JPH0368435A - 分離膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、分離膜に関するものであり、例えば、注射
薬、透析液、輸液など生体内に直接穴る液体から、有害
な発熱物質を除去する膜状のパイロジエン吸着体として
利用できる。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕吸着剤
および分離膜は、いずれも液体中の物質を分離する目的
に用いられている。産業上京められる分離技術の難易は
、系に含まれる物質の種類、分離到達度、処理量などに
より区々であるが、特に高度の要求のあるものの一例と
してパイロジエンの除去がある。類似した技術分野とし
て、核酸の除去なども挙げられる。

パイロジエンを除去する必要のある液体として、注射用
の薬剤液、栄養輸液用薬剤液、血液透析用薬剤液、これ
ら薬剤用の希釈水など消化管を経ないで生体内に直接穴
る液体、これら液体を扱う器具、容器の洗浄用水などが
例示できる。

パイロジエン（発熱物質）は、ごく微量で恒温動物の体
温を異常に上昇させる物質であり、静脈注射液などに混
入して血液中に侵入すると、薬剤の作用とは別個に強い
発熱をひきおこし、過度にこの作用が起こると、悪寒戦
慄をともなう発熱や、時にはショック死に至ると言われ
ている。発熱物質には細菌性物質、炎症性物質、植物多
糖体または血液型物質などが知られているが、これらの
中で最も発熱に関与する物質は、細菌性のものであり、
細菌毒素と称されており、一般に外毒素（Ｂｘｏｔｏｘ
ｉｎ）および内毒素（Ｅｎｄｏ−ｔｏｘｉｎ　）に大別
されている。これらの毒素のうち、ダラム陰性閑の細胞
壁リン脂質多糖体（Ｌｉ−ｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒ
ｉｄｅ：ＬＰＳ）を主とするいわゆる０抗原としての内
毒素が最も発熱性が強力であり、加熱処理によっても失
活させることができず、液体中に一度混入すると除去す
るのが非常に困難である。

これまでにパイロジエンの除去方法として、化学分解法
、膜分離法、ゲル濾過法および吸着法などが知られてい
る。化学分解法は、分解剤に対する被処理物の安定性、
分解剤および分解生成物の混入による問題などから、そ
の適用範囲は限られている。

膜分離法およびゲル濾過法は、パイロジエンと被処理物
との大きさの相違を利用した分離法であると言えるが、
パイロジエンの大きさについては、その多様性、会合性
や、リピドＡの存在をも考慮する必要がある。すなわち
、パイロジエンの中で特に問題になるＬＰＳに限ってみ
ても、発熱作用に関与する部分リピドＡの脂肪鎖、それ
に結合している多糖類が、ＬＰＳの由来する菌の種類に
応じてそれぞれ特有のものであり、多様である。また、
分子量５０００程度のＬＰＳが会合して、分子量数百万
にも達する大きなミセル構造をつくる一方、分子量２０
００程度のリビドＡ自体も発熱物質である。

膜によるパイロジエン除去法には、限外濾過膜（［ｌＦ
膜）や逆浸透膜（ＲＯ膜〉が用いられる。

パイロジエン除去技術にとっては低い到達濃度を達成す
るために複数の膜を組み合わせた装置も提案されている
。特開昭５７−２０７５１７や米国特許４２６１８３４
　（ｄｅＷｉｎｔｅｒ）はその−例である。水や低分子
量の薬剤だけを含んだ水溶液ならば、被処理物を透過し
、パイロジエンやパイロジエンを含む菌体を透過しない
分離膜を選ぶことができる。しかし、被処理物の分子量
が大きい場合は、被処理物を良好な回収率をもって透過
し、パイロジエン、特にその中の分子量の小さいものま
でを阻止して、目標とする低濃度（動物が発熱しない濃
度はパイロジエンの種類により異なるが、−船釣には濃
度数１０ｐｇ　（ピコグラム’）　／ｄ！以下と考えら
れる。）を達成する分離膜を選ぶことは容易でない。蛋
白質などの高分子物質を含む液体からのパイロジエン除
去となるといっそう困難であり、薬剤の高回収率を維持
しながら、満足すべき低い水準にまでパイロジエンを除
去することはほとんど不可能である。一般に、膜による
濾過法は、同程度の分子量をもつ物質同志を分離するこ
とができないので、パイロジエンのように分子量分布の
広い物質を、複雑な構造の薬剤から除去する目的には適
していない。

