JPH0368519A - グルタミン酸拮抗剤 - Google Patents
グルタミン酸拮抗剤Info
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- JPH0368519A JPH0368519A JP20625289A JP20625289A JPH0368519A JP H0368519 A JPH0368519 A JP H0368519A JP 20625289 A JP20625289 A JP 20625289A JP 20625289 A JP20625289 A JP 20625289A JP H0368519 A JPH0368519 A JP H0368519A
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- Japan
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- glutamate
- minutes
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- glutamate antagonist
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
中枢神経系におけるグルタミン酸レセプター機能を阻害
するグルタミン酸拮抗剤に関する。
するグルタミン酸拮抗剤に関する。
グルタミン酸は中枢神経系の興奮性神経伝達物質として
大きな役割を果しているが、その一方で、過剰のグルタ
ミン酸は神経細胞を破壊することが知られている。すな
わち、グルタミン酸が神経細胞に過度の興奮をひきおこ
して細胞死に到らしめるものと考えられ、この現象は興
奮毒性と呼ばれている。このような興奮毒性は神経変性
障害の病因となるものであり、グルタミン酸拮抗作用を
有する薬物は神経変性障害の治療薬として有用である。
大きな役割を果しているが、その一方で、過剰のグルタ
ミン酸は神経細胞を破壊することが知られている。すな
わち、グルタミン酸が神経細胞に過度の興奮をひきおこ
して細胞死に到らしめるものと考えられ、この現象は興
奮毒性と呼ばれている。このような興奮毒性は神経変性
障害の病因となるものであり、グルタミン酸拮抗作用を
有する薬物は神経変性障害の治療薬として有用である。
グルタミン酸拮抗剤としては、例えば６−ニトロ−ツー
シアノキノキサリン−２，３−ジオンが知られている（
Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｌｏｇｙ、 １５６
．１７７−１８０ （１９８８）および５ｃｉｅｎｃｅ
、 ２４１．７０ＨＩ９８８））。
シアノキノキサリン−２，３−ジオンが知られている（
Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｌｏｇｙ、 １５６
．１７７−１８０ （１９８８）および５ｃｉｅｎｃｅ
、 ２４１．７０ＨＩ９８８））。
本発明は、グルタミン酸拮抗剤を提供するものであり、
特に、中枢神経系のグルタミン酸レセプターのグリシン
調節部位に選択的に作用する副作用の少ない医薬を提供
することを目的とする。
特に、中枢神経系のグルタミン酸レセプターのグリシン
調節部位に選択的に作用する副作用の少ない医薬を提供
することを目的とする。
本発明のグルタミン酸拮抗剤は有効成分としてで示され
る６、７−シクロロキノキサリンー２３−ジオンを含有
する。当該化合物は写真用減感剤の合成中間体として知
られており（特公昭５２−１３００号公報）、例えば上
記公報あるいはＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、
、 ７４５−７６Ｎ１９８２年）に記載の方法で製造す
ることができる。
る６、７−シクロロキノキサリンー２３−ジオンを含有
する。当該化合物は写真用減感剤の合成中間体として知
られており（特公昭５２−１３００号公報）、例えば上
記公報あるいはＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、
、 ７４５−７６Ｎ１９８２年）に記載の方法で製造す
ることができる。
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経における興奮性神経伝
達物質の１つであり、グルタミン酸作動神経は特に大脳
皮質から視床、線条体への経路、小脳や海馬において確
認されている。グルタミン酸作動神経におけるグルタミ
