JPH0362713B2

JPH0362713B2 -

Info

Publication number: JPH0362713B2
Application number: JP1703290A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Masai; Hisao Tohiki
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-01-26
Filing date: 1990-01-26
Publication date: 1991-09-26
Also published as: JPH02270882A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、7α−メトキシ−7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類（R₁はアリール基又は低級アルキル基を
意味する）を中間体として用いる7α−メトキシ
−7β−R₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸類（R₂はシアノメチル基を意味する）
の製造法に関するものである。本発明方法によつて得られる7α−メトキシ−
7β−R₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カル
ボン酸類（R₂は前と同じ）は医薬上非常に有用
であり、例えば、本発明により製造される7α−
メトキシ−7β−シアノメチルチオアセトアミド
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（一般名：セフメタゾール）は特開昭50−83383に
示される如く広範囲にわたり非常に強い抗菌スペ
クトルを有する化合物として広く知られている。 7α−メトキシ−7β−R₂SCH₂CONH−△³−セ
フエム−４−カルボン酸類の製造法については、
これまで数多く検討されてきた。たとえば特開昭
51−59890号公報およびJ.Antibiotics、29、969
（1976）に記載の方法では、次の製造工程に従つて７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸〔〕から３段階を経て7α
−メトキシ−7β−アミノ体〔〕とし、これに
酸塩化物法等により一般式〔〕で示される化合物に導びくというものであるが、
この方法は反応工程がやや長く、また実際に追試
してみると中間体の〔〕がやや不安定であるた
めにその取り扱い方法が難かしいということが判
明した。また、特開昭50−50394号公報およびJ.
Antibiotics、29、554（1976）に記載の方法のよ
うに、〔〕の４位カルボン酸をエステルで保護
し、７−メトキシ化する方法では、反応工程がさ
らに長くなり、４位カルボン酸のエステル化およ
び脱エステル化に際して、かなりの純分の損失が
さけられない。このように、いずれも製造工程が長いとか、収
率が悪いとか、7α位にメトキシ基のない未反応
物が多く残存してくるなどの理由で工業的製造法
として満足のいくものはなく簡便かつ高収率に行
ないうる製造法の出現が待ち望まれていた。そこで本発明者等は、７位のメトキシ化が容易
に進行する７位アミノ基の保護基を用い、しかも
その保護基は、7α−メトキシ化の後も除去する
ことなく、直接、7α−メトキシ−7β−
R₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボン
酸類に容易に導びくことの出来る製造法を見い出
す目的で鋭意研究を重ねた結果、本発明方法を完
成するに至つた。本発明において用いられる7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類とは7β位側鎖がR₁SO₃CH₂CONHであり、
通常、反応に関与しない基で置換されている△³
−セフエム−４−カルボン酸およびその塩を表わ
し、たとえば、一般式で示される化合物類を表わす。ここでR₁はメチ
ル、エチル、プロピル等の低級アルキル基、置換
または無置換のフエニル、ナフチル等のアリール
基を示し、それらの置換基としては、メチル、シ
アノがあげられる。またＡで示される有機残基
は、反応に関与しないものであれば何でもよい
が、一般的には、水素原子、クロル等のハロゲン
原子、メチル、エチル、プロピル等のアルキル
基、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等
のアルコキシ基、アセトオキシメチル基、複素環
チオメチル基等を示すが、その複素環チオメチル
の複素環としては、例えばテトラゾール、チアジ
アゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イミ
ダゾール等であり、それはメチル、エチル等の低
