JPH0366618A - 薬学的配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、皮膚および粘膜のウィルス感染症の治療に使
用するのに適した局所薬学的配合物に関する。

［従来の技術、発明が解決しようとする課題］欧州特許
公開第１４１９２７号（ＢａｅｃｈａｍＧｒｏｕｐ　ｐ
、１．ｃ、）は、ＢＲＬ３９１２３またはペンシクロビ
ル（ｐｅｎｃｉｃ１０ｖｉｒ）として知られる化合物９
−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１〜
イル）グアニン、その塩およびそのエステル、並びに庖
疹ウィルス感染症の治療におけるその使用を開示してい
る。局所投与が適切な経路として記載されている。以後
、ペンシクロビルについての言及はその塩およびエステ
ルを含めるものとする。

抗庖疹ウィルス薬物の局所配合物の場合は、その配合物
から放出される薬物の量が有意な抗ウィルス作用を及ぼ
すのに十分であり、かつ薬物が皮膚内部のその作用部位
に速やかに到達するということが重要である。

大抵の場合、主要なウィルス誘導表皮異変は感染後最初
の２４時間以内に起こるので、速やかな浸透が重要にな
ってくる。ひとたび感染が確立されて、角質層が侵食さ
れると、宿主耐性因子の急速な侵入により化学療法の効
果が疑わしいものとなるであろう。

プロピレングリコールはウィルス感染症の治療に使用さ
れたアシクロビル（ａｃｙｃ１０ｖｉｒ）の局所薬学的
配合物において用いられた（欧州特許公開第４４５４３
号）。

デシルメチルスルホキシド（ＤｅｃＭＳＯ）の使用は局
所的に有効な薬物の局所配合物に方ける浸透促進剤とし
て記載されている。しかしながら、それが１５％までの
濃度でプロピレングリコール配合物と共に使用された場
合、Ｄ　ｅ　ｃ　Ｍ　Ｓ　Ｏは薬物のほんの少しばかり
の浸透増加をもたらすにすぎなかった（Ｇｏｏｄｍａｎ
　ａｎｄ　Ｂａｒｒｙ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＩｎｖ
ｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏ１０ｇｙ　Ｖｏ
ｌ、９１．　Ｎｏ、４゜０ｃｔｏｂｅｒ　１９８８）。

Ｄ　ｅ　ｃ　Ｍ　Ｓ　Ｏとプロピレングリコールを含む
配合物は、適用の２４〜２９時間以内に、ペンシクロビ
ルの驚くほど高レベルの浸透を示すことが見いだされた
。用いるＤｅｃＭＳＯの濃度に応じて、かなりの割合の
化合物が配合物適用後８時間以内に皮膚の内部に浸透す
るであろう。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、少なくとも３０％のプロピレングリコール、
０．１〜１０．０％のデシルメチルスルホキシドおよび
可溶化ペンシクロビルを含む、皮膚または粘膜のウィル
ス感染症を治療するための水中油型または水性局所薬学
的配合物を提供する。

有利には、この配合物は０．１〜３．０％のデシルメチ
ルスルホキシドを含むであろう。

このような局所配合物は０．０７５〜ｌＯｗ／Ｗ％のペ
ンシクロビル、３０〜６０ｗ／ｗ％のプロピレングリコ
ールおよび１５ｗ／ｗ％以上の水（油相が存在する場合
は５０％まで）を含むことができる。

１つの面において、本発明配合物は１〜１０ｗ／Ｗ％の
ペンシクロビル、３０〜５０ｗ／ｗ％のプロピレングリ
コール、０．５〜２．５％のＤｅｃ　Ｍ　Ｓ　０　、２
０　ｗ　／　ｗ％以上の水（油相が存在する場合は４０
％まで）を含み、特に３５〜４５ｗ／Ｗ％のプロピレン
グリコール、１〜２％のＤｅｃＭｓｏ、２５−４０ｗ／
ｗ％の水を油相と共に含む。好適な面において、本配合
物は１〜１０ｗ／Ｗ％のペンシクロビル、３０〜５０ｗ
／ｗ％のプロピレングリコール、１．０〜１０．０％（
７）Ｄｅ　ｃＭｓｏ１２０ｗ／ｗ％以上の水（油相が存
在する場合は４０％まで）を含むが、最適な配合物は２
〜５　ｗ　／　ｗ％のペンシクロビル、３５〜４５ｗ／
Ｗ％のプロピレングリコール、１〜３％（７）ＤｅｃＭ
ｓｏ、２５〜４０ｗ／ｗ％の水を油相と共に含む。本配
合物は好ましくは約４０ｗ／ｗ％のプロピレングリコー
ルを含むべきである。

