JPH0363246A - 新規トリチウム標識化合物、その製法および用途 - Google Patents

新規トリチウム標識化合物、その製法および用途

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JPH0363246A
JPH0363246A JP2192814A JP19281490A JPH0363246A JP H0363246 A JPH0363246 A JP H0363246A JP 2192814 A JP2192814 A JP 2192814A JP 19281490 A JP19281490 A JP 19281490A JP H0363246 A JPH0363246 A JP H0363246A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規なレチノイド関連トリチウム標識化合
物、その製法並びにその用途特に核レセプターに対する
レチノイドの親和性測定および／または核レセプターの
細胞内含有量の測定法における用途に関するものである
。この化合物の特性と主要な利点は細胞質ゾル結合蛋白
質（ＣＲＡＢＰ）に対する親和性欠如にある。
［従来の技術］ レチノイドが、特に種々の型の細胞の増殖と分化に作用
する一群の既知化合物を構成することは既に知られてい
る。例えば、パウソン等、メディシナル・ケミストリー
（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２５巻
Ｉ１号１２６９−１２７７頁（１９８２年）参照。
レチノイドは、特に上皮細胞の増殖・分化制御機構の変
調が関連する種々の皮ふ疾患の処置に使用されてきた。
例えばトーマス・ビー・フイツパトリック編、マグロ−
ヒル社１９８３年刊、「アプデート：ダーマトロジー・
イン・ゼネラル・メデイシン（Ｕｐｄａｔｅ：　　Ｄｅ
ｒｍａｔｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ＧｅｎｅｒａｌＭｅｄｉｃ
ｉｎｅ）Ｊ中、レチノイドの章（ウィンドホースト等）
、２２６−２３７頁参照。
レチノイドの作用様式は、ステロイドおよび核レセプタ
ーに相互作用する他の作用物質のそれと類似している。
ジチルおよびオング、プロシーディング・フェト・アメ
リカン・ソサイアテイ・オブ・エクスペリメンタル・バ
イオロジー（Ｐｒｏｃ。
Ｆｅｄ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　
）３８巻２５１０−２５１４頁（１９７９年）参照。レ
チノイン酸核レセプター（ＲＡＲ類）も既に分離されて
いる。
デイリーおよびレドファーン、ユーロピアン・ジャーナ
ル・オプ・バイオケミストリー（Ｅ　ｕｒ。
Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅ＠、　）１６８巻１３３−１３９頁
（１９８７年）およびし・アデエヌ・コンプレメンチー
ル・コレスボンダン・クロネ・工・セケンセ（ｌｅｓＡ
ＤＮ　　ｃｏａｐｌｅｍｅｎｔａｉｒｅｓ　　ｃｏｒｒ
ｅｓｐｏｎｄａｎｔｓ　　ｃｌｏｎ５ｓｅｔ　５５ｑｕ
ｅ＋ｓｃ６ｇ）、ベトコビッチ等、ネイチャー（Ｎａｔ
ｕｒｅ）３３０巻４４４−４５０頁（１９８７年）、ブ
ランド等、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３３２巻８５０
−８５３頁（１９８８年）。現在まで、ひとについて２
種類のレセプター、すなわちＲＡＲα（４６２残基）お
よびＲＡＲβ（４４８残基）が報告されている。他方、
細胞質ゾル中にＣＲＡＢＰ（細胞レチノイン酸結合蛋白
）と称する結合蛋白が存在することが示されているが、
その役割についてはほとんど知られていない。
ＲＡＲ類に対するレチノイドの親和性の測定は、上記レ
チノイドの生物学的能力の特に興味ある評価法を提供す
る。しかし、ＣＲＡＢＰの存在は、クラシカルレチノイ
ドの場合のＲＡＲ親和性測定を妨害することがある。
レセプターまたは結合蛋白に対するリガンドの親和性を
