アルキル
、アルケニル又はアルキニルで、これらよ任意にハロゲ
ン、メルカプト、各々炭素数が高々ｌＯの直鎖又は分枝
鎖状アルコキシ、アシル又はアルコキンカルボニル、あ
るいは炭素数６〜ｌＯのアリールで置換されていてもよ
く、これはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
ヒドロキシル又は式−Ｙ−（ＣＨ，）、−Ｘ−Ｒ３で表
わされる基から成る群の同−又は異なる１〜４個の置換
基によって置換されてもよい、ここで ＸとＹは同−又は異なる酸素又は硫黄であるか直接の結
合であり、 ｎは１．２．３．４．５および６であり、Ｒ３は炭素数
６〜ＩＯのアリールで、これは任意にヒドロキシル、カ
ルボキシル、二［・口、シアノ、ハロゲン又は各々炭素
数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アシル、ア
ルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換されてい
てもよい 又は Ｂは炭素数６〜ｌＯのアリールで、これは任意にハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル又は弐Ｙ　　（ＣＨ２）ｎ　
　Ｘ　　Ｒ３で表わされる基から成る群の同−又は異な
る１〜３＠の置換基によって置換されていてもよい、 ここで Ｘ、￥、Ｒ’は上記の意味を有し、 Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは同−又は異っており、水素、ハロ
ゲン、シアノ、ヒドロキシル又はカルボキシル、である
か、 炭素数が高々ＩＯの直鎖又は分校鎖状アルキノ呟アルコ
キシ、アルコキシカルボニル又はアシルあるいは、炭素
数３〜８のンクロアルキルであるか、 窒素、硫黄又は酸素から成る群の高々４個の複素原子を
持つ５〜７員の飽和、又は不飽和複素環であるか又は Ｃｏ−ＮＨ−５ｏ２−Ｒ’である ここで Ｒ１は上記の意味を有する で表わされるインドール誘導体および生理学的に許され
るその塩。

２、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体にお
いて、 八は炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、
これは任意にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボ
キシル、シアノ、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより、あるい
は弐〇〇　　ＮＩ　　ＳＯ２Ｒ’により、 ここで Ｒ１はフェニル又はナフチルであり、これは任意に、カ
ルボキシル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ又は
各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖アルキル、アルコ
キシ又はアルコキンカルボニルから成る群の１又は２個
の同−又は異なる置換基により置換されている、 又は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジ
ル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ピリル、イ
ミダゾリル、１，３−チアゾリル、テトラゾリル、オキ
サシリル、インオキサシリル、インチアゾリル、トリア
ゾリル又はチアジアゾリル、これはカルボキシル、炭素
数が高々８の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキルチオ
、アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る群の１
〜３個の同−又は異なる置換基により置換されている、
又は式−Ｎ　Ｈ−Ｒ２で表わされる基により置換されて
いても ここで Ｒ２は水素、又は各々炭素数が高々６個の直鎖又は分枝
鎖状アルキル又はアシルであり、Ｂは炭素数１２〜１６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルでその各々
は任意にフッ素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロキ
シル、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ、アシル又はアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、
臭素、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシルから成る群
の１〜３個の同−又は異なる置換基に置換されていても
良いフェニル、又は弐Ｙ　−（ＣＨｚ）、−Ｘ　−Ｒ３
により置換されており、ここで ＸとＹは同−又は異なる酸素又は硫黄であるか又は直接
結合を表しており、 ｎはｌ、２．３．４．５又は６であり、Ｒ３は各々ヒド
ロキシル、カルボキシル、シアノ、フッ素、塩素、臭素
又は各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
、アシル又はアルコキシカルボニルによって任意に置換
されたフェニル又はナフチルであるか又は Ｂは任意にフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル
又は式−Ｙ　　（ＣＨ２）、−Ｘ　　Ｒ３で表わされる
基から成る群の１〜２個の同−又は異なる置換基により
置換されていないフェニルであり ここで Ｘ　−、Ｙ　ＳｎおよびＲ３は上記の意味を有し、Ｄ、
Ｅ、ＦおよびＧは同−又は異っており、水素、フッ素、
塩素、臭素、シアノ、カルボキシル、各々炭素数が高々
８の直鎖又は分枝鎖状アルキノ呟アシル又はアルコキシ
カルボニルあるいはチエニル、フリル、ピリジル、ピリ
ミジル、キノリル、イソキノリル、ビリノペイミダゾリ
ル、ｌ、３−チアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル
、イソオキサゾリノペイソチアゾリル、トリアゾリル、
チアジアゾリルであるか又は式−Ｃｏ−ＮＨ−３ｏ２−
Ｒ’であられされる基であり ここで Ｒ１は上記の意味を有する で表わされる化合物とその生理学的に許される塩。