配合物中に存在するペンシクロビルの量は、毒性の徴候
を示すことなく、適用から適用までの間、感染部位で抗
ウイルス有効濃度を維持するのに少なくとも十分である
べきである。ペンシクロビルの最適濃度はビヒクル中で
のその溶解度に左右されるであろう。ペンシクロビルは
薬物の貯蔵所を提供するために、またはビヒクル内に抗
ウィルス剤を飽和濃度で維持するために、その溶解度を
越えるレベルで配合物に加えることができる。上記の好
適な配合物において、特に適した量は２ｗ／Ｗ％である
。

配合物で用いる水は、好ましくはイオン交換または他の
適当な方法により蒸留した精製水である。

本発明エマルジョンの油相は、既知方法で既知成分から
構成される。油相は単に乳化剤のみを含むものであって
もよいが、望ましくはそれは少なくとも１種の乳化剤と
１ｆ＋またはそれ以上の賦形剤（油、脂肪および／また
はろうを含む）との混合物を、任意成分の皮膜形成剤、
安定剤および増粘剤と共に含んでいる。Ｄ　ｅ　ｃ　Ｍ
　Ｓ　Ｏ自体は界面活性剤の性質を有し、唯一の乳化剤
としてまたは他の乳化剤と組み合わせて使用される。好
ましくは、以下で詳しく説明するように、追加の親水性
乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤と共に加え
られる。また、油と脂肪の両方を含めることが好適であ
る。乳化剤は一緒になっていわゆる乳化ワックスを構成
し、このワックスは油および／または脂肪と一緒になっ
ていわゆる乳化軟膏基剤（エマルジョンの油分散相を形
成する）を構成する。

水中油型局所配合物は多くの方法で調製され、そのすべ
てが主に油／水界面での乳化剤およびエマルジョン安定
剤の整合に依存している。非極性または親油基が油相に
溶解し、そして極性または親木基が水相または連続相に
溶解する。従って、より極性の親水性乳化剤は水中油型
エマルジョンをもたらす。この原理は“親木性−親油性
バラン各種乳化剤はそのＨＬＢ価が定められ、このＨＬ
Ｂ価から乳化剤と水相および油相（これに理論上必要な
ＨＬＢ価を当てはめる）の成分との挙動が予測できる。

本発明配合物で使用するのに適した乳化剤およびエマル
ジョン安定剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ステアレート（ポリソルベート６０）、ソルビタンモノ
ステアレート、ンルビタンモノオレエート、セトステア
リルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモ
ノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが含ま
れる。

配合物に適した油または脂肪の選択は目的の化粧品特性
の達成に基づいている。こうして、クリーム剤は好まし
くはチューブや他の容器からの漏れを避けるために連光
なコンシスチンシーをもち、油っぽくなく、非汚染性で
、水で洗い落とせる製品であるべきである。比較的高融
点の親油性物質、例えば密ろう、カプリン酸およびカプ
リル酸の部分グリセリド、またはシリコーン曲、白色軟
質パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の
鉱油もしくは植物油が適している。直鎖または分枝鎖の
、−塩基酸または二塩基酸アルキルエステル、例えばジ
−イソアジペート、インセチルステアレート、ヤシ油脂
肪酸のプロピレングリコールジエステル、インプロピル
パルミテート、ブチルステアレート、２−エチルへキシ
ルパルミテート、または２−エチルヘキサン酸とセチル
またはステアリルアルコールのブレンドとの混合エステ
ル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡＰとして知られている）も
使用できる。

