JPH0366292B2 - - Google Patents
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- JPH0366292B2 JPH0366292B2 JP57079248A JP7924882A JPH0366292B2 JP H0366292 B2 JPH0366292 B2 JP H0366292B2 JP 57079248 A JP57079248 A JP 57079248A JP 7924882 A JP7924882 A JP 7924882A JP H0366292 B2 JPH0366292 B2 JP H0366292B2
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- JP
- Japan
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- plasminogen
- solution
- aprotinin
- heated
- hepatitis
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6435—Plasmin (3.4.21.7), i.e. fibrinolysin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/484—Plasmin (3.4.21.7)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21007—Plasmin (3.4.21.7), i.e. fibrinolysin
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明はプラズミン抑制剤、好ましくはアプロ
チニン（aprotinin）（多価蛋白質分解酵素抑制作
用を有する塩基性ポリペプチド）または大豆トリ
プシン抑制剤（SBTI）の存在下に加温すること
による実際上肝炎ウイルスを含まないヒト−プラ
ズミノゲンの製法、ならびにそれにより調製され
たプラズミノゲンに関する。 血液凝固および線維素溶解は種々の生理学的お
よび病理的原因により惹起される複雑な、段階的
に進行する経過であり、そしてその進行は約20種
類の促進性および抑制性因子に基づいている。こ
れら血液凝固因子および線維素溶解因子を減少ま
たは増加させることにより一部は疾患として表面
化する血液凝固障害が出現する。これら因子の１
種類がプラズミノゲンである。 この蛋白質の欠乏によりひき起される障害をと
り除くためのプラズミノゲン含有製剤は知られて
いる。 しかしながらこれらの肝炎感染の危険がないわ
けではない。 アルブミンは「肝炎の危険がない」ものとして
通用しており、このことはそれが水溶液中にあつ
てそして安定剤の存在下に60℃に加熱された場合
に肝炎感染の険がなくそしてそれにより増殖しう
る肝炎ウイルスを含まないことを意味する〔「J.
Clin.Invest.」第27巻第239頁（1948年）参照〕。 それゆえ適当な安定剤の存在下に水溶液中で加
熱されたプラズミノゲンも同様に肝炎の危険がな
いことが容認される。 ドイツ特許出願公開第2916711号明細書にはア
ミノ酸および単糖類または寡糖類あるいは糖アル
コールの添加により水溶液中のプラズミノゲンを
熱に対して安定化する方法が記載されている。し
かしながらこの方法は20CTA単位／mlまでのプ
ラズミノゲンを含有する溶液にとつてしか満足の
いくものではない。 従つて、比較的高濃度のプラズミノゲン水溶液
を熱に対して安定化する方法を見出すという課題
があつた。 今や驚くべきことに、プラズミノゲンの水溶液
が蛋白質分解酵素抑制剤、なかんずくプラズミン
に対する特異性を有する抑制剤の添加により熱に
対して安定化されうることを見出された。 それゆえ本発明はアミノ酸および／または糖類
あるいは糖アルコールを含有するプラズミノゲン
の水溶液を加温することにより実際上肝炎ウイル
