JPH0364507B2

JPH0364507B2 -

Info

Publication number: JPH0364507B2
Application number: JP61064840A
Authority: JP
Inventors: Junichi Oshida; Kenji Ishimaru; Hideki Tsuruta
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-03-25
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1991-10-07
Also published as: JPS62223188A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は、25−ヒドロキシコレステロール−
26，23−ラクトン類の製造法に関する。更に詳細
には、本発明は高カルシウム血症の治療等に有用
な25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−ラクト
ン、1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃−26，23
−ラクトン等の中間体として有用な25−ヒドロキ
シコレステロール−26，23−ラクトン類の工業的
に有利な製造法に関する。[Detailed description of the invention] <Industrial application field> The present invention provides 25-hydroxycholesterol-
This article relates to a method for producing 26,23-lactones. More specifically, the present invention provides 25-hydroxyvitamin _D3-26,23 -lactone and 1α,25-dihydroxyvitamin _D3-26,23 , which are useful for the treatment of hypercalcemia.
-This invention relates to an industrially advantageous method for producing 25-hydroxycholesterol-26,23-lactones useful as intermediates for lactones and the like.

＜従来の技術＞従来、25−ヒドロキシコレステロール−26，23
−ラクトン類の製造法としては、特公昭57−
501179号公報、特開昭60−130581号公報、ケミカ
ル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブレテイ
ン（Chem、Pharm.Bull.）、28、2852（1980）、プ
ロシーデイングス・オブ・ザ・ナシヨナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテ
ツド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proc.Natl.
Acad.Sci.USA）78 6579（1981）、ヘテロサイク
ルス（Heterocycles）17 359（1982）等にその
製造法が記載されている。しかしながら、前記式
〔〕で表わされるエポキシステロイド類を出発
原料とした25−ヒドロキシコレステロール−26，
23−ラクトン類の製造法については知られていな
い。<Conventional technology> Conventionally, 25-hydroxycholesterol-26,23
−As for the production method of lactones,
No. 501179, Japanese Patent Application Laid-open No. 130581, Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem, Pharm. Bull.), 28 , 2852 (1980), Proceedings of the National Academy・Of Science of the United States of America (Proc.Natl.
Acad.Sci.USA) 78 6579 (1981), Heterocycles 17 359 (1982), etc. describe its production method. However, 25-hydroxycholesterol-26, which uses epoxy steroids represented by the above formula [] as a starting material,
There is no known method for producing 23-lactones.

＜発明が解決しようとする問題点＞本発明者らは25−ヒドロキシコレステロール−
26，23−ラクトン類の製造法について詳細に検討
した結果、エポキシステロイド類と化合物〔〕
とを塩基の存在下反応させることにより目的とす
る25−ヒドロキシコレステロール−26，23−ラク
トン類を高収率で、しかも工業的に有利に製造し
得ることを見出し、本発明に到達したものであ
る。<Problems to be solved by the invention> The present inventors have discovered that 25-hydroxycholesterol-
As a result of detailed studies on the production method of 26,23-lactones, we found that epoxy steroids and compounds []
The present invention has been achieved by discovering that the desired 25-hydroxycholesterol-26,23-lactones can be produced in high yield and industrially advantageously by reacting with and in the presence of a base. be.

しかして、本発明の目的は、25−ヒドロキシコ
レステロール−26，23−ラクトン類の工業的に有
利な製造法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing 25-hydroxycholesterol-26,23-lactones.

＜問題点を解決するための手段＞本発明によれば下記式〔〕〔式中、R₁は水素原子又は保護基を表わし、R₂
は水素原子、水酸基又は保護された水酸基を表わ
す。〕で表わされるエポキシステロイド類と下記式
〔〕〔式中、R₃は水素原子又は保護基を表わし、R₄
はシアノ基又は低級アルコキシカルボニル基を表
わす。〕で表わされる化合物を塩基の存在下反応させ、必
要に応じて酸またはアルカリで処理することを特
徴とする下記式〔〕〔式中、R₁、R₂、R₃は上記定義に同じである。〕で表わされる25−ヒドロキシコレステロール−
26，23−ラクトン類の製造法が提供される。<Means for solving the problem> According to the present invention, the following formula [] [In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom or a protective group, and R ₂
represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. ] Epoxy steroids represented by and the following formula [ ] [In the formula, R ₃ represents a hydrogen atom or a protecting group, and R ₄
represents a cyano group or a lower alkoxycarbonyl group. ] The following formula [], which is characterized by reacting a compound represented by in the presence of a base, and optionally treating with acid or alkali. [In the formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same as defined above. ] 25-hydroxycholesterol- expressed as
A method for producing 26,23-lactones is provided.

原料化合物である上記式〔〕においてR₁は
水素原子又は保護基を表わす。かかる保護基とし
て下記の基を挙げることができる。 In the above formula [], which is a starting compound, R ₁ represents a hydrogen atom or a protective group. Examples of such protecting groups include the following groups.

(1) アシル基例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノ
イル基、ペンタノイル基、カプロイル基、シク
ロヘキサノイル基、クロロアセチル基、プロモ
アセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾ
イル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、エチルベン
ゾイル基、トルイル基等のC₁〜C₁₂の脂肪族又
は芳香族カルボン酸残基又はそれらのニトロ、
ハロゲン、アルコキシ置換誘導体等が好ましく
用いられる。(1) Acyl group For example, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, caproyl group, cyclohexanoyl group, chloroacetyl group, promoacetyl group, benzoyl group, p-bromobenzoyl group, p-nitrobenzoyl group, ethyl group C ₁ -C ₁₂ aliphatic or aromatic carboxylic acid residues such as benzoyl group, tolyl group, or their nitro,
Halogen- and alkoxy-substituted derivatives are preferably used.

それらの内、特に好ましくはアセチル基、ベ
ンゾイル基、プロパノイル基等である。 Among these, particularly preferred are acetyl group, benzoyl group, propanoyl group, and the like.

(2) ヒドロキシル基とエーテル結合を形成する基例えば、トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ
−ブチルシリル基等のトリアルキルシリル基、
２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒド
ロフラニル基等の２−環状エーテル基；メトキ
シメチル基、１−エトキシエチル基、２−メト
キシ−２−プロピル基、２−エトキシ−２−プ
ロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、
メチルチオメチル基等を挙げることができる。(2) Groups that form ether bonds with hydroxyl groups, such as trimethylsilyl group, dimethyl-t
- trialkylsilyl group such as butylsilyl group,
2-cyclic ether groups such as 2-tetrahydropyranyl group and 2-tetrahydrofuranyl group; methoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-methoxy-2-propyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2 -methoxyethoxy)methyl group,
Examples include methylthiomethyl group.

(3) アルコキシカルボニル基例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基等を挙げることができる。(3) Alkoxycarbonyl group Examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, and the like.

上記保護基の内、特に好ましくはメトキシメチ
ル基、２−テトラヒドロピラニル基等であるが、
これらに限定されるものではない。 Among the above protecting groups, particularly preferred are methoxymethyl group, 2-tetrahydropyranyl group, etc.
It is not limited to these.

R₂は水素原子、水酸基又は保護された水酸基
を表わす。R₂が保護された水酸基のときの保護
基としては、R₁と同様の保護基を挙げることが
できる。 R ₂ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. When R ₂ is a protected hydroxyl group, examples of the protecting group include the same protecting groups as R ₁ .