クリーム剤のほかに、水性／水中油型配合物はローショ
ン剤、スキンペイント剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロ
ゾル剤、リニメント剤またはゲルスティック剤であって
もよく、これらは当分野で知られるように、例えばＨａ
ｒｒｙ’ｓ　ＣｏｓｍｅＬｉｃｏ１０ｇｙ（Ｌｅｏｎａ
ｒｄ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓ発行）、英国薬局方第２１
改訂版（ＵＳＰ　ＸＸＩ）（１９８４）（ｌＪａｃｋＰ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙから配布）のよう
な医薬品および化粧品の標準的な書物に記載されるよう
に調製することができる。

製品は１回または多数回使用のための十分な保存力を有
し、殺菌されてもされなくてもよい。

この説明においては、次の用語が用いられる：エーロゾ
ル剤−薬学的エーロゾル剤は加圧下に包装された製品で
あり、適当なバルブ系の作動により放出される治療上有
効な成分を含む。“エーロゾル“なる用語は、活性成分
と噴射剤を含む加圧容器から放散される霧状の微粒子を
意味するように使われてきた。しかしながら、この用語
はすべての自蔵式加圧製品を含めて広く適用され、その
うちの一部は発泡体または半固体流動体を放出させる。

従って、特に指定しない限り、本発明のエーロゾル配合
物へのここでの言及は、薬学的に許容しうる担体（噴射
剤を含む）を含有する局所適用の薬学的組成物であって
、霧状の微粒子、発泡体または半固体流動体として組成
物を分配する加圧容器に収容して使用するのに適した薬
学的組成物を意味すると理解されるべきである。

エーロゾル剤は一般に容器、噴射剤、活性成分を含む濃
厚物、バルブ（計量バルブであってもよい）、および作
動器から戒っている。これらの構成成分の性質はデリバ
リ−速度、発泡体の密度、および流動体の粘度のような
特徴を決定する。エーロゾル剤は２相（気体および液体
）または３相（気体、液体、および固体）もしくは液体
配合物でありうる。２相配合物は液化噴射剤中の活性成
分の溶液と気化噴射剤とから成る。溶剤は噴射剤であっ
ても、噴射剤と補助溶剤（活性成分の溶解を高めるため
にしばしば使用する、例えばアルコールおよびポリエチ
レングリコール）の混合物であってもよい。３相配合物
は気化噴射剤のほかに活性成分の懸濁体またはエマルジ
ョンを含む。懸濁体は湿潤剤のような適当な賦形剤およ
び／またはタルクやコロイドシリカのような固体担体の
助けを借りて噴射剤系に分散された活性成分から戊る。

発泡体配合物は一般に１ｍまたはそれ以上の活性成分、
界面活性剤、水性または非水性液体、および噴射剤を含
んでいる。噴射剤が水中油型の内相（不連続相）にある
場合は、安定した発泡体が排出され、そして噴射剤が油
中水型の外相（連続相）にある場合は、霧または速破壊
性の発泡体がｖＰｍされる［米国薬局方、ＸＸＩ　（Ｕ
ＳＰ）、１３３４を参照されたい］。

ゲル剤−ゲル剤は小さい無機粒子の懸濁体または液体が
浸透した大きい有機分子から戊る半固体系である。ゲル
が小さい離散粒子の別状構造体から成る場合、そのゲル
は２相系として分類される。

２相ゲルにおいて、分散相の粒子サイズが比較的大きい
ときには、そのゲルをマグマ（ｍａｇｍａ）と呼ぶ。ゲ
ルもマグマもチキントロピーであって、放置すると半固
体を形成し、かき混ぜると液体になる。

単相ゲルは分散巨大分子と液体との間に明らかな境界が
存在しないように液体全体に均質に分配された有機巨大
分子から戊る。単相ゲルは合成巨大分子（例、　（：ａ
ｒｂｏｍｅｒ　＊　）または天然ゴム（例。

