JPH0367044B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は保水性、粘着性及び冷涼感に優れた特
徴を有し、皮膚炎等の副作用を著しく緩和させた
新規なパツプ剤に関するものである。 更に詳細には、その基剤成分として熱可塑性弾
性体とそれに必要な軟化剤からなるベースポリマ
ー中に、乳化剤（界面活性剤）を用いることなし
に親水性ポリマー水溶液を分散させ、更にこれに
薬効成分を配合してなることを特徴とするパツプ
剤に関するものである。 さて、従来のパツプ剤はサリチル酸メチル、メ
ントールを主薬とし、水を分散媒として、亜鉛華
カオリン、ベントナイト等の賦形剤および必要に
応じてポリエチレングリコール、ゼラチン、アラ
ビアゴム、ポリビニルアルコール、カルボキシビ
ニルポリマー、セルロース誘導体などを配合して
なるものが一般的であつた。しかし、この従来品
は保存時の安定性、薬物放出、粘着力および薬臭
の発散等に欠点を有し、必ずしも満足し得るもの
ではなかつた。よつて近年、上記の欠点を補うべ
く、種々研究されているが、その１つとして熱可
塑性弾性体であるＡ−Ｂ−Ａ型（Ａ及びＢの定義
は後述する）のテレブロツク共重合体エラストマ
ーと油成分からなる油性の連続相中に、乳化剤
（界面活性剤）によつて水粒子を乳化、分散させ
ることにより含水ゲルを得てこれを基剤とし、こ
の基剤中にサリチル酸メチル、メントール等の薬
効成分を配合してなるパツプ剤が検討されてい
る。 処で、前記公知のＡ−Ｂ−Ａ型のテレブロツク
共重合体エラストマーを用いたパツプ剤には、明
らかに乳化剤（界面活性剤）が必要不可欠の配合
成分として添加されている。その理由はあえて述
べる迄もなく、物理化学上ごく常識的な (1) 油性基剤に水を乳化剤（界面活性剤）なしに
配合した場合、明らかに分離等が生じ、物理的
安定性が保たれない。 (2) パツプ剤に添加する薬物の溶解度及び放出、
基剤中の拡散等に悪影響をきたす。 等であり、いずれもパツプ剤の基本的特性に関連
するもので、乳化剤（界面活性剤）の配合はもつ
ともなことと判断される。 しかし、乳化剤（界面活性剤）を添加したパツ
プ剤は、 (1) 皮膚炎（かぶれ、痒み、発赤等）等の副作用
の惹起を助長する。 (2) 配合した水及び薬物が俗に言う取り込まれた
ままの状態を呈し、膏体からの放出が悪く、従
つて患部に対する冷感及び薬効の不足が生じ
る。 等の重大なる欠点を有しており、これに対する検
討が種々なされてきたが未だ解決されていないの
が現状である。 そこで、本願発明者も上記乳化剤（界面活性
剤）の欠点を克服したパツプ剤の開発を求めて
種々研究を重ねた結果、Ａ−Ｂ−Ａ型テレブロツ
ク共重合体エラストマーを用いたパツプ剤におい
て、乳化剤（界面活性剤）を用いることなく水を
配合するという物理化学的常識に全く反する新規
組成を見い出し、以下詳述する本願発明を完成し
たのである。 本願発明は熱可塑性弾性体と、それに必要な軟
化剤である油又は高級脂肪酸とをベースポリマー
とし、後述する特定の親水性ポリマー水溶液を乳
化剤（界面活性剤）を用いることなく分散させ、
これにより得られた基剤に各種薬効成分を配合し
てなるパツプに関するものである。以下、各成分
について逐一説明する。 熱可塑弾性体とは、次に示す一般式 （Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ 〔式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合
物重合体ブロツク、Ｂは実質的に共役ジオレフイ
ン重合体ブロツク、ｎは３〜７の整数を表わす〕
で表わされる共重合体及びこれらの混合物を意味
するものである。 上記モノビニル置換芳香族化合物としては、ス
チレン、ｏまたはｐ−ビニルトルエン、メチルス
