JPH0368574A - 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 の新規なアミノイミダゾピリジン誘導体および適当な有
機ｒａ８よび無機酸とのその非毒性の薬学的に許容し得
る酸付加塩に関するものである。

上記式において、 Ｒは、４〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル
基または場合によっては、ハロゲン原子または３個まで
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基により
置換されていてもよいベンジル基を示し、 Ｘは、水素または３個までの炭素原子を有するアルキル
基を示し、 ｎは、Ｏまたはｌを示し、 ｍは、２〜５の整数を示し、 Ｒ１およびＲ３は、同一または異なりそして４個までの
炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル基を示す
か、または、これらの基は隣接窒素原子と一緒になって
、ピロリジン、ピペラジンまたはホモピペラジン環（該
環は場合によっては、３個までの炭素原子を含有するア
ルキル基により置換されていてもよい）を形成する、そ
して但し、ｎが０である場合は、またｍはＯでありそし
て−Ｎ（Ｒ＋）Ｒｚは上述したピペラジンまたはホモピ
ペラジン環を示す。

飽和アルコキシアルキル基は、好ましくは２−エトキシ
エチル、２−プロポキシエチルおよびプロポキシメチル
により示され、これらの中で、２−エトキシエチル基が
好ましい。

飽和アルキル基は、好ましくはメチル、エチルおよびプ
ロピルにより示され、そして他方、不飽和アルキル基は
、好ましくはアリル基である。

化合物ＣＩ）の非毒性の薬学的に許容し得る塩の中で、
フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩および塩酸塩
が好ましい。これらの中で、特に７マール酸塩および塩
酸塩が好ましい。

式（１）の化合物は、加温条件下において、２−りｏロ
ー３−二トロビリジンを適当なアミンＨ，Ｎ−ＲＣ式中
、Ｒは上述した意義を有す）と反応させ、そのようにし
て形成されたニトロピリジン（Ｖ）を、還元してアミノ
ピリジン（ＩＶ　）ヲ得、この化合物を加温条件下で尿
素で処理して環化してイミダゾピリジン１）を得、そし
てこの化合物を塩化ホスホリルおよびガス状塩化水素に
よる塩素化にうけしめて２−クロロイミダゾピリジン（
ｎ）を得、次にこの化合物をアミノ誘導体（ＮＨ（Ｘ）
）ｎ−（ＣＨｘ）ｍ−ＮＲＲｇ　（式中、Ｘ　％　ｎ　
％　ｍ　％Ｒ１およびＲ１は上述した意義を有す）と反
応させて化合物（Ｉ）を得ることにより、製造される。

方法は、図式的に次の通り示すことができる。

（Ｖ） （ｒＶ） 化合物（１）は、重要な抗ヒスタミン活性を有すること
が証明された。この活性は、ヒスタミンにより誘起され
る死亡率に対する作用、ナトリウムベンドパルビタール
により誘起される睡眠時間に対する作用および急性毒性
（ＤＬ、。）を研究することにより評価される。試験は
、次の方法により実施した。

ヒスタミンｌこより誘起される死亡率に対する作