ン酸レセプターとしては、現在のところキスカル酸（Ｑ
Ａ）レセプタ、カイニン酸（ＫＡ）レセプターおよびＮ
−メチル−〇−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター
と呼ばれる少なくとも３種類のサブタイプが存在するこ
とがｆＩｌ認され、このうちＮＭＤＡレセプターは哺乳
動物のみに存在することが知られている。
達物質の１つであり、グルタミン酸作動神経は特に大脳
皮質から視床、線条体への経路、小脳や海馬において確
認されている。グルタミン酸作動神経におけるグルタミ
ン酸レセプターとしては、現在のところキスカル酸（Ｑ
Ａ）レセプタ、カイニン酸（ＫＡ）レセプターおよびＮ
−メチル−〇−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター
と呼ばれる少なくとも３種類のサブタイプが存在するこ
とがｆＩｌ認され、このうちＮＭＤＡレセプターは哺乳
動物のみに存在することが知られている。
Ｎ Ｍ Ｄ Ａレセプターに働く拮抗剤としては主に３
つの型が知られている。１つはレセプターそのものへの
競合的拮抗剤であり、例えばＣＰＰ （３（２−カルボ
キシピペラジン−４−イル）プロパン−１−リン酸）、
ＡＰ−５（２−アミノ−５ホスホノペンタン酸）、ＡＰ
−７（２−アミノ７−ホスホノへブタン酸）などが知ら
れている。
つの型が知られている。１つはレセプターそのものへの
競合的拮抗剤であり、例えばＣＰＰ （３（２−カルボ
キシピペラジン−４−イル）プロパン−１−リン酸）、
ＡＰ−５（２−アミノ−５ホスホノペンタン酸）、ＡＰ
−７（２−アミノ７−ホスホノへブタン酸）などが知ら
れている。
もう１つはレセプターに付随して存在するイオンチャン
ネルの遮断剤であり例えばＭＫ−８０１（Ｄ−５−メチ
ル−１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾＣａ、ｄ］
サイクロヘプテン−５，１０イミン）などが知られてい
る。さらに１つはレセプターに付随して存在するグリシ
ン調節部位の阻害剤であり、例えば７−クロロキヌレン
酸が知られている。
ネルの遮断剤であり例えばＭＫ−８０１（Ｄ−５−メチ
ル−１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾＣａ、ｄ］
サイクロヘプテン−５，１０イミン）などが知られてい
る。さらに１つはレセプターに付随して存在するグリシ
ン調節部位の阻害剤であり、例えば７−クロロキヌレン
酸が知られている。
一方、最近の基礎的研究の急速な進展によって、グルタ
ミン酸の興奮性伝達物質としての生理的役割が解明され
るとともに種々の病態との関連についても解明が進みつ
つある。その結果、神経細胞の興奮毒性は例えばアルツ
ハイマー病、舞踏病、を髄小脳変性症、卒中発作、脳性
麻痺、てんかん、低血糖性神経障害、脳虚血、−酸化炭
素中毒等の神経変性障害の原因となることが示唆されて
いる。
ミン酸の興奮性伝達物質としての生理的役割が解明され
るとともに種々の病態との関連についても解明が進みつ
つある。その結果、神経細胞の興奮毒性は例えばアルツ
ハイマー病、舞踏病、を髄小脳変性症、卒中発作、脳性
麻痺、てんかん、低血糖性神経障害、脳虚血、−酸化炭
素中毒等の神経変性障害の原因となることが示唆されて
いる。
このような状況下に本発明者は、前記キノキサリン誘導
体がＮＭＤＡレセプターの拮抗剤なかんずくグリシン調
節部位の選択的阻害剤となることを見い出したものであ
る。
体がＮＭＤＡレセプターの拮抗剤なかんずくグリシン調
節部位の選択的阻害剤となることを見い出したものであ
る。
本発明の有効成分である、前記式で示されるキノキサリ
ン誘導体は強いグルタミン酸拮抗作用を示すので、上記
のような神経変性障害の治療薬として有効であり、しか
もＮＭＤＡレセプターのグリシン調節部位を選択的に阻
害するので副作用の少ない優れた医薬品になるものと期
待される。
ン誘導体は強いグルタミン酸拮抗作用を示すので、上記
のような神経変性障害の治療薬として有効であり、しか
もＮＭＤＡレセプターのグリシン調節部位を選択的に阻
害するので副作用の少ない優れた医薬品になるものと期
待される。
本発明のグルタミン酸拮抗剤は経口的または非経口的に
投与することができる。すなわち通常用いられる投与形
態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の
型で経口的に投与することができ、あるいは溶液、乳剤
、Ｕ濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与す