級アルキル基で置換されていてもよい。また、そ
の低級アルキル基は、カルボキシル基、スルホン
酸基、アミノ基等の置換基を有していても良い。
また−COOWはカルボン酸又はその塩を表わし、
塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等
のアルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩類、ト
リエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ジメチルベンジルアミ
ン塩等の有機アミン塩もしくはキノリン塩等の有
機塩基との塩類を表わす。また、7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH
−△³−セフエム−４−カルボン酸類とは7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類の7α−位の水素原子をメトキシ基で置換
した化合物類を表わし、他の位置については7β
−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カル
ボン酸類と同様の意味を示す。たとえば、一般式で示される化合物類を表わし、R₁およびＡは前
記と同じ意味を示す。W′は前記Ｗで規定した範
囲内の意味を示すが、W′とＷとは必ずしも同じ
でなくてもよい。また、7α−メトキシ−7β−R₁SCH₂CONH−
△³−セフエム−４−カルボン酸類とは、7α−メ
トキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム
−４−カルボン酸類のR₁SO₃基をR₂S基で置換し
た化合物類を表わし、他の位置については7α−
メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸類と同様の意味を示す。たと
えば式で示される化合物類を表わし、Ａは前記と同じ意
味を示す。W″は前記Ｗで規定した範囲内の意味
を示すが、W″とＷは必ずしも同じでなくてもよ
い。また、7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH
−△³−セフエム−４−カルボン酸類と反応させ
るチオール類またはその塩類とは、式R₂SHで示
される化合物またはその塩類を表わし、R₂は上
記と同じ意味を表わし、その塩類としては、7β
−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カル
ボン酸類で述べた塩類と同じ意味を表わす。本発明は、7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフ
エム−４−カルボン酸類で表わされる化合物を不
活性乾燥溶媒中−95〜−10℃のあいだの温度でメ
タノールのアルカリ金属塩と反応させ、次に反応
溶液中に同温度で陽性ハロゲンを発生し得るハロ
ゲン化剤を加える。反応時間は特に制限されない
が、一般に比較的短時間で進行し、約５分ない
し、２時間で完了する。反応の方法としては、メ
タノールのアルカリ金属塩およびハロゲン化剤の
添加を２回以上に分割して加えてもよく、特に反
応物および生成物がメタノールのアルカリ金属塩
によつて分解を受けやすい場合には、２回以上に
分割した方が好ましい結果を与える。次にこのよ
うにして、メタノールのアルカリ金属塩とハロゲ
ン化剤で処理した反応液中にカルボン酸たとえば
蟻酸または酢酸等を加え過剰のメタノールのアル
カリ金属塩を分解する。過剰のハロゲン化剤が存
在している場合には必要に応じて還元剤たとえば
亜リン酸トリメチル、トリフエニルホスフイン、
チオ硫酸ソーダ等をカルボン酸を加える前または
後に加えることによつてハロゲン剤を分解し、
7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セ
フエム−４−カルボン酸類を得ることが出来る。
本方法において使用できるメタノールのアルカリ
金属塩は、たとえば、リチウムメトキサイド、ナ
トリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド等
があげられるが、好ましくはリチウムメトキサイ
ドがあげられる。一般にメタノールのアルカリ金
属塩は不活性溶媒中過剰量のメタノールの存在
下、アルカリ金属塩を加えることによりあるい
は、メタノール溶液中にアルカリ金属を加えるこ
とにより製造される。得られたメタノールのアル
カリ金属塩は必ずしも単離する必要はなく、この
溶液を7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−
４−カルボン酸類の溶液中に添加することによつ
て本発明の目的は達せられる。本方法に使用でき
るメタノールのアルカリ金属塩の量は、原料のセ
フアロスポリンに対して約２〜10当量のアルカリ