３、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体にお
いて Ａは炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、こ
れは任意にカルボキシル、シアノ、炭素数が高々６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル又は式−〇　〇　
−Ｎ　ＨＳ　Ｏｘ　　Ｒ’で表わされる基により、 ここで Ｒ１は任意にシアノ、ガルボキシル又は各々炭素数が高
々６の直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルコキシカルボニ
ルによって置換されたフェニルである、 又は、フェニル、チエニル、フリル、ピリル、１．３−
チアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、インオキサ
シリル、インチアゾリル、トリアゾリル又はチアジアゾ
リルによって置換されており、 Ｂは炭素数１２の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケ
ニルで、これは各々任意に、カルボキシル、アセチル、
プロパノイル、各々炭素数が高々６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより又はシアノ
、カルボキシルから成る群の１又は２個の同−又は異な
る置換基に置換されても良いフェニＪＬ−，あるいは式
−Ｙ−（Ｃ）１．）、−Ｘ−Ｒ’で表わされる基により
置換されており、 ここで ＸとＹは同−又は異なる酸素又は硫黄を表わすか又は直
接結合を表わしており、 ｎは２．３又は４であり、 Ｒ３は任意にヒドロキシル、シアノ、アセチル、プロパ
ノイル、カルボキシル又は炭素数が高々６のアルコキシ
カルボニルによって置換されたフェニルであるか又は、 Ｂは式−Ｙ−（ＣＨ，）、−Ｘ−Ｒｊで表わされる基に
より置換されたフェニルであり ここで Ｘ、ＹＳ　ｎおよびＲ３は上記の意味を有し、Ｄ、Ｅお
よびＦは水素であり Ｇはシアノ、カルボキシル、炭素数が高々６のアルコキ
シカルボニル、チエニル、フリル、テトラゾリル、トリ
アゾリルであるか又は式−Ｃ０−ＮＨ−３Ｑ２−Ｒ’で
表わされる基でありここで Ｒ１は上記の意味を有する で表わされる化合物とその生理学的に許される塩。