測定し得る実験的方法は複数存在する。
特にリガンドが放射性標識されている場合直接法を行な
うことができ、またリガンドが放射性標識でない場合放
射性リガンドとの競合法を行なうことができる。
良好な放射性リガンドはレセプターに対する高い親和性
を示し、他のすべての分子に結合力が弱いものである。
さらに、容易に使用できるに充分な安定性が必要である
。
レチノイド酸の場合、一般に用いられている放射性リガ
ンドは最も多くの場合トリチウム化レチノイン酸であり
、標識は２位［ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウ
ンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルス（Ｊ　
、　Ｌａｂｅｌｌｅｄ　Ｃｏｏ＋ｐｏｕｎｄｓａｎｄ　
Ｒａｄｉｏｐｈａｒｆｆｉａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＸＶ
　Ｉ　Ｉ　Ｉ巻！０９９頁（１９８０年）］または４位
［西独特許出願第３゜１４２．９４５号］である。
確かにレチノイン酸はＲＡＲ類に対するすぐれた親和性
と弱い非特異結合性を示すが、放射能分解、酸化および
光分解による分解速度が大きいという欠点を示す。また
、レチノイン酸はＣＲＡＢＰ上に結合し得る。
［発明の記載］ この発明によると、トリチウム化６−［３−（１アダマ
ンチル）−４−メトキシフェニルコー２ナフトエ酸が新
規放射能リガンドを構成し、ＲＡＲ類に対しすぐれた親
和性を示すがＣＲＡＢＰに親和性を示さないことが見出
された。さらに、この新規リガンドは極めて安定で、高
い比放射能のものが得られ、特にＲＡＲ類に対するレチ
ノイドの親和性の測定に有用で、特にＣＲＡＢＰが共存
する条件下で有用である。
したがって、この発明は、トリチウム標識６［３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフ
ト・工数、特にアダマンチルメトキシフェニル基の５位
およびナフトエ部の５位における標識化物を目的とする
。
この発明は、１０Ｃｉ／ミリモル（約３７０ＧＢｑ／ミ
リモル）を超え、好ましくは少なくとも３０Ｃｉ／ミリ
モルまたは約１１１０　ＧＢｑ／ミリモルの比放射能を
有する上記放射性リガンドを目的とする。
この発明はまた、上記のような放射活性を有する新規リ
ガンドの製造法を目的とする。この方法は、６−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−
ナフトエ酸の多／＼ロゲン化アルキルエステルを製造し
、これにトリチウム化還元剤を作用させ、その後けん化
剤を作用させることを主要な特徴とする。
ハロゲンとしては臭素が好ましい。
還元剤としては特にトリチウムが挙げられる。
還元反応は、既知方法にしたがって、例えばパラジウム
のような触媒の存在下室温で行なわれる。
還元で得られたアルキルエステルは、通常の方法にした
がって、例えばソーダ類のようなアルカリ塩基によりメ
タノール性媒質中で加水分解される。
出発物質として用いるハロゲン化誘導体は、好ましくは
臭素化誘導体である。ジハロゲン化誘導体としては、特
にアダマンチルメトキシフェニル基の５位およびナフト
エ部の５位におけるハロゲン体が挙げられる。使用する
アルキルエステルとしては、メチルエステルのような低
級（炭素数Ｉ６）アルキルエステルが好ましい。
６−［１（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル
］−２−ナフトエ酸多ハロゲン化アルキルエステルは、
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−２−ナフトエ酸アルキルエステルから出発し、こ
れにハロゲン化剤（特に臭素化剤）を作用させることに
より製造することができる。例えば臭素誘導体は、ジク
ロロメタン中、室温で、窒素ふんい気下に臭素を作用さ
せて得られる。
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキンフェニ
ルコー２−ナフトエ酸は公知の物質（以下、化合物Ｉと
いう）であり、そのエステルも同様である。これらは、
ヨーロッパ特許出願第８６．４００７８５（１９９，６
３６）号記載の方法によって製造することができる。
この発明はまた、上記方法で得られる中間体として、６
−［３−（＋−アダマンチル）−４−メトキシ−５−ハ
ロゲノフェニル］−５−ハロゲノ２−ナフトエ酸、およ
び特にジブロム化誘導体をも目的とする。
この発明はさらに、特にレチノイドの親和性、存在また
は含有量の測定、および／またはＲＡＲ類の定量におけ
る放射性標識剤としての、トリチウム化６−［３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフ
トエ酸の使用法を目的とする。
例えば、この発明の放射性標識剤は、低圧または高圧下
の古典的排除クロマトグラフィー法によるＲＡＲ類の精
製に使用することができる。細胞に一定量の放射性リガ
ンドを加えるだけで充分である。ＲＡＲも標識され、与
えられたフラツジちン中の存在または不存在を容易に探
知することがである。
ＲＡＲ類に対する結合曲線が知られると、内因性または
形質転換法によって得られたＲＡＲｌｆｉの、特にＣＲ
ＡＢＰ汚染が存在する場合の検出、定量または標識にお
けるこの発明の標識剤の使用が可能となる。
この発明はまた、特に競合法による、ＲＡＲ類に対する
レチノイドのような物質の親和性の測定のための放射性
標識剤としての、トリチウム化６−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸の
用途を目的とする。
この発明の放射性標識剤はまた、化合物■に対する抗体
の特徴づけ（同定）［この抗体（古典的抗ハプテン抗体
取得法により得られる）は、それ自体ＲＡＲ類に結合す
るかまたはしない化合物■の定量法に用い得る。また、
化合物■とその抗体をラジオイムノアッセイの実施に併
用し得る。コ、ＣＲＡＢＰの妨害なしの、化合物■のイ
ンビボ並びに細胞内および細胞下（ｓｕｂｃｅｌ　１ｕ
ｌａｒ）分布の研究、に使用することができる。
この発明の放射性標識剤はまた、化合物■の細胞内作用
機構およびインビボ、細胞内、細胞抽出物中の一般的代
謝の研究に使用することができる。
この用途は、通常の方法を用いて実施される。
次の実施例は本発明を示すものであるが、本発明はこれ
により限定されるものではない。
実施例１ トリチウム標識６−［３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸（ａ）上記酸に相
当するメチルエステル（１９，２゜４ミリモル）、臭素
４．５ｘ（ｌおよびジクロロメタン３０Ｈの混合物を２
４時間撹拌した。
混合物を水５０村に加え、その後ジクロロメタン（１５
０＊Ｑ）で抽出した。
有機相を分離し、水、その後炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液、最後にチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。
その後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸
発させた。
マススペクトルにより二臭素化された生産物に相当す゛
る橙黄色固体１．２４９が得られた。臭素原子の位置は
非臭素化誘導体のＮＭＲスペクトルと比較したプロトン
ＮＭＲスペクトルの分析により確証された。得られた生
産物は６−［３−（１アダマンチル）−４−メトキシ−
５−ブロモフェニル］−５−ブロモー２−ナフトエ酸の
メチルエステルであった。
（ｂ）得られた臭素化生産物はその後火の方法でトリチ
ウム化した。
二臭素化した化合物１０ｔｘｇをエタノール２ｘＱおよ
びＴＨＦｌｘＱに溶解した。トリエチルアミン１７μＱ
およびパラジウム炭素（１０％）１４ｍｇを加えた。媒
質をトリチウム雰囲気下２時間撹拌し、触媒を濾過によ
り除去した。その後溶媒を減圧下蒸発により除去した。
残留物をメタノールで３回浸出した。その後溶媒を減圧
下蒸発により除去した。
生じる残留物を少量のテトラヒドロフランに溶解し、シ