このような上記式〔〕で表わされるエポキシ
ステロイド類の具体例としては、例えば 23，24−エポキシ−3β−ヒドロキシ−５−コ
レン 23，24−エポキシ−1α，3β−ジヒドロキシ−
５−コレン 23，24−エポキシ−3β−メトキシメトキシ−
５−コレン 23，24−エポキシ−1α，3β−ジ（メトキシメ
トキシ）−５−コレンなどを挙げることができる。 Specific examples of such epoxy steroids represented by the above formula [] include 23,24-epoxy-3β-hydroxy-5-cholene, 23,24-epoxy-1α,3β-dihydroxy-
5-cholene 23,24-epoxy-3β-methoxymethoxy-
Examples include 5-cholene 23,24-epoxy-1α,3β-di(methoxymethoxy)-5-cholene.

上記式〔〕で表わされる化合物においてR₃
は水素原子又は保護基を表わす。R₃が保護基を
表わすときの保護基としては、前述のR₁と同様
の保護基を挙げることができる。 In the compound represented by the above formula [], R ₃
represents a hydrogen atom or a protective group. When R ₃ represents a protecting group, examples of the protecting group include the same protecting groups as those for R ₁ described above.

R₄はシアノ基又は低級アルコキシカルボニル
基を表わす。かかる低級アルコキシカルボニル基
としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げ
ることができる。 R ₄ represents a cyano group or a lower alkoxycarbonyl group. Examples of such lower alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and butoxycarbonyl groups.

このような上記式〔〕で表わされる化合物の
具体例としては、例えばラクトニトリルエトキシエチルエーテルラクトニトリルメトキシメチルエーテル乳酸メチルエトキシエチルエーテル乳酸メチルメトキシメチルエーテル乳酸エチルエトキシエチルエーテルなどを挙げることができる。 Specific examples of such compounds represented by the above formula [] include lactonitrile ethoxyethyl ether, lactonitrile methoxymethyl ether, methyl ethoxyethyl lactate, methyl methoxymethyl lactate, and ethyl ethoxyethyl ether lactate.

このような上記式〔〕で表わされるエポキシ
ステロイド類と上記式〔〕で表わされる化合物
とを塩基の存在下反応させ必要に応じて酸または
アルカリで処理することにより下記式〔〕〔式中、R₁、R₂、R₃は上記定義に同じである。〕で表わされる25−ヒドロキシコレステロール−
26，23−ラクトン類が得られる。 The epoxy steroids represented by the above formula [] and the compound represented by the above formula [] are reacted in the presence of a base and optionally treated with acid or alkali to form the following formula []. [In the formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same as defined above. ] 25-hydroxycholesterol- expressed as
26,23-lactones are obtained.

ここで用いられる塩基としては、例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカ
リ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジ
シクロヘキシルアミド、カリウムビストリメチル
シリルアミドなどが挙げられる。なかでもリチウ
ムジイソプロピルアミドが好ましい。使用する塩
基の量は、原料化合物に対し１〜20倍モルの範囲
で使用するのが好ましい。 Examples of the base used here include sodium hydride, potassium hydride, t-butoxypotassium, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, potassium bistrimethylsilylamide, and the like. Among them, lithium diisopropylamide is preferred. The amount of base used is preferably 1 to 20 times the mole of the starting compound.

反応せしめるに際しては、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で行なうの
が好ましい。反応温度は−100℃〜100℃の範囲が
好ましく、反応時間は１〜24時間の範囲でよい。
また、アルゴン、窒素等の不活性雰囲気下、無水
の状態で行なうのが好ましい。 The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether. The reaction temperature is preferably in the range of -100°C to 100°C, and the reaction time may be in the range of 1 to 24 hours.
Further, it is preferable to carry out the reaction in an anhydrous state under an inert atmosphere such as argon or nitrogen.

反応混合物から目的物を単離精製するには、通
常の方法により行なうことができる。すなわち、
濃縮、抽出、再結晶、カラムクロマトグラフイ
ー、高速液体クロマトグラフイー等の手段が用い
られる。 Isolation and purification of the target product from the reaction mixture can be carried out by conventional methods. That is,
Means such as concentration, extraction, recrystallization, column chromatography, high performance liquid chromatography, etc. are used.

かくして得られる生成物は、反応条件等により
ラクトン環が生成されずに、その前駆体の段階で
反応が止まつている場合がある。このような場合
には、酸またはアルカリで処理することにより容
易に上記式〔〕に交換できる。 Depending on the reaction conditions and the like, the product thus obtained may not produce a lactone ring and the reaction may stop at the precursor stage. In such a case, it can be easily converted to the above formula [] by treatment with acid or alkali.

ここで用いられる酸またはアルカリの具体例と
しては、例えば、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を挙げることができる。 Specific examples of the acid or alkali used here include hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.

ここで、本発明において用いられる前記式
〔〕で表わされるエポキシステロイド類は、例
えばコレン酸１〜より以下のスキームにより製造す
ることができる。 Here, the epoxy steroids represented by the above formula [] used in the present invention can be produced, for example, from cholenic acids 1 to 1 according to the following scheme.

Ｒは水素原子、水酸基又は保護された水酸基を
表わす。 R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.

＜発明の効果＞かくして本発明の製造法により上記式〔〕で
表わされる25−ヒドロキシコレステロール−26，
23−ラクトン類が得られる。<Effects of the Invention> Thus, by the production method of the present invention, 25-hydroxycholesterol-26, represented by the above formula [],
23-Lactones are obtained.

かかる式〔〕の25−ヒドロキシコレステロー
ル26，23−ラクトン類は、通常の方法、即ちハロ
ゲン化次いで脱ハロゲン化水素を行つて５，７−
ジエン体とし、次いで光照射、熱異性化して、医
薬品として有用な25−ヒドロキシビタミンD₃−
26，23−ラクトン類に導びくことができる。 The 25-hydroxycholesterol 26,23-lactones of the formula [] can be converted to 5,7-lactones by a conventional method, that is, halogenation followed by dehydrohalogenation.
The diene form is then photoirradiated and thermally isomerized to produce 25-hydroxyvitamin D ₃ -, which is useful as a pharmaceutical.
This can lead to 26,23-lactones.

＜実施例＞以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。<Examples> The present invention will be explained in more detail below using examples.

参考例１コレン酸（１，Ｒ＝Ｈ）より23，24−エポキシ
−3β−メトキシメトキシ−５−コレン () コレン酸メチルエステルメトキシメチル
エーテル（２，Ｒ＝Ｈ）の合成コレン酸20ｇをメタノール300mlに懸濁させ
ジアゾメタンのエーテル溶液を窒素の発生が止
むまで加えた。反応終了後溶媒を除去し21.5ｇ
のコレン酸メチルエステルを得た。Reference example 1 Synthesis of 23,24-epoxy-3β-methoxymethoxy-5-cholene ()cholenic acid methyl ester Methoxymethyl ether (2,R=H) from cholenic acid (1,R=H) The suspension was suspended in 300 ml and an ethereal solution of diazomethane was added until nitrogen evolution stopped. After the reaction, remove the solvent and leave 21.5g
Cholenic acid methyl ester was obtained.

このエステルをジクロメタン400mlに溶解し
18.6mlのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
を加え、窒素気流下０℃で8.1mlのクロルメチ
ルメチルエーテルを滴下し室温で一晩放置し
た。 Dissolve this ester in 400ml of dichloromethane
18.6 ml of N,N-diisopropylethylamine was added, and 8.1 ml of chloromethyl methyl ether was added dropwise at 0°C under a nitrogen stream, and the mixture was left at room temperature overnight.