活性炭や、イオン交換樹脂がパイロジエンを吸着除去す
るはたらきを持つことは知られている。また多孔体分離
膜の材質、例えばポリオレフィンも疎水結合力によるパ
イロジエン吸着能力を備えている。しかし、これらの物
質は、薬剤を含む液体からパイロジエンを選択的に、か
つ極低濃度まで吸着することはできず、パイロジエンを
十分に除去した薬剤液を得る目的の吸着剤として満足で
きるものではない。

パイロジエン吸着能力のある物質は、その他にも知られ
ている。例えば特開昭５９−１１２８８８は、アミノ基
含有繊維によるグラム陰性菌および該細胞壁成分の除去
方法を開示する。

この公報に記された実施例の中で最も低い到達パイロジ
エン濃度は、リボ多糖体０．１ｍｇ／ｍｌの水溶液を処
理して得た８６％除去率の時の０．０１４ｍｇ／−１す
なわち１４０００ｎｇ　（ナノグラム）　／ｍｌである
と理解される。

近年、パイロジエンを特異的に吸着し、それゆえ、薬剤
を含む液体に混入しているパイロジエンの除去に有用な
アフィニティ吸着体が市販されるようになった。この種
の吸着体の代表的なものは特開昭５７−１８３７１２に
開示されている含窒素環式化合物を結合した多糖類ゲル
であり、多種多様で広範囲の分子量を持つパイロジエン
を、蛋白質などの高分子量の薬剤を含む水溶液中から選
択的に吸着除去する性能を備え、高い評価を得ている。

この公報に記された到達濃度は０．１ｎｇ（ナノグラム
）／ｒｎ！！以下に及んでいる。

しかし、この吸着体といえども万能ではない。

本発明者は、この種の吸着体をパイロジエン除去処理に
用いる場合、耐圧性能に限界があり、通液圧力を増加さ
せた条件で用いると十分な性能を発揮することができな
いことを認めた。従来のパイロジエン吸着体は、吸着サ
イトと溶液との効率的な接触のために、吸着体基材に多
糖類のゲル状担体を使用しており、ゲルの耐える圧力範
囲で使用する必要がある。すなわち、従来の吸着体を用
いた場合、処理速度を向上するには、吸着体の量を増加
して対応するしか方法がなく、コンパクトな装置で大量
の液体を高速で処理するためには、さらに改良された性
能のパイロジエン吸着体の実現が望まれる。

本発明の課題は、このような先行技術をふまえ、分子量
の近接した薬剤の分離にも使うことができ、大量処理に
適合し、分離性能の高い分離手段を提供することにある
。このような分離手段の具体的な一例として、パイロジ
エンの選択吸着性能にすぐれ、低いパイロジエン濃度に
到達でき、かつ大量の液体の高速処理に適合した吸着体
が挙げられる。

〔課題を解決するための手段〕

上記せる如き本発明の課題は、（１）液を透過させるこ
とのできる多数のポアを有する膜構造を持つ分離手段の
物理的形状、（２）膜を構成する基材に含窒素環式化合
物が結合している分離手段の化学構造、および（３）透
過液中の物質を選択的に分離することができる分離手段
の機能を備えてなることを特徴とする分離膜により解決
される。本発明の分離膜のより具体的に限定した態様を
示せば、下記のものが含まれる。

（１）含窒素環式化合物がパイ電子系を有するものであ
る上記分離膜 （２）ポアの孔径がｌｎ＋ｎ〜２０μｍである上記分離
膜（３）パイロジエン吸着機能を持つ上記分離膜（４）
パイロジエン１１０００ｎ／ｍ１．を含む水溶液が、透
過速度１０１／ｍ″・時以上で透過し、半量以上がパイ
ロジエン濃度１　ｎｇ／−以下の透過液となるに十分な
パイロジエン除去機能を有する上記分離膜 （物理的形状） 本発明の分離膜の第１の特徴は、分離手段として多数の
ポアを有する膜構造、すなわち多孔性膜の形状をもつア
フィニティ吸着体を用いることである。形状の好適な例
として、多孔性の均質精密濾過膜が挙げられる。この膜
は、その強度を維持し、通過する液と充分接触するに足
る厚さを持ち、目的とする薬剤を含む液体が過大な抵抗
を受けずに膜と接触しつつ通過できる程度の大きさと連
続性を備えたポアを多数持つ。