４、病気の防除のだめの、特許請求の範囲第１項記載の
インドール誘導体。

５、一般式 式中 Ａは炭素数が高々１２の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、
これは任意に、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、各々炭素数
が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ又はアルコキ
シカルボニルあるイハ式−Ｃｏ　　ＮＨＳＯ２Ｒ’で表
わされる基により、 ここで Ｒ１は炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にカル
ボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロから成る群の同−
又は異なる置換基により、又は各々炭素数が高々１０の
直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルコキシ
カルボニルによりｌ〜３置換されていてもよい又は炭素
数６〜１０のアリール、あるいは、窒素、硫黄又は酸素
から成る群の高々４個の複素原子を持つ５〜７員の飽和
又は不飽和複素環、これはカルボキシル、各々炭素数が
高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、
アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る群の同−
又は異なる１〜４個の置換基によって置換されている、
又は−ＮＨ−Ｒ２で表わされる基により置換されており
、 ここで Ｒ２は水素、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアシルであり、 Ｂは各々炭素数１２〜１８の直鎖又は分枝鎖状アルキル
、アルケニル又はアルキニルで、これらは任意にハロゲ
ン、メルカプト、各々炭素数が高々１０の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシ、アシル又はアルコキシカルボニル、あ
るいは炭素数６〜１０のアリールで置換されていてもよ
く、これはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
ヒドロキシル又は式−Ｙ−（ＣＨ２）、−Ｘ−Ｒ３で表
わされる基から成る群の同−又は異なる１〜４個の置換
基によって置換されてもよい、ここで ＸとＹは同−又は異なる酸素又は硫黄であるか直接の結
合であり、 ｎはｉ　　２．３．４．５および６であり、Ｒ３は炭素
数６〜１０のアリールで、これは任意にヒドロキシル、
カルボキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又は各々炭素
数が高々ＩＯの直鎖又は分枝鎖状アルキル、アシル、ア
ルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換されてい
てもよい 又は Ｂは炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル又は式Ｙ　　（ＣＨ２）ｎ　
　Ｘ　　Ｒ’で表わされる基がら成る群の同−又は異な
る１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、 ここで ＸＳＹ、Ｒ３は上記の意味を有し、 ＤＸＥ、ＦおよびＧは同−又は異っており、水素、ハロ
ゲン、シアノ、ヒドロキシル又はカルボキシル、である
か、 各々炭素数が高々ＩＯの直鎖又は分枝鎖状アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシルあるいは、
炭素数３〜８のシクロアルキルであるか、 窒素、硫黄又は酸素から成る群の高々４個の複素原子を
持つ５〜７員の飽和、又は不飽和複素環であるか又は−
ＣＯ−Ｎ　Ｈ−Ｓ　Ｏ□−Ｒ１である ここで Ｒ１は上記の意味を有する で表わされるインドール誘導体および生理学的に許され
るその塩の製造方法において、一般式Ｄ 式中 り、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＡは上記の意味を有する、で表わ
されるアルデヒドと一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および
（Ｖ） ４ ＯＲ’ 又は　Ｂ−ＣＨ，−Ｐ−ＯＲ’　　　（Ｖ）１ 式中 Ｂ−は上記の゛意味を有し、 Ｒ４およびＲ８は同一か又は異っており、（Ｃｔ−Ｃ６
）−アルキル又はフェニルを示し、力）つ ２−は塩素、臭素、よう素又はトシレートアニオンであ
る、 で表わされるりん化合物を、不活性溶媒中で、場合によ
っては塩基存在下で反応させ、酸の場合はエステルを通
常の方法で加水分解する事を特徴とする方法。

６、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体の少
くとも１種を含む薬剤。

７、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体を、
場合によっては通常の補助剤や賦形剤の使って施薬に適
した形態にする事を特徴とする特許請求の範囲第３項記
載の薬剤の製造方法。

８、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体の薬
剤製造への利用。

９、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体の、
病気の防除への利用。

１０、一般式 式中 Ａは炭素数が高々１２の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、
これは任意に、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、各々炭素数
が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ又はアルコキ
シカルボニルあルイハ式−ＣＯ−Ｎ　Ｈ−Ｓ　Ｏ！　−
Ｒ’　テ表わされる基により、 ここで Ｒ１は炭素数６〜ｌＯのアリールで、これは任意にカル
ボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロから成る群の同−
又は異なる置換基により、又は各々炭素数が高々ｌＯの
直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルコキシ
カルボニルにより１〜３置換されていてもよい又は炭素
数６〜ｌＯのアリーＪ呟あるいは、窒素、硫黄又は酸素
から成る群の高々４個の複素原子を持つ５〜７員の飽和
又は不飽和複素環、これはカルボキシル、各々炭素数が
高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキルチオ、
アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る群の同−
又は異なる１〜４個の置換基によって置換されている、
又は−ＮＨ−Ｒ”で表わされる基により置換されており
、 ここで Ｒ２は水素、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアシルであり、 Ｄ、ＥＳＦおよびＧは同−又は異っており、水素、ハロ
ゲン、シアン、ヒドロキシル又はカルボキシル、である
か、 炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコ
キシ、アルコキシカルボニル又はアシルあるいは、炭素
数３〜８のシクロアルキルであるか、 窒素、硫黄又は酸素から成る群の最高４個の複素原子を
有する５〜７員の飽和、又は不飽和複素環であるか又は
−Ｃ○−ＮＨ−５Ｑ、−Ｒ’である ここで Ｒ１は上記の意味を有する で表わされる中間体。

