JPH0366384A - 生理活性物質放出制御システム - Google Patents

生理活性物質放出制御システム

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JPH0366384A
JPH0366384A JP1203629A JP20362989A JPH0366384A JP H0366384 A JPH0366384 A JP H0366384A JP 1203629 A JP1203629 A JP 1203629A JP 20362989 A JP20362989 A JP 20362989A JP H0366384 A JPH0366384 A JP H0366384A
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electroresponsive
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Isao Kaetsu
嘉悦　勲
Taiji Morita
泰司 森田
Satoshi Otori
聡 大鳥
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
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SENJIYU SEIYAKU KK
Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は、生理活性物質の放出制御に関する。
詳しくは本発明は電気応答性ハイドロゲル並びに、酵素
を固定化したイオン感応性電界効果型トランシスターで
あるバイオセンサー、増幅器及び生理活性物質含有する
電気応答性ハイドロゲルからなることを特徴とする生理
活性物質放出制御システムに関する。
〔従来の技術〕
例えば糖尿病治療において血糖値を摂食時間および摂食
量に拘わらず一定範囲内に維持するためには血糖値に応
じてインスリンを血液中に放出することが望ましいと考
えられるように、一般に生体中において生理状態の変化
に応じて必要な生理活性成分を必要量生体中に放出する
ことのできる生理活性物質投与のための形態（以下、「
生理活性物質放出制御システム」という。）は、諸種疾
患の治療上有用である。
生体内の化学情報を電気信号に変換するバイオセンサー
については多くの報告があるが、これらのバイオセンサ
ーを用いて生理活性物質放出制御を達成するためには、
目的とする生理活性物質の制御された貯蔵及び放出に適
する担体についての研究が必要である。
このような用途への利用の可能性を有するものとして、
最近、光、温度、ｐＨ又は電場等の外部刺激により膨張
−収縮変化を示すハイドロゲルが注目を浴びつつある。
例えば、温度感応性ゲルを用いて薬物の放出の制御をな
しえたとの報告（Ｙｏｕ　）ｆａｎ　Ｂａｅ他、Ｍａｋ
ｒｏｍｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎ、
、　８：　４８１　（１９８２））があり、また国中等
（Ｓｃｉｅｎｃｅ　、　２１８：　４６７　（１９８２
））が電気応答性ハイドロゲルを初めて報告している。
〔発明が解決しようとする課題〕
しかしながら、温度による薬物放出の制御を特徴とする
方法で放出制御システムを構成することは人体等に使用
した場合、温度の制御が困難である等の理由により制御
が困難であり実用的価値が低いと考えられ、また、電気
応答性ハイドロゲルの実際上の使用に至適な構成は未だ
知られていない。従って、実際に使用に供しうる放出制
御システム及びその構成に供しうるハイドロゲルの開発
が望まれていた。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、必要な生理活性成分の必要量を生体が必
要とする時に放出することのできる生理活性物質放出制
御システムの有用性に鑑み、生理活性物質を適当な外部
刺激により放出あるいは保持することのできるハイドロ
ゲルを得ることを目的として、更に該ハイドロゲルを使
用した生理活性物質放出制御システムを構成することを
目的として検討をかさねた結果、一定の組成及び製法に
なる電気応答性ハイドロゲルが上記目的に適することを
見出して該ハイドロゲルの構成を完威し、更に、該電気
応答性ハイドロゲルに一定のバイオセンサー及び電圧増
幅器を組合せることにより、生体内の指標とする化学物
質の濃度に対応してハイドロゲルから生理活性物質を制