他の好適な例として挙げられる異方性の限外濾過膜は、
薄く緻密で細孔の開いたスキン層部分と、より粗峡で大
きいポアを備えた厚みのあるコア部分とよりなる。これ
らの膜の構造は、分離膜の分野で従来から知られている
。１枚の膜の厚さは通常１０〜１０００μｍ１特に５０
〜３００μｍであるが、必要に応じ、さらに厚い膜を用
いたり、複数枚を重ねて用いることもできる。ポアサイ
ズは、膜分離の技術分野で通常限外濾過ないし精密濾過
といわれる範囲、例えばｌ　ｎ＋ｎから２０μｍ１好ま
しくは１０ｎｍから５μｍ１特によく用いられるものは
５０ｎｍから１μｍ程度である。

分子量の大きい薬剤、例えば蛋白質や多糖類を含む溶液
からパイロジエンを除去する場合は、薬剤の分子径に応
じ、その透過を阻止しないポアサイズの膜を選定すべき
ことは当然である。

膜のポアサイズは、例えば膜に吸着されない粒子の大き
さと阻止率の関係から、阻止率９０％の粒子径をもって
表わすのが一船的である。

本発明においては、このような膜を構成する基材に含窒
素環式化合物が結合しており、ポアを通じて膜を透過す
る液体中のパイロジエンは、基材の骨格から適当に離れ
て位置する吸着体すガント（含窒素環式化合物）と接触
できる。異方性膜の場合は、スキン層側を上流として液
体と接触させれば、スキン層を通過する際にリガンドと
接触し、さらにコア部分でも接触できる。

スキン層があると、ポアを目づまりさせるような粒子の
膜内部への侵入を防ぎ好適である。もちろん、スキン層
の孔径は目的とする薬剤が通過できるものでなければな
らない。スキン層は、複数存在してもよい。均質膜の場
合は、もちろん、そのポアを液が通過する際にリガンド
と接触し、パイロジエンが吸着される。

このような均質膜、異方性膜の構造をもつパイロジエン
吸着体を得る簡単な方法は、適切な構造とポアサイズと
をもつ市販の分離膜の中から水酸基やアミノ基などを有
する素材からなるものを選び、膜の形状を保持したまま
化学反応により含窒素環式化合物を結合させる加工を行
うことである。

また、支持体を持つ多孔性膜も本発明の吸着体の形状の
一例として挙げることができる。例えば合成繊維不織布
の上に前記のような均質膜または異方性膜を形成させた
ものである。この場合、膜の強度は主として支持体、例
えば多孔性プラスチックスフィルムや繊維製品（織物、
編物、不織布など〉により受は持たれる。不溶性の担体
に含窒素環式化合物が結合している材料からなる膜の本
体部分が多数のポアとある程度の厚さを持ち、液体が過
大な抵抗を受けずに所望の接触を確保しつつ通過できる
ものであることは先の例と同様である。多孔性のプラス
チックフィルムを支持体として、基材物質を含浸させた
膜も使用できる。支持体として、例えばジュラガード（
商標）の名で市販されている空孔率の大きいポリプロピ
レン製多孔膜を使用できる。

これらの膜の製法の一例は、高分子物質のドープ状溶液
をノズル、ギーサーなどを用いて中空糸、平膜など所望
の形状に成形し、洗い出しや蒸発により溶媒の抜は出た
あとに形成されるポアを含んだ膜とするものである。膜
を構成する基材に含窒素環式化合物を結合させる工程は
、膜成形の前であっても後であってもよい。

液体の通過性能と吸着体との接触性能とをバランスさせ
た寸法のポアを有する膜状パイロジエン吸着体は、他の
製法によって得ることもできる。例えば、含窒素環式化
合物が結合した極めて微細な（１μｍ以下）直径の４１
１維状の基材を用い、シートを形成させる。製膜法自体
は抄紙と類似しているが、微小な繊維を用いているので
、普通の濾紙と異なり、本発明の場合に必須である液と
の良好な接触性を確保するポアサイズを備えた精密濾過
膜が得られる。膜の厚さは、膜構造の粗密によっても異
なるが、通常は先の例と同様である。

本発明の分離膜は、あらかじめ調製された適切な素材と
構造をもつ膜、例えばセルロース質のマイクロフィルタ
ーなどを基材として化学反応により含窒素環式化合物を
結合させることによっても得られる。