チレン、エチルスチレン等が挙げられる。又、共
役ジオレフインとしては、１，３−ブタジエン、
１，３−ペンタジエン、イソプレン等が挙げられ
る。特に好ましい組み合せはスチレンと１，３−
ブタジエン及びスチレンとイソプレンである。ス
チレンの重合体であるブロツクＡは25℃以上のガ
ラス転移温度をもつ非弾性熱可塑性の硬質重合体
であり、イソプレン又はブタジエンの共重合体で
あるブロツクＢは室温以下のガラス転移温度をも
つ弾性共重合体である。 上記ブロツク共重合体の末端ブロツクＡは大体
全重量の10〜15％からなる。 本願発明で用いられる熱可塑性弾性体を具体的
に例示すると、例えば市販品として容易に入手し
うるシエル化学株式会社製の商品名：カリフレツ
クスTR−1101（スチレン−ブタジエン−スチレ
ンブロツク共重合体）、同カリフレツクスTR−
1102（スチレン−ブタジエン−スチレンテレブロ
ツク共重合体）、同カリフレツクスTR−1107（ス
チレン−イソプレン−スチレンブロツク共重合
体）、同カリフレツクス1107（スチレン−イソプレ
ン−スチレンテレブロツク共重合体）、同カリフ
レツクス1102（スチレン−ブタジエン−スチレン
ブロツク共重合体）、旭化成株式会社製の商品
名：ソルプレンＴ−431（スチレン−ブタジエン−
スチレンラジアルテレブロツク共重合体）、フイ
リツプ・ペトロリアム社製の商品名：ソプレン
418（スチレン−イソプレン−スチレンラジアルテ
レブロツク共重合体）等が挙げられる。しかし上
記例示品に限定されるものではないことは勿論で
ある。又、上記熱可塑性弾性体の本願発明におけ
る使用量は全膏体中少なくとも１〜30重量％、好
ましくは２〜20重量％、さらに好ましくは３〜10
重量％配合されるものである。 次に、軟化剤として用いる油又は高級脂肪酸と
しては、流動パラフイン、オリーブ油、ツバキ
油、アーモンド油、バーシツク油、ラツカセイ
油、オレイン酸、等から選択される。又、その配
合量は全膏体に対して１〜50重量％、好ましくは
２〜40重量％、より好ましくは５〜30重量％を必
要とする。 次に、本願発明において最も大きな特徴となる
親水性ポリマー水溶液（以下、単に本水溶液とい
う）について述べる。本水溶液の特定が、本願発
明において乳化剤（界面活性剤）をもちいること
なく熱可塑性弾性体に水を配合せしめたのであ
る。さて、本水溶液は特定の親水性ポリマー、特
定の多価アルコール、及び水の各成分から構成さ
れており、この構成自体大きな特徴を有するもの
である。 まず、本水溶液に用いられる親水性ポリマーと
しては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、ポリアクリル酸又はそれらの塩類又はエ
ステル類、架橋型ポリアクリル酸又は塩類又はエ
ステル類、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルメチルエーテル、アラビアゴム、
ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロー
ス、アルギン酸ソーダ、ペクチン、カルボキシビ
ニルポリマー、ゼラチン、ポリエチレンオキサイ
ド等から選択される一つ又はそれらの混合物を意
味するものである。その中でも特に好ましい親水
性ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、ポリアクリル酸塩又はエステル類
〔例：商品名、ルバラジユール（LUBARAJEL
）〕、架橋型ポリアクリル酸塩又はエステル類、
カルボキシメチルセルロースナトリウム等であ
る。又、親水性ポリマーの本水溶液中における配
合量としては、１〜30重量％用いられ、好ましく
は１〜20重量％、より好ましくは１〜15重量％の