ＴｒａｇａｃａｎＬｈ）から作ることができる。後者の
製剤は禁則とも呼ばれる。単相ゲルは通常水性であるが
、アルコールや油も連続相として用いられる。

例えば、油性軟膏基剤として用いられるゲルを形成する
ために、鉱油とポリエチレン樹脂を併用することができ
る［ＵＳＰ、同上、１３３６参照］。

＊この説明において大文字で書かれた配合物は薬局方製
剤（ＵＳＰ）として分類される。

ローション剤−好適なローション剤には身体への外用を
目的とした流動体またはチキントロープエマルジョンが
含まれる。これらのローション剤は界面活性剤により安
定化された水中油型のエマルジョンである。それらは長
く放置すると分離したり、層を形成し、使用前によく振
る必要がある。

微生物汚染に対する適切な保存が必要とされる［ＵＳＰ
、同上、１３３７参照］。

ゲルスティック剤−Ｈａｒｒｙ　ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ
ｏ１０ｇｙ、第６版、７４０に示されるゲルスティック
剤の定義を参照によりここに引用するものとする。

リニメント剤−リニメント剤は油、石鹸のアルコール溶
液、または乳液中の種々の物質の溶液または混合物であ
り、本発明においても同様である。

それらは外用を目的としており、通常皮膚に擦り込んで
用いる。油や石鹸基剤は擦り込みおよびマンサージを容
易にするために配合される。

スプレー剤−この説明において用いるスプレー配合物は
、スプレー手段を備えた容器（例、アトマイザ−または
ネブライザー）から局所に適用される種々の薬物の水溶
液である。

本発明はさらに、ペンシクロビル、プロピレングリコー
ル、ＤｅｃＭＳｏｌおよび水の組合わせを、場合により
油相と、混合することから成る、先に定義した局所薬学
的配合物の調製方法を提供する。

エマルジョンの調製方法はもちろん成分の量および性質
により変化するが、それでもやはりエマルジョン技術に
おける既知技法に従う（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　Ｃｏｄｅｘ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｔｈｅ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７９参
照）。好適な方法では、ペンシクロビルを水性部分との
乳化に先立って乳化軟膏に配合する。また、別法として
、ペンシクロビルを初めに水性部分に全部加えて、溶液
のみ、または溶液／懸濁体を形成し、その後軟膏基剤で
乳化する。あるいは、水性部分の一部をエマルジョンと
して調製し、残りの水、グロピレングリコールおよヒペ
ンシクロ□ビルをそのエマルジョンに加えて分散させる
。これらの方法を用いる際に、水性部分と軟膏基剤は乳
化（例えば、標準実験室ミキサーを使って激しく撹拌す
ることにより達成される）に先立って約４０〜８０℃、
好ましくは５０〜７０°Ｃに加熱することが好ましい。

油相の微細な分散体はホモジナイズするか、またはコロ
イドミルで細分することにより得られる。

本発明の局所配合物は、単純庖疹ウィルス１．２型およ
び水痘−帯状庖疹ウィルスのような庖疹ウィルスが原因
で起こるウィルス感染症の治療または予防に用いられる
。

本配合物は感染部位に１日に２〜６回、好ましくは２ま
たは３回適用されるべきである。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

表１および２は、ヒト皮膚を介してのペンシクロビルの
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ経皮浸透に対するデシルメチルスルホ
キシド濃度の影響を示す。