ることができる。処刑の型で直腸投与することもできる
。このような投与剤型は通常の担体、賦型剤、結合剤、
安定剤などと有効成分を配合することにより一般的方法
に従って製造することができる。注射剤型で用いる場合
には緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもで
きる。
投与することができる。すなわち通常用いられる投与形
態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の
型で経口的に投与することができ、あるいは溶液、乳剤
、Ｕ濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与す
ることができる。処刑の型で直腸投与することもできる
。このような投与剤型は通常の担体、賦型剤、結合剤、
安定剤などと有効成分を配合することにより一般的方法
に従って製造することができる。注射剤型で用いる場合
には緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもで
きる。
投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対
し１日あたり１〜１００ ｍｇ、、非経口投与する場合
には０．１〜１０ｍｇを１回または数回に分けて投与す
ることができる。
って異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対
し１日あたり１〜１００ ｍｇ、、非経口投与する場合
には０．１〜１０ｍｇを１回または数回に分けて投与す
ることができる。
以下に実施例により本発明を詳述する。
実施例１
本発明グルタミン酸拮抗剤の有効成分である前記キノキ
サリン誘導体がＮＭＤＡレセプターに働く拮抗剤である
ことは、ＮＭＤＡイオンチャンネルにグルタミン酸依存
性に結合した〔３Ｈ〕■−８０１をその結合部位から排
除する能力を測定することによって示すことができる。
サリン誘導体がＮＭＤＡレセプターに働く拮抗剤である
ことは、ＮＭＤＡイオンチャンネルにグルタミン酸依存
性に結合した〔３Ｈ〕■−８０１をその結合部位から排
除する能力を測定することによって示すことができる。
レセプターそのものへの競合的拮抗剤としての性質は、
ＮＭＤＡレセプターそのものに結合した［’Ｈ］ Ｇｌ
ｕ（グルタミン酸）または［：’ＨＩＣＰＰを排除する
能力を測定することによって示すことができ、グリシン
調節部位の阻害剤であることは、グリシン調節部位に結
合した［３）１１ （ｉｌｙ（グリシン）を排除する能
力をｆｉｌｌ定することによって示すことができる。
ＮＭＤＡレセプターそのものに結合した［’Ｈ］ Ｇｌ
ｕ（グルタミン酸）または［：’ＨＩＣＰＰを排除する
能力を測定することによって示すことができ、グリシン
調節部位の阻害剤であることは、グリシン調節部位に結
合した［３）１１ （ｉｌｙ（グリシン）を排除する能
力をｆｉｌｌ定することによって示すことができる。
これらの活性はＩＣｓ。で示すことができ、この値は各
々Ｃ３ＨＩ ＭＫ−８０１、［’ｌｌ〕Ｇｌｕ 、
（：’ｔｔ） ＣＰＰおよび［’ｌｆ） Ｇｒｙの５０
％を排除するに要する供試化合物の濃度（μＭ）を表す
。
々Ｃ３ＨＩ ＭＫ−８０１、［’ｌｌ〕Ｇｌｕ 、
（：’ｔｔ） ＣＰＰおよび［’ｌｆ） Ｇｒｙの５０
％を排除するに要する供試化合物の濃度（μＭ）を表す
。
試験方法は次のとおりである。
〔３Ｈ〕■−８０１結合試験
粗シナプス膜標品をウィスター系雄性ラット電脳よりＪ
’！ｌｉｉ［したのち、５０ｍＭ）リス酢酸緩衝液（ｐ
Ｉ＋ ７．４ ）を用いて、５０．０００ｇ 、 ３０
分間の遠心分離による洗浄操作を３回行った。沈渣は０
．３２ Ｍシヨ糖水溶液に１ｔｆｆｉ状態で一８０℃に
て凍結保存した。使用時には、凍結！！１！ｉ濁液を室
温融解後、０．０８％トリトンｘ−ｉｏｏで２℃、１０
分間の前処理を行った。前処理ののち、上述の遠心分離
洗浄操作を２回行った標品を結合実験に供した。結合実
験は、膜標品（約２５０μｇｌｔ白）を５ｎＭ１：’）
１〕ＭＫ−８０１（２９，４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と、２℃
または３０℃で３０分間反応させて行った。反応はワッ
ト７ンＧＦ／Ｂグラスフイルターを用いた吸引濾過法に
より停止した。フィルター上の放射活性は、液体シンチ
レーション法（測定効率４０−４２％）により測定した
。
’！ｌｉｉ［したのち、５０ｍＭ）リス酢酸緩衝液（ｐ