1N−塩酸を加え抽出した。有機層を1N−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得
られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し
20.8ｇの目的物を得た。（収率90.0％）このものは以下の物性値を有していた。 1N-hydrochloric acid was added for extraction. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column.
20.8g of target product was obtained. (Yield 90.0%) This product had the following physical property values.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.68（3H、ｓ）、1.00（3H、ｓ）、3.2〜3.7
（1H、ｍ）、3.3（3H、ｓ）、3.6（3H、ｓ）、4.6
（2H、ｓ）、5.1〜5.4（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 2940、2880、1740、1460、1445 () 3β−メトキシメトキシ−23−ヒドロキシ−
５−コレニツク酸メチルエステル（３，Ｒ＝
Ｈ）の合成Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン4.08
ｇテトラヒドロフラン（THF）50mlに溶解し
窒素気流下０℃で18mlのｎ−ブチルリチウムの
ｎ−ヘキサン溶液（1.6M溶液）を滴下し30分
撹拌した。−78℃に冷却しコレン酸メチルエス
テルメトキシメチルエーテル5.0ｇをTHF50
mlに溶解した溶液を、反応液の温度が−60℃以
上に上がらないように注意しながら滴下した。
20分撹拌後乾燥した酸素を１時間バブルした。NMR ( _CDCl3 : δppm) 0.68 (3H, s), 1.00 (3H, s), 3.2-3.7
(1H, m), 3.3 (3H, s), 3.6 (3H, s), 4.6
(2H, s), 5.1-5.4 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 2940, 2880, 1740, 1460, 1445 () 3β-methoxymethoxy-23-hydroxy-
5-cholenic acid methyl ester (3,R=
Synthesis of H) N-isopropylcyclohexylamine 4.08
g It was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran (THF), and 18 ml of an n-hexane solution (1.6M solution) of n-butyllithium was added dropwise at 0°C under a nitrogen stream, followed by stirring for 30 minutes. Cool to -78℃ and add 5.0g of cholenic acid methyl ester methoxymethyl ether to THF50.
ml of the solution was added dropwise while being careful not to allow the temperature of the reaction solution to rise above -60°C.
After stirring for 20 minutes, dry oxygen was bubbled in for 1 hour.

5.75ｇの亜リン酸トリエチルを加え20分撹拌後
10％塩化アンモニウム水溶液を加え室温に戻し
酢酸エチルより抽出した。飽和食塩水で洗浄し
芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得られた粗生成物
をシリカゲルカラムで精製し3.45ｇの目的物を
得た。（収率66.5％）このものは以下の物性値を有していた。Add 5.75g of triethyl phosphite and stir for 20 minutes.
A 10% aqueous ammonium chloride solution was added, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. It was washed with saturated brine and dried with Glauber's salt. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column to obtain 3.45 g of the desired product. (Yield: 66.5%) This product had the following physical properties.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.68＆0.70（total 3H、two ｓ）、1.00（3H、
ｓ）、3.2〜3.7（1H、ｍ）、3.28（3H、ｓ）、3.70
（3H、ｓ）、3.9〜4.3（1H、ｍ、4.60（2H、ｓ）、
5.1〜5.4（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3475、2940、2880、1740、1460、1445 MS 448（M⁺）、386、371、255 () 3β−メトキシメトキシ−23，24−ジヒドロ
キシ−５−コレン（４、Ｒ＝Ｈ）の合成（）で得たヒドロキシエステル9.026ｇを
THF30mlに溶解し窒素気流下０℃で127mgの水
素化アルミニウムリチウムをゆつくりと添加し
た。室温で更に1.5時間撹拌後10％H₂O−THF
を加え酢酸エチルより抽出した。1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し芒硝で乾燥した。濾過濃度後得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムで精製し5.50ｇ
の目的物を得た。（収率65.0％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.68 & 0.70 (total 3H, two s), 1.00 (3H,
s), 3.2-3.7 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.70
(3H, s), 3.9-4.3 (1H, m, 4.60 (2H, s),
5.1-5.4 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3475, 2940, 2880, 1740, 1460, 1445 MS 448 (M ⁺ ), 386, 371, 255 () 3β-methoxymethoxy-23,24- Synthesis of dihydroxy-5-cholene (4, R=H) 9.026g of hydroxyester obtained in ()
127 mg of lithium aluminum hydride was dissolved in 30 ml of THF and slowly added at 0° C. under a nitrogen stream. 10% _H2O −THF after further stirring for 1.5 h at room temperature.
was added and extracted with ethyl acetate. 1N-hydrochloric acid,
The mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration was purified using a silica gel column to give 5.50 g.
Obtained the objective. (Yield 65.0%) This product had the following physical property values.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.68＆0.716（total 3H、two ｓ）、1.008（3H、
ｓ）、3.15〜3.95（4H、ｍ）、3.370（3H、ｓ）、
4.686（2H、ｓ）、5.25〜5.4（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3400、2940、2850、1030 MS 420（M⁺）、402、358、340、255 () 3β−メトキシメトキシ−23−ヒドロキシ−
５−コレン−24−トシレート（５、Ｒ＝Ｈ）
の合成 250mgの3β−メトキシメトキシ−23，24−
ジヒドロキシ−５−コレンを５mlのピリジン
に溶解し136mgのｐ−トルエンスルホニルク
ロリドを加え室温で17時間放置した。水を加
え酢酸エチルより抽出した。有機層を1N−
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し芒硝で乾燥した。濾過濃
縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムで
精製し118mgのless polarな（23R）−3β−メ
トキシメトキシ−23−ヒドロキシ−５−コレ
ン−24−トシレート及び76mgのmore polar
な（23S）−3β−メトキシメトキシ−23−ヒ
ドロキシ−５−コレン−24−トシレートを得
た。更に45mgの（23RS）体および76mgの3β
−メトキシメトキシ−５−コレン−23，24−
ジトシレートと得た。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.68 & 0.716 (total 3H, two s), 1.008 (3H,
s), 3.15-3.95 (4H, m), 3.370 (3H, s),
4.686 (2H, s), 5.25-5.4 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3400, 2940, 2850, 1030 MS 420 (M ⁺ ), 402, 358, 340, 255 () 3β-methoxymethoxy -23-hydroxy-
5-cholene-24-tosylate (5, R=H)
Synthesis of 250 mg of 3β-methoxymethoxy-23,24-
Dihydroxy-5-cholene was dissolved in 5 ml of pyridine, 136 mg of p-toluenesulfonyl chloride was added, and the mixture was left at room temperature for 17 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. Organic layer 1N−
The mixture was washed successively with hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified with a silica gel column to obtain 118 mg of less polar (23R)-3β-methoxymethoxy-23-hydroxy-5-cholene-24-tosylate and 76 mg of more polar
(23S)-3β-methoxymethoxy-23-hydroxy-5-cholene-24-tosylate was obtained. Additionally 45 mg of (23RS) body and 76 mg of 3β
-methoxymethoxy-5-cholene-23,24-
Ditosylate and obtained.

このものは以下の物性値を有していた。 This product had the following physical properties.