膜の形状は、平膜、中空糸膜、管状膜、その他特に限定
されることはない。これらの膜は、膜モジュールの形で
好適に適用できる。膜モジュールの例としては、スパイ
ラル型、プリーツ型、プレートアンドフレーム型、チュ
ーブラ−型、ホローファイバー型などがある。

（膜を構成する基材） 本発明の分離膜は、膜を構成する基材に含窒素環式化合
物が結合した物質で構成されている。

基材は一般的には不溶性、すなわち、取り扱われる液体
に溶解しないものである。溶媒は、通常の場合水である
が、特別な場合は、アルコール、アセトン、アセ、トニ
トリル、ＤＭＳＯ，クロロホルムなど非水溶媒、または
それらの水溶液であることを妨げない。含窒素環式化合
物が結合した最終的な吸着体において不溶性になればよ
く、途中の段階での不溶性は問わない。水に不溶性の多
糖類系の基材の多くは、同時に有機溶媒にも不溶性であ
る。

基材は、一般に高分子物質であり、多くは線状の有機高
分子であるが、分子間力により集合している。膜状であ
るから外観的には２次元的な拡がりを主体としているが
、膜の厚さがあるので、本質的には３次元的である。基
材は、直接または間接に含窒素環式化合物を固定できる
構造をもつ。例えば水酸基、アミノ基などの官能基ない
し他の物質と反応できる活性位置（例えば活性水素）を
備えている。

具体的には、多糖類（アミノアルキル化多糖類、カルボ
キシアルキル化多糖類などその誘導体を含む。例：セル
ロースおよびその誘導体、アガロースおよびその誘導体
、架橋デキストランおよびその誘導体、キトサンなど、
特開昭５７−１８３７１２の例示を参照できる）、合成
有機高分子（例：ポリアクリロニトリル系、ポリスルホ
ン系、ポリアミド系、ポリビニルアルコール系、ポリス
チレン系、ポリアクリル酸系なと、ヒドロキシアルキル
化、アミノアルキル化またはハロゲノアルキル化された
ポリスチレン系樹脂、ポリアクリルアミド樹脂など同じ
時開に例示あり）、無機高分子（例ニジリカゲル、アル
ミナ、ガラス例えばアミノプロピル多孔性ガラス、各種
セラミック）などが挙げられる。

また、特開昭５７−１８３７１２記載の水不溶性担体の
中から選ぶことができる。これらの基材には、共重合、
メチロール化、還元など種々の方法によりリガンドとの
結合を作るのに役立つ水酸基、アミノ基などの官能基を
導入することができる。

このような基材は、３次元的な構造により膜を構成し、
直接またＢ２スペーサーを介して含窒素環式化合物と結
合する。基材とリガンド、スペーサーにより構成される
分子構造は、更に上位の構造である分子の会合、ポアの
形成と共に液体と吸着剤との接触に重要な影響を及ぼす
。

本発明の実施にあたっては、適切な基材の選定は極めて
重要である。

（含窒素環式化合物） 本発明における含窒素環式化合物は、特開昭５７−１８
３７１２記載のものと同様のものが適用でき、パイ電子
系を備えたものが好ましい。

具体的には、イミダゾール骨格、ピラゾール骨格、ピリ
ミジン骨格、ピリダジン骨格、ピラジン骨格、プリン骨
格、アクリジン骨格、トリアゾール骨格、オキサジアゾ
ール骨格、テトラゾール骨格、インダゾール骨格、ベン
ゾトリアゾール骨格、ベンゾピリダジン骨格、ベンゾピ
リミジン骨格、ベンゾピラジン骨格、ナフチリジン骨格
などを有する含窒素環式基Ｒを含む式Ｒ−＾−Ｘで表わ
される化合物が挙げられる。

Ａは単結合手、アルキレン（エチレン、ブチレン、Ｃ１
２等）基、アルケニレン基を表し、Ｘは水素原子、ア、
ミノ基、水酸基、カルボキシル基などを表し、含窒素環
式基およびアルキレン基には置換基（カルボキシル、オ
キソ、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシな
ど）を有していてもよい。

複素環式化合物の具体例を挙げると、ヒスチジン、ヒス
タミン、ウロカニン酸、ウラシル、オロチン酸、シトシ
ン、５−メチルシトシン、２−アミノ−４，６−シメチ
ルピリミジン、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチ
ルピリミジン、アデニン、６．９−ジアミノ−２−エト
キシアクリジンがあり、特に好ましい化合物はイミダゾ
ール骨格をもつ化合物、例えばヒスタミンおよびヒスチ
ジンである。