金属塩が使用されるが前にも述べたように反応物
または生成物がアルカリ金属塩によつて分解をう
けやすい場合には、過剰のアルカリ金属塩を用い
ることは好ましくなく、場合によつては２回以上
に分割してメタノールのアルカリ金属塩およびハ
ロゲン化剤を添加することが好ましい。 7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−
カルボン酸類は、一般に本発明方法に用いられる
有機溶媒に対する溶解度が非常に良く、本反応に
は非常に好都合であるが、ジシクロヘキシルアミ
ン塩のような比較的難溶性の塩類の場合には、ｐ
−トルエンスルホン酸等の酸を当モル加えて溶解
させた後、本発明の通常方法により反応させるこ
とが出来る。本反応に適当な溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、メタノール、酢酸
エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、二塩化
エチレン、アセトニトリル、アセトン、クロロホ
ルム等通常の有機反応に使用できる不活性溶媒が
あげられ、必要に応じてこれらまたは他の不活性
溶媒を２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
本反応に使用できるハロゲン化剤は一般に陽性ハ
ロゲンを発生し得るものであり、この様なハロゲ
ン化剤としては、たとえば塩素、臭素、Ｎ−ハロ
アミド類、たとえばＮ−クロロアセトアミド、Ｎ
−ブロムアセトアミド；Ｎ−ハロイミド類、たと
えばＮ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロムサク
シンイミド；Ｎ−ハロスルホンアミド類たとえば
Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミド；または次亜
塩素酸ｔ−ブチルの如き次亜塩素酸アルキルがあ
げられるが、次亜塩素酸ｔ−ブチルが特に好まし
く、必要に応じて酢酸エチル等の不活性溶媒で希
釈して用いてもよい。この様にして得られた7α
−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフ
エム−４−カルボン酸類を好ましくは塩基の存在
下でチオール類またはその塩類と反応させれば、
目的とする7α−メトキシ−7β−R₂SCH₂CONH
−△³−セフエム−４−カルボン酸類を得ること
が出来る。この反応は一般に溶媒中塩基の存在下
で行なわれるが、7α−メトキシ−7β−
R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸類またはチオール類が、その塩類として用い
られる場合には塩基を特別に加えなくても好まし
い結果が得られる。この反応における反応温度は
特に限定されないが、通常室温以下で反応させる
ことが好ましい。また、反応溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
クロルエタン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、
酢酸エチル等、その他この発明の反応に悪影響を
与えない一般溶媒があげられる、２種類以上の溶
媒を混合して用いてもよい。また、この反応は
7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸類で示される化合物をメタノールのアル
カリ金属塩とメタノールの存在下ハロゲン化剤で
処理して7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH
−△³−セフエム−４−カルボン酸類を得、これ
を単離してからチオール類またはその塩類と反応
させてもよいし、また、単離せずに、その反応液
中にチオール類またはその塩類を加えることによ
つて目的とする7α−メトキシ−7β−
R₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボン
酸類を好収率で得ることが出来る。本発明方法により7α−メトキシ−7β−シアノ
メチルチオアセトアミド−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（一般名：セフメタゾー
ル）などは、特に簡便かつ好収率で得ることが出
来、本発明は、工業的製法として、おおいに価値
のある方法である。このようにして得られた7α−メトキシ−7β−
R₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボン
酸類は、一般に、セフアロスポリナーゼに対して
安定であり、且つ広範囲抗菌スペクトルを有する
優れた抗生物質である。本発明方法を、R₁SO₃基を有する原料化合物に
代えて塩素原子を有する化合物を用いる方法と対
比させ、２つの工程にわけて以下に説明する。