範囲で使用される。 次に、本水溶液に用いられる多価アルコールと
してはグリセリン、ソルビトール、マルチトー
ル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール等の一つ又はそれらの混合物が用いられ
る。又、本水溶液中における配合量としては、２
〜60重量％、好ましくは５〜50重量％、より好ま
しくは７〜40重量％の範囲で用いられる。 次に、本水溶液に配合される水であるが、これ
は２〜80重量％、好ましくは２〜70重量％、より
好ましくは３〜60重量％配合される。 上記詳述した如く、本水溶液は前記した親水性
ポリマー、及び多価アルコール、並びに水より構
成されるものであるが、本水溶液の全膏体に対す
る配合量は、30〜90重量％、好ましくは50〜85重
量％配合されることにより、本発明の所望の効果
を得ることができる。 次に、本願発明のパツプ剤に配合される薬効成
分について述べる。 薬効成分としては、ケトプロフエン、インドメ
タシン、イブプロフエン、アルクロフエナツク、
フルルビプロフエン、ジクロフエナツク、フエノ
プロフエン、ピルプロフエン、ナプロキセン、ス
リンダツク、ベノキサプロフエン、インドブフエ
ン、プラノプロフエン、インダナール、フエンチ
アザツク、ジフルニザール、ミロプロフエン、ア
ムフエナツク、ゾメピラツク、スプロフエン及び
それらのエステル誘導体、オキシフエンブタゾ
ン、ペンタゾシン、フエナゾール、メピリゾー
ル、ピロキシカム、ブフエキサマツク、アセメタ
シン、エトフエナメート、ゾンタール、フエンブ
フエン、ベンダザツク、イブプロフエンピコノー
ル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サロコール
等の非ステロイド製鎮痛消炎剤及びプラトニン、
ロベンザリツト（CCA）等の抗リウマチ剤を単
独もしくは二種類以上配合したものを示すもので
ある。上記薬効成分は必要に応じ、ベンジルアル
コールブチルベンゾエート、ミリスチン酸イソプ
ロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリプロピ
レングリコール、クロタミトン、エチレングリコ
ール、ブチレングリコール、ジエチルセバケー
ト、ジイソプロピルアジペート等の溶解剤に該薬
物を溶解させて用いられる。更に、ハツカ油、ｌ
−メントール、カンフル、ノニル酸ワニルアミ
ド、カプサイシン等の皮膚刺激剤、更に従来公知
の経皮吸収促進剤、安定化剤、老化防止剤、紫外
線吸収剤、酸化防止剤、カオリン、酸化チタン、
酸化亜鉛、タルク等の無機充填剤、ポリブテン、
ポリイソブチレン、ロジン、エステルガム等の添
加剤も必要に応じて配合することができる。又、
薬物の安定度向上のため各種の酸（例えばクエン
酸、酒石酸、修酸、リン酸、ソルビン酸、コハク
酸、アスコルビン酸）の添加によりPHの調整を行
なつても何らさしつかえない。又、当該薬効成分
の全膏体に対する配合量は0.01〜5.0重量％、好
ましくは0.05〜2.0重量％である。 次に、本願発明のパツプ剤の製造方法について
説明する。 本願発明のパツプ剤は、従来から使用さている
公知の方法、又は文献等で知られている公知技術
並びにこれらの簡単なる応用技術によつて容易に
製造し得るものである。 以下、製造方法の一例を示すが、勿論他の類似
方法によつて製造できることは言う迄もない。 １〜30重量％の熱可塑性弾性体を、軟化剤であ
る１〜50重量％の油又は高級脂肪酸に添加し、70
〜200℃で５〜60分間加熱溶解してベースポリマ
ーとする。次に50〜180℃に加熱し、親水性ポリ
マーと多価アルコールおよび水よりなる30〜90重
量％の親水性ポリマー水溶液を添加し、１〜60分
間撹拌混合し、均一な溶解物を得る。その後、20
〜150℃において、0.01〜5.0重量％の薬効成分を