スを含まないプラズミノゲンを調製するに当り、
その溶液が蛋白質分解酵素抑制剤を含有すること
を特徴とする方法に関する。 蛋白質分解酵素抑制剤としては例えばアプロチ
ニンまたはSBTIが適当である。 蛋白質分解酵素抑制剤は溶液中におけるその濃
度が0.1〜12.5APE／mlまたは５〜500KIE／ml好
ましくは0.76〜2APE／mlまたは30〜80KIE／ml
であるような量で添加される（ここでAPE＝抗
プラズミン単位、そしてKIE＝カリクレイン−抑
制単位である）。 アプロチニンまたはSBTIの存在下にプラズミ
ノゲンの水溶液は、肝炎病原体の感染が今日の技
術水準によれば実際上除外されるまで、即ちプラ
ズミノゲンが何ら増殖可能な肝炎ウイルスを含有
しなくなるまで加熱されうる。 水溶液状態で少くとも10時間約60℃に保持され
た製剤は今日実際上肝炎の危険がないものとして
通用する。 本発明の特に好ましい実施形態は例えばドイツ
特許出願公開第2057401号明細書の記載により調
製されたプラズミノゲンを含有する溶液、好まし
くは血漿または胎盤フラクシヨンにアプロチニン
またはSBTI0.1〜12.5APE／ml、好ましくは0.75
〜2APE／ml（５〜500KIE／ml、好ましくは30
〜80KIE／ml）、およびグリシン、α−またはβ
−アラリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、
ヒドロキシプロリン、プロリン、グルタミンまた
はアミノ酪酸の少くとも１種類であるアミノ酸好
ましくはグリシン1.0〜3.0モル／、および単糖
類または寡糖類あるいは糖アルコール20〜60％
ｗ／ｗ、好ましくはグリシン１〜３モル／およ
びスクロース20〜60％ｗ／ｗを加え、30〜100℃
好ましくは60〜100℃に加熱しそしてこの温度で
１分〜48時間好ましくは約10時間保持することを
特徴とし、その際最短時間は最高温度と組み合わ
されそして逆も行われうる。PH値は５〜９の限界
内に制限され、好ましくは6.5である。実際上肝
炎の危険のないプラズミノゲン製剤が得られる。
アミノ酸または炭水化物の溶解度に基づき、これ
らが所望の温度で適切により高い溶解度を有する
場合は濃度はそれぞれ３モル／または60重量％
以上に高められうる。この熱処理はまた数段階で
実施されることもできる。 アプロチニンとグリシンおよびスクロースとの
好ましい組み合せを用いて以下の条件下に加熱す
ることにより肝炎の危険のないプラズミノゲン製
剤が取得される。すなわちアプロチニン0.75〜
2APE／ml（30〜80KIE／ml）、スクロース20〜
60重量％およびグリシン１〜３モル／を含有す
るプラズミノゲン溶液をPH６〜７で60〜70℃に10
〜20時間加熱する。 表に示されるように、溶液中におけるプラズミ
ノゲンはアプロチニンにより熱の作用（10時間、
60℃）に対して安定化される。
チニン（aprotinin）（多価蛋白質分解酵素抑制作
用を有する塩基性ポリペプチド）または大豆トリ
プシン抑制剤（SBTI）の存在下に加温すること
による実際上肝炎ウイルスを含まないヒト−プラ
ズミノゲンの製法、ならびにそれにより調製され
たプラズミノゲンに関する。 血液凝固および線維素溶解は種々の生理学的お
よび病理的原因により惹起される複雑な、段階的
に進行する経過であり、そしてその進行は約20種
類の促進性および抑制性因子に基づいている。こ
れら血液凝固因子および線維素溶解因子を減少ま
たは増加させることにより一部は疾患として表面
化する血液凝固障害が出現する。これら因子の１
種類がプラズミノゲンである。 この蛋白質の欠乏によりひき起される障害をと
り除くためのプラズミノゲン含有製剤は知られて
いる。 しかしながらこれらの肝炎感染の危険がないわ
けではない。 アルブミンは「肝炎の危険がない」ものとして
通用しており、このことはそれが水溶液中にあつ
てそして安定剤の存在下に60℃に加熱された場合
に肝炎感染の険がなくそしてそれにより増殖しう
る肝炎ウイルスを含まないことを意味する〔「J.
