JPH0366614A - 粘膜接着性ヒドロゲル薬物放出剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は粘膜接着性ヒドロゲル薬物放出剤に関する。

従来技術と発明が解決しようとする課題治療上有用な多
数の薬物の経口放出は、多くの場合不成功であった。た
とえば、ペプチドまたはプロティンをベースとする薬物
（ペプチド系薬物またはプロティン系薬物）は、食事プ
ロティンを分解する胃腸酵素によって急速に崩壊する。

他の非ペプチド系、非プロティン系薬物は、胃腸管から
吸収された後、広範囲の第１パス（ｆｉｒｓｔ　−ｐａ
ｓｓ）代謝を受はる。かかる薬物の非経口投与は、患者
が受は入れ難いという点のみならず、幾つかの理由から
決して望ましくない。

Ｒ，アンダースらは、”口腔薬物放出に対する積層粘膜
接着性パッチの評価（Ｅ　ｖａｌｕａｔ　ｉｏｎ　　ｏ
ｆ’Ｌａｍ１ｎａｔｅｄ　　Ｍｕｃｏ−Ａｄｈｅｓｉｖ
ｅ　　Ｐａｔｃｈｅｓ　　ｆｏｒＢ　ｕｃｃａｌ　　Ｄ
　ｒｕｇ　　Ｄ　ｅｌ　１ｖｅｒｙ）”で、粘膜による
薬物吸収について論じており、たとえば、口腔粘膜によ
って薬物は直接血流に吸収され、これによって、胃腸酵
素、胃の低１）Ｈおよび第１パス代謝を回避することが
述べられている。またアンダースらは、不透過性裏地層
および薬物を含有する粘膜接着性の非イオン性ハイドロ
コロイドポリマーから威る、積層接着性ヒドロゲルパッ
チの使用について検討している。アンダースらが検討し
た非イオン性ポリマー接着剤は、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンおよびポリビニルアルコールである。

パークらのｒＰｈａｒｍ、　Ｒｅｓ、　Ｊ（Ｖｏｌ、　
４、Ｎｏ。

６．４５７〜４６４頁、１９８７年）において、胃粘膜
層に用いるヒドロゲルが開示されている。

これらの接着剤は、ポリアクリル酸、またはアクリル酸
とアクリルアミドから形成されるポリアクリル酸−ポリ
アクリルアミドコポリマー、および架橋剤として２．５
−ジメチル−１，５−へキサジエン、重合開始剤として
過硫酸アンモニウムから成る。パークらによれば、満足
な粘膜接着性を維持するには、架橋剤の使用量は、わず
か約０．１〜０．５重量％の範囲に設定すべきことが述
べられている。またパークらの開示によれば、緩和に架
橋したポリアクリル酸は胃粘膜に対して良好な接着性を
有するが、架橋剤の量を増大、すなわち、０．５重量％
を越えると、ヒドロゲルの接着力は急激に低下するとな
っている。

はとんどの場合、ポリアクリル酸などのポリマーの架橋
性が緩和であればある程、その場で起ることが予想され
る膨潤量が増大する。大きな膨潤を示す架橋ポリアクリ
ル酸ヒドロゲルは、急速な薬物放出を示すことが少なく
ない。このため、高度の架橋を持つヒドロゲルは、薬物
放出のより良好なコントロールを可能ならしめるが、上
述の従来技術では、その生体接着力は充分でない。

発明の構成と効果 本発明は、約１〜２０重量％のポリヒドロキシ化合物で
架橋したポリアクリル酸、および治療上有効量の被放出
薬物から成る新規な粘膜接着性ヒドロゲル薬物放出剤を
提供するものである。