【表】

【表】上記の比較実験結果から明らかなように、本発
明方法により、ハロゲン化合物を用いる場合から
はとうてい予測できない高収率で目的とするメト
キシ体を製造することができる。

【表】上記の表から明らかなように、本発明方法によ
り、特開昭54−103887号公報に記載のハロゲン化
合物を用いる方法からはとうてい予測できない高
収率で目的生成物を得ることができる。しかも、
得られる生成物の純度は高く、本発明方法１では
純度97％、本発明方法２では純度99％（いずれも
HPLC法）の目的生成物が得られた。次に本発明を実施例によつて更に詳細に説明す
るが、この実施例によつて本発明はなんら限定さ
れるものではない。実施例１ (1) 7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕セフアロスポラン酸ジシクロヘ
キシルアミン塩10.7ｇをジメチルホルムアミド
40ml、テトラヒドロフラン16mlおよび酢酸エチ
ル40mlの混合溶液にｐ−トルエンスルホン酸
2.75ｇを加えて撹拌溶解した。この溶液を−60
℃に冷却し、金属リチウム0.48ｇとメタノール
26mlから調製したリチウムメトキサイド溶液を
20分かけて滴下した。滴下終了後−60℃で30分
間撹拌し、さらに次亜塩素酸ｔ−ブチル37.5ｇ
を酢酸エチル26mlで希釈した液を25分間で滴下
した。さらに10分間−60℃のまま撹拌後、トリ
フエニルホスフイン13ｇを酢酸エチル60mlに溶
解した液および酢酸2.1mlを加えて反応を停止
させた。５℃まで40分間で昇温し、生じた不溶
物を別し、不溶物をアセトン50mlで洗い液
とあわせ、この中に酢酸エチル600mlを加える
と結晶が析出した。この結晶を取し、酢酸エ
チルで洗浄後減圧乾燥して、7α−メトキシ−
7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕セフアロスポラン酸リチウム塩
を得た。 IR（nujol）：ν_C′_=O1780cm^-1（β−ラクタム） NMR（CF₃COOH）：δ 2.30（3H、ｓ）、2.55（3H、ｓ）、3.60（2H、ブ
ロードｓ）、3.73（3H、ｓ）、4.86（2H、ｓ）、
5.3〜5.5（3H、ｍ）、7.40〜8.10（4H、ｑ）、8.50
（1H、ｓ） (2) シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩0.61ｇをジ
メチルホルムアミド３ml中で撹拌し、−35℃に
冷却した。この中へ金属ナトリウム0.18ｇとエ
タノール４mlから調製したナトリウムエトキサ
イド溶液を滴下した、得られたNC CH₂SNa
溶液を10分間の撹拌後、7α−メトキシ−7β−
〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アセト
アミド〕セフアロスポラン酸リチウム塩2.09ｇ
をジメチルホルムアミド８ml中に溶解した液に
−35℃で加え、同温度で１時間撹拌した。酢酸
0.5mlを加えてから、反応液を蒸留水150ml中に
注ぎ、１規定塩酸でPH2.5としてから酢酸エチ
ル50mlで４回抽出した。抽出液を飽和食塩水30
mlで洗浄後無水硫酸マグネシウムで脱水した。
過後反応液を減圧下で濃縮し、残渣をイソプ
ロピルアルコールに溶解させ、２−エチルヘキ
サン酸ナトリウム0.66ｇによりナトリウム塩と
して結晶化させた。結晶を取後、イソプロピ
ルアルコールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、
7α−メトキシ−7β−シアノメチルチオアセト
アミド−セフアロスポラン酸ナトリウムを得
た。 IR（nujol）：1775cm^-1 NMR（CF₃CO₂H）：δ 2.27（3H、ｓ）、3.55〜3.85（6H、ピークの重
なりの為に不明瞭）、3.72（3H、ｓ）、5.12〜
5.56（2H、ｑ）、5.31（1H、ｓ）、8.43（1H、ｓ）実施例２ (1) 7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
23.1ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸5.5ｇを
ジメチルホルムアミド80ml、テトラヒドロフラ
ン30mlおよび酢酸エチル80ml中で撹拌溶解させ
た後、温度を−60℃に下げた。この溶液中に、
金属リチウム0.67ｇとメタノール42mlから調製
したリチウムメトキサイドをゆつくりと滴下
し、滴下終了後30分間同温度で撹拌した。つい
で次亜塩素酸ｔ−ブチル6.95ｇを酢酸エチル48
mlで希釈して滴下した。30分間の撹拌後、金属
リチウム0.22ｇとメタノール14mlから調製した
リチウムメトキサイドをゆつくりと滴下し、10
分後次亜塩素酸ｔ−ブチル1.74ｇを酢酸エチル
12mlで希釈して滴下した。10分後、さらに金属
リチウム0.06ｇとメタノール４mlから調製した
リチウムメトキサイドを滴下し10分後次亜塩素
酸ｔ−ブチル0.88ｇを酢酸エチル６mlで希釈し
て滴下した。30分間撹拌した後、トリフエニル
ホスフイン13ｇを酢酸エチル60mlに溶解した液