Clin.Invest.」第27巻第239頁（1948年）参照〕。 それゆえ適当な安定剤の存在下に水溶液中で加
熱されたプラズミノゲンも同様に肝炎の危険がな
いことが容認される。 ドイツ特許出願公開第2916711号明細書にはア
ミノ酸および単糖類または寡糖類あるいは糖アル
コールの添加により水溶液中のプラズミノゲンを
熱に対して安定化する方法が記載されている。し
かしながらこの方法は20CTA単位／mlまでのプ
ラズミノゲンを含有する溶液にとつてしか満足の
いくものではない。 従つて、比較的高濃度のプラズミノゲン水溶液
を熱に対して安定化する方法を見出すという課題
があつた。 今や驚くべきことに、プラズミノゲンの水溶液
が蛋白質分解酵素抑制剤、なかんずくプラズミン
に対する特異性を有する抑制剤の添加により熱に
対して安定化されうることを見出された。 それゆえ本発明はアミノ酸および／または糖類
あるいは糖アルコールを含有するプラズミノゲン
の水溶液を加温することにより実際上肝炎ウイル
スを含まないプラズミノゲンを調製するに当り、
その溶液が蛋白質分解酵素抑制剤を含有すること
を特徴とする方法に関する。 蛋白質分解酵素抑制剤としては例えばアプロチ
ニンまたはSBTIが適当である。 蛋白質分解酵素抑制剤は溶液中におけるその濃
度が0.1〜12.5APE／mlまたは５〜500KIE／ml好
ましくは0.76〜2APE／mlまたは30〜80KIE／ml
であるような量で添加される（ここでAPE＝抗
プラズミン単位、そしてKIE＝カリクレイン−抑
制単位である）。 アプロチニンまたはSBTIの存在下にプラズミ
ノゲンの水溶液は、肝炎病原体の感染が今日の技
術水準によれば実際上除外されるまで、即ちプラ
ズミノゲンが何ら増殖可能な肝炎ウイルスを含有
しなくなるまで加熱されうる。 水溶液状態で少くとも10時間約60℃に保持され
た製剤は今日実際上肝炎の危険がないものとして
通用する。 本発明の特に好ましい実施形態は例えばドイツ
特許出願公開第2057401号明細書の記載により調
製されたプラズミノゲンを含有する溶液、好まし
くは血漿または胎盤フラクシヨンにアプロチニン
またはSBTI0.1〜12.5APE／ml、好ましくは0.75
〜2APE／ml（５〜500KIE／ml、好ましくは30
〜80KIE／ml）、およびグリシン、α−またはβ
−アラリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、
ヒドロキシプロリン、プロリン、グルタミンまた
はアミノ酪酸の少くとも１種類であるアミノ酸好
ましくはグリシン1.0〜3.0モル／、および単糖
類または寡糖類あるいは糖アルコール20〜60％
ｗ／ｗ、好ましくはグリシン１〜３モル／およ
びスクロース20〜60％ｗ／ｗを加え、30〜100℃
好ましくは60〜100℃に加熱しそしてこの温度で
１分〜48時間好ましくは約10時間保持することを
特徴とし、その際最短時間は最高温度と組み合わ
されそして逆も行われうる。PH値は５〜９の限界
内に制限され、好ましくは6.5である。実際上肝
炎の危険のないプラズミノゲン製剤が得られる。
アミノ酸または炭水化物の溶解度に基づき、これ
らが所望の温度で適切により高い溶解度を有する
場合は濃度はそれぞれ３モル／または60重量％
以上に高められうる。この熱処理はまた数段階で
実施されることもできる。 アプロチニンとグリシンおよびスクロースとの
好ましい組み合せを用いて以下の条件下に加熱す
ることにより肝炎の危険のないプラズミノゲン製
剤が取得される。すなわちアプロチニン0.75〜
2APE／ml（30〜80KIE／ml）、スクロース20〜
60重量％およびグリシン１〜３モル／を含有す
るプラズミノゲン溶液をPH６〜７で60〜70℃に10
〜20時間加熱する。 表に示されるように、溶液中におけるプラズミ
ノゲンはアプロチニンにより熱の作用（10時間、
60℃）に対して安定化される。
【表】
ここにCTA単位についてはA.J.Johnson.D.L.
KlineおよびN.Alkjaersig氏らの「Thromb.
Diath.Haemorrh.」第21巻第259頁（1969年）の
論文を参照されたい。 プラズミノゲンは加熱された溶液からドイツ特
許出願公開第2057401号明細書の記載によりリジ
ン−MPT−吸着剤への吸着、洗浄および溶離に
より精製でき、それにより過剰のアプロチニンが
除去される。 合目的々には、例えばドイツ特許出願公開第
257401号明細書に記載されているように、プラズ
ミノゲンが濃縮されているフラクシヨンから出発
する。 プラズミノゲンの濃縮および精製操作の制御は
プラズミノゲン測定法の技術分野における当業者
には熟知されている。この制御法を用いることに
より操作条件は生成物の満足できる収量および満
足できる純度の見地から所期のように調節されう
る。 プラズミノゲンは例えばJacobi氏他の「Die
Medizinische Welt」第26巻第1696頁（1975年）
に記載の方法により測定されうる。 肝炎ウイルスの殺菌にはプラズミノゲン溶液に
アプロチニンおよびグリシンおよびスクロースを
添加しそして加熱する。さらに精製するには加熱
された溶液を場合により遠心分離する。上澄み液
をリジン−MPT−吸着剤に吸着させ、負荷され
た吸着剤を洗いそしてリジン含有緩衝液で溶離す
る。この方法により得られる肝炎の危険のないプ
ラズミノゲン製剤が特に本発明の目的である。貯
蔵安定性を高めるにはこの製剤に蛋白質安定化物
質、例えば蛋白質、アミノ酸または炭水化物を添
加することが合目的々である。終りにこの処理を
受けた製剤を凍結乾燥された形態で供給する。そ
の場合ゼラチン水解物例えばヘマセル
（Haemaccel）（登録商標）の添加が好都合であ
りうる。 本発明による生成物はプラズミノゲン欠乏症患
者の治療に使われるプラズミノゲンの代替剤であ
る。さらにこの生成物は血栓融解治療のためのプ
ラズミノゲン−ストレプトキナーゼ複合体の調製
に使用されうる。 本発明を下記実施例によりさらに詳細に説明す