本発明の薬物放出剤は、接着剤組成の約１〜２０重量％
量のポリヒドロキシ化合物で架橋したポリアクリル酸ポ
リマーをベースとし、実質的不溶なヒドロゲルを構成す
る。このことは、イオン性ポリアクリル酸をベースとす
る粘膜接着性放出剤に対して、より広範囲の架橋密度を
付与し、かつ予想外にも粘膜に対し極めて良好な接着力
を付与する。このことは実に意外なことといえる。何故
なら、従来のポリアクリル酸放出剤では、胃粘膜におい
てでさえ、わずか０．５重量％以下の狭い架橋密度範囲
でしか満足な接着力を付与しえないからである。本発明
の知見、すなわち、約１〜２０重量％のポリヒドロキシ
化合物（架橋剤）を使用しうるということは、幾つかの
有用な利点を奏する。先ず第１に、１〜２０重量％のポ
リヒドロキシ化合物の使用による、ポリアクリル酸の架
橋密度を実質的に増大しうる能力によって、ポリマー自
体の膨潤度が少なくなる。一般に理解されることは、緩
和に架橋したポリマーは、元の大きさの幾十倍にも膨潤
し、かつかかるポリマーの薬物放出は決して望ましくな
い。すなわち、その薬物放出は早すぎて、放出速度をコ
ントロールできない。

また、この過剰膨潤は、単位面積当りのポリマー密度の
減少を意味し、これは接着力低下の原因となる。次に、
従来技術と比較して、実質的に広い範囲の架橋密度によ
って、本発明の粘膜接着性放出剤を種々の薬物の望まし
い放出に適応させることが可能となる。

本発明の粘膜接着性ヒドロゲルは、アクリル酸からこれ
を重合させることによって製造することができ、あるい
は好ましい具体例において、本発明放出剤に、従来技術
で必要であった開始剤を使用しない線状ポリアクリル酸
を用いる。いずれの線状ポリアクリル酸も、本発明の使
用に適当であり、分子量３０００００〜４ＸＩＯ”のも
のが好ましい。

本発明放出剤での架橋剤としての使用に好適なポリヒド
ロキシ化合物は、かかる架橋目的に公知のポリヒドロキ
シ化合物のいずれであってもよい。

代表的には、糖類、環状多価アルコール（サイクロトー
ル）、低級多価アルコール類などの炭水化物が使用され
る。個々の具体例としては、これらに限定されるもので
ないが、スクロース、ガラクトース、ソルビトール、マ
ンニトール、プロピレングリコール、グリセロール、カ
ラドール（ｃａｒａｄｏｌ）および１．３−プロパンジ
オールが挙げられ、スクロースが最も好ましい。

ポリヒドロキシ化合物は接着剤組成中の配合量は、上述
の如く、約１〜２０重量％、好ましくは約５〜２０重量
％である。

好ましい具体例において、本発明のヒドロゲル薬物放出
剤は口腔粘膜上に使用されるが、広範囲の可能な架橋密
度であれば、本発明放出剤を他の環境にも適合しうろこ
とが、当業者にとって理解できる。

本発明放出剤は任意の相溶性薬物と共に使用でき、たと
えば、ペプチド系薬物やプロティン系薬物（これらに限
定されるものでない）の放出に適合する。

本発明放出剤は、上記薬物の時間経過にわたるコントロ
ール放出を付与するように設計することができ、また当
該分野で理解されているように、架橋密度を変えること
により、これに応じて放出特性を修正することができる
。

本発明のヒドロゲル放出剤は、当該分野で公知のかつ容
易に入手しうる不透過性（もしくは遮断性）の裏地層を
用いることが好ましい。

本発明の粘膜接着性ヒドロゲルは、公知の方法によって
製造される。たとえば、所定割合のアクリル酸もしくは
線状ポリアクリル酸およびポリヒドロキン架橋化合物を
含有する溶液を、流延装置に注入し、脱気し、乾燥して
溶媒を除去し、次いで必要に応じて硬化せしめる。本発
明の粘膜接着性ヒドロゲルは、約９０℃で約１〜４時間
硬化することが適当であり、また３時間もしくはそれ以
上の硬化時間か好ましい。上記流延および硬化した粘膜
接着性材料は、所望形状（たとえば円板等）にカットし
た後、これに公知の方法で薬物を充填することができる
。