Ｉ＋ ７．４ ）を用いて、５０．０００ｇ 、 ３０
分間の遠心分離による洗浄操作を３回行った。沈渣は０
．３２ Ｍシヨ糖水溶液に１ｔｆｆｉ状態で一８０℃に
て凍結保存した。使用時には、凍結！！１！ｉ濁液を室
温融解後、０．０８％トリトンｘ−ｉｏｏで２℃、１０
分間の前処理を行った。前処理ののち、上述の遠心分離
洗浄操作を２回行った標品を結合実験に供した。結合実
験は、膜標品（約２５０μｇｌｔ白）を５ｎＭ１：’）
１〕ＭＫ−８０１（２９，４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と、２℃
または３０℃で３０分間反応させて行った。反応はワッ
ト７ンＧＦ／Ｂグラスフイルターを用いた吸引濾過法に
より停止した。フィルター上の放射活性は、液体シンチ
レーション法（測定効率４０−４２％）により測定した
。
非特異的結合は０．１ｍＭ ■−８０１存在下の放射
活性より算出した。
活性より算出した。
Ｃ’）ｌ） ［；Ｉｌ＋結合試験
脳シナプス膜標品の調！！ｉｌｌ：ウィスター系雄性ラ
フ） （２００−２５０ｇ）の電脳から粗シナプス膜標
品を調製したのち、５０ｓＭ）リス酢酸緩衝液（ｐＨ７
，４）に懸濁して、５０．０００ｘｇ、３０分間遠心分
離を行った。
フ） （２００−２５０ｇ）の電脳から粗シナプス膜標
品を調製したのち、５０ｓＭ）リス酢酸緩衝液（ｐＨ７
，４）に懸濁して、５０．０００ｘｇ、３０分間遠心分
離を行った。
この洗浄操作を３回繰り返したのち、標品を０．３２Ｍ
ショ糖水溶液に懸濁状態で一８０℃にて凍結保存した。
ショ糖水溶液に懸濁状態で一８０℃にて凍結保存した。
使用時には凍結懸濁液を室温融解し、０゜０８％トリト
ンＸ−１０，０で２℃、１０分間の前処理を行った。処
理後遠心分離による洗浄操作を２回行った。
ンＸ−１０，０で２℃、１０分間の前処理を行った。処
理後遠心分離による洗浄操作を２回行った。
Ｃ’ＨＥ Ｇｌｕ結合実験：膜標品（約１００μｇ）を
１０ ｎＭ ［’Ｈ］ Ｇｌｕ（３０ｃｉ／ｍｍｏｌ）
と５０ｍＭ）リス酢酸緩衝液（ｐｌ＋ ７．４ ）中で
、２℃、１０分間反応させた。反応停止はワット７ンＧ
Ｆ／Ｂグラスフイルターを用いた吸引濾過法により行っ
た。ｌｉＭＤＡ感受性結合はＱ、 ｌ ｍＭ ＮＭＤ＾
の存在下の結合（ＮＭＯＡ非感受性結合）を全結合から
差引くことにより算出した。
１０ ｎＭ ［’Ｈ］ Ｇｌｕ（３０ｃｉ／ｍｍｏｌ）
と５０ｍＭ）リス酢酸緩衝液（ｐｌ＋ ７．４ ）中で
、２℃、１０分間反応させた。反応停止はワット７ンＧ
Ｆ／Ｂグラスフイルターを用いた吸引濾過法により行っ
た。ｌｉＭＤＡ感受性結合はＱ、 ｌ ｍＭ ＮＭＤ＾
の存在下の結合（ＮＭＯＡ非感受性結合）を全結合から
差引くことにより算出した。
［’ｌｌ） ＣＰ Ｐ結合試験
ラット電脳からｍ’ＡＩ、た粗シナプス膜標品を、５（
１ｍＭ）リス酢酸緩衝液（ｐＨ７，４）を用いて、５０
．０００ｇ 、３０分間の遠心分子ｌ操作により３回洗
浄した。得られた沈渣は０．３２ Ｍシヨ糖水溶液に懸
濁して、−８０℃で凍結保存した。使用時には本懸濁液
を室温融解後、０．０８％トリトンＸ−１００で２℃、
１０分間前処理した。前処理標品は、上述の洗浄操作を
２回行ったのち実験に供した。結合実験はこの懸濁液（
約２５０μｇ蛋白）を同緩衝液中で、１０ ｎＭ ［”
Ｈ：ｌ ＣＰＰ（３０，７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と２℃、１
０分間反応させて行った。反応はワットマン６Ｆ／Ｂグ
ラスフイルターを用いた吸引濾過法で停止した。非特異
的結合は１ｍＭＧｌｕ存在下の放射活性より算出した。
１ｍＭ）リス酢酸緩衝液（ｐＨ７，４）を用いて、５０
．０００ｇ 、３０分間の遠心分子ｌ操作により３回洗
浄した。得られた沈渣は０．３２ Ｍシヨ糖水溶液に懸
濁して、−８０℃で凍結保存した。使用時には本懸濁液
を室温融解後、０．０８％トリトンＸ−１００で２℃、
１０分間前処理した。前処理標品は、上述の洗浄操作を
２回行ったのち実験に供した。結合実験はこの懸濁液（
約２５０μｇ蛋白）を同緩衝液中で、１０ ｎＭ ［”
Ｈ：ｌ ＣＰＰ（３０，７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と２℃、１
０分間反応させて行った。反応はワットマン６Ｆ／Ｂグ
ラスフイルターを用いた吸引濾過法で停止した。非特異
的結合は１ｍＭＧｌｕ存在下の放射活性より算出した。
［：’）１′１Ｇａｙ結合試験
脳シナプスＭ標品の調製：ラット電脳から粗シナプス膜
揉品を調製後、木標品を５０１１１１４）！Ｉス酢酸緩
