JPH036150B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明はベンゾキノリジン類、その製法および
用途に関する。 英国特許第1513824号明細書には、 式 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつて、
それぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはハロゲン；R³は水素、低級アルキルまたは
アリール；R⁴は−SO₂R⁵（ただし、R⁵は低級アル
キルまたはアリール）、−CONH₂または−
CXNHR⁶（ただし、Ｘは酸素またはイオウ、R⁶
はアリールまたはアリールCO−）〕 で示されるベンゾキノリジン類およびその薬理学
的に許容される酸付加塩が一般に温血動物に対し
降圧活性を示すことを開示している。 本発明者らは上記化合物〔〕内に文言上含ま
れるいくつかの化合物（すなわち、上記明細書に
具体的に開示されていない化合物）およびその薬
理学的に許容される酸付加塩が温血動物に対し高
い前シナツプス性α−アドレナリン受容体拮抗活
性を有することを見い出し、本発明を完成するに
至つた。この活性は前記明細書には記載も示唆も
されていない。 したがつて、本発明の目的は、 式 ［式中、R⁷は低級アルキルで、R⁸はメチルま
たはエチルであるか、またはR⁷は１またはそれ
以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンで置換されていてもよいフエニルまたはナフ
チルで、R⁸はメチルを意味する］ で示されるベンゾキノリジンまたはその薬理学的
に許容される酸付加塩を提供しようとするもので
ある。 ここで、「低級」とは炭素数１〜６個、好まし
くは炭素数１〜４個の基をいい、例えば、低級ア
ルキルとはメチル、エチル、プロピルまたはブチ
ルなどを含み、低級アルコキシとはメトキシ、エ
トキシ、プロポキシまたはブトキシなどを含む。
ハロゲンの具体例としてはフツ素、塩素および臭
素を含む。R⁷が低級アルキルであるときは、メ
チルまたはプロピルが好ましい。R⁸はメチルが
好ましい。 好ましい化合物〔〕は、 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−2β−イル）メタンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−2β−イル）プロパン−１−スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
−2β−イル）ベンゼンスルホンアミド およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩
である。 本発明の化合物のラツトのフイールド刺激輪精
管標本に対する前シナツプス性α−アドレナリン
受容体拮抗活性をDrew，Eur.J.Pharmac.，
1977，42，123−130頁に記載の変法を使用して試
験した。該方法を以下に記載する。 成熟ラツトから脱鞘した輪精管を37℃でクレブ
ス溶液中の６ml臓器浴（organ bath）に懸濁さ
せ、酸素中５％CO₂でバブリングを行なう。白金
リング電極をフイールド刺激のため組織の上下に
置く。刺激パラメータは超最大電圧の下0.1Hz／
1msパルス巾である。攣縮応答は0.5ｇ負荷で等
張的に記録した。クロニジンヒドロクロライドを
α−アドレナリン受容体作働剤として使用し、累
積濃度−反応曲線を0.125〜4nｇ／mlのクロニジ
ンで得られる攣縮抑制のために構成する。クロニ
ジンを洗浄後、攣縮応答はすみやかに回復し、拮
抗剤をクレブス貯蔵器内に導入した。拮抗剤導入
90分後、クロニジン濃度−応答曲線をくり返し得
た。拮抗剤導入前後の攣縮50％抑制が得られるク
ロニジン濃度を得、クロニジンに対する投与量−
比率を計算する。種々の濃度の拮抗剤を使用す
る。 Arunlakshana ＆ Schild，Br.J.Pharmac.