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

実施例Ｉ Ａ、ヒドロゲル粘膜接着剤の製造 線状ポリアクリル酸（Ｂ、Ｆ’、グツドリッチ社のＣａ
ｒｂｏｐｏｌ、分子量４５００００）（ＦＡＡ）および
スクロース（架橋剤）を含有する数種の溶液を凋製し、
この場合、溶液中のスクロースの量を１〜２０重量％範
囲内で変化させる。これらの溶液のアリコートを流延装
置に注入し、脱気し、乾燥して溶媒を除去する。得られ
るフィルムを９０℃にて１〜４時間範囲の時間で硬化せ
しめる。相対湿度９７％の条件下でゴム状態に水和した
後、直径０．９５ｃｙの大きさで、硬化したガラス状ヒ
ドロゲル円板をカットする。このように形成した円板を
乾燥し、デンケーターに貯蔵して、次の試験に供する。

Ｂ、水和試験（膨潤試験） 上記製造の、架橋剤量を変えたヒドロゲル円板を、Ｉ）
Ｈ７，４のクエン酸塩／リン酸塩緩衝剤１００ｘＱを含
有するフラット底のガラス皿で、約２２℃にて水和する
。ガラス皿の下に設けた直尺を用い、一定時間間隔で、
平衡状態の水和（膨潤）によって起こる円板の直径増加
を測定する。結果を添付図面第１図に示す。第１図は一
般に、架橋密度および／または硬化時間の増加に伴なっ
て膨潤度が減少することを示している。第２図は、ポリ
アクリル酸（ＦＡＡ）１ｇ当り０．１５９のスクロース
を含有するヒドロゲルサンプルの場合の、膨潤比率と硬
化時間の関係を示す。

Ｃ１生体接着力試験 上記Ａで製造した粘膜接着性ヒドロゲル円板のサンプル
を、ｐＨ７，４のクエン酸塩／リン酸塩緩衝剤中で十分
に水和し、次いでケラウェイらが開発した方法［ｒＰｒ
ｏｃ、　　１３ｔｈ　　Ｉｎｔ、　Ｓｙｍｐ、　Ｃｏｎ
ｔｒｏｌｌｅｄ　　Ｒｅ１ｅａｓｅ　　ｏｒ　　Ｂｉｏ
ａｃｔｉｖｅ　　ＭａｔｅｒｉａｌｓＪ（９５頁、１９
８６年）、”粘膜接着性ポリマー・システムズ参照］を
用いて、粘液グリコプロティンからの平均ピーク分離力
を測定する。一定速度（０，４１ｃｘ／分）で３０秒間
２５ｇの荷重をかけた後、ｐＨ７，４のクエン酸塩／リ
ン酸塩緩衝剤で再調製した凍結乾燥グリコプロティン（
０，２ｏ／ｘ＆）のサンプルから接着剤物質を分離する
。結果を第３図に示す。第３図において、分離力に対す
る架橋剤濃度および硬化時間の効果が示される。

Ｄ、薬物放出試験 上記Ａと同様に製造した円板（直径０．９５ｃｘｘ厚み
０．０４５ＣＪＩ）に、蒸留水中ｌ即／Ｍ（ｌのオキシ
トシンアセテートを含有する溶液（円板１個当り２５μ
Ｏを、以下に示す方法で充填する。すなわち、適切な薬
物濃度の溶液中、乾燥したヒドロゲル円板を平衡状態ま
で膨潤せしめる。水和した円板を、減圧デシケータ−内
で乾燥して、一定重量とする。−次いで、薬物を充填し
た円板を、２Ｍ塩酸に１０分間浸漬（すなわち、非膨潤
状態）せしめた後、アセトン中で連続洗浄して、痕跡量
の酸化合物をも除去する。得られるフィルムを減圧乾燥
して、アセトンを除去する。