〈基材と含窒素環式化合物との結合〉 含窒素環式化合物であるリガンドと膜を構成する基材と
の結合方式には、−船釣には担体結合、架橋、包括（ｅ
ｎｔｒａｐｐｉｎｇ）　　（格子型、マイクロカプセル
型）などがあり得るが、普通は担体結合法が選ばれる。

架橋法はアフィニティーの発現と十分な流速確保の点に
問題がある。

基材と含窒素環式化合物とは直接結合してもよいし、ス
ペーサーを介して結合してもよい。

スペーサーは、特開昭５７−１８３７１２記載のものと
同様のものが適用できる。代表的な例はＮｌ２（［’１
１２）ｌ、Ｎ）１．　、ｌ１００ｃ（ＣＨ２）、、ＣＤ
ＤＨ（または対応する酸無水物）　、ＮＬ（ＣＨ２）ｌ
、Ｃ００ＩＩ、　Ｎ）１．（ＣＨ２）、ＤＨ（但し、は
１〜１２の整数を表わす）である。スペーサーの存在は
、基材により構成される網目構造が、パイロジエンの吸
着サイトへの接近を妨げるほど密である場合に特に有用
である。

膜を構成する基材を担体として、これに直接または間接
にリガンドを結合させる固定化方法としては、共有結合
、イオン結合、疎水結合、配位結合などが挙げられる。

これらの中で、望ましいのは含窒素環式化合物の離脱の
おそれの少ない共有結合による固定化である。共有結合
の例としてアミド結合、エステル結合、エーテル結合、
アミノ結合、イミノ結合、スルフィド結合、ジスルフィ
ド結合、スルホン結合などが挙げられる。

基材にリガンドまたはスペーサーを結合させる方法は、
例えば次のようである。ハロゲン化シアン（例ニブロム
シアン）、エポキシ化合物（例：エピクロルヒドリン、
ビスオキシラン）、ハロゲノ有機酸ハライド（例：クロ
ルアセチルクロリド、トレシルクロライド）、ジアルデ
ヒド（例ニゲルタルアルデヒド〉、ベンゾキノン等を用
いて基材を活性化した後、アミノ基、水酸基、チオール
基、カルボキシル基などを持つ含窒素環式化合物または
スペーサーを結合させる。

スペーサー担体を用いる間接的リガンド固定化法の例と
して、エポキシ化法（例：エピクロルヒドリン、ビスオ
キシラン）、脱水縮合法（ＷＳＣ、ＢＥＤＯ）　、還元
アミノ化法（ＮａＣＮ＋ボラン、ジメチルアミン＋ボラ
ン）、チオール活性化法（ＰｙＳＳＰｙ）などがある。

これらは、エポキシ、カルボキシル、アミノ、ヒドラジ
ノ、ホルミル、チオールなどの基を持つ担体スペーサー
誘導体を、縮合剤、活性化剤（それぞれの方法の後の括
弧内に例示した）を用い活性中間体となし、アミノ、カ
ルボキシル、アルデヒド、チオールなどの基をもつリガ
ンドと結合させる。

エポキシ法で調製した吸着体は従来最も多く用いられて
いるブロムシアン法に比べ、リガンドが安定に固定して
おり、非特異的吸着性が低い点で優れており、本発明に
おいて好ましい結合法である。

共有結合以外の固定化例を挙げると、例えば強酸性基を
表面に結合した担体（陰イオンクロマト用の充填剤とし
て市販されている）に、強塩基性の置換基をもつ含窒素
環式化合物リガンドをイオン結合で固定すること、オク
タデシル、オクチル、フェニルなどにより表面を疎水性
にした基材と長鎖アルキル基やフェニル基を結合させた
リガンドとを疎水結合により保持すること（ダイナミッ
クコーティング法）も可能である。

基材、スペーサー、含窒素環式化合物を結合する固定化
方法については前記公報にも詳しく説明されており、本
発明においてもこのような既に開示された技術を応用し
てリガンドの固定化を実施することができる。