る。 実施例 １ ヒトのクエン酸塩血漿から肝炎の危険のないプ
ラズミノゲン濃縮物の調製 110CTA単位／mlのプラズミノゲンを有するヒ
ト−プラズミノゲン溶液0.5に10000KIE／mlの
含量を有するアプロチニン溶液３mlを加える。次
にスクロース0.5Kgおよびグリシン75ｇを加えそ
してこの溶液を60℃に10時間加熱する。 実施例 ２ 90CTA単位／mlのプラズミノゲンを含有する
プラズミノゲン濃縮物１に10000KIE／mlを含
有するアプロチニン溶液５mlを加える。次にスク
ロース１Kgおよびグリシン150ｇをその中に溶解
させそしてこの溶液を60℃に10時間加熱する。
KlineおよびN.Alkjaersig氏らの「Thromb.
Diath.Haemorrh.」第21巻第259頁（1969年）の
論文を参照されたい。 プラズミノゲンは加熱された溶液からドイツ特
許出願公開第2057401号明細書の記載によりリジ
ン−MPT−吸着剤への吸着、洗浄および溶離に
より精製でき、それにより過剰のアプロチニンが
除去される。 合目的々には、例えばドイツ特許出願公開第
257401号明細書に記載されているように、プラズ
ミノゲンが濃縮されているフラクシヨンから出発
する。 プラズミノゲンの濃縮および精製操作の制御は
プラズミノゲン測定法の技術分野における当業者
には熟知されている。この制御法を用いることに
より操作条件は生成物の満足できる収量および満
足できる純度の見地から所期のように調節されう
る。 プラズミノゲンは例えばJacobi氏他の「Die
Medizinische Welt」第26巻第1696頁（1975年）
に記載の方法により測定されうる。 肝炎ウイルスの殺菌にはプラズミノゲン溶液に
アプロチニンおよびグリシンおよびスクロースを
添加しそして加熱する。さらに精製するには加熱
された溶液を場合により遠心分離する。上澄み液
をリジン−MPT−吸着剤に吸着させ、負荷され
た吸着剤を洗いそしてリジン含有緩衝液で溶離す
る。この方法により得られる肝炎の危険のないプ
ラズミノゲン製剤が特に本発明の目的である。貯
蔵安定性を高めるにはこの製剤に蛋白質安定化物
質、例えば蛋白質、アミノ酸または炭水化物を添
加することが合目的々である。終りにこの処理を
受けた製剤を凍結乾燥された形態で供給する。そ
の場合ゼラチン水解物例えばヘマセル
（Haemaccel）（登録商標）の添加が好都合であ
りうる。 本発明による生成物はプラズミノゲン欠乏症患
者の治療に使われるプラズミノゲンの代替剤であ
る。さらにこの生成物は血栓融解治療のためのプ
ラズミノゲン−ストレプトキナーゼ複合体の調製
に使用されうる。 本発明を下記実施例によりさらに詳細に説明す
る。 実施例 １ ヒトのクエン酸塩血漿から肝炎の危険のないプ
ラズミノゲン濃縮物の調製 110CTA単位／mlのプラズミノゲンを有するヒ
ト−プラズミノゲン溶液0.5に10000KIE／mlの
含量を有するアプロチニン溶液３mlを加える。次
にスクロース0.5Kgおよびグリシン75ｇを加えそ
してこの溶液を60℃に10時間加熱する。 実施例 ２ 90CTA単位／mlのプラズミノゲンを含有する
プラズミノゲン濃縮物１に10000KIE／mlを含
有するアプロチニン溶液５mlを加える。次にスク
ロース１Kgおよびグリシン150ｇをその中に溶解
させそしてこの溶液を60℃に10時間加熱する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アミノ酸および／または糖類あるいは糖アル
コールを含有するプラズミノゲンの溶液を加温す
ることにより実際上肝炎ウイルスを含まないプラ
ズミノゲンを調製するに当り、その溶液がプラズ
ミン特異性を有する蛋白質分解酵素抑制剤を含有
することを特徴とする、プラズミノゲンの製造方
法。 ２ 蛋白質分解酵素抑制剤がアプロチニン
（aprotinin）であることを特徴とする、前記特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ３ アプロチニンがプラズミノゲン溶液中に0.1
〜12.5APE／ml（５〜500KIE／ml）の濃度で存
在することを特徴とする、前記特許請求の範囲第
２項記載の方法。 ４ アプロチニンおよびグリシン、α−またはβ
−アラニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、
ヒドロキシプロリン、プロリン、グルタミンまた
はアミノ酪酸からなる少なくとも１種類のアミノ
酸１〜３モル／および単糖類または寡糖類また
は糖アルコール20〜60％ｗ／ｗが添加されそして
１分〜48時間30〜100℃に加熱することを特徴と
する、前記特許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813119157 DE3119157A1 (de) | 1981-05-14 | 1981-05-14 | Verfahren zur herstellung von und danach hergestelltes plasminogen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57193418A JPS57193418A (en) | 1982-11-27 |
| JPH0366292B2 true JPH0366292B2 (ja) | 1991-10-16 |
Family
ID=6132282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57079248A Granted JPS57193418A (en) | 1981-05-14 | 1982-05-13 | Manufacture of plasminogen |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442213A (ja) |
| EP (1) | EP0065256B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57193418A (ja) |