（23R）体 NMR（CDCl₃：δppm） 0.686（3H、ｓ）、0.926（3H、ｄ、Ｊ＝6.4
Hz）、1.002（3H、ｓ）、2.454（3H、ｓ）、3.2
〜3.6（1H、ｍ）、3.367（3H、ｓ）、3.6〜4.4
（3H、ｍ）、4.686（2H、ｓ）、5.25〜5.4（1H.
m）、7.25〜7.9（4H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3450、2940、2850、1730、1600 MS 512（M⁺−CH₃OCH₂OH）、340、255 （23S）体 NMR（CDCl₃：δppm） 0.643（3H、ｓ）、1.005（3H、ｓ）、2.454（3H、
ｓ）、3.2〜3.6（1H、ｍ）、3.370（3H、ｓ）、
3.6〜4.4（3H、ｍ）、4.686（2H、ｓ）、5.25〜
5.4（1H、ｍ）、7.25〜7.9（4H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3450、2940、2850、1730、1600 MS 512（M⁺−CH₃OCH₂OH）、340、255 () （23R）−23，24−エポキシ−3β−メトキシ
メトキシ−５−コレン（６、Ｒ＝Ｈ）の合成窒素雰囲気下室温で996mgの（23R）−3β−メ
トキシメトキシ−23−ヒドロキシ−５−コレン
−24−トシレートを45mlのTHFに溶解した。
45mlのｔ−ブタノールを加え更に233mgのｔ−
ブトキシカリを加え室温で２時間撹拌した。水
を加えEtOAcより抽出し、飽和食塩水で洗浄
後芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得られた粗精製
物をシリカゲルカラムで精製し527mg（75.5％）
の（23R）−23，24−エポキシ−3β−メトキシ
メトキシ−５−コレンを得た。(23R) body NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.686 (3H, s), 0.926 (3H, d, J = 6.4
Hz), 1.002 (3H, s), 2.454 (3H, s), 3.2
~3.6 (1H, m), 3.367 (3H, s), 3.6~4.4
(3H, m), 4.686 (2H, s), 5.25~5.4 (1H.
m), 7.25-7.9 (4H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3450, 2940, 2850, 1730, 1600 MS 512 (M ⁺ -CH ₃ OCH ₂ OH), 340, 255 (23S) NMR ( CDCl ₃ : δppm) 0.643 (3H, s), 1.005 (3H, s), 2.454 (3H,
s), 3.2-3.6 (1H, m), 3.370 (3H, s),
3.6~4.4 (3H, m), 4.686 (2H, s), 5.25~
5.4 (1H, m), 7.25-7.9 (4H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3450, 2940, 2850, 1730, 1600 MS 512 (M ⁺ -CH ₃ OCH ₂ OH), 340, 255 () Synthesis of (23R)-23,24-epoxy-3β-methoxymethoxy-5-cholene (6, R=H) 996 mg of (23R)-3β-methoxymethoxy-23-hydroxy-5-cholene at room temperature under nitrogen atmosphere -24-tosylate was dissolved in 45 ml of THF.
Add 45 ml of t-butanol and add 233 mg of t-butanol.
Butoxypotassium was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc, washed with saturated brine, and dried over Glauber's salt. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column to give 527 mg (75.5%).
(23R)-23,24-epoxy-3β-methoxymethoxy-5-cholene was obtained.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.708（3H、ｓ）、1.010（3H、ｓ）、2.460（1H、
dd、Ｊ＝2.7＆5.1Hz）、2.784（1H、ｔ−like）、
2.934（1H、ｍ）、3.15〜3.6（1H、ｍ）、3.367
（3H、ｓ）、4.686（2H、ｓ）、5.25〜5.4（1H、
ｍ） MS 402（M⁺）、340、325、255 () （23S）−23，24−エポキシ−3β−メトキシ
メトキシ−５−コレン（６、Ｒ＝Ｈ）の合成 977mgの（23S）−3β−メトキシメトキシ−23
−ヒドロキシ−５−コレン−24−トシレートよ
り参考例１（）と同様の方法により532mg
（77.7％）の（23S）−23，24−エポキシ−3β−
メトキシメトキシ−５−コレンを得た。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.708 (3H, s), 1.010 (3H, s), 2.460 (1H,
dd, J = 2.7 & 5.1Hz), 2.784 (1H, t-like),
2.934 (1H, m), 3.15-3.6 (1H, m), 3.367
(3H, s), 4.686 (2H, s), 5.25~5.4 (1H,
m) Synthesis of MS 402 (M ⁺ ), 340, 325, 255 () (23S)-23,24-epoxy-3β-methoxymethoxy-5-cholene (6, R=H) 977 mg of (23S)-3β -methoxymethoxy-23
-Hydroxy-5-cholene-24-tosylate by the same method as Reference Example 1 () 532mg
(77.7%) of (23S)-23,24-epoxy-3β-
Methoxymethoxy-5-cholene was obtained.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.700（3H、ｓ）、1.010（3H、ｓ）、1.080（3H、
ｄ、Ｊ＝6.1Hz）、2.3〜2.5（1H、ｍ）2.716（1H、
ｔ−like）、2.95（1H、ｍ）、3.2〜3.6（1H、ｍ）、
3.367（3H、ｓ）、4.686（2H、ｓ）、5.25〜5.4
（1H、ｍ） MS 402（M⁺）、340、325、255 参考例２ 1α−ヒドロキシコレン酸（１、Ｒ＝OH）より
23，24−エポキシ−1α、3β−ジメトキシメト
キシ−５−コレン（６、Ｒ＝OCH₂OCH₃）の
合成 () 1α、3β−ジメトキシメトキシ−５−コレニ
ツク酸メチルエステル（２、Ｒ＝
OCH₂OCH₃）の合成 1α−ヒドロキシコレン酸9.5ｇをメタノール
95mlに懸濁させジアゾメタンのエーテル溶液を
窒素の発生が止むまで加えた。反応終了後溶媒
を除去し粗1α−ヒドロキシコレン酸メチルエ
ステルを得た。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.700 (3H, s), 1.010 (3H, s), 1.080 (3H,
d, J = 6.1Hz), 2.3-2.5 (1H, m) 2.716 (1H,
t-like), 2.95 (1H, m), 3.2-3.6 (1H, m),
3.367 (3H, s), 4.686 (2H, s), 5.25~5.4
(1H, m) MS 402 (M ⁺ ), 340, 325, 255 Reference example 2 From 1α-hydroxycholenic acid (1, R=OH)
Synthesis of 23,24-epoxy-1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholene (6, R=OCH ₂ OCH ₃ ) () 1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholenic acid methyl ester (2, R=
Synthesis of OCH ₂ OCH ₃ ) 9.5 g of 1α-hydroxycholenic acid was mixed with methanol.
The suspension was suspended in 95 ml and an ethereal solution of diazomethane was added until nitrogen evolution ceased. After the reaction was completed, the solvent was removed to obtain crude 1α-hydroxycholenic acid methyl ester.

このエステルをジクロルメタン150mlに溶解
し13.2mlのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンを加え、窒素気流下０℃で7.8mlのクロルメ
チルメチルエーテルを滴下し室温で一晩放置し
た。 This ester was dissolved in 150 ml of dichloromethane, 13.2 ml of N,N-diisopropylethylamine was added, and 7.8 ml of chloromethyl methyl ether was added dropwise at 0° C. under a nitrogen stream, and the mixture was left at room temperature overnight.