溶解剤に溶かし、前記溶解物中に撹拌下に添加
し、均一な状態になるまで混合、分散させ、膏体
を得る。 得られた膏体をドクターロール、リバースロー
ル、ナイフコーター等の展延機を用いて布地、不
織布、紙、合成樹脂膜等から選択された支持体に
展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼合す
る。剥離被覆物は剥離処理を施した剥離紙、セロ
フアン、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコ
ン又はシリコン加工紙から適宜選択される。最後
に所望の形態に切断し、使用可能なパツプ剤とす
る。以上が本願発明の製造例である。 以上詳述した如く、本願発明は、 (1) （Ａ−Ｂ）nX又は（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ〔Ａ，
Ｂ，Ｘ，ｎの定義は前記の通りである〕で表わ
される熱可塑性弾性体、 (2) 油又は高級脂肪酸からなる軟化剤、 (3) 親水性ポリマー、多価アルコール、水からな
る親水性ポリマー水溶液、 (4) 薬効成分、 からなり、且つ各々の配合量が前記特定した量で
あることを特徴とするパツプ剤に関するものであ
る。 本願発明は上記の構成から明らかな如く、水を
配合するに際し一切乳化剤（界面活性剤）を用い
ていない。 従つて、本願発明から得られるパツプ剤には、
従来の乳化剤（界面活性剤）使用のパツプ剤に比
較して次のような優れた効果を有するものであ
る。 即ち、人の皮膚に適用した場合、 (1) 薬物の放出が良く、しかも持続性がある (2) 薬物の経皮吸収が良い (3) 水分放出の安定性（保水性）が良い (4) 冷涼感が良く、しかも持続性がある (5) 適度な粘着性及び弾性力を持ち、剥離時の膏
体の居残りがない (6) 高温、高湿下の経時変化に対して非常に安定
である (7) 皮膚障害（皮膚炎）等の副作用が著しく軽減
する 等の顕著なる効果を有するものであり、本願発明
の完成は非常に有用な医薬品として産業上大きく
寄与するものと思量される。 次に、本願発明に関連する従来技術について説
明する。 熱可塑性弾性体を用いた外用貼付薬に関する公
知資料としては、特公昭56−34567号特許公報、
同56−12613号特許公報、特開昭56−18916号特許
公報、同56−20515号特許公報、同55−92314号特
許公報、等が存在する。しかし、前記公知資料に
はいずれも乳化剤（界面活性剤）が必要不可欠の
構成成分として明確に記載されており、乳化剤
（界面活性剤）を添加しないところのパツプ剤に
関しては、全く記載されていないことは勿論、そ
れを示唆する記載もないものである。 即ち、熱可塑性弾性体と軟化剤をベースポリマ
ーとし、これに親水性ポリマー水溶液、薬効成分
を配合する際、乳化剤（界面活性剤）を用いるこ
となく、パツプ剤を形成せしめたのは、本願発明
者が最初になし得たことである。 本発明の優れた効果については前述した通りで
あるが、これを更に説明する為、以下試験例を示
す。 尚、試験例において実施例のパツプ剤、市販パ
ツプ剤Ａ、参考例のパツプ剤とあるのは、本願明
細書において後述している実施例及び参考例で得
られたパツプ剤、並びに後述している組成の市販
のパツプ剤を示すものである。 試験例 １ 使用感比較試験 30名の被験者に、本願明細書の実施例１及び２
に記載のパツプ剤及び比較例として市販パツプ剤
Ａ（熱可塑性弾性体をベースとしたパツプ剤であ
り、その配合組成は後述の通りである。）、及び参
考例３に記載のパツプ剤（配合組成等は参考例と
して後述している。）の４種を用いて前腕表部側
に貼付し、６時間後剥離した。下記の各項目につ
き試験し判定した。その結果を表１に示す。 尚、判定方法は各試験項目において該当する試