Ｅ、水和するゲルからの薬物放出 薬物充填ヒドロゲルを支持する透析膜で隔離した二成分
ガラスセルを、強固に締めつけ、その受容（下部）セル
（５，５ｘ（！容量）にサンプリング用サイドアームを
備えつけ、ｐＨ７，４のクエン酸塩／リン酸塩緩衝剤を
充填する。供与セルをシールして、湿度を一定にする。

供与区画において、ｐ）（７，４のクエン酸塩／リン酸
塩緩衝剤中の０．０５１９／ＩＩ（ｌのオキシトシンの
溶／＆０　、５　ｘ（ｌを含有するセルを対照として用
いる。供与セルを磁気棒で攪拌し、装置全体を水浴（２
２±２℃）に入れる。

定時間間隔で、受容セルから３５０μＱのサンプルを取
り出し、その代わりに新しい同量の緩衝剤を入れる。サ
ンプルを直ちに、２００μＱのフルオレスカミン（Ｆ　
ｌｕｏｒｅｓｃａｍｉｎｅ）（メタノール中、０　、２
　ｍｙ／　ｉ＋Ｉ２）で誘導する。逆相ＣＩＳカラムを
用いるＨＰＬＣシステムおよび蛍光検出器を使用して、
定量を行う。

透析膜を通るオキシトシン溶液が安定状態で拡散する前
の遅延時間は、５５分であった（第４図）。

受容溶液において２０分後に、先ずペプチドが検出され
る。これに対し、薬物充填ヒドロゲルから放出するペプ
チドは、実験開始後１２０分で検出され、３５２分で安
定状態の拡散となったものと推定される。この実験で用
いたヒドロゲルは最も架橋性が高く、かっ膨潤実験の証
拠から最も親水性であった。

【図面の簡単な説明】

第１図はヒドロゲルの架橋剤濃度および硬化時間による
、膨潤比の変化を示すグラフ、第２図はポリアクリル酸
（ＦＡＡ）１ｇ当り０．１５ｇのスクロースを含有する
ヒドロゲルの水和時間および硬化時間による、膨潤比率
（％）の変化を示すグラフ、 第３図はヒドロゲルのグリコプロティン対照からの分離
力に対する架橋剤濃度と硬化時間の効果を示すグラフ、
および 第４図は透析膜を通過する水和ヒドロゲルと緩衝酸から
の薬物拡散の比較を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、約１〜２０重量％のポリヒドロキシ化合物で架橋し
   たポリアクリル酸、および治療上有効量の被放出薬物か
   ら成ることを特徴とする粘膜接着性ヒドロゲル薬物放出
   剤。 ２、不透過性の裏地層を設けた請求項第１項記載の放出
   剤。 ３、口腔粘膜に適用する請求項第１項記載の放出剤。 ４、ポリアクリル酸が線状ポリアクリル酸である請求項
   第１項記載の放出剤。 ５、ポリヒドロキシ化合物が、糖類、環状多価アルコー
   ル類および低級多価アルコール類の群から選ばれる請求
   項第１項記載の放出剤。 ６、ポリヒドロキシ化合物が、スクロース、ガラクトー
   ス、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコー
   ル、グリセロール、カラドールおよび１，３−プロパン
   ジオールの群から選ばれる請求項第５項記載の放出剤。 ７、ポリヒドロキシ化合物が約５〜２０重量％の量で存
   在する請求項第１項記載の放出剤。 ８、被放出薬物が、ペプチド系薬物およびプロテイン系
   薬物の群から選ばれる請求項第１項記載の放出剤。 ９、口腔粘膜に接着しかつ薬物を放出しうる、薬物含有
   接着剤、および該接着剤の粘膜接触面と反対面に積層さ
   れる裏地層から成り、上記接着剤は約１〜２０重量％の
   スクロースで架橋した約８０〜９９重量％の線状ポリア
   クリル酸であることを特徴とする口腔接着性薬物放出剤
   。