プロピレングリコールおよびＤｅｃＭＳＯを含むクリー
ム剤 実施例１ 油相 ポーラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ） 米国医薬品集（ＮＦ） 白色軟質パラフィン Ｄ　ｅ　ｃ　Ｍ　Ｓ　０ ＢＲＬ３９１２３ （ペンシクロビル） ｗ／ｗ％ １８．０ ＩＯ９０ ２，０ ５，０ 木１ ラウリル硫酸ナトリウム プロピレングリコール 蒸留水 ０．７５ ４０．０ 全量１００．０ 実施例２ 油相 セトステアリルアルコール 白色軟質パラフィン グリセリルモノステアレート Ｄ　ｅ　ｃ　Ｍ　Ｓ　０ ＢＲＬ３９１２３ （ペンシクロビル） Ｘ１ ラウリル硫酸ナトリウム プロピレングリコール 蒸留水 ｗ／ｗ％ ６．７２ １３．７８ ７．５０ １．５ ２．０ ０．７５ ４０．０ 全量１００．０ 実施例３ 油相 セトステアリルアルコール 流動パラフィン 本本カーボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９４０Ｄ　ｅ　
ｃ　Ｍ　Ｓ　０ ＢＲＬ３９１２３ （ペンシクロビル） 水相 プロピレングリコール 蒸留水 全量 ＊＊ カルボキシビニルポリマー ｗ／ｗ％ ７、２６ １９、５５ １、０ １、０ １、０ ４０、０ １００、０ 思違１」− セトステアリルアルコール 白色軟質パラフィン グリセリルモノステアレート ＊本本スパン（Ｓｐａｎ）　８　０ Ｄ　ｅ　ｃ　Ｍ　Ｓ　Ｏ ＢＲＬ３９１２３ （ペンシクロビル） ７、８ １５、０ ４、０ １、５５ １、０ ０、５ Ｘ里 プロピレングリコール　　　　　　　４０．０木材本ト
ゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）　８　０　　　　　　３．４５
蒸留水　　　　　　　　　　　全量１００．０＊本本ソ
ルビタンモノオレエート 零零本本ポリソルベート８０「ポリオキシエチレン（２
０）ソルビタンモノオレエート］ 実薯−ｆ！！．５ 油相 セトステアリルアルコール 流動パラフィン 本本カーボボル９４０ Ｄ　　ｅ　　ｃ　　Ｍ　Ｓ　　Ｏ ＢＲＬ３９１２３ （ペンシクロビル） 木１ プロピレングリコール 蒸留水 ｗ／ｗ％ ７、２６ １９、５５ １、０ ２、５ １、０ ４０、０ 全量１００．０ 同一温度に保ち、１０分間ホモジナイズした。このクリ
ームを冷しながらかき混ぜ、４０〜４５℃で０．９／（
−ルの真空を引いた。クリームが２５〜３０℃の温度に
達するまで撹拌を続けた。最後に、クリームを適当な容
器に充填した。

表１ 調製方法 油相の成分は絶えず撹拌しながら６５〜７０℃で加熱し
て熔融した。熔融油相にＢＲＬ３９１２３（ペンシクロ
ビル）を加え、５分間ホモジナイズした。水相は６５〜
７０℃で加熱・撹拌して、完全な溶液とした。その後、
これを油相に加え、告ｌ 自発手続補正書 平成２年９月４日 ＰＧ−ポリエチレングリコール Ｎ１）＝検出できない

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）少なくとも３０％のプロピレングリコール、０．
   １〜１０％のデシルメチルスルホキシドおよび可溶化ペ
   ンシクロビルを含む、皮膚または粘膜のウィルス感染症
   を治療するための水中油型または水性局所薬学的配合物
   。 （２）０．１〜３．０％のデシルメチルスルホキシドを
   含む、請求項１記載の薬学的配合物。 （３）０．０７５〜１０％のペンシクロビル、３０〜６
   ０％のプロピレングリコールおよび少なくとも１５％の
   水を含む、請求項１または２記載の薬学的配合物。 （４）１〜１０％のペンシクロビル、３０〜５０％のプ
   ロピレングリコール、１〜１０％のデシルメチルスルホ
   キシドおよび少なくとも２０％の水を含む、請求項３記
   載の薬学的配合物。 （５）２〜５％のペンシクロビル、３５〜４５％のプロ
   ピレングリコール、１〜３％のデシルメチルスルホキシ
   ドおよび２５〜４０％の水を油相と共に含む、請求項４
   記載の薬学的配合物。 （６）２％のペンシクロビルを含む、請求項１〜５のい
   ずれか１項記載の薬学的配合物。（７）ペンシクロビル
   、プロピレングリコール、デシルメチルスルホキシドお
   よび水の組合わせを、場合により油相と、混合すること
   から成る、請求項１記載の薬学的配合物の調製方法。 （８）活性治療物質として使用するための、請求項１記
   載の薬学的配合物。 （９）ウィルス感染症の治療に使用するための、請求項
   １記載の薬学的配合物。 （１０）ウィルス感染症治療用の医薬を製造するための
   、請求項１記載の薬学的配合物の使用。