御して放出することのできる放出制御システムを構成す
ることに成功した。
本発明においてバイオセンサーは、生理活性物質を検出
しうるバイオセンサーであればどのようなものでもよい
が、とりわけイオン感応性電界効果型トランジスター（
ｔｏｎ　５ｅｎｓｉｔｉｖｅ　ＦｉｅｌｄＥｆｆｅｃｔ
　Ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒ、以下、ｒＩｓＦＥＴ」という
。）素子上に、予め特定の酵素を混合した光硬化性樹脂
をディッピング法により塗布し近紫外線を照射して固定
して製造したものが用いるのがよい。このようなバイオ
センサーを使用することによって、溶液中の指標物質に
対応して電位差を発生させることができることを確認し
た。
この場合、指標とする生体内化学物質としては該酵素と
反応して水素イオンを発生しうる物質を用いることがで
きる。従って、例えばグルコースオキシダーゼを固定し
て製したバイオセンサーを用いれば、グルコースを指標
物質とすることができる。
この様にして製したバイオセンサーが発生する電圧は通
常ｍＶ単位の大きさであるが、一方後述の電気応答性ハ
イドロゲルを収縮させるに必要な電圧は通常Ｖ単位の大
きさであるため、当該バイオセンサーで得られた電圧を
そのままハイドロゲルに導いてもハイドロゲルを有効に
収縮させることができない。そこで本願発明ではバイオ
センサーとハイドロゲルの間に増幅器を導入し、バイオ
センサーで得られた電圧を増幅してハイドロゲルに導く
ことにより、バイオセンサーからの出力に対応してハイ
ドロゲルを有効に収縮させることに成功した。
この場合、増幅器としては、バイオセンサーからのｍＶ
単位の電圧を約１０００倍に一定の率で増幅してＶ単位
の電圧とすることができる増幅器であればいずれの増幅
器でも使用することができる。
本発明においては、ハイドロゲルとしてＮ−イソプロピ
ルアクリルアミドとアクリル酸またはメタクリル酸等の
モノマー、および架橋剤からなる共重合体アルカリ加水
分解して得られたハイドロゲルが用いられる。このよう
なハイドロゲルを製造するにあたっては、Ｎ−イソプロ
ピルアクリルアミドとアクリル酸またはメタクリル酸と
を、架橋剤の存在下に共重合させ、得られる共重合体が
アルカリで加水分解させられる。Ｎ−イソプロピルアク
リルアミドとアクリル酸またはメタクリル酸との反応に
あたっては、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド１００重
量部に対しアクリル酸又はメタクリル酸等のアニオン性
モノマー１０〜５０重量部の割合で反応させるのがよい
。この際反応系に共存させられる架橋剤としては、エチ
レングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコー
ルジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタク
リレート又はポリエチレングリコール＃２００ジメタク
リレート（新中村化学工業：エチレン単位数＝４）等を
用いるのがよく、これらは上記のＮ−イソプロピルアク
リルアミド１００重量部に対して２〜１５重量部を使用
するのがよい。本発明において用いられるハイドロゲル
として更に好ましいのは、Ｎ−イソプロピルアクリルア
ミド１００重量部に対し上記アニオン性モノマー２０〜
３５重量部及び上記架橋剤５〜１０重量部からなる共重
合体を加水分解して製したものである。
共重合反応を行うにあたっては、上記各成分をジメチル
スルフォキサイド（以下、ｒＤＭｓｃＮという。）又は
蒸留水に溶解後、重合開始剤を添加するか又は電離性放
射線を照射することにより行なうことができる。電離性
放射線としては、たとえば、エックス線、γ線、β線、
α線、電子線等のいずれもが便宜に使用されるが、とり
わけγ線を用いるのがよい。共重合反応のためにγ線を
使用する場合には、モノマー混合物に窒素雰囲気下、室
温にて２０〜３０ｋＧｙの量のγ線を照射するのが最も
好適である。
共重合反応に重合開始剤を使用する場合には、反応をＤ
ＭＳＯ中で行うときはベンゾイルパーオキシド及びＮ、
　Ｎ−ジメチル−ｐ−）ルイジン等の通常使用される重
合開始剤を通常量の組合せで使用し、反応を蒸留水中で
行うときは過硫酸アンモニウム及びテトラメチルエチレ
ンジアミン等の通常使用される重合開始剤を通常量の組
合で使用して、行うことができる。
共重合反応終了後の加水分解はアルカリ中で行うことが
できるが、例えばＩＮ　　ＮａＯＨまたはＩＮ　　ＫＯ
Ｈを使用して室温で反応を行う場合には４〜２０時間の