Chemother.，1959，14，48−58頁に記載の方法
によりこれらの結果をプロツトする。p^A ₂値およ
び勾配を計算する。 本発明化合物はp^A ₂7.5以上の有力な前シナツプ
ス性α−アドレナリン受容体拮抗活性を有し、こ
れは下記第表に示すように化合物〔〕の他の
化合物よりかなり大きなものである。

【表】 スルホンアミド

【表】 本発明化合物は後シナツプス性α−アドレナリ
ン受容体よりも前シナツプス性α−アドレナリン
受容体を大変拮抗することが見い出されている。
後シナツプス性拮抗活性は種々の方法で評価する
ことができる。ある方法は単離された肛門尾骨筋
に対する活性を評価することを含む。この方法は
Gillesple，Br.J.Pharmac.，1972，45，404−416
頁に記載の方法を基礎としている。この方法にお
いては、雄ラツト（250−360ｇ）を屠殺し、上部
尾骨脊椎から上方にある２つの肛門筋を骨盤腔の
中央部分で分離する。この筋肉を５ml臓器浴中で
10^-4Mアスコルビン酸を含むクレブス液に懸濁さ
せて薬品による酸化を防ぐ。その組織を95％酸素
および５％炭酸ガス混合ガス雰囲気下におき37℃
に維持する。縦方向の筋収縮を等張変換器
（Isotonic transducer）を用いて記録する。前シ
ナツプス性α−アドレナリン受容体作動剤である
フエニルエフリンおよびメトキサミンに対して累
積用量−反応曲線をえる。フエニルエフリンおよ
びメトキサミンは0.02〜0.8μｇml^-1の濃度範囲で
用いた。作動剤を浴から洗浄除去し、テスト薬物
を浴液中に10^-6Mの濃度で加える。30分後テスト
薬物の平衡になつたところでさらに作動剤用量−
反応曲線をえる。テスト薬物を10^-5Mおよび
10^-4Mの濃度で用いて、上記洗浄、平衡および作
動剤添加の操作を繰り返す。Arunlakshana ＆
Schild，Br.J.Pharmac.Chemother.1959年、14
巻、48〜58頁に記載の方法により、フエニルエフ
リンまたはメトキサミンの拮抗剤としてのテスト
薬物の推定p^A ₂値を作動剤用量比から求めた。 本発明化合物の後シナツプス性拮抗活性のp^A ₂
および前シナツプス性選択性（p^A ₂前シナツプス
性拮抗活性／p^A ₂後シナツプス性拮抗活性）を第
表に示す。

【表】 良好な前シナツプス性α−アドレナリン受容体
拮抗作用、とくに高い前シナツプス性選択性を有
する化合物は、例えば、抗抑うつ剤として、また
抹消血管疾患の治療、糖尿病の治療、血小板凝集
抑制などに有用である。 すなわち、すでに述べたように、本発明の化合
物は前シナツプス性アドレナリン受容体拮抗剤活
性を有する。これは、より普通にはα₂拮抗剤活性
と呼ばれる。本発明の化合物は高いα₂拮抗剤選択
性を有し、従つてα₂−アドレナリン受容体の選択
的拮抗が望ましい疾患で使用される。 α₂−受容体に選択的に拮抗する剤は、ノルアド
レナリン放出を抑制する神経終端における陰性フ
イードバツク機構を抑制し、（エス・ゼツド・ラ
ンガー（S.Z.Langer）、ブリテツシユ・ジヤーナ
ル・オブ・フアルマコロジー（Br.J.Pharmac.）、
1977、60、481）、その結果、ノルアドレナリンの
シナツプス濃度は増加する。抑うつ病は中枢神経
系内のノルアドレナリンの欠乏に関係し（ジエ
イ・ジエイ・シルドクラウト（J.J.Schildkraut）、
アメリカン・ジヤーナル・オブ・サイキアトリー
（Am.J.Psychiat.）、1965、122、509およびエイ・
コパーら（A.Copperet al.）、ランセツト
（Lancet）1963(i)、79）、従つてα₂−拮抗剤は抗
抑うつ剤として使用できることが示唆される。 また、ヒト血小板はアドレナリンおよびノルア
ドレナリンに暴露されると凝集することは公知で
あり、この応答はα₂−受容体によつて媒介される
ことが示されている（グラントおよびスクルツト
ン（Grant and Scrutton）、ネイチヤー
（Nature）、1979、277、259）。本発明の代表的化
合物、例えばＮ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，
７，11bα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］
キノリジン−2β−イル）−メタン−スルホンアミ
ドおよびＮ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリ
ジン−2β−イル）プロパン−１−スルホンアミ
ドはアドレナリンによつて誘導されたヒト血小板
のin vitro凝集を抑制することが示されている。
よつて、α₂−拮抗剤は、アテローム硬化症および
片頭痛のごとき過剰な血小板凝集が起こる疾患で
価値がある。 血小板凝集抑制の試験例を以下に示す。 評価は、アドレナリンおよび選択的α₂−作動剤
UK14304［５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン
−２−イルアミノ）キノキソリン；フアイツエル
（Pfizer）によつて誘導された十分な凝集応答に
対して行つた。選択性の比が得られるように、メ
トキサミンによつて誘導された前凝集応答
（proaggregatory response）に対しても行つた。 方 法 前14日間薬剤を服用していない正常な提供者か
らの射前静脈穿刺によつて血液（20−30ml）を得
た。抗凝固薬としてのクエン酸（10mM）デキス
トロース0.1容量に血液を添加し、室温、200Gで
の20分間の遠心によつて白血球を除去した。血小
板豊富血漿をしつかりと栓をした試験管中、37゜
で保存し、静脈穿刺から３時間内に使用した。 ２チヤネルポテンシオメータ記録計と接続した
パイトン・インスツルメンツ（Payton Instrume