これらリガンドの固定化技術は例１に示すような膜の形
状をもつ素材の加工にも、例３に示すような膜になる前
の素材の加工にも応用できる。

（分離機能） 本発明の分離膜がポアを透過する液と接触してパイロジ
エンを吸着分離する機能をもつことは、これまでの説明
から理解される通りである。

膜の厚さは前記のように薄く、従って、従来の吸着剤で
用いらオ、ていたバッチ法は勿論、カラム法に比べても
極めて短い接触時間である。例えば膜の厚さ１１００ｊ
Ｊ　（１０−’ｃｍ）　、流速５０４！／ｍ’・時の場
合、カラム法におけるＳＶ　（容積速度、みかけ値〉に
相当する値は５００（毎時）であるから、接触時間（み
かけ値）は７．２秒（５００分の１時間）であり、アフ
ィニティクロマトカラム法におけるＳＶ３、すなわち接
触時間２０分程度に比べて１００分の１以下である。

それにもかかわらず、適切な基材とリガンドとしての含
窒素環式化合物（および場合によりスペーサー）を選択
し、これらにより構成される３次元的な分子構造および
分子の会合構造、更に大きな立体構造であるポアを存在
させた膜形状をとることにより、液体と吸着剤との満足
できる接触が得られる。本発明の分離膜は薬剤を透過さ
せる大きさのポアをもち、しかも１０１／ｍ′・時以上
の透過流速において、例えばパイロジエン１０００〜１
１００ｎ／−を含む水溶液から、パイロジエン１　ｎｇ
／−以下、さらには０．０１ｎｇ／−以下にも達する、
事実上完全にパイロジエンの除去された透過液を得る程
度の選択的分離機能を備える。

本発明の分離膜は、より高い濃度のパイロジエンを含む
液からＯパイロジエン除去にも使用できる。この場合、
到達濃度では上記のような事実上完全な除去には及ばな
いことがあるが、短い接触時間にもかかわらず、仕込み
液中のパイロジエン除去率の点で、例えば９９％という
高い値が得られ、使用目的によっては十分有用である。

本発明の分離膜は、物理的形状、化学構造に加えて、こ
のように透過法による液中の物質の選択分離機能、例え
ば透過液からのパイロジエン除去機能を備えていること
を特徴とすることで他の分離手段と区別できる。例えば
、パイロジエン吸着機能を持つ繊維で構成された濾紙は
、カラムに充填して十分な接触時間を与えた場合は吸着
剤として機能するとしても、極めて接触時間の短い透過
法を適用した場合は、十分な除去機能を発揮することが
できない。

〔発明の効果〕

本発明の分離膜は、従来技術のゲル構造をもった粒子状
吸着体と対照的に、多孔性構造の膜形状をもつ。それゆ
え、液を分離手段と接触させる装置は、充填カラムでな
く、通常の場合、膜モジュールである。この場合、液を
通過させる際の抵抗は、主として膜抵抗だけとなり、粒
子間の流動により生ずる圧力損失からまぬがれる。膜抵
抗は処理液の性質に応じて使い分けられるポア径、膜の
厚さなどにより異なるが、精密濾過膜、限外濾過膜程度
の領域で使えるので、特別な耐圧装置は必要としない。

また、ＲＯ膜領領域どさらに圧力をかける必要のある膜
を用いる場合も、膜自体には、十分な耐圧性をもたすこ
とができる。

このように、本発明の分離膜は通液抵抗の減少と耐圧性
の増加によりゲル構造をもった粒子状吸着体の問題点を
解消するものであるが、膜構造を取る効果はそれに止ま
るものでない。以下、大量の液を処理するパイロジエン
除去設備が本発明により、いかにコンパクトなスケール
で実現できるかを計算例により説明する。

ゲル構造をもった粒子状吸着体１１を充填したカラムを
用いる場合、圧力的１ｋｇ／ｃｎｆＧとすると、通液量
は、通常３〜１０１７時程度までである。本発明の吸着
体の場合、容積１１のモジュール中には１〜２　ｍ”程
度の面積の膜を備えることができる。従って透過速度を
５０１／ｍ”・時とした場合、通液量５０〜１００１／
時と、粒子状吸着体の場合に対し１０倍程度の処理量が
、同じ体積の設備で実現できる。さらに運転圧力を上げ
れば、１００倍以上の処理量も期待できる。