1N−塩酸、酢酸エチルを加え抽出した。有
機層を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し芒硝で乾燥し
た。濾過濃縮後得られた粗生成物をシリカゲル
カラムで精製し10.8ｇ（収率90.1％）の目的物
を得た。 1N-hydrochloric acid and ethyl acetate were added for extraction. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column to obtain 10.8 g (yield: 90.1%) of the desired product.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.689（3H、ｓ）、0.925（1H、ｄ、Ｊ＝5.6
Hz）、1.027（3H、ｓ）、3.354（3H、ｓ）、3.394
（3H、ｓ）、3.6〜4.2（2H、ｍ）、3.661（3H、
ｓ）、4.51、4.83（2H、ABq、Ｊ＝7.1Hz）、
4.670（2H、ｓ）、5.45〜5.6（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 2930、2880、1730、1455、1430 MS 430（M⁺−CH₃OCH₂OH）、398、370、368 () 1α，3β−ジメトキシメトキシ−23−ヒドロ
キシ−５−コレニツク酸メチルエステル（３、
Ｒ＝OCH₂OCH₃）の合成ジイソプロピルアミン0.9ｇをテトラヒドロ
フラン（THF）20mlに溶解し窒素気流下−78
℃で5.1mlのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサ
ン溶液（1.6M溶液）を滴下し30分撹拌した。
1α，3β−ジメトキシメトキシ−５−コレニツ
ク酸メチルエステル2.0ｇをTHF20mlに溶解
した溶液を、反応液の温度−60℃以上に上がら
ないように注意しながら滴下した。15分撹拌後
乾燥した酸素を30分バブルした。2.02ｇの亜リ
ン酸トリエチルを加え20分撹拌後10％塩化アン
モニウム水溶液を加え室温に戻し酢酸エチルよ
り抽出した。飽和食塩水で洗浄し芒硝で乾燥し
た。濾過濃縮後得られた粗生成物をシリカゲル
カラムで精製し0.83ｇの目的物を得た。（収率
40.1％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.689 (3H, s), 0.925 (1H, d, J=5.6
Hz), 1.027 (3H, s), 3.354 (3H, s), 3.394
(3H, s), 3.6~4.2 (2H, m), 3.661 (3H,
s), 4.51, 4.83 (2H, ABq, J=7.1Hz),
4.670 (2H, s), 5.45-5.6 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 2930, 2880, 1730, 1455, 1430 MS 430 (M ⁺ -CH ₃ OCH ₂ OH), 398, 370, 368 () 1α,3β-dimethoxymethoxy-23-hydroxy-5-cholenic acid methyl ester (3,
Synthesis of R=OCH ₂ OCH ₃ ) 0.9 g of diisopropylamine was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran (THF) and heated under a nitrogen stream at -78
5.1 ml of a n-hexane solution (1.6M solution) of n-butyllithium was added dropwise at °C, and the mixture was stirred for 30 minutes.
A solution of 2.0 g of 1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholenic acid methyl ester dissolved in 20 ml of THF was added dropwise while being careful not to raise the temperature of the reaction solution above -60°C. After stirring for 15 minutes, dry oxygen was bubbled for 30 minutes. After adding 2.02 g of triethyl phosphite and stirring for 20 minutes, a 10% aqueous ammonium chloride solution was added, the mixture was returned to room temperature, and extracted with ethyl acetate. It was washed with saturated brine and dried with Glauber's salt. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column to obtain 0.83 g of the desired product. (yield
40.1%) This material had the following physical property values.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.722（3H、ｓ）、1.027（3H、ｍ）、3.354（3H、
ｓ）、3.394（3H、ｓ）、3.6〜4.35（3H、ｓ）、
3.779（3H、ｓ）、4.51、4.82（2H、ABq、Ｊ＝
7.1Hz）、4.667（2H、ｓ）、5.45〜5.6（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3450、2940、2880、1740、1460、1445 MS 446（M⁺−CH₃OCH₂）、414、386、384 () 1α，3β−ジメトキシメトキシ−23，24−ジ
ヒドロキシ−５−コレン（４、Ｒ＝
OCH₂OCH₃）の合成（）で得たヒドロキシエステル320mgを無
水エーテル５mlに溶解し窒素気流下０℃で26mg
の水素化アルミニウムリチウムをゆつくりと添
加した。室温で更に５時間撹拌後10％H₂O−
THFを加え酢酸エチルより抽出した。1N−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得
られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し
205mgの目的物を得た。（収率67.8％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.722 (3H, s), 1.027 (3H, m), 3.354 (3H,
s), 3.394 (3H, s), 3.6-4.35 (3H, s),
3.779 (3H, s), 4.51, 4.82 (2H, ABq, J=
7.1Hz), 4.667 (2H, s), 5.45-5.6 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3450, 2940, 2880, 1740, 1460, 1445 MS 446 (M ⁺ -CH ₃ OCH ₂ ), 414, 386, 384 () 1α,3β-dimethoxymethoxy-23,24-dihydroxy-5-cholene (4, R=
Synthesis of OCH ₂ OCH ₃ ) 320 mg of the hydroxy ester obtained in () was dissolved in 5 ml of anhydrous ether and 26 mg was prepared at 0°C under a nitrogen stream.
of lithium aluminum hydride was slowly added. After stirring for another 5 hours at room temperature, 10% H ₂ O−
THF was added and extracted with ethyl acetate. The mixture was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column.
205 mg of the target product was obtained. (Yield: 67.8%) This product had the following physical properties.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.727（3H、ｓ）、1.027（3H、ｓ）、3.354（3H、
ｓ）、3.395（3H、ｓ）、3.45〜4.0（5H、ｍ）、
4.51、4.83（2H、ABq、Ｊ＝7.1Hz）、4.670（2H、
ｓ）、5.45〜5.6（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3400、2940、2880、1020 MS 462（M⁺−H₂O）、448、418、358、356 () 1α，3β−ジメトキシメトキシ−23−ヒドロ
キシ−５−コレン−24−トシレート（５、Ｒ＝
OCH₂OCH₃）の合成 926mgの1α，3β−ジメトキシメトキシ−23，
24−ジヒドロキシ−５−コレンを10mlのピリジ
ンに溶解し480mgのｐ−トルエンスルホニルク
ロリドを加え、室温で20時間放置した。水を加
え酢酸エチルより抽出した。有機層を1N−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得
られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し
452mgのless polarな（23R）−1α，3β−ジメト
キシメトキシ−23−ヒドロキシ−５−コレン−
24−トシレート及び293mgのmore polarな
（23S）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−23−ヒ
ドロキシ−５−コレン−24−トシレートを得
た。更に164mgの1α，3β−ジメトキシメトキシ
−５−コレン−23，24−ジトシレートを得た。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.727 (3H, s), 1.027 (3H, s), 3.354 (3H,
s), 3.395 (3H, s), 3.45~4.0 (5H, m),
4.51, 4.83 (2H, ABq, J=7.1Hz), 4.670 (2H,
s), 5.45-5.6 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3400, 2940, 2880, 1020 MS 462 (M ⁺ −H ₂ O), 448, 418, 358, 356 () 1α, 3β− Dimethoxymethoxy-23-hydroxy-5-cholene-24-tosylate (5, R=
Synthesis of OCH ₂ OCH ₃ ) 926 mg of 1α,3β-dimethoxymethoxy-23,
24-dihydroxy-5-cholene was dissolved in 10 ml of pyridine, 480 mg of p-toluenesulfonyl chloride was added, and the mixture was left at room temperature for 20 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column.
452mg less polar (23R)-1α,3β-dimethoxymethoxy-23-hydroxy-5-cholene-
24-tosylate and 293 mg of more polar (23S)-1α,3β-dimethoxymethoxy-23-hydroxy-5-cholene-24-tosylate were obtained. Furthermore, 164 mg of 1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholene-23,24-ditosylate was obtained.