リカプレートのクロマトグラフィーで精製（溶出相はジ
クロロメタンおよびメタノール９：１混合物）した。３
２０ｎｍにおけるＵＶ吸収をもつ蛍光帯が収集された。
メトキシフェニルアダマンチル基の５位およびナツト基
の５位にトリチウム標識した６−［３−（１−アダマン
チル）−４−メトキシフェニル］−２ナフトエ酸（９６
ｍＣｉ）のメチルエステルが得られた。
（ｃ）ＦＴ述のトリチウム化した生産物（９６ｍＣｉ）
をメタノール５ｘＣに溶解した。５Ｎソーダ６μＱを加
え、生じる混合物を３時間加熱還流し、冷却、６Ｎ塩酸
２ｘＱを使って酸性化し、その後エチルエーテル５０村
で抽出した。
エーテル相をデカントし、水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。
生じる残留物をエーテル２村に溶解し、高速液体クロマ
トグラフィー（溶離剤：１００％エチルエーテル）によ
り精製した。本生産物８３＋ｎＣｉが８６％けん化収率
として得られた。
最終生産物をメタノール５ｘＣｘＱに溶解した。
その純度は薄層クロマトグラフィー（シリカ、上記溶離
剤）により確認された。単一スポットはＵＶ吸収（２５
４分ｍおよび３６６６ｎｒａ）およびベータ計数で明ら
かである。
ＨＰＬＣ（逆相、ＺＯＲＢＯＸ　ＯＤＳカラム、溶離剤
；４３／３６／２１１０．２　　アセトニトリル／ＴＨ
Ｆ／水／トリフルオロ酢酸）により、単一ピークがＵＶ
（３２０分ｍ）およびベータ検出（連続液体シンチレー
ション）で検出された。
比放射能がＵＶ分光測光法ついでベータ係数により決定
され、３３．ＯＣｉ／ミリモルであった。
得られた総活性は肢体シンチレータ−での係数により測
定され、８３ｎ＋Ｃｉであった。
核しセプターＲＡＲ類上に実施例１化合物を結合する特
性 マウス胚性腫瘍のＦ９細胞培養（一般にインキュベーシ
ョン条件当り総計４−７ＸＩＯ’細胞を含む９０ｚｘ皿
４種）をＰＢＳ（りん酸緩衝液生理食塩水）で１回洗浄
し、血清なしの標識レチノイン同族体補足培地中３時間
インキュベートした（特性を実証した）。細胞をその後
トリプシンーＥＤＴＡ混合物で分離し、バーカー血球計
数器で数えた。
ＲＡＲ類を含むヌクレオゾルをデイリーおよびレドファ
ーン（１９８７年）に記載された方法を使って精製した
核から抽出し、（すなわち、ＤＮアーゼおよび０．６Ｍ
ＮａＣｌを使って処理後行なった）、高速排除クロマト
グラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使って分析した。標識抽出
物５０μＱを９Ｘ２５０ｊＩｚＧＦ２５０カラム（デュ
ポン・ド・ヌムール社）に注入した。溶出は０．３ＭＫ
ＨｚＰＯ，緩衝液、ｐＨ７，８流速１ｘＱ／分で実施し
た。続いて蛋白含有量を２８０分ｍでの光学密度により
測定した。各０．３ｘｄ２８分画を集め、ピコフルオー
ル（パカード）シンチレーション剤で計数した。各レヂ
ノイド濃度で結合した分子数を放射性ピーク面積および
半飽和（Ｃ５０）の計算濃度を使って決定した。
カラムの分子量修正をヒトアルブミン（６７ｋＤａ）、
オボアルブミン（４，５ｋＤａ）およびミオグロビン（
１６，８ｋＤａ）を使って実施した。線量一応答曲線お
よび競合的曲線をクラーク方式の様々な型を使って非直
線回帰によりコンピューターで分析した。
第１図（ＡおよびＢ）はトリチウム化レチノイン酸と比
較した、Ｆ９細胞のヌクレオゾル中のおよそ４５ｋＤａ
の分画中での実施例Ｉ化合物によるレチノイン酸核レセ
プター（ＲＡＲ類）の検出のＨＰＳＥＣプロフィールを
表す。
Ｆ９細胞は１００倍量の冷レチノイン酸の不存在（ロー
ロ）または存在（○−○）下、トリチウム化レチノイン
酸２０ｎＭ（比放射能、５２．５０ｉ／ミリモルＸＩＡ
）とインキュベートするかまたは１００倍量の冷化合物
（１）の不存在（ローロ）または存在（〇−〇）下、ト
リチウム化実施例Ｉ化合物２０ｎＭとインキュベートし
た。ＲＡＲ類に結合したリガンド量はｄｐｍ（崩壊７分
）で表現された。
上記記載の方法を使い、Ｆ９細胞が２０ｎＭａ度で実施
例１化合物とインキュベートする場合、単一の放射性ピ