−nts）モデル300EDデユアルチアネル凝集モジ
ユールを用い、凝集を評価した。該装置は、37℃
に保持し一定速度で撹拌（700rpm）する濁つた
溶液における吸光度変化を測定することができ
る。 アドレナリンおよび選択的α₂−アドレナリン受
容体作動剤UK14304に対する凝集応答を作動剤
の添加に続いて観測される吸光度減少の初速度に
基づいて定量した。次善濃度のADP存在におい
て観察されるメトキサミンに対する前凝集応答を
吸光度における初期相変化度の測定によつて定量
した。 データ データはK〓値で表す。ここに、 K_I＝IC₅₀／（Ｉ＋［Ａ］／K_D） IC₅₀＝凝集の50％抑制を与えるモル濃度 ［Ａ］＝用いた作動剤の濃度 K_D＝作動剤のED₅₀濃度 結 果 アドレナリンおよびUK14304に誘導された血
小板凝集に対するベンゾキノリジンおよび標準α
−アドレナリン受容体拮抗剤の効果についての平
均値ならびにメトキサミンによつて誘導された前
凝集応答を以下の表に掲げる。 メトキサミンに対して得られるのに比較してア
ドレナリンまたはUK14304によつて誘導される
凝集に対して得られる低K_I値によつて示される
ごとく、ヨヒンビンおよびラウオルシンと共に、
ベンゾキノリジンＡおよびＣは血小板α₂−アドレ
ナリン受容体について選択的であつた。対照的
に、インドラミンおよびプラゾシンはアドレナリ
ンのものよりもメトキサミン応答の抑制剤としよ
り優れていた。すべての場合、アドレナリンに対
して得られたK_I値はUK14304についてのものと
非常に似ていた。 第表 アドレナリン、UK14304およびメトキサミン
によつて誘導されるヒト血小板凝集の抑制につい
てのK_I値 KI（μM）±SEM 化合物 アドレナリン
UK14304 ADP存在下のメトキサミン Ａ 0.57±0.1 0.42±0.1 16.1±1.6 Ｃ 0.56±0.2 0.52±0.2 12.6±1.6 ヨヒンビン 0.35±0.07 0.30±0.05 ＞25 ラウオルシン 0.01±0.15 1.24±1.21 ＞25 インドラミン 29.3±2.0 − 1.8±0.3 プラゾシン 35.3±4.1 − 3.7±0.8 さらに、α₂−受容体の刺激は高血糖症を誘導
し、従つて選択的α₂−拮抗剤は糖尿病で使用でき
る。本発明の代表的な化合物、例えば、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα−ヘキサヒ
ドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジン−2β−イル）
メタンスルホンアミドおよびＮ−メチル−Ｎ−
（１，３，４，６，７，11bα−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−2β−イル）ベン
ゼンスルホンアミドは10mg／Kgでラツトに投与し
た場合に、α₂作動剤クロニジンの15μｇ／Kg皮下
注射につて誘導された高血糖症を抑制した。 次に、急性薬理試験から導くことができる毒性
データを示す。急性（単一用量）手法で使用し、
影響を何等生じないことが判明した最大の経口用
量を以下に示す。 第表 化合物の実施例No. 最高非影響用量 種 （mg／Kg） ２ 127マウス ３ ＞50ラツト ４ 127マウス ５ ＞50ラツト ６ ＞50ラツト ７ ＞50ラツト ８ ＞50ラツト ９ ＞50ラツト 12 ＞50ラツト 加えて、実施例４の化合物はいくつかの特別の
毒性試験に付した。ラツトにおける６ケ月の経口
実験において、20mg／Kg／日にて影響は何等生じ
なかつた。より高い用量（63.2および200mg／
Kg／日）では、種々の副作用および障害が引き起
こされ、これはイヌにおける６カ月実験における
２mg／Kg／日以上の用量でも同様であつた。 なお、前記したような用途には化合物の降圧作
用は好ましくない副作用である。本発明者らは、
意外にも、本発明化合物のいくつかは（例えば化
合物Ａ）、デオキシコルチコステロンアセテート
の埋め込みにより高血圧症を引き起こしたラツト
を用いた標準的薬理試験により、そのような作用
を有しないことを見い出した。 本発明の化合物は、一般式 R⁷SO₂OH 〔〕 （式中、R⁷は前記と同じ） で示されるスルホン酸の反応性誘導体を2β−エ
チルアミノ−またはメチルアミノ−１，３，４，
６，７，11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕
キノリジンと反応させ、所望により、その遊離塩
基を薬理学的に許容される酸付加塩に変換するこ
とにより製造される。そのスルホン酸の反応性誘
導体としては、例えば、酸ハライドまたは酸無水
物が挙げられる。好ましくはハライド、すなわ
ち、式R⁷SO₂X（式中、R₇は前記に同じ、Ｘはハ
ロゲン、好ましくは塩素）で示される化合物であ
る。その反応は好ましくは、塩基性条件下、例え
ばトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下
に行なわれる。 上記方法において、本発明の化合物が酸付加塩
の形で得られた場合には、その溶液を塩基性にす
ることにより遊離塩基が得られる。一方、遊離塩
基として得られた場合には、それを適当な有機溶
媒に溶かして、通常の塩基化合物から酸付加塩を
作る方法により、酸で処理すればその酸付加塩、
とくに薬理学的に許容される酸付加塩に導かれ
る。 酸付加塩としては、例えば、硫酸、塩酸、臭化
水素酸、燐酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などの有機または無機酸
から導かれるものが挙げられる。 上記方法の出発物質である2β−エチルアミノ
−またはメチルアミノ−１，３，４，６，７，
11b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ンは、英国特許第1513824号に記載の方法により、
対応する２−オキソ化合物から製造される。別法
として、２−メチルアミノ化合物は、対応する２
−アミノ化合物をアルキルハロホルメートまたは
ギ酸と反応させたのち、得られる２−NHCO₂ア
ルキルまたは２−NHCHO中間体を、リチウム
アルミニウムハライドなどの水素化剤により還元
して得られる。 本発明はさらに式〔〕の化合物またはその薬
理学的に許容しうる酸付加塩と薬理学的に許容し
うる担体とからなる医薬組成物を提供するもので
ある。この医薬組成物の製造には公知の担体が用
いられ、固体または液体もしくはその混合物が含
まれる。 固形の組成物としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤（硬質および軟質ゼラチンカプセル
剤）、坐薬および挿入剤が含まれる。固体担体と
しては、例えば香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁
剤、充填剤、圧縮成形剤、圧縮助剤、結合剤、錠
剤崩解剤などとして作用しうる１種または２種以
上の物質が含まれる。カプセル化剤も含まれる。
粉剤の場合の担体は微細粉末の活性物質と混合す
るような微細な固体粉末である。錠剤の場合は、
活性物質を必要な圧縮成形性を有する担体と適当
な量比で混合して所望の形状および大きさに圧縮
成形する。粉剤および錠剤では活性成分を99％ま
で、通常0.03〜99％、好ましくは１〜80％含有す
る。好ましい固体担体は、例えば、燐酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、
乳糖、デキストリン、殿粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点
ワツクス、イオン交換樹脂などである。 組成物とは、活性物質を担体としてのカプセル
化剤でカプセル剤にした（他の担体を含む場合と
含まない場合がある）ものも意味し、同様にカシ
エ剤４（cachets）も含む。 液状組成物としては、例えば、溶液、懸濁液、
乳液、シロツプ、エリキシル、加圧液化組成物を
含む。この場合、活性成分を、例えば、水、有機
溶媒、その混合液、または薬理学的に許容しうる
油脂類などの液体担体中に溶解または懸濁させ
る。液体担体としては、可溶化剤、乳化剤、緩衝
剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘
剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、滲透圧調節剤
などの他の薬理学的に許容しうる添加剤を含んで
いてもよい。経口および非経口投与用の液体担体
の好ましい例は、水（とくに上記添加剤を含んだ
もの、例えばセルロース誘導体、好ましくはカル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アル
コール類（１価アルコール類および多価アルコー
ル類、例えばグリセロール、グリコール類）およ
びその誘導体、油類（例えば分留ココナツト油、
落花生油）などを含む。非経口投与には、オレイ
ン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油
状エステル類も含まれる。非経口投与用殺菌液状
組成物には殺菌液体担体が用いられる。 殺菌溶液または懸濁液の液状医薬組成物は、例
えば、筋注、腹腔内注射または皮下注射などで用
いられる。化合物が経口投与で活性である場合
は、液状または固形組成物の形で経口投与され
る。 医薬組成物は好ましくは、単位投与形、例えば
錠剤またはカプセル剤の形で用いられる。そのよ
うな剤形では、組成物は適当量の活性成分を含む
単位用量形に分けられ、その単位用量形が包装さ
れた組成物となる。例えばパツク粉剤、バイア
ル、アンプル、充填シリンジ、または液体含有サ
シエなどの形となる。単位用量形は、例えば、カ
プセルまたは錠剤そのままでもよいし、それらを
適当数で一包装としたものでもよい。単位用量で
の活性成分の量は、その活性および特定の必要性
に応じて、0.5mgまたはそれ以下から750mgまたは
それ以上の範囲で変りうる。本発明は担体を用い
ないで化合物それだけを単位用量で用いる場合も
含む。 つぎに実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノ
リジン (a) 2β−アミノ−１，３，４，６，７，11bα−
ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン
17.7ｇを０℃に氷冷し、100％ギ酸（100cm³）に
て注意深く処理する。その混液を均質になるま
で撹拌し、無水酢酸10.0ｇにて０℃で約１時間
ゆつくりと処理する。さらに１時間撹拌後、混
液を２時間加熱還流する。冷後、過剰の溶媒を
真空蒸発させる。残留する油を10％Na₂CO₃水
溶液（約500cm³）にて塩基性とし、ジクロロメ
タン（３×100cm³）にて抽出する。抽出液を合
せ、かん水100cm³にて洗浄し、乾燥する
（MgSO₄）。この段階では反応は未完（約50％）
であるため新たにギ酸および無水酢酸を用いて
全サイクルを繰り返す。有機抽出液を蒸発させ
ると固体と油状物の混合物16.4ｇを得る。エタ
ノール−60／80ガソリンから結晶化させて純粋
なＮ−〔１，３，４，６，７，11bα−ヘキサヒ
ドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−2β−イ
ル〕ホルムアミド7.12ｇを灰白色微細針状晶と
して得る。融点162〜164℃（147℃以上で部分
的に分解）。 (b) 上記(a)で得た化合物7.3ｇを乾燥THF80cm³に
懸濁させ、それにリチウムアルミニウムハイド
ライド４ｇの乾燥THF120cm³中溶液を徐々に加
える。その混液を撹拌し、乾燥窒素気流中にて
24時間加熱還流させ、ついで、水４cm³、15％
NaOH水溶液４cm³および水12cm³を滴下して分
解させる。過後、その溶液を蒸発させ、残渣
をジクロロメタンにとり、乾燥し（MgSO₄）、
過後、蒸発させて赤褐色油6.19ｇを得る。こ
のものは薄層クロマトグラフイにて純粋であ
り、放置により固化する。 その試料0.57ｇをとり、エタノール７cm³中で
エタノール性塩酸によりその塩酸塩に変換され
る。それを冷却し、析出結晶を取し、エタノ
ール−酢酸エチル（１：２）で洗浄後、真空乾
燥すれば、純粋な2β−メチルアミノ−１，３，
４，６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベン
ゾ〔ａ〕キノリジン塩酸塩0.67ｇ（88.2％）を
無色微細針状晶として得る。融点248〜251℃
（分解）（早く加熱すれば200℃以上で分解が始
まる） 実施例 ２ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）メタンスルホンアミド 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン1.88ｇおよびトリエチルアミン0.90ｇを氷冷
したジクロロメタン10cm³に溶かし、メタンスルホ
ニルクロライド1.00ｇのジクロロメタン５cm³中の
氷冷溶液で処理する。この澄明溶液を１夜放置
し、生じた結晶と溶液の混合物をジクロロメタン
10cm³および水５cm³で希釈し、水で抽出する（２×
20cm³）。その有機層を分離し、乾燥する
（MgSO₄）。過後、蒸発させてピンク色のゴム
状物質2.37ｇを得る。その塩酸塩をエタノール性
塩酸を用いて調製し、エタノール−酢酸エチルか
ら再結晶させて標記化合物の塩酸塩1.45ｇを灰白
色微細針状晶として得る。融点198〜200℃（分
解）。 実施例 ３ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）エタンスルホンアミド エタンスルホニルクロライド1.45ｇのジクロロ
メタン20cm³中溶液を、2β−メチルアミノ−１，
３，４，６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾ〔ａ〕キノリジンおよびトリエチルアミン
1.2ｇ（0.0119M）のジクロロメタン30cm³中氷冷
溶液に徐々に加える。その澄明混液を少し撹拌し
たのち、室温にて７日間保存する。薄層クロマト
グラフイにより反応が完結していることを確認す
る。これを水洗し（２×25cm³）、乾燥する
（MgSO₄）。過後、蒸発させて黄橙色シロツプ
3.13ｇを得る。このものを熱エタノール５cm³に溶
解し、エタノール性塩酸で酸性とし、酢酸エチル
15cm³で希釈し、冷却する。析出した粘着性の結晶
を取し、エタノール−酢酸エチル（１：３）に
て洗浄し、エタノール−酢酸エチル（１：１）か
ら２回再結晶させると、標記の化合物の塩酸塩
0.97ｇを無色結晶として得る。融点207〜212℃
（分解）（180゜以上で分解による部分的溶融） 実施例 ４ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）プロパン−１−スルホンアミ
ド 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン2.16ｇおよびトリエチルアミン1.1ｇをジク
ロロメタン25cm³にとかした氷冷撹拌溶液を、ｎ−
プロパンスルホニルクロライド1.43ｇのジクロロ
メタン25cm³中溶液で徐々に処理する。その澄明溶
液を室温で72時間保持する。薄層クロマトグラフ
イにより反応が完了していることを確認する。こ
の混液を水洗し（２×25cm³）、乾燥し（MgSO₄）、
過後、蒸発させて粘着性の淡黄色油3.09ｇを得
る。これを熱エタノール７cm³に溶かし、エタノー
ル性塩酸にて酸性化し、酢酸エチル25cm³にて希釈
し、壁をこすりながら冷却する。ゆつくりと析出
する結晶を取し、20％エタノール−酢酸エチル
で洗浄し、メタノールから再結晶して標記の化合
物の塩酸塩1.98ｇを無色板状晶として得る。融点
約222〜240℃（分解）（約200℃にて溶融せずには
げしく分解） 実施例 ５ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）ベンゼンスルホンアミド 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジンおよびトリエチルアミン0.7ｇをジクロロメ
タン25cm³に溶かした氷冷撹拌溶液を、ベンゼンス
ルホニルクロライド1.2ｇのジクロロメタン25cm³
中溶液で徐々に処理する。その澄明溶液を室温で
72時間保持する。薄層クロマトグラフイにより反
応が完了していることを確認する。この混液を水
洗し（２×25cm³）、乾燥し（MgSO₄）、過後、
蒸発させて灰白色ガラス状物質2.44ｇを得る。こ
れを熱エタノール７cm³に溶かし、エタノール性塩
酸にて酸性化し、酢酸エチル10cm³にて希釈し、冷
却する。析出する結晶を取し、エタノール−酢
酸エチル（１：１）で洗浄して標記の化合物の塩
酸塩2.32ｇを無色針状晶として得る。融点約225
〜228℃（分解）（193℃以上で部分的に分解） 実施例 ６ Ｎ−エチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）メタンスルホンアミド 2β−エチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン1.35ｇおよびトリエチルアミン0.60ｇをジク
ロロメタン50cm³に溶かした氷冷撹拌溶液を、ジメ
チル無水物1.02ｇのジクロロメタン25cm³中溶液で
撹拌下に処理する。その混液をさらに２時間撹拌
後、薄層クロマトグラフイにより反応が完了して
いることを確認するまで（約11日間）室温で保持
する。この混液を水洗し（２×25cm³）、乾燥し
（MgSO₄）、過後、蒸発させて油1.59ｇを得る。
これをシリカゲルクロマトグラフイにかけ５〜10
％エタノール−酢酸エチルで溶出させて純粋な製
品0.88ｇを得る。これをエタノール性塩酸にて酸
性とし、溶媒を蒸発させ、イソプロパノールから
結晶化させる。この結晶を沸騰エタノール３cm³か
ら再結晶させ、酢酸エチル５cm³を加えて標記化合
物の純粋な塩酸塩1/4水和物0.55ｇを無色結晶と
して得る。融点217〜223℃（分解）（200℃以上で
昇華および部分的分解） 実施例 ７ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）トルエン−４−スルホンアミ
ド 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン2.16ｇおよびトリエチルアミン1.1ｇをジク
ロロメタン25cm³に溶かした氷冷撹拌溶液を、トシ
ルクロライド1.91ｇのジクロロメタン25cm³中溶液
で処理する。その澄明溶液を室温で６日間保持
し、水洗し（２×25cm³）、乾燥し（MgSO₄）、
過後、蒸発させて赤橙色ガラス状物質3.69ｇを得
る。これを熱エタノール10cm³から結晶化させる。
冷後、結晶を取し、氷冷エタノールで洗浄して
標記化合物4.43ｇをクリーム色結晶として得る。
融点161〜164℃。 沸騰エタノールでトリチユレートし、エタノー
ル性塩酸で酸性化し（溶解後再沈殿）、撹拌して
かたまりを分解し、過すると純粋な塩酸塩3.39
ｇをやや鈍黄色の棒状結晶として得る。融点258
〜261℃（分解）（220℃以上で分解） 実施例 ８ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）−４−メトキシベンゼンスルホ
ンアミド 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン2.16ｇおよびトリエチルアミン1.1ｇをジク
ロロメタン25cm³に溶かした氷冷撹拌溶液を、ｐ−
メトキシベンゼンスルホニルクロライド2.07ｇの
ジクロロメタン25cm³中溶液で処理する。その溶液
を７日間保持し、水洗し（２×25cm³）、乾燥し
（MgSO₄）、過後、蒸発させて残渣3.61ｇを得、
これをエタノール15cm³から結晶させて標記の化合
物をクリーム色結晶として得る。融点154〜156℃ この塩基を沸騰エタノール10cm³でトリチユレー
トし、エタノール性塩酸で酸性化し（部分的に溶
解後、再沈殿）、冷却後、撹拌してかたまりをこ
わす。これを過して灰白色の結晶を得る。これ
をエタノール−メタノール−水の沸騰混合液でよ
くトリチユレートし、冷後、結晶を取し、エタ
ノールでよく洗浄して標記化合物の塩酸塩2.62ｇ
を淡暗黄色結晶として得る。明瞭な融点なし
（220℃以上で分解） 実施例 ９ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）−４−クロロベンゼンスルホン
アミド 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン1.08ｇおよびトリエチルアミン0.55ｇをジク
ロロメタン25cm³に溶かした氷冷撹拌溶液を、４−
クロロベンゼンスルホニルクロライド1.06ｇのジ
クロロメタン25cm³中溶液で処理する。その溶液を
室温で７日間保持し、水洗し（２×25cm³）、乾燥
し（MgSO₄）、過後、蒸発させて標記の化合物
1.64ｇを褐色半結晶性ゴム状物質として得る。こ
れを熱エタノール５cm³から結晶化させて淡暗黄色
結晶を得る。融点50〜53℃（分解） この結晶を熱エタノール10cm³にとり、エタノー
ル性塩酸にて酸性化し（部分的に溶解したのち再
沈殿）、冷却後、よく撹拌する。過して得られ
る淡桃色結晶を熱エタノール−メタノール−水混
液にてトリチユレートし、冷後、過後、エタノ
ールで洗浄すると標記化合物の塩酸塩1.10ｇを無
色短板晶としてえる。明瞭な融点なし（230℃以
上で分解）。 実施例 10 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）−２−メチルベンゼンスルホン
アミドの製造： 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン（1.84ｇ）およびトリエチルアミン（0.9ｇ）
をジクロロメタン（25ml）中氷冷撹拌溶液を、Ｏ
−トルエンスルホニルクロリド（1.62ｇ）のジク
ロロメタン（25ml）溶液でゆつくりと処理する。
該溶液を室温で２日間放置し、水洗（２×50ml）
後MgSO₄で乾燥する。過後蒸発させ、オレン
ジシロツプ（3.37ｇ）を得る。これを熱エタノー
ル（10ml）に溶解させ、エタノール性HClで酸性
化後冷却する。１時間後、結晶を取し、エタノ
ールで洗浄して標記化合物を塩酸塩（2.88ｇ）と
して得る。パールクリーム色結晶。エタノール／
水から再結晶して純塩酸塩1/4水和物（2.03ｇ）
の無色針状結晶を得る。融点197〜203℃（分解）
（175℃以上で分解が起る）。 実施例 11 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）−３，４−ジクロロベンゼンス
ルホンアミドの製造： 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン（1.84ｇ）およびトリエチルアミン（0.9ｇ）
をジクロロメタン（25ml）中氷冷撹拌溶液を、
３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
（2.09ｇ）のジクロロメタン（25ml）中溶液でゆ
つくりと処理し、該混合物を室温で２日間放置す
る。これを水洗し（２×50ml）、MgSO₄で乾燥す
る。過後蒸発させて灰白色固体（3.30ｇ）を
得、熱エタノールでトリチユレートすることによ
り精製して純粋な標記化合物を得る。融点191〜
193℃ 該スルホンアミドの煮沸エタノール（10ml）中
懸濁液をエタノール性HClで酸性化し、その清澄
液を冷却する。過後エタノールで洗浄してパー
ルクリーム色結晶の塩酸塩（3.03ｇ）を得る。エ
タノール／水から再結晶して純粋の塩酸塩・1/4
水和物（2.71ｇ）として標記化合物を得る。無色
結晶、融点195〜197℃（分解）。 実施例 12 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン−2β−イル）−ｎ−ブタンスルホンアミドの
製造： 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン（2.16ｇ）およびトリエチルアミン（1.2ｇ）
をジクロロメタン（25ml）中氷冷撹拌溶液をｎ−
ブタンスルホニルクロリド（1.57ｇ）のジクロロ
メタン（25ml）中溶液で処理する。清澄溶液を室
温で４日間放置し、水洗（２×50ml）後MgSO₄
で乾燥する。過後蒸発させ、暗色ガム状物
（2.96ｇ）を得、これをシリカ上10％エタノール
−酢酸エチルで溶出してクロマトグラフにかけ、
パールイエロー色シロツプ（2.04ｇ）を得る。こ
れを熱エタノール５ml中に溶解し、エタノール性
HClで酸性化し、酢酸エチル（20ml）で希釈し、
冷却する。数時間後、沈殿した結晶を取し、酢
酸エチルで洗浄し、60゜／100mmで乾燥して標記化
合物を塩酸塩（2.25ｇ）として得る。無色微細板
状晶、融点224〜226℃（分解）。 実施例 13 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］−キノリ
ジン−2β−イル）ナフタレン−２−スルホン
アミド 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノ
リジン（2.16ｇ；0.01M）のジクロロメタン（25
cm³）中氷冷撹拌溶液を塩化ナフタレン−２−スル
ホニル（2.27ｇ；0.01M）のジクロロメタン（25
cm³）中溶液で処理した。清澄溶液を７日間室温に
保ち、水および食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）
した。蒸発により茶色シロツプを得、これを10％
エタノール−酢酸エチルで溶出するシリカ上のク
ロマトグラフイーに付して半固体状の黄色ガラス
状物（3.60ｇ）を得、これをエタノールから結晶
化させた。 結晶を熱エタノール（10cm³）中に取り、エタノ
ール性HClで酸性化し、清澄溶液を冷却した。沈
殿した結晶を濾取し、エタノールで十分洗浄して
純粋な表記化合物を塩酸塩（3.27ｇ）として得
た。無色結晶、融点：225−230℃（分解）。 実施例 14 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］−キ
ノリジン−2β−イル）ナフタレン−１−スル
ホンアミド 2β−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
11bα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノ
リジン（2.96ｇ；0.137M）およびEt₃N（1.5ｇ；
0.015M）のCH₂Cl₂（50cm³）中氷冷撹拌溶液を塩
化１−ナフタレンスルホニル（3.1ｇ；0.0137M）
のCH₂Cl₂（25cm³）中溶液でゆつくり処理した。清
澄溶液を３日間室温に保ち、水および食塩水で洗
浄し、乾燥した（MgSO₄）。蒸発により油を得、
これを10％までのエタノールを含有する酢酸エチ
ルで溶出するシリカ上のクロマトグラフイーに付
した。主要成分を黄色シロツプとして得た。最初
の溶出物（1.27ｇ）は、おそらくは塩化スルホニ
ル中の不純物から生じる未知の二次的生成物であ
つた。第２のもの（1.84ｇ）はエタノール性HCl
で塩酸塩に変換し、濾過し、エタノール（15cm³）
−水（25cm³）から再結晶して表記化合物を結晶化
の水を強く保持する塩酸塩、4/3水塩（1.07ｇ）
として得た。無色結晶、融点：180−190℃（分
解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R⁷は低級アルキルで、R⁸はメチルま
   たはエチルであるか、またはR⁷は１またはそれ
   以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
   ゲンで置換されていてもよいフエニルまたはナフ
   チルで、R⁸はメチルを意味する］ で示されるベンゾキノリジンまたはその薬理学的
   に許容される酸付加塩。 ２ R⁸がメチルである第１項記載の化合物。 ３ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，
   11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
   ジン−2β−イル）メタンスルホンアミドまたは
   その薬理学的に許容される酸付加塩である第１項
   記載の化合物。 ４ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，
   11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
   ジン−2β−イル）プロパン−１−スルホンアミ
   ドまたはその薬理学的に許容される酸付加塩であ
   る第１項記載の化合物。 ５ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，
   11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
   ジン−2β−イル）ベンゼンスルホンアミドまた
   はその薬理学的に許容される酸付加塩である第１
   項記載の化合物。 ６ Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，
   11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
   ジン−2β−イル）エタンスルホンアミドまたは
   その薬理学的に許容される酸付加塩である第１項
   記載の化合物。 ７ Ｎ−エチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，
   11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
   ジン−2β−イル）メタンスルホンアミド；Ｎ−
   メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα−ヘキ
   サヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−2β−
   イル）トルエン−４−スルホンアミド；Ｎ−メチ
   ル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα−ヘキサヒ
   ドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−2β−イル）
   −４−メトキシベンゼンスルホンアミド；Ｎ−メ
   チル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα−ヘキサ
   ヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−2β−イ
   ル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−
   メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα−ヘキ
   サヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−2β−
   イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ
   −メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα−ヘ
   キサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−2β
   −イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンア
   ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，
   11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ〔ａ〕キノリ
   ジン−2β−イル）−ｎ−ブタンスルホンアミド；
   Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，11bα−
   ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリジン−
   2β−イル）ナフタレン−２−スルホンアミドま
   たはＮ−メチル−Ｎ−（１，２，３，４，６，７，
   11bα−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ［ａ］キノリ
   ジン−2β−イル）ナフタレン−１−スルホンア
   ミドあるいはそれらの薬理学的に許容される酸付
   加塩である第１項記載の化合物。 ８ 式 R⁷SO₂OH ［式中、R⁷は低級アルキルあるいは１または
   それ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたは
   ハロゲンで置換されることがあるフエニルまたは
   ナフチル］で示されるスルホン酸の反応性誘導体
   と2β−エチルアミノまたは2β−メチルアミノ−
   １，３，４，６，７，11bα−ヘキサヒドロ−2H
   −ベンゾ［ａ］キノリジンと反応させ、要すれば
   遊離塩基を薬理学的に許容される酸付加塩に変換
   して 式 ［式中、R⁷は低級アルキルで、R⁸はメチルま
   たはエチルであるか、またはR⁷は１またはそれ
   以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
   ゲンで置換されていてもよいフエニルまたはナフ
   チルで、R⁸はメチルを意味する］ で示されるベンゾキノリジンまたはその薬理学的
   に許容される酸付加塩を得ることを特徴とするベ
   ンゾキノリジン類の製法。 ９ 式 ［式中、R⁷は低級アルキルで、R⁸はメチルま
   たはエチルであるか、またはR⁷は１またはそれ
   以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
   ゲンで置換されていてもよいフエニルまたはナフ
   チルで、R⁸はメチルを意味する］ で示されるベンゾキノリジンまたはその薬理学的
   に許容される酸付加塩を活性成分として含有する
   前シナツプス性α−アドレナリン受容体拮抗剤。