（23R体） NMR（CDCl₃：δppm） 0.698（3H、ｓ）、0.925（3H、ｄ、Ｊ＝６、６
Hz）、1.020（3H、ｓ）、2.455（3H、ｓ）、3.349
（3H、ｓ）、3.388（3H、ｓ）、3.55〜4.1（5H、
ｍ）、4.50〜4.82（2H、ABq、Ｊ＝7.2Hz）、
4.667（2H、ｓ）、5.45〜5.6（1H、ｍ）7.25〜7.9
（4H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3450、2940、2870、1600、1360、1040 MS 510（M⁺−2CH₃OCH₂）、338、320、305 （23S）体 NMR（CDCl₃：δppm） 0.659（3H、ｓ）、1.025（3H、ｓ）、2.451（3H、
ｓ）、3.354（3H、ｓ）、3.398（3H、ｓ）、3.55〜
4.2（5H、ｍ）、4.51、4.83（2H、ABq、Ｊ＝7.2
Hz）、4.667（2H、ｓ）、5.45〜5.6（1H、ｍ）、
7.25〜7.9（4H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3450、2940、2870、1600、1360、1040 MS 510（M⁺−2CH₃OCH₂）、338、320、305 () （23R）−23，24−エポキシ−1α，3β−ジ
メトキシメトキシ−５−コレン（６、Ｒ＝
OCH₂OCH₃）の合成窒素雰囲気下室温で149mgの（23R）−1α，3β
−ジメトキシメトキシ−23−ヒドロキシ−５−
コレン−24−トシレートを５mlのTHFに溶解
した。５mlのｔ−ブタノールを加え更に32mgの
ｔ−ブトキシカリを加え室温で２時間撹拌し
た。水を加え酢酸エチルより抽出し、飽和食塩
水で洗浄後芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得られ
た粗精製物をシリカゲルカラムで精製し104mg
（96.2％）の（23R）−23，24−エポキシ−1α，
3β−ジメトキシメトキシ−５−コレンを得た。(23R body) NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.698 (3H, s), 0.925 (3H, d, J = 6, 6
Hz), 1.020 (3H, s), 2.455 (3H, s), 3.349
(3H, s), 3.388 (3H, s), 3.55~4.1 (5H,
m), 4.50-4.82 (2H, ABq, J=7.2Hz),
4.667 (2H, s), 5.45~5.6 (1H, m) 7.25~7.9
(4H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3450, 2940, 2870, 1600, 1360, 1040 MS 510 (M ⁺ -2CH ₃ OCH ₂ ), 338, 320, 305 (23S) body NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.659 (3H, s), 1.025 (3H, s), 2.451 (3H,
s), 3.354 (3H, s), 3.398 (3H, s), 3.55~
4.2 (5H, m), 4.51, 4.83 (2H, ABq, J=7.2
Hz), 4.667 (2H, s), 5.45-5.6 (1H, m),
7.25-7.9 (4H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3450, 2940, 2870, 1600, 1360, 1040 MS 510 (M ⁺ −2CH ₃ OCH ₂ ), 338, 320, 305 () (23R) − 23,24-epoxy-1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholene (6, R=
Synthesis of OCH ₂ OCH ₃ ) 149 mg of (23R)−1α, 3β at room temperature under nitrogen atmosphere
-dimethoxymethoxy-23-hydroxy-5-
Cholene-24-tosylate was dissolved in 5 ml of THF. 5 ml of t-butanol was added, and further 32 mg of t-butoxypotassium was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column to give 104 mg.
(96.2%) of (23R)-23,24-epoxy-1α,
3β-dimethoxymethoxy-5-cholene was obtained.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.722（3H、ｓ）、1.030（3H、ｓ）、2.45（1H、
ｍ）、2.787（1H、ｔ−like）、2.939（1H、ｍ）、
3.354（3H、ｓ）、3.398（3H、ｓ）、3.6〜4.05
（2H、ｍ）、4.52、4.83（2H、ABq、Ｊ＝７、０
Hz）、4.672（2H、ｓ）、5.45〜5.6（1H、ｍ） MS 462（M⁺）、444、430、400、340、338、
255 () （23S）−23，24−エポキシ−1α，3β−ジメ
トキシメトキシ−５−コレン（６、Ｒ＝
OC₂OCH₃）の合成 280mgの（23S）−1α，3β−ジメトキシメトキ
シ−23−ヒドロキシ−５−コレン−24−トシレ
ートより参考例２（）と同様の方法により164
mg（91.4％）の（23S）−23，24−エポキシ−
1α，3β−ジメトキシメトキシ−５−コレンを
得た。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.722 (3H, s), 1.030 (3H, s), 2.45 (1H,
m), 2.787 (1H, t-like), 2.939 (1H, m),
3.354 (3H, s), 3.398 (3H, s), 3.6~4.05
(2H, m), 4.52, 4.83 (2H, ABq, J=7, 0
Hz), 4.672 (2H, s), 5.45-5.6 (1H, m) MS 462 (M ⁺ ), 444, 430, 400, 340, 338,
255 () (23S)-23,24-epoxy-1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholene (6, R=
Synthesis of OC ₂ OCH ₃ ) From 280 mg of (23S)-1α,3β-dimethoxymethoxy-23-hydroxy-5-cholene-24-tosylate, 164 was synthesized in the same manner as in Reference Example 2 ().
mg (91.4%) of (23S)-23,24-epoxy-
1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholene was obtained.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.712（3H、ｓ）、1.030（3H、ｓ）、2.44（1H、
ｍ）、2.719（1H、ｔ−like）、2.939（1H、ｍ）、
3.354（3H、ｓ）、3.398（3H、ｓ）、3.6〜4.05
（2H、ｍ）、4.51、4.83（2H、ABq、Ｊ＝7.2
Hz）、4.667（2H、ｓ）、5.45〜5.6（1H、ｍ） MS 462（M⁺）、444、430、400、340、338、
255 実施例１（23R）−3β−メトキシメトキシ−25−（１−エ
トキシエトキシ）コレスト−５−エン−26，23
−ラクトンの合成ジイソプロピルアミン628mgをテトラヒドロフ
ラン（THF）13mgに溶解し窒素気流下０℃で４
mlのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
（1.6M溶液）を滴下した。30分撹拌後、ラクトニ
トリルエトキシエチルエーテル713mgをTHF3
mlに溶解した溶液を滴下した。１時間撹拌後、
（23R）−23，24−エポキシ−3β−メトキシメトキ
シ−５−コレン500mgをTHF4mlに溶解した溶液
を滴下し２時間撹拌した。10％塩化アンモニウム
水溶液を加え酢酸エチルより抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し芒硝で乾燥した。濾過濃縮後
得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し
612mgの（23R）−3β−メトキシメトキシ−25−
（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−エン−
26，23−ラクトンを得た。（収率71.8％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.712 (3H, s), 1.030 (3H, s), 2.44 (1H,
m), 2.719 (1H, t-like), 2.939 (1H, m),
3.354 (3H, s), 3.398 (3H, s), 3.6~4.05
(2H, m), 4.51, 4.83 (2H, ABq, J=7.2
Hz), 4.667 (2H, s), 5.45-5.6 (1H, m) MS 462 (M ⁺ ), 444, 430, 400, 340, 338,
255 Example 1 (23R)-3β-methoxymethoxy-25-(1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-26,23
-Synthesis of lactone 628 mg of diisopropylamine was dissolved in 13 mg of tetrahydrofuran (THF) and 4
ml of n-butyllithium in n-hexane solution (1.6M solution) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, add 713 mg of lactonitrile ethoxyethyl ether to THF3.
ml solution was added dropwise. After stirring for 1 hour,
A solution of 500 mg of (23R)-23,24-epoxy-3β-methoxymethoxy-5-cholene dissolved in 4 ml of THF was added dropwise and stirred for 2 hours. A 10% aqueous ammonium chloride solution was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column.
612 mg (23R)-3β-methoxymethoxy-25-
(1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-
26,23-lactone was obtained. (Yield 71.8%) This product had the following physical properties.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.703（3H、ｓ）、1.010（3H、ｓ）、1.596（3H、
ｓ）、3.2〜3.8（4H、ｍ）、3.369（3H、ｓ）、4.687
（2H、ｓ）、4.9〜5.25（1H、ｍ）、5.25〜5.4（1H、
ｍ） IR（KBr：cm^-1） 2940、2880、1760 MS 484（M⁺−CH₃OCH₂）、456、412、397、255 実施例２（23R）−25−ヒドロキシコレステロール−26，
23−ラクトンの合成 80mgの（23R）−3β−メトキシメトキシ−25−
（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−エン−
26，23−ラクトンを３mlのTHFに溶解し３mlノ
メタノールを加えた。この溶液に２〜３滴の濃塩
酸を加え60℃で２時間加熱撹拌した。水を加え酢
酸エチルより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥した。濾過
濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精
製し47mgの（23R）−25−ヒドロキシコレステロ
ール−26，23−ラクトンを得た。（収率74.6％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.703 (3H, s), 1.010 (3H, s), 1.596 (3H,
s), 3.2-3.8 (4H, m), 3.369 (3H, s), 4.687
(2H, s), 4.9-5.25 (1H, m), 5.25-5.4 (1H,
m) IR (KBr: cm ^-1 ) 2940, 2880, 1760 MS 484 (M ⁺ -CH ₃ OCH ₂ ), 456, 412, 397, 255 Example 2 (23R)-25-hydroxycholesterol-26,
Synthesis of 23-lactone 80 mg of (23R)-3β-methoxymethoxy-25-
(1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-
26,23-lactone was dissolved in 3 ml of THF and 3 ml of nomethanol was added. Two to three drops of concentrated hydrochloric acid were added to this solution, and the mixture was heated and stirred at 60°C for 2 hours. Water was added thereto, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column to obtain 47 mg of (23R)-25-hydroxycholesterol-26,23-lactone. (Yield 74.6%) This product had the following physical property values.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.702（3H、ｓ）、1.008（3H、ｓ）、1.509（3H、
ｓ）、3.3〜3.7（1H、ｍ）、4.3〜4.9（1H、br、ｍ）、
5.25〜5.4（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3400、2940、2880、1750 MS 430（M⁺）、412、397、394、255 実施例３（23S）−3β−メトキシメトキシ−25−（１−エ
トキシエトキシ）コレスト−５−エン−26，23
−ラクトンの合成 251mgのジイソプロピルアミン、1.6mlのｎ−ブ
チルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.6M溶液）、
285mgのラクトニトリルエトキシエチルエーテ
ル、及び285mgの（23S）−23，24−エポキシ−3β
−メトキシメトキシ−５−コレンを用いて実施例
１と同様の方法により186mgの（23S）−3β−メト
キシメトキシ−25−（１−エキシエトキシ）コレ
スト−５−エン−26，23−ラクトンを得た。（収
率48.1％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.702 (3H, s), 1.008 (3H, s), 1.509 (3H,
s), 3.3-3.7 (1H, m), 4.3-4.9 (1H, br, m),
5.25-5.4 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3400, 2940, 2880, 1750 MS 430 (M ⁺ ), 412, 397, 394, 255 Example 3 (23S)-3β-methoxymethoxy-25 -(1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-26,23
- Synthesis of lactone 251 mg diisopropylamine, 1.6 ml n-butyllithium solution in n-hexane (1.6M solution),
285 mg of lactonitrile ethoxyethyl ether and 285 mg of (23S)-23,24-epoxy-3β
186 mg of (23S)-3β-methoxymethoxy-25-(1-exiethoxy)cholest-5-ene-26,23-lactone was obtained in the same manner as in Example 1 using -methoxymethoxy-5-cholene. Ta. (Yield 48.1%) This product had the following physical property values.