| AT (1) | ATE21824T1 (ja) |
| AU (1) | AU547139B2 (ja) |
| CA (1) | CA1187411A (ja) |
| DE (2) | DE3119157A1 (ja) |
| ES (1) | ES8303442A1 (ja) |
| IL (1) | IL65752A (ja) |
| MX (1) | MX7033E (ja) |
| NZ (1) | NZ200589A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001631A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Stable plasmin solution |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4604358A (en) * | 1983-04-14 | 1986-08-05 | Armour Pharmaceutical Company | Preparation of pasteurized human plasminogen |
| DE3584902D1 (de) * | 1984-02-29 | 1992-01-30 | Asahi Chemical Ind | Waessrige loesung eines darin in erhoehter konzentration aufgeloesten gewebe-plasminogen-aktivators und herstellungsverfahren. |
| US4699525A (en) * | 1985-07-18 | 1987-10-13 | Ebara Corporation | Thrust bearing |
| JPS62153224A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-08 | Green Cross Corp:The | プラスミノゲン製剤 |
| US4857320A (en) * | 1987-02-19 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Method of enhancing the solubility of tissue plasminogen activator |
| AT402367B (de) * | 1990-10-11 | 1997-04-25 | Immuno Ag | Pharmazeutische zubereitung auf basis von lys-plasminogen |
| US6355243B1 (en) * | 1999-11-13 | 2002-03-12 | Bayer Corporation | Method of thrombolysis by local delivery of active plasmin |
| US6964764B2 (en) * | 1999-11-13 | 2005-11-15 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Method of thrombolysis by local delivery of reversibly inactivated acidified plasmin |
| US7544500B2 (en) * | 1999-11-13 | 2009-06-09 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Process for the production of a reversibly inactive acidified plasmin composition |
| US6969515B2 (en) | 1999-11-13 | 2005-11-29 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Method of thrombolysis by local delivery of reversibly inactivated acidified plasmin |
| WO2009149199A2 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Composition, method and kit for preparing plasmin |
| PT2403865E (pt) | 2009-03-03 | 2015-11-18 | Grifols Therapeutics Inc | Métodos de preparação de plasminogénio |
| PY1577621A (es) | 2014-12-19 | 2017-10-02 | Prometic Biotherapeutics Inc | Composicion farmaceutica que comprende plasminogeno y uso para el mismo |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2347048A2 (fr) * | 1976-04-07 | 1977-11-04 | Choay Sa | Compositions constituees par des composes du type plasminogene, notamment d'origine placentaire, procede d'obtention des ces compositions, et medicaments contenant ces compositions |
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