本発明の分離膜が、体積効率だけでなく、到達濃度、除
去率を含めいずれの点でも極めて優れた分離能力を持っ
ているものであることは、これまでに説明した通りであ
る。本発明の分離膜は、膜形状をもつため膜分離効果も
合わせて働き、吸着剤としての機能を助ける。本発明は
、これらの効果により、蛋白質のような大きな分子量か
ら低分子量にわたる広い範囲の薬剤を含む溶液、さらに
は溶媒自体から、パイロジエンや核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ
）を含む含窒素環式化合物とアフィニティーのある物質
を、高い効率で選択的に分離、除去するのに有用である
。

〔実施例〕

以下の説明で（Ｎｅｔ）は湿重量を表わす。

例１．ヒスチジン固定化ＰＶＡ膜の調製ポリビニルアル
コール（ＰＶＡ　）中空糸膜（クラ−５Ｆ−４０１、ポ
アサイズ約０．１μｍの均質膜、内径３３０μｍ１膜厚
１２５μｍ１有効長５．５ｃｍ）３本を、ガラス管にエ
ポキシ樹脂で固定したミニモジュールを作成する。以下
このモジュールを用い、下記■〜Ｏの順番で中空糸膜を
液と接触させて、膜に対しそれを構成する素材の化学反
応を含む処理を施し、本発明の旧ｓＰＶ＾膜吸着体を得
る。膜と液との接触方法としては、液を流速２０〜５０
ｍ１／分で中空糸膜の内外に循環させる。

温度は、モジュール全体を水浴に浸して調節する。

■洗浄（Ｉ　Ｍ　ＮａＣ１，純７ｋ）、■エポキシ化（
６０℃、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ，９０ｍｊ！、さらにエビク
ＯＪＬ／ヒドリン１Ｏｒｄを添加して２時間）、■洗浄
（純水）、■スペーサー結合（０，６２５％へキサメチ
レンジアミン水溶液４０ｍｊ！、６０℃、２時間）、■
洗浄（純水）、■エポキシ化（■と同様）、■洗浄（純
水）、■ヒスチジン（Ｈｉｓ）固定化（１ｍＭ）１ｉｓ
４０ｍｌ！　　、　ｐＨ１３，６０℃、２時間〉、■洗
浄（Ｉ　Ｍ　ＮａＣ１，純水）、■膜自体のパイロジエ
ンフリー化（２０％エタノールを溶媒とする０、２Ｎ　
ＮａＯＨ）このようにして、本発明の吸着体であるヒス
チジン固定化ＰＶＡ膜（ＨｉｓＰＶＡ膜〉を得る。

この旧５ＰＶＡ膜の元素分析値（％〉を、原料ＰＶＡ膜
および上記■迄の工程で得た中間処理膜（ＡＨ−ＰＶＡ
膜）の元素分析値と比較して示す。

試料名　　　　　　炭素　　水素　　窒素原料ＰＶＡ膜
　　　　５５，１４　７．９２　　０．０２八Ｈ−ＰＶ
Ａ膜　　　　　　　　　５４．９２　　　８．０Ｇ　　
　　　Ｏ，１７Ｈ１ｓＰＶＡＭ　　　　　　５４．２７
　７．８７　　０．４０例２．パイロジエン除去 ミニモジュールに組み込まれたｌ１ｓＰＶＡ膜（例１、
膜面積１，７ｃｎｆ）に、パイロジエン（Ｂ、ｃｏｌｉ
ｏｌｌｌ　：　８４由来）Ｓ度１１００ｎ／ｒｎｌの原
水４２ｒｎｌを１３ｒｄ／分の速度で循環し、膜透過速
度を０．２ｍＡ！／分（７０１／ｍ”・時）になるよう
に圧力コックを調整する。供給圧力約０．２　ｋｇ／　
ｃａｆ　Ｇ　０透過液のパイロジエン濃度は、リムルス
ＢＳ−テスト、ワコー（商標）を用い、トキシノメータ
ーＢＴ−２０１（いずれも和光純薬工業製）で測定する
。透過液量２２−の場合の濃度は０．　Ｏ１ｎｇ／ｒｎ
ｌ、パイロジエン除去率は９９．９９％である。パイロ
ジエン濃度１１０００ｎ／−の原水を用いる場合も０．
ｌｏｇ／ｍ１２以下の濃度にすることができる。

比較のため、例１で吸着体製造に用いた出発物と同じＰ
ＶＡ中空糸膜ミニモジュールを用いて、同様のテストを
行う。通常の膜分離により得られる透過水のパイロジエ
ン濃度は１８ｎｇ／ｄ、パイロジエン除去率は８２％で
ある。