１１、一般式 式中 Ａは炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、
これは任意に、シクロ７０ピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カル
ボキシル呟　シアノ、各々炭素数が高々８の直鎖又は分
枝鎖状アルコキン又はアルコキシカルボニルあるいは弐
−ＣＯ−ＮＨ−３○２−Ｒ１で表わされる基により、こ
こで Ｒ１は炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にカル
ボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロから成る群の同−
又は異なる置換基により、又は各々炭素数が高々ＩＯの
直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルコキシ
カルボニルにより１〜３カ所置換されていてもよい、 又は炭素数６〜ｌＯのアリール、あるいは、窒素、硫黄
又は酸素から成る群の高々４個の複素原子を持つ５〜７
員の飽和又は不飽和複素環、これはカルボキシル、各々
炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキ
ルチオ、アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る
群の同−又は異なる１〜４個の置換基によって置換され
ている、又は−ＮＨ−Ｒ２で表わされる基により置換さ
れており、 ここで Ｒ２は水素、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアシルであり、 Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは同−又は異っており、水素、ハロ
ゲン、シアハヒドロキシル又はカルボキシル、であるか
、 炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコ
キン、アルコキシカルボニル又はアシルあるいは、炭素
数３〜８のシクロアルキルであるか、 窒素、硫黄又は酸素から成る群の最高４個の複素原子を
有する５〜７員の飽和、又は不飽和複素環であるか又は
−ＣＯ−ＮＨ−５０２−Ｒ”である ここで Ｒ１は上記の意味を有する で表わされる中間体の製造方法において、一般式Ｈａｌ
はフッ素、塩素、臭素、よう素であり、Ａは上記の意味
を持つ で表わされる化合物と、不活性溶媒中で、場合によって
は塩基存在下で反応させ、酸の場合はエステルを上記の
方法で加水分解する事を特徴とする方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中 Ａは炭素数が高々１２の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、
   これは任意に、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、各々炭素数
   が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ又はアルコキ
   シカルボニルあるいは式−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ＿２−Ｒ＾
   １で表わされる基により、 ここで Ｒ＾１は炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にカ
   ルボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロから成る群の同
   一又は異なる置換基により、又は各々炭素数が高々１０
   の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルコキ
   シカルボニルにより１〜３置換されていてもよい 又は炭素数６〜１０のアリール、あるいは、窒素、硫黄
   又は酸素から成る群の高々４個の複素原子を持つ５〜７
   員の飽和又は不飽和複素環、これはカルボキシル、各々
   炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキ
   ルチオ、アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る
   群の同一又は異なる１〜４個の置換基によって置換され
   ている、又は−ＮＨ−Ｒ＾２で表わされる基により置換
   されており、 ここで Ｒ＾２は水素、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状
   アルキル又はアシルであり、 Ｂは各々炭素数１２〜１８の直鎖又は分枝鎖状アルキル
   、アルケニル又はアルキニルで、これらは任意にハロゲ
   ン、メルカプト、各々炭素数が高々１０の直鎖又は分枝
   鎖状アルコキシ、アシル又はアルコキシカルボニル、あ
   るいは炭素数６〜１０のアリールで置換されていてもよ
   く、これはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
   ヒドロキシル又は式−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−Ｒ＾
   ３で表わされる基から成る群の同一又は異なる１〜４個
   の置換基によって置換されてもよい、ここで ＸとＹは同一又は異なる酸素又は硫黄であるか直接の結
   合であり、 ｎは１、２、３、４、５および６であり、 Ｒ＾３は炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にヒ
   ドロキシル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン
   又は各々炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル
   、アシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより
   置換されていてもよい 又は Ｂは炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にハロゲ
   ン、ニトロ、ヒドロキシル又は式 −Ｙ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｘ−Ｒ＾３で表わされる基から
   成る群の同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換
   されていてもよい、 ここで Ｘ、Ｙ、Ｒ＾３は上記の意味を有し、 Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは同一又は異っており、水素、ハロ
   ゲン、シアノ、ヒドロキシル又はカルボキシル、である
   か、 各々炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、ア
   ルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシルあるいは、
   炭素数３〜８のシクロアルキルであるか、 窒素、硫黄又は酸素から成る群の高々４個の複素原子を
   持つ５〜７員の飽和、又は不飽和複素環であるか又は−
   ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ＿２−Ｒ＾１である ここで Ｒ＾１は上記の意味を有する で表わされるインドール誘導体および生理学的に許され
   るその塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中 Ａは炭素数が高々１２の直鎖又は分枝鎖状アルキルで、
   これは任意に、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、各々炭素数
   が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ又はアルコキ
   シカルボニルあるいは式−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ＿２−Ｒ＾
   １で表わされる基により、 ここで Ｒ＾１は炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にカ
   ルボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロから成る群の同
   一又は異なる置換基により、又は各々炭素数が高々１０
   の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルコキ
   シカルボニルにより１〜３置換されていてもよい 又は炭素数６〜１０のアリール、あるいは、窒素、硫黄
   又は酸素から成る群の高々４個の複素原子を持つ５〜７
   員の飽和又は不飽和複素環、これはカルボキシル、各々
   炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルキ
   ルチオ、アルコキシ又はアルコキシカルボニルから成る
   群の同一又は異なる１〜４個の置換基によって置換され
   ている、又は−ＮＨ−Ｒ＾２で表わされる基により置換
   されており、 ここで Ｒ＾２は水素、各々炭素数が高々８の直鎖又は分枝鎖状
   アルキル又はアシルであり、 Ｂは各々炭素数１２〜１８の直鎖又は分枝鎖状アルキル
   、アルケニル又はアルキニルで、これらは任意にハロゲ
   ン、メルカプト、各々炭素数が高々１０の直鎖又は分枝
   鎖状アルコキシ、アシル又はアルコキシカルボニル、あ
   るいは炭素数６〜１０のアリールで置換されていてもよ
   く、これはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
   ヒドロキシル又は式−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−Ｒ＾
   ３で表わされる基から成る群の同一又は異なる１〜４個
   の置換基によって置換されてもよい、ここで ＸとＹは同一又は異なる酸素又は硫黄であるか直接の結
   合であり、 ｎは１、２、３、４、５および６であり、 Ｒ＾３は炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にヒ
   ドロキシル、カルボキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン
   又は各々炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル
   、アシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより
   置換されていてもよい 又は Ｂは炭素数６〜１０のアリールで、これは任意にハロゲ
   ン、ニトロ、ヒドロキシル又は式 −Ｙ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｘ−Ｒ＾３で表わされる基から
   成る群の同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換
   されていてもよい、 ここで Ｘ、Ｙ、Ｒ＾３は上記の意味を有し、 Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは同一又は異っており、水素、ハロ
   ゲン、シアノ、ヒドロキシル又はカルボキシル、である
   か、 各々炭素数が高々１０の直鎖又は分枝鎖状アルキル、ア
   ルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシルあるいは、
   炭素数３〜８のシクロアルキルであるか、 窒素、硫黄又は酸素から成る群の高々４個の複素原子を
   持つ５〜７員の飽和、又は不飽和複素環であるか又は−
   ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ＿２−Ｒ＾１である ここで Ｒ＾１は上記の意味を有する で表わされるインドール誘導体および生理学的に許され
   るその塩の製造方法において一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中 Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＡは上記の意味を有する、で表わ
   されるアルデヒドと一般式（III）、（IV）および（Ｖ
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） 又は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中 Ｂは上記の意味を有し、 Ｒ＾４およびＲ＾５は同一か又は異っており、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿５）−アルキル又はフェニルを示し、 かつ Ｚは塩素、臭素、よう素又はトシレートアニオンである
   、 で表わされるりん化合物を、不活性溶媒中で、場合によ
   っては塩基存在下で反応させ、酸の場合はエステルを通
   常の方法で加水分解する事を特徴とする方法。 ３、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体の少
   くとも１種を含む薬剤。 ４、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体を、
   場合によっては通常の補助剤や賦形剤を使って施薬に適
   した形態にする事を特徴とする、特許請求の範囲第３項
   記載の薬剤の製造方法。 ５、特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導体の、
   薬剤製造への利用。