IR（KBr：cm^-1） 2935、2880、1760 MS 484（M⁺−CH₃OCH₂）、456、412、397、255 実施例４（23S）−25−ヒドロキシコレステロール−26，
23−ラクトンの合成 100mgの（23S）−3β−メトキシメトキシ−25−
（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−エン−
26，23−ラクトンを用いて実施例２と同様の方法
により62mgの（23S）−25−ヒドロキシコレステ
ロール−26，23−ラクトンを得た。（収率78.7％）このものは以下の物性値を有していた。IR (KBr: cm ^-1 ) 2935, 2880, 1760 MS 484 (M ⁺ -CH ₃ OCH ₂ ), 456, 412, 397, 255 Example 4 (23S)-25-hydroxycholesterol-26,
Synthesis of 23-lactone 100 mg of (23S)-3β-methoxymethoxy-25-
(1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-
Using 26,23-lactone, 62 mg of (23S)-25-hydroxycholesterol-26,23-lactone was obtained in the same manner as in Example 2. (Yield 78.7%) This product had the following physical property values.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.708（3H、ｓ）、1.013（3H、ｓ）、1.509（3H、
ｓ）、3.3〜3.7（1H、ｍ）、4.3〜4.9（1H、br、ｍ）、
5.25〜5.4（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3400、2940、2880、1750 MS 430（M⁺）、412、397、394、255 実施例５（23R）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−25−
（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−エン
−26，23−ラクトンの合成 3.09ｇのジイソプロピルアミンを10mlのTHF
に加え、窒素気流下、０℃で13.5mlのｎ−ブチル
リチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.6M溶液）を滴
下し30分撹拌した。次に2.48ｇのラクトニトリル
エトキシエチルエーテルを５mlのTHFに溶解
した溶液を０℃でゆつくり滴下し１時間撹拌し
た。この様にして調製した溶液3.5mlを、窒素気
流下０℃で200mgの（23R）−23，24−エポキシ−
1α，3β−ジメトキシメトキシ−５−コレンを２
mlのTHFに溶解した溶液中に滴下した。０℃で
２時間、更に室温で30分撹拌した。10％塩化アン
モニウム水溶液を加え酢酸エチルより抽出し、飽
和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得
られた粗精製物をシリカゲルカラムで精製し237
mgの（23R）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−25
−（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−エン
−26，23−ラクトンを得た。（収率90.5％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.708 (3H, s), 1.013 (3H, s), 1.509 (3H,
s), 3.3-3.7 (1H, m), 4.3-4.9 (1H, br, m),
5.25-5.4 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3400, 2940, 2880, 1750 MS 430 (M ⁺ ), 412, 397, 394, 255 Example 5 (23R)-1α,3β-dimethoxymethoxy −25−
Synthesis of (1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-26,23-lactone 3.09 g of diisopropylamine was dissolved in 10 ml of THF.
In addition, 13.5 ml of an n-hexane solution (1.6M solution) of n-butyllithium was added dropwise at 0°C under a nitrogen stream, and the mixture was stirred for 30 minutes. Next, a solution of 2.48 g of lactonitrile ethoxyethyl ether dissolved in 5 ml of THF was slowly added dropwise at 0° C. and stirred for 1 hour. 3.5 ml of the solution prepared in this manner was heated to 200 mg of (23R)-23,24-epoxy-
1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholene 2
ml of THF. The mixture was stirred at 0°C for 2 hours and then at room temperature for 30 minutes. A 10% aqueous ammonium chloride solution was added and extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column.
mg of (23R)-1α,3β-dimethoxymethoxy-25
-(1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-26,23-lactone was obtained. (Yield: 90.5%) This product had the following physical properties.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.722（3H、ｓ）、1.025（3H、ｓ）、1.572（3H、
ｓ）、3.354（3H、ｓ）、3.398（3H、ｓ）、3.2〜3.95
（5H、ｍ）、4.52、4.82（2H、ABq、Ｊ＝7.44Hz）、
4.667（2H、ｓ）、4.9−5.3（1H、ｍ）、5.45〜5.6
（1H、ｍ） IR（neat：cm^-1） 2940、2898、1773、1383、1148、1100、1042 MS 482（M⁺−２×CH₃OCH₂）、472、410 実施例６（23R）−1α，25−ジヒドロキシコレステロー
ル26，23−ラクトンの合成 196mgの（23R）−1α，3β−ジメトキシメトキシ
−25−（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−
エン−26，23−ラクトンをTHF3mlに溶解し３ml
のメタノールを加えた。更に濃塩酸を二滴加え60
℃で２時間加熱撹拌した。水を加えEtOAcより
抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得られ
た粗精製物をシリカゲルカラムで精製し115mgの
（23R）−1α，25−ジヒドロキシコレステロール−
26，23−ラクトン目的物を得た。（収率80.0％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.722 (3H, s), 1.025 (3H, s), 1.572 (3H,
s), 3.354 (3H, s), 3.398 (3H, s), 3.2-3.95
(5H, m), 4.52, 4.82 (2H, ABq, J=7.44Hz),
4.667 (2H, s), 4.9-5.3 (1H, m), 5.45-5.6
(1H, m) IR (neat: cm ^-1 ) 2940, 2898, 1773, 1383, 1148, 1100, 1042 MS 482 (M ⁺ −2×CH ₃ OCH ₂ ), 472, 410 Example 6 (23R) − Synthesis of 1α,25-dihydroxycholesterol 26,23-lactone 196 mg of (23R)-1α,3β-dimethoxymethoxy-25-(1-ethoxyethoxy)cholesto-5-
Dissolve en-26,23-lactone in 3ml of THF and add 3ml
of methanol was added. Add two drops of concentrated hydrochloric acid 60
The mixture was heated and stirred at ℃ for 2 hours. Water was added thereto, extracted with EtOAc, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and dried over Glauber's salt. The crude product obtained after filtration and concentration was purified using a silica gel column to obtain 115 mg of (23R)-1α,25-dihydroxycholesterol.
26,23-lactone target product was obtained. (Yield 80.0%) This product had the following physical properties.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.703（3H、ｓ）、1.035（3H、ｓ）、1.503（3H、
ｓ）、3.75〜4.2（2H、ｍ）、4.3〜4.9（1H、br、
ｍ）、5.5〜5.65（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3400、2940、2903、2869、1768、1377、1205、
1051 MS 446（M⁺）、428、413、410、395 実施例７（23S）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−25−
（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−エン
−26，23−ラクトンの合成 2.856ｇのジイソプロピルアミンを12mlのTHF
に加え、窒素気流下、０℃で17.2mlのｎ−ブチル
リチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.6M溶液）を滴
下し30分撹拌した。次に3.18ｇのラクトニトリル
エトキシエチルエーテルを8.6mlのTHFに溶解
した溶液を０℃でゆつくり滴下し１時間撹拌し
た。この様にして調製した溶液4.6mlを、窒素気
流下０℃で256mgの（23S）−23，24−エポキシ−
1α，3β−ジメトキシメトキシ−５−コレンを3.4
mlのTHFに溶解した溶液中に滴下した。０℃で
２時間、更に室温で30分撹拌した。10％塩化アン
モニウム水溶液を加え酢酸エチルより抽出し、飽
和食塩水で洗浄後芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得
られた粗精製物をシリカゲルカラムで精製し250
mgの（23S）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−25
−（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−エン
−26，23−ラクトンを得た。（収率74.4％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.703 (3H, s), 1.035 (3H, s), 1.503 (3H,
s), 3.75-4.2 (2H, m), 4.3-4.9 (1H, br,
m), 5.5 to 5.65 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3400, 2940, 2903, 2869, 1768, 1377, 1205,
1051 MS 446 (M ⁺ ), 428, 413, 410, 395 Example 7 (23S)-1α,3β-dimethoxymethoxy-25-
Synthesis of (1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-26,23-lactone 2.856 g of diisopropylamine was dissolved in 12 ml of THF.
In addition, 17.2 ml of an n-hexane solution (1.6M solution) of n-butyllithium was added dropwise at 0°C under a nitrogen stream, and the mixture was stirred for 30 minutes. Next, a solution of 3.18 g of lactonitrile ethoxyethyl ether dissolved in 8.6 ml of THF was slowly added dropwise at 0° C. and stirred for 1 hour. 4.6 ml of the solution prepared in this way was heated to 256 mg of (23S)-23,24-epoxy-
1α,3β-dimethoxymethoxy-5-cholene 3.4
ml of THF. The mixture was stirred at 0°C for 2 hours and then at room temperature for 30 minutes. A 10% aqueous ammonium chloride solution was added and extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtration and concentration, the crude product obtained was purified using a silica gel column.
mg (23S)-1α,3β-dimethoxymethoxy-25
-(1-ethoxyethoxy)cholest-5-ene-26,23-lactone was obtained. (Yield 74.4%) This product had the following physical properties.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.707（3H、ｓ）、1.030（3H、ｓ）、1.528（3H、
ｓ）、3.354（3H、ｓ）、3.398（3H、ｓ）、3.25〜
3.95（5H、ｍ）、4.51、4.83（2H、ABq、Ｊ＝7.22
Hz）4.672（2H、ｓ）、4.95〜5.3（1H、ｍ）、5.45〜
5.5（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 2939、2900、1770、1383、1148、1100、1042 MS 544（M⁺−CH₃OCH₂）、482、472、410 実施例８（23S）−1α，25−ジヒドロキシコレステロー
ル−26，23−ラクトンの合成 250mgの（23S）−1α，3β−ジメトキシメトキシ
−25−（１−エトキシエトキシ）コレスト−５−
エン−26，23−ラクトンを用いて実施例６と同様
の方法により172mgの（23S）−1α，25−ジヒドロ
キシコレステロール−26，23−ラクトンを得た。
（収率93.1％）このものは以下の物性値を有していた。NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.707 (3H, s), 1.030 (3H, s), 1.528 (3H,
s), 3.354 (3H, s), 3.398 (3H, s), 3.25~
3.95 (5H, m), 4.51, 4.83 (2H, ABq, J=7.22
Hz) 4.672 (2H, s), 4.95~5.3 (1H, m), 5.45~
5.5 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 2939, 2900, 1770, 1383, 1148, 1100, 1042 MS 544 (M ⁺ -CH ₃ OCH ₂ ), 482, 472, 410 Example 8 (23S) Synthesis of -1α,25-dihydroxycholesterol-26,23-lactone 250 mg of (23S)-1α,3β-dimethoxymethoxy-25-(1-ethoxyethoxy)cholesto-5-
172 mg of (23S)-1α,25-dihydroxycholesterol-26,23-lactone was obtained in the same manner as in Example 6 using ene-26,23-lactone.
(Yield 93.1%) This product had the following physical property values.