例３．ヒスチジン固定化ＭＦＣの調製 木材バルブを原料とし、高圧ホモジナイザーにより直径
約０．４μｍ程度に微細化されたミクロフィブリル化セ
ルロース４％懸濁液（ダイセル化学工業＞　１８０ｇ　
（湿重量）を２７０−の水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１１７ｒｎｌおよびエピクロルヒドリン２７
−を加えて４０℃で２時間攪拌する。反応終了後、混合
物を濾過し、残渣を水で洗浄することによりエポキシ化
ＭＦＣを得る。

このエポキシ化ＭＰＣ２０ｇ　（Ｗｅｔ）を０．６２５
％へキサメチレンジアミン水溶液１２０ｍｆ’に懸濁し
６０℃で２時間攪拌する。反応終了後、混合物を濾過し
、残渣を水で洗浄することによりアミノへキシル化ＭＰ
（：　（Ｃ：４１．９０％、Ｎ：０．２２％、Ｈ：６．
３３％、以下ＡＨ−ＮＦＣと略称する）を得る。ＡＨ−
ＮＦＣを、再び水酸化ナトリウム水溶液とエピクロルヒ
ドリンによりエポキシ化するとエポキシ化ＡＨ−ＭＦＣ
が得られる。これを１ｍＭヒスチジン（Ｈｉｓ）溶液６
０−に懸濁させ、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ１３に合
わせて、６０℃で２時間攪拌する。反応終了後、混合物
を濾過し、残渣を１Ｍ食塩水および水で洗浄することに
よりヒスチジン固定化ＮＦＣ（ＨｉｓＭＦＣ）　　（Ｃ
：４２．１９％、Ｎ：１．９９％、Ｈ：６．４４％）２
１ｇ　（Ｗｅｔ）を得る。

例４．平膜の調製 芳香族ポリアミド短繊維（直径２０〜２４μｍ。

長さ３ｍｍ）３．８ｇを純水８００　ｍｌと混合してミ
キサーで粉砕し、次いで例３で調製した旧ｓＭＰｃ２１
ｇおよび直径約０．４μｍのミクロフィブリル化芳香族
ポリアミドｗｉ維３％水懸濁液４４．　Ｉｇ　（Ｗｅｔ
）、熱架橋性ポリアミド樹脂バインダー１２ｇ１水３０
〇−を加えて攪拌する。混合スラリーを８０メツシユ金
網を通して吸引し、得られるシートをプレス後、熱板上
で乾燥し、旧ｓＭＦＣを含むミクロフィルター（２１０
Ｘ２６０　Ｘｏ、２　ｍｍ）を得る。これは、セルロー
スを基材とし、旧Ｓがスペーサーを介して結合しており
、他のｍ維と共に成形された平膜状のパイロジエン吸着
体（Ｈｉｓ含量約１％）である。そのポアの大きさは０
．５μｍポリスチレン標準粒子の阻止率２０％かられか
るようにミクロンオーダーである。

例５．平膜吸着体によるパイロジエン除去例４で調製し
た旧ｓＭＦＣを含むミクロフィルターを直径１３ｍｍに
切取りホルダー内に平膜として固定する。この膜状吸着
体を通して、パイロジエン（例２と同じ）　１６０００
ｎｇ／−の原水を０．１２−７分（５４Ｒ／ｍ”・時）
にて１０ｍ１加圧濾過する。

得られる透過液のパイロジエン濃度は２００ｎｇ／ｍｌ
、除去率９９％である。さらに、はぼ同量の原液を透過
させても透過液のパイロジエン濃度は著しく増加するに
は至らないことが認められる。しかし、透過流速を約１
０倍（４５ｏ　ｉ　７ｍ”・時）にすると、同程度の液
量を通過させる間に透過液中のパイロジエン濃度が急速
に上昇するのが認め；れる。

ＨｉｓＭＦＣの代わりにＭＦＣを用いて例４と同様に調
製したものを用いて同様のテストを行うと透過液のパイ
ロジエン濃度１５４０ｈｇ／　！ｒｄ！テアＦ：）、は
とんど除去効果がない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　液を透過させることのできる多数のポアを有する膜
   構造をもつこと、 膜を構成する基材に含窒素環式化合物が結 合していること、 透過液中の物質を選択的に分離することが できる機能をもつこと、 以上を備えてなることを特徴とする分離膜。 ２　パイロジェン吸着機能をもつ請求項１記載の分離膜
   。