験結果を下記の点数で被験者より報告させる方法
をとつた。 〔試験項目、試験結果の配分及びその点数〕 (イ) 冷 感 冷感が強いもの ……３ 冷感がとぼしいもの ……２ 冷感がないもの ……１ (ロ) 冷感の持続 ３時間以上 ……３ ３時間以下 ……２ なし ……１ (ハ) 速効性（刺激を感じはじめる時間） ５分以内 ……３ ５〜10分以内 ……２ 10分以上 ……１ (ニ) 刺激の持続（刺激がなくなるまでの時間） ５時間以上 ……３ ２〜５時間 ……２ ２時間以内 ……１ (ホ) 密着性 貼付中を通して 良くついているもの ……３ 端の部分がはがれているもの ……２ 半分以上はがれたもの ……１ (ヘ) 刺激の強さ 非常に強い ……３ 強い ……２ 弱い ……１ (ト) 剥離時の痛み 容易にはがせる ……３ 痛みを感じる ……２ 強い痛みを感じる ……１ 以上７項目に関して、各被験者の回答した点数
を各々合計し、各項目にわたつて30人の各平均値
を示したものが下記の表１である。

【表】 以上の結果から明らかな如く、本願発明の貼付
薬は市販のパツプ剤及び参考例のパツプ剤に比較
して冷感、速効性、持続性、密着性、刺激の強
さ、剥離時の痛みに関して顕著なる好結果を得
た。 試験例 ２ 粘着力試験 タツク試験機（商品名：ピクマタツクテスター
PICMA TACK TESTE 株式会社東洋精機製）
を用い粘着力を比較した。その結果を下記の表２
に示す。 尚、市販パツプ剤の定義は前述の通りである。

【表】 以上の結果より、本発明のパツプ剤は市販のパ
ツプ剤に比較し、優れた粘着力を有することが明
らかである。 試験例 ３ 安定性試験 各パツプ剤に剥離フイルムを着け密封袋におさ
め、温度70℃、湿度90％の条件下で２時間放置し
その後膏体のダレ、及び基布のしみ出しを観察し
た。その結果を下記の表３に示す。 尚、判定はダレ及びしみ出しが認められないも
のを○、認められるものを×とした。尚、市販パ
ツプ剤及び参考例の定義は前述の通りである。

【表】 以上の結果により本願発明のパツプ剤は、高
温、高湿に対し安定であることが明らかである。 試験例 ４ ヒトによる皮膚刺激試験 被験者として健康男子志願者20名に本願明細書
の実施例１、実施例２、及び参考例３に記載のパ
ツプ剤並びに市販パツプ剤Ａ（定義は前述の通り
である。）の計４種を背部に24時間貼付した。 剥離後１時間及び24時間経過後の皮膚変化程度
を観察し、皮膚刺激度を判定した。その結果を表
４に示す。尚、表４において実施例１及び実施例
２並びに参考例３とあるは、当該実施例及び参考
例に記載されている組成のパツプ剤を示すもので
ある。 又、皮膚刺激判定基準は下記の通りである。 変化なし ： − と表示する。 微弱な発赤 ： ± 〃 明瞭な発赤 ： ＋ 〃 重篤な気触 ： 〃

【表】

【表】 以上の結果から明らかな如く、本願発明のパツ
プ剤は、参考例のパツプ剤及び市販のパツプ剤に
比較し、皮膚刺激ははるかに少ないものである。 試験例 ５ 水分放出試験 実施例１に記載のパツプ剤、市販パツプ剤Ａ
（定義は前述の通りである）、及び参考例３に記載
のパツプ剤の３種のパツプ剤、〔各々20ｇ（10×
14cm）〕の離型紙をはぎ取り、アルミ箔上に貼付
し、32℃の恒温室に放置した。１時間ごとに重量
を計測し水分揮散量を測定した。 結果を第１図に示す。(イ)は本発明の実施例１に
記載のパツプ剤、(ロ)は市販パツプ剤Ａ、(ハ)は参考
例３に記載のパツプ剤を示すものである。 第１図より明らかな如く、本願発明のパツプ剤
は他の２種に比較し、冷感の持続を発揮しうる十
分な量の水の安定な放出が得られている。 試験例 ６ 経皮吸収試験 15匹のウイスター系雄性ラツト（体重110ｇ前
後）を３群に分け、実験前日に動物の背部被毛を
脱毛した。２×２cmの大きさに裁断した本発明実
施例１に記載のパツプ剤を背部皮膚に貼付し、粘