反応時間が適当である。
このようにして得られたハイドロゲルには、生理活性物
質が取り込ませられる。ハイドロゲルに取り込ませる生
理活性物質としては、バイオセンサーでその指標となる
物質を検知しうる生理活性物質であればどのようなもの
であってもよく、例えば、インスリン、抗高脂血症剤、
抗アレルギー剤、抗精神薬等を放出させるためには、そ
れぞれグルコースオキシダーゼ、脂質分解酵素、抗原・
抗体、アセチルコリンレセプター等を固定したｌ５ＦＥ
Ｔを用いてこれらの指標物質を検出し、ハイドロゲル中
の生理活性物質を放出させることができる。要するに、
バイオセンサーとしてｌ５ＦＥＴを使用するときは、プ
ロトン、ナトリウムイオン、カリウムイオン等のイオン
類、正負の荷電を帯びた極性物質等に属する生体内の指
標物質を容易に検出することができ、これに基づいて生
理活性物質の時宜を得た放出を図ることができる。
本発明において、電気応答性ハイドロゲル中への生理活
性物質の取込みはハイドロゲルを凍結乾燥した後該薬理
活性性物質を含有する溶液中に浸漬することによって容
易に行うことができるほか、ハイドロゲルを構成するモ
ノマーの混合物中に当該生理活性物質を添加混合した後
共重合反応をさせることによっても行うことができる。
このようにして製造された生理活性物質を含有するハイ
ドロゲルに、前記にて製したバイオセンサーを溶液中で
グルコース等の酵素の基質たる物質に接触させることに
より発生させ更に増幅器により増幅させた電圧をかける
ことにより、該ハイドロゲルが収縮し、それに伴い当該
ハイドロゲル中に取り込まれている生理活性物質が放出
されるために、化学情報物質の濃度に応じた生理活性物
質の放出を起こさせることができる。
〔作用〕
本願発明に係るハイドロゲルは外部刺激たる電圧の負荷
、解除に対し優れた応答性をもって収縮、再膨潤するこ
とにより、加わった電圧に対応する量の生理活性物質の
みを優れた再現性をもって放出することができるので、
生理状態の変化に応じて必要な生理活性成分を必要量放
出することのできる生理活性物質放出制御システムに利
用する上で有利である。また、本ハイドロゲルを利用し
た本願発明に係る生理活性物質放出制御システムは糖尿
病を始めとする種々の疾患の治療に有用である。
本発明の生理活性物質の放出制御システムを、インスリ
ンの放出制御を例にとって以下に若干の説明を加えてお
く。インスリンポンプとしては、例えば、ＭＩＬＬ−Ｈ
ＩＬＬ注入器（Ｈａｒｖａｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ）
等の携帯用注入ポンプや５ｏｐｈｉｓｔｉｃａｔｅｄ。
Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ−ｍｏｄｕｌａｔｅｄ　Ｉｍｐｌａ
ｎｔａｂｌｅ　ＩｎｆｕｓｉｏｎＰｕｍｐ　（Ｊｏｈｎ
　Ｈｏｐｋｉｎｓ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）のような埋
め込み型投与システムが開発されている。しかし、これ
らは一定量のインスリンを持続的に放出するシステムで
あり、生体内において生理状態の変化に応じて必要な生
理活性物質を必要量放出することができるシステムでは
ない。一方、本発明は、微小なバイオセンサーを用いて
血糖値を感知できることから、少なくともバイオセンサ
ー、増幅器および生理活性物質を含有する電気応答性ハ
イドロゲルを有するシステムを生体内に埋入することに
よって、生体内の生理状態の変化（指標物質の濃度変化
等）に応じて生理活性物質の放出をコントロールできる
人工臓器型コントロールシステムである。
〔実施例〕
去皇狙土− ハイドロゲルの調製 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド２．４ｇ、アクリル酸
０．４５ｇ及びジエチレングリコール０．１５ｇをＤＭ
ＳＯ４，８７ｎｌに溶解後、ガラスアンプルに充填し、
窒素雰囲気下、室温にて６０ＣＯからのγ線を照射（２
５ｋＧＶ）Ｌ重合させた。生成したポリマーをアンプル
から取り出し、純水に浸漬して溶媒及び未反応モノマー
を除去し、室温にてｌＮ−ＮａＯＨ溶液に１８時間浸漬
することにより加水分解した後水洗してハイドロゲルを
調製した。
（実験１−１） 上記にて製したハイドロゲルを白金電極に挟み、純水中
で２又は５Ｖ／ｃｍ’の電圧を一定時間ずつ負荷し、経
時的にハイドロゲルの重量を測定することにより電気応
答性を評価した。