ークが核抽出物中に観察された（第１Ｂ図）。ピークの
平均分画に相当する分子量はおよそ４５ｋＤａで、それ
らのＤＮＡｃの配列から計算したように（ベトコビッチ
等（１９８７年）、ブランド等（１９８８年））ヒトＲ
ＡＲ類の分子量の数に近く、マウスレセプターの４ｇ沈
降係数（デイリーおよび）レドファーン（１９８７年）
に適合している。結合性は、冷化合物（１）の！、　０
００倍量と共にインキュベートする場合、終結するため
特異的である。
他方、各レチノイドレセプターそれぞれを別個にコード
化する発現ベクターでレチノイドレセプターを含まない
細胞株を形質転換することにより、各レセプターを含む
細胞性抽出物を単離および上記記載のプロトコルを使っ
た結合試験を実施することが可能である。このようにし
て、実施例夏化合物の親和性を各レチノイドレセプター
について決定することができる。
核しセプターＲＡＲ類上のトリチウム化レチノイン酸の
結合性の比較 第１Ａ図では、放射性ピークは実施例１化合物を用いた
ときと同じ位置で溶出することが注目される。他方、こ
の結合性は冷レチノイン酸１００倍量により阻害される
。
ＨＰＳＥＣの結果が細胞数の関数として標準化されるな
らば、すなわち細胞当りのＲＡＲ類に結合するリガンド
の分子によりそれらを表現することにより、実施例１化
合物およびレチノイン酸が細胞当りおよそ４，０００分
子に相当する面積と同じピークを与える。
Ｃｒ（ＡＲＰ結合蛋白上での実施例１化合物の結合特性 ＣＲＡＢＰ上での化合物（ｒ）およびレチノイン酸の結
合性に関する結果を第２図に示す。実施例１化合物（第
２図、下部曲線）およびレチノイン酸（第２図、上部曲
線）の濃度を増加したときの冷同族体リガンド１１００
０ｎの不存在（・−・）または存在（ローロ）下でのＣ
ＲＡＢＰを含むラット畢丸シトシルへの直接的結合性が
研究された。差（−ｍ−）は特異結合を表す。
ＣＲＡＢＰで上への本発明化合物の結合性をレチノイン
酸のそれと比較した。総結合性（非特異＋特異）（・−
・）はラット華丸ホモジネート（ＣＲＡＢＰが豊富にあ
る臓器）の一定量（０，３３１１２）と本発明化合物を
濃度を（最大１２５ｎＭまで）増加しながらインキュベ
ーションすることにより得られた。トリチウム化した化
合物の非特異結合性は冷同族体リガンド（ローロ）大過
剰量（ｌμ紛の存在下、放射性リガンドの濃度を増加さ
せながら結合性を測定することにより同時に決定された
。２時間のインキュベーション時間が安定した条件を達
成するのに必要である。
平衡が達成すると、トリチウム化ＣＲＡＢＰリガンド複
合体はセファデックスＧ２５排除ゲルカラム（Ｂ　１０
−ラドエコノカラム、０．５ｘ２０　ｃ＋ａ）での濾過
により非結合リガンドから分離した。複合体は溶出した
（溶出ピーク２．５ｍ１２）が、非結合リガンドは全体
としてカラム上に保持していた。結果として結合および
非結合生産物が全て分離した。溶出はシンチレーション
管に直接行なわれ、放射能が計数により測定された。
第２図の下部では、本発明化合物がＣＲＡＢＰ上で特異
結合せず、特異結合性曲線および非特異結合性曲線が全
く重ならないことがわかる。
トリチウム化レチノイン酸との比較 同様の条件の下で、ＣＲＡＢＰ上へのレチノイン酸の結
合性（第２図、上部）を研究することができる。第２図
では、横軸は遊離レチノイン酸の濃度を示し、縦軸は結
合リガンド−蛋白複合体の平衡状態での濃度を示す。
総結合性曲線（・−・）および非特異結合性（ローロ）
との差は特異結合性曲線（■−■）を示す。
この曲線の分析は５０％飽和ＣＲＡＢＰに必要な生産物
の濃度である平衡時での解離定数（Ｋｄ）を提供する。
この定数は結合蛋白に対するリガンドの親和性の尺度で
あり、Ｋｄは親和性に逆比例する（Ｋｄが小さいほど、
親和性が大きい）。この分析ではレチノイン酸が２ｎｍ
のＫｄ値を示す。特異結合性は飽和性および可逆的であ
る。非特異結合性は実施される濃度の範囲内で直線的お
よび不飽和性で、総結合性の２０％未満の値を示す。
【図面の簡単な説明】
第１Ａ図は、冷レチノイン酸の不存在または存在下にお
けるＲＡＲ結合リガすド量を示すグラフ、第１Ｂ図は、