着テープで覆い固定した。他の１群には参考例３
に記載のパツプ剤を２×２cmの大きさで同様に固
定した。さらに別の１群には28.6mgの３％ケイプ
ロフエン軟膏を背部皮膚２×２cmの面積に均一に
塗布した。６時間貼付後、大腿部動静脈切断によ
り採血し、凝固後2800rpm15分間遠心し血清を採
取した。血清0.5mlをスクリユーキヤツプ付試験
管に取り、蒸留水0.5ml及び過塩素酸（60％）0.1
mlを加えた後、エーテル６mlを添加、15分間振盪
抽出した。遠心分離後エーテル層５mlを別の試験
管に移し、1N塩酸２ml、ついで蒸留水２mlで洗
浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水
後その３mlを採取し、40〜50℃にて窒素気流下で
溶媒を留去した。残渣を0.5mlのメタノールに溶
解し、ミリポアフイルター（サイズ0.5μｍ）で濾
過後その10μを以下の条件で高速液体クロマト
グラフに注入し定量を行なつた。また同時にコン
トロール血清0.5mlにケトプロフエンを0.1、0.2、
0.5、1.0、2.0、4.0及び10.0μｇ添加し抽出操作を
行ない回収検量線を作成した。 測定条件 装置：ウオーターズALC／GPC Ｍ−244 カラム：ラジアルパツクカートリツジC₁₈内径４
mm、長さ10cm 溶 媒：酢酸緩衝液（PH3.2）アセトニトリル
（３：７） 流 速：1.5ml／min 注入サイズ：10μ 検出器：UV 254nｍ×0.02 AUFS 試験結果を表５に示す。

〔市販パツプ剤Ａの組成〕

カリフレツクスTR−1107 6.7重量％ 流動パラフイン 66.9 〃 ソルビタンモノ脂肪族エステル 3.3 〃 サリチル酸メチル 1.7 〃 ｌ−メントール 0.7 〃 dl−カンフル 0.7 〃 水 20.0 〃 100.0重量％

【図面の簡単な説明】

(1) 図１はパツプ剤を基布面を上にして30℃で
放置し、時間あたりの水分揮散量を計測したもの
である。(2) 図１においてイは実施例１に記載の
パツプ剤、ロは市販パツプ剤Ａ、ハは参考例３に
記載のパツプ剤を表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 基剤成分として熱可塑性弾性体と軟化剤から
   なるベースポリマー中に、親水性ポリマー、多価
   アルコールおよび水より構成される親水性ポリマ
   ー水溶液を全体量の30〜90重量％配合し、これに
   薬効成分を配合したことを特徴とするパツプ剤。 ２ 基剤成分の熱可塑性弾性体が（Ａ−Ｂ）ｎ−
   Ａ型〔式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族
   化合物重合体ブロツク、Ｂは実質的に共役ジオレ
   フイン重合体ブロツク、ｎは３〜７の整数を表わ
   す〕の弾性共重合体であり、その配合量が１〜30
   重量％、および軟化剤が油又は高級脂肪酸であ
   り、その配合量が１〜50重量％からなるベースポ
   リマー中に、親水性ポリマー、多価アルコールお
   よび水より構成される親水性ポリマー水溶液を30
   〜90重量％配合し、これを分散させ、更に薬効成
   分として鎮痛消炎剤又は抗リウマチ剤を0.01〜
   5.0重量％、配合したことを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載のパツプ剤。 ３ 親水性ポリマー水溶液が、親水性ポリマー水
   溶液全量に対して親水性ポリマー１〜30重量％、
   多価アルコール５〜60重量％および水１〜80重量
   ％よりなることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載又は第２項記載のパツプ剤。