ハイドロゲルは純水中で電気応答性を示し、電圧負荷の
もとて時間経過とともに速やかに収縮して、５Ｖ／ｃｍ
２では約５時間で初期重量の約５％にまで収縮して平衡
に達した。収縮したハイドロゲルは、電圧を解除すると
緩やかに再膨潤し、約４８時間後には約８３％にまで回
復した。
また、２時間の電圧負荷でも２　Ｖ／　ｃ　ｍ？では初
期重量の４６％にまで、５Ｖ／ｃｍ２では初期重量の１
０％にまで収縮し、いずれも電圧を解除すると緩やかに
再膨潤した。この結果より、負荷電圧の強さに応じてハ
イドロゲルの収縮が起こることが確認された。
（実験例１−２） 上記にて製したハイドロゲルを白金電極に挟み、ｐＨ７
，４の０．０１Ｍリン酸緩衝液中で５Ｖ／ｃｍ”の電圧
を一定時間ずつ負荷し、経時的にハイドロゲルの重量を
測定することにより電気応答性を評価した。
第１図に示すとおり、リン酸緩衝液中においては、ハイ
ドロゲルは電圧負荷と共に速やかに収縮し、電圧解除と
共に速やかに再膨潤した。
大凰剋ヱー ハイドロゲルの調製 実施例１と同量の各モノマー成分を水８．６−に溶解し
、以下実施例１と同じ操作によりハイドロゲルを調製し
た。本ハイドロゲルは実施例１のハイドロゲルと同等の
電気応答性を示した。
叉旌旦主− インスリン含有ハイドロゲルの調製 中インスリン（シグマ社製）を１００１．Ｕ。
／７ｎｌとなるように０，０１Ｍリン酸緩衝液に溶解し
、ｐＨを７．４に調整した。実施例１で調製したハイド
ロゲルを凍結乾燥した後、上記インスリン溶液に浸漬し
、４°Ｃで再膨潤させることにより、インスリンを取り
込んだハイドロゲルを調製した。
（実験例３−１） 上記で製したインスリン含有ハイドロゲルを白金電極に
挟み、０．０１Ｍリン酸緩衝液中で５■／ｃｍ２の電圧
を一定時間ずつ負荷し、インスリンの放出量を測定した
。
この結果、第２図に示すとおり、ハイドロゲルに電圧を
負荷した時のみインスリンが放出されることが確認され
た。
叉豊思土− 生理活性物質放出制御システム ■、バイオセンサー （３−アミノプロピル）トリエトキシシランと蒸留水と
を１：ｌＯの比に混合した液（ｐＨ７）にｌ５ＦＥＴ素
子を浸漬（５０°Ｃ１２時間）し素子表面を処理した。
処理後素子を蒸留水で洗浄し乾燥した。
グルコースオキシダーゼ会・０◆３０■蒸留水・・・・
・・・・・・・・　０．１ｄからなる溶液を下記の組成
になる溶液と混合し、激しく攪拌した。
光硬化性樹脂ＥＮＴＶ−５００・・０．２−ＬＳＳ−３
３８０（３−メタクリルオキシプロピルトリメトキシシ
ラン）・　・　・　・　・　０．０２ｄ ベイジインエチルエーテル◆・・・０．００４ｍ１上記
にて製した液を前記表面処理したＩ　５ＦＥＴ素子表面
上にディッピング法により塗布し、ブラックライト蛍光
ランプからの主波長３６６ｎｍの光を３分間照射するこ
とにより硬化させ、バイオセンサーを調製した。
２、インスリン含有ハイドロゲル 実施例３で製したインスリン含有ハイドロゲルを使用し
た。
３、増幅器 増幅器には周波数帯域ＤＣ〜ＩＯＭＨ２，歪み率最大０
．０２％、５０Ωの負荷に対し最大１０００の利得が得
られる差動増幅器５３０５　（株式会社エヌエフ回路設
計ブロック）を用い、増幅率を１０００倍とした。
４、生理活性物質放出制御システムの構成上記のインス
リン含有ハイドロゲル、バイオセンサー及び増幅器を第
３図に示すとおりに結合させて生理活性物質放出制御シ
ステムを構成した。
ハイドロゲルは白金電極に挿んでｐＨ７，４の０゜０１
Ｍリン酸緩衝液に浸漬した。バイオセンサーは２５〜１
００■／ｄ！濃度のグルコースを含むｐＨ５の０．００
２Ｍリン酸緩衝液に浸漬して、各濃度の場合におけるイ
ンスリンの放出量を測定した。また、グルコースの反復
添加によるシステムの応答については、４．９−の０．
０１Ｍリン酸緩衝液に０．　１−の２．５％グルコース
（リン酸緩衝液に溶解）を一定時間をおいて反復添加す
ることにより行った。
ハイドロゲルより放出されたインスリンの定量はＭ、　
　０ｈｔａ等、Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、ＢｕＬｌ、
、　　３２：４６４１（１９８４）に従ってＨＰＣＬ法
によって行った。
第４図にバイオセンサーを各濃度のグルコース溶液に浸
漬したときのハイドロゲルからのインスリン放出量を示
す。インスリンがグルコース濃度に比例してハイドロゲ
ルから放出されることが確認された。
第５図にグルコースの反復添加による結果を示す。バイ
オセンサー側へのグルコースの添加に応じて再現性をも
ってハイドロゲルからのインスリンの放出が認められた
。