冷実施例１化合物の不存在または存在下におけるＲＡＲ
結合リガすド量を示すグラフである。 第２Ａ図は、ＣＲＡＢＰ上へのレチノイン酸の総結合、 非特異結合および特異結合を示すグラフ、第２Ｂ図は、 ＣＲＡＢＰ上への実施例１化合物の 総結合および非特異結合を示すグラフである。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）トリチウム標識６−［３−（１−アダマンチル）
    −４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸。
  2. （２）アダマンチルメトキシフェニル基の５位およびナ
    フトエ部の５位が標識されている、請求項１記載の６−
    ［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］
    −２−ナフトエ酸。
  3. （３）少なくとも３７０ＧＢｑ／ミリモル、特に少なく
    とも１１１０ＧＢｑ／ミリモルの比放射能を有する、請
    求項１または２記載のトリチウム化６−［３−（１−ア
    ダマンチル）−４−メトキシフェニル］ナフトエ酸。
  4. （４）６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
    フェニル］−２−ナフトエ酸の多ハロゲン化アルキルエ
    ステルを製造し、トリチウム化還元剤を作用させ、つい
    でけん化剤を作用させることを特徴とする、請求項１−
    ３の何れか１項記載のトリチウム化製品の製造法。
  5. （５）還元剤がトリチウムである、請求項４記載の方法
    。
  6. （６）多ハロゲン化エステルが、６−［３−（１−アダ
    マンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸
    アルキルエステルにハロゲン化剤を作用させて得られる
    ものである、請求項４または５記載の方法。
  7. （７）ハロゲン化剤が臭素化剤である、請求項４−６の
    何れか１項記載の方法。
  8. （８）使用するアルキルエステルがメチルエステルであ
    る、請求項４−６の何れか１項記載の方法。
  9. （９）６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
    −５−ハロゲノフェニル］−５−ハロゲノ−２−ナフト
    エ酸である、請求項４−８の何れか１項記載の方法に使
    用する中間体。
  10. （１０）ジブロム体である、請求項９記載の中間体。
  11. （１１）放射性標識剤としての、請求項１−３の何れか
    １項記載のトリチウム標識６−［３−（１−アダマンチ
    ル）−４−メトキシ−５−ハロゲノフェニル］−５−ハ
    ロゲノ−２−ナフトエ酸の用途。
  12. （１２）内因性、または形質転換法により得られた、特
    にＣＲＡＢＰで汚染された抽出物中の、レチノイン酸核
    レセプター（類）を探知し、測定しまたは標識するため
    の放射性標識剤として、 競合法によりＲＡＲ類に対するレチノイドのような物質
    の親和性を測定するための放射性標識剤として、 下記化合物に対する抗体の特徴づけのため、およびラジ
    オイムノアッセイ実施を目的とする下記化合物と上記抗
    体の併用のための放射性標識剤として、ＣＲＡＢＰの妨
    害なしに下記化合物の生体内並びに細胞内および細胞下
    （ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ）分布研究のための放射性標
    識剤として、および 下記化合物のインビボおよび細胞内および細胞抽出物内
    代謝研究のための放射性標識剤としての、トリチウム化
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ル］−ナフトエ酸の用途。
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