NMR（CDCl₃：δppm） 0.693（3H、ｓ）、1.035（3H、ｓ）、1.482（3H、
ｓ）、3.75〜4.2（2H、ｍ）、4.3〜4.9（1H、br、
ｍ）、5.5〜5.65（1H、ｍ） IR（KBr：cm^-1） 3450、2958、2935、2872、1770、1462、1382、
1288、1124 MS 446（M⁺）、431、428、413、410、395NMR (CDCl ₃ : δppm) 0.693 (3H, s), 1.035 (3H, s), 1.482 (3H,
s), 3.75-4.2 (2H, m), 4.3-4.9 (1H, br,
m), 5.5 to 5.65 (1H, m) IR (KBr: cm ^-1 ) 3450, 2958, 2935, 2872, 1770, 1462, 1382,
1288, 1124 MS 446 (M ⁺ ), 431, 428, 413, 410, 395

Claims

[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom or a protective group, and R ₂
represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. ] Epoxy steroids represented by and the following formula [ ] [In the formula, R ₃ represents a hydrogen atom or a protecting group, and R ₄
represents a cyano group or a lower alkoxycarbonyl group. ] The following formula [], which is characterized by reacting the compound represented by in the presence of a base and optionally treating with acid or alkali. [In the formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same as defined above. ] 25-hydroxycholesterol- expressed as
26,23-Production method of lactones.