衝液（ｐＨ７，４）を用いて、５０，０００ｇ 、 ３
０分間の遠心分離による洗浄操作を３回行った。沈渣は
０．３２Ｍショ糖水溶液に懸濁状態で一８０℃にて凍結
保存した。使用時には室温融解後、標品をＯ，Ｏａ％ト
リトンＸ−１００で２℃、１０分間の前処理を行った。
揉品を調製後、木標品を５０１１１１４）！Ｉス酢酸緩
衝液（ｐＨ７，４）を用いて、５０，０００ｇ 、 ３
０分間の遠心分離による洗浄操作を３回行った。沈渣は
０．３２Ｍショ糖水溶液に懸濁状態で一８０℃にて凍結
保存した。使用時には室温融解後、標品をＯ，Ｏａ％ト
リトンＸ−１００で２℃、１０分間の前処理を行った。
前処理後、前述の洗浄操作を２回行った標品を実験に供
した。
した。
［’Ｈ） Ｇｌｙ 結合実験：シナフス膜標品（１５０
−２００μｇ蛋白）を１０ ｎＭ （″）Ｉ〕Ｇｌｙ（
４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と２℃、１０分間同ｉｔ液中で反
応させた。反応はワット７ンＧＦ／Ｂグラスフイルター
を用いた吸引濾過法で停止した。
−２００μｇ蛋白）を１０ ｎＭ （″）Ｉ〕Ｇｌｙ（
４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と２℃、１０分間同ｉｔ液中で反
応させた。反応はワット７ンＧＦ／Ｂグラスフイルター
を用いた吸引濾過法で停止した。
非特異的結合はＩ ｍｕ ＧＩｙ＃在下の放射活性より
算出した。
算出した。
試験結果
（１） 本発明有効成分は１０μＭグルタミン酸存扛
下での〔３Ｈ〕■−８０１結合を阻害した。その時のＩ
Ｃ，。値は１．１２±０．０８μＭであった。
下での〔３Ｈ〕■−８０１結合を阻害した。その時のＩ
Ｃ，。値は１．１２±０．０８μＭであった。
（２）本発明有効成分のＣ３８１Ｇｌｕ結合、〔３Ｈ〕
ＣＰＰ結合および［’ｌｌ］Ｇｒｙ結合に対する作用を
構造類似化合物と比較した結果は表１のとおりであった
。
ＣＰＰ結合および［’ｌｌ］Ｇｒｙ結合に対する作用を
構造類似化合物と比較した結果は表１のとおりであった
。
表 １
ＣＮＱＸ ７３Ｊ １６．４
５．３１Ｑ Ｘ ＞１００
９８．６ ４４．１ＣＮＯＸ：６−＝）ｏ−
７−シ７／キノキサリン−２゜３−ジオン ロＸ： キノキサリン−２，３−ジオン表１から明らか
なように本発明有効成分はＧ１ｙ調節部位に極めて低濃
度でかつ選択的に作用する。
５．３１Ｑ Ｘ ＞１００
９８．６ ４４．１ＣＮＯＸ：６−＝）ｏ−
７−シ７／キノキサリン−２゜３−ジオン ロＸ： キノキサリン−２，３−ジオン表１から明らか
なように本発明有効成分はＧ１ｙ調節部位に極めて低濃
度でかつ選択的に作用する。
Claims (2)
- （１）６，７−ジクロロキノキサリン−２，３−ジオン
を有効成分として含有するグルタミン酸拮抗剤。 - （２）神経変性障害の治療薬である請求項１記載のグル
タミン酸拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20625289A JPH0368519A (ja) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | グルタミン酸拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20625289A JPH0368519A (ja) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | グルタミン酸拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0368519A true JPH0368519A (ja) | 1991-03-25 |
Family
ID=16520257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20625289A Pending JPH0368519A (ja) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | グルタミン酸拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0368519A (ja) |
-
1989
- 1989-08-08 JP JP20625289A patent/JPH0368519A/ja active Pending
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