【図面の簡単な説明】
第１図は電圧の負荷、解除にともなうハイドロゲルの収
縮、再膨潤を示す。第２図は電圧の負荷、解除にともな
うインスリン含有ハイドロゲルからのインスリン放出パ
ターンを示す。第３図は生理活性物質放出制御システム
の構成を示す。第４図はバイオセンサーが接触する各グ
ルコース濃度に対応してハイドロゲルから放出されるイ
ンスリン量を示す。第５図はバイオセンサーにグルコー
スを反復添加した場合のハイドロゲルからのインスリン
放出パターンを示す。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、アクリル酸又
    はメタクリル酸から選ばれるイオン化性モノマー及び架
    橋剤からなる共重合体をアルカリ加水分解して製した電
    気応答性ハイドロゲル。
  2. （２）架橋剤がエチレングリコールジメタクリレート、
    ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレン
    グリコールジメタクリレート及びポリエチレングリコー
    ル＃２００ジメタクリレートのうちから選ばれたもので
    ある特許請求の範囲第（１）項記載のハイドロゲル。
  3. （３）共重合反応を電離性放射線照射により行うことを
    特徴とする特許請求の範囲第（１）項又は第（２）項記
    載のハイドロゲル。
  4. （４）電離性放射線がγ線である特許請求の範囲第（３
    ）項記載のハイドロゲル。
  5. （５）バイオセンサーから発生する電圧を増幅器によっ
    て増幅して、生理活性物質を含有する電気応答性ハイド
    ロゲルに導くことにより、当該電気応答性ハイドロゲル
    を収縮させることによって前記生理活性物質の放出を起
    こさせる生理活性物質放出制御システムにおいて、電気
    応答性ハイドロゲルが特許請求の範囲第（１）項、第（
    ２）項、第（３）項または第（４）項記載のハイドロゲ
    ルである生理活性物質放出制御システム。
  6. （６）バイオセンサーが素子上に酵素を固定化したイオ
    ン感応性電界効果型トランジスターである特許請求の範
    囲第（５）項記載の生理活性物質放出制御システム。
JP1203629A 1989-08-04 1989-08-04 生理活性物質放出制御システム Pending JPH0366384A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1203629A JPH0366384A (ja) 1989-08-04 1989-08-04 生理活性物質放出制御システム
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EP19900114805 EP0411621A3 (en) 1989-08-04 1990-08-02 Electroresponsive hydrogel and physiologically active substance release control system

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1203629A JPH0366384A (ja) 1989-08-04 1989-08-04 生理活性物質放出制御システム

Publications (1)

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JP1203629A Pending JPH0366384A (ja) 1989-08-04 1989-08-04 生理活性物質放出制御システム

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US (1) US5152758A (ja)
EP (1) EP0411621A3 (ja)
JP (1) JPH0366384A (ja)
KR (1) KR910004221A (ja)
CA (1) CA2022426A1 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5678366A (en) * 1994-11-30 1997-10-21 Ykk Architectural Products Inc. Sliding window structure

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