を加えさらに３規定塩酸、32mlを加えてからた
だちに酢酸エチル600mlと氷水800ｇの混合液中
に注ぎ３規定塩酸でPH３として分液した。酢酸
エチル300mlで２回抽出して最初の抽出液と合
わせ、飽和食塩水100mlで２回洗浄後無水硫酸
マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残
渣を２−エチルヘキサン酸ナトリウム5.32ｇに
よりイソプロピルアルコール中から結晶化させ
た。結晶を取しイソプロピルアルコールで洗
浄後減圧乾燥して7α−メトキシ−7β−〔２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アセトアミ
ド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩を得た。 IR（nujol）：ν_C=O1775cm^-1 NMR（CF₃COOH）：δ 2.53（3H、ｓ）、3.65（2H、ブロードｓ）、
3.68（3H、ｓ）、4.15（3H、ｓ）、4.63（2H、ブロ
ードｓ）、4.80（2H、ブロードｓ）、5.27（1H、
ｓ）、7.45〜7.95（4H、ｑ）、8.30（1H、ｓ） (2) 実施例１(2)と同様に反応して7α−メトキシ
−7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩から7α−メ
トキシ−7β−シアノメチルチオアセトアミド
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ナトリウムを得た。 IR（nujol）：1760cm^-1 NMR（CF₃CO₂H）：δ 3.6〜3.8（6H、重なりの為不明瞭）、3.70
（3H、ｓ）、4.15（3H、ｓ）、4.4〜4.8（2H、ｑ）、
5.28（1H、ｓ）、8.35（1H、ｓ）実施例３ 7β−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸2.16ｇをジメチルホルムアミド24
ml中で撹拌溶解させ温度を−50℃に冷却した。金
属リチウム0.056ｇとメタノール４mlから調製し
たリチウムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下
し、30分間の撹拌後次亜塩素酸ｔ−ブチル0.434
ｇを滴下した。20分間撹拌してから、金属リチウ
ム0.028ｇとメタノール２mlから調製したリチウ
ムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下し、30分後
次亜塩素酸ｔ−ブチル0.434ｇを滴下した。20分
後、シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩1.82ｇをジ
メチルホルムアミド９ml中で撹拌し、リチウムメ
トキサイド（金属リチウム0.17ｇとメタノール12
mlから調製）により−30℃で発生させた
NCCH₂SLi溶液を加え、反応液を−30℃で1.5時
間さらに−10℃で20分間撹拌した。酢酸２mlを加
えてから蒸留水200mlと酢酸エチル100mlの混合液
中に注ぎ２規定塩酸でPH2.5として分液した。さ
らに酢酸エチル50mlで２回抽出し、有機層を合わ
せて飽和食塩水で２回洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、活性炭処理をした。減圧下で濃縮後
イソプロピルアルコール中から２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウムにより、結晶化させ、結晶を取
後減圧乾燥して、7α−メトキシ−7β−シアノメ
チルチオアセトアミド−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウムを得た。このも
ののIRおよびNMRスペクトルは実施例２(2)のも
のと完全に一致した。実施例１(1)または実施例２(1)に従つてそれぞれ
下記の化合物を得た。

【表】

【表】さらに実施例１(2)に従つて7α−メトキシ−7β
−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４−カル
ボン酸類から7α−メトキシ−7β−
R₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボン
酸類を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】

１ 7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セフエム−４
−カルボン酸類（R₁はアリール基又は低級アル
キル基を意味する）をメタノールのアルカリ金属
塩とメタノールの存在下ハロゲン化剤で処理し、
7α−メトキシ−7β−R₁SO₃CH₂CONH−△³−セ
フエム−４−カルボン酸類（R₁は前と同じ）に
誘導し、次いでチオール類またはその塩類と反応
させることを特徴とする7α−メトキシ−7β−
R₂SCH₂CONH−△³−セフエム−４−カルボン
酸類（R₂はシアノメチル基を意味する。）で表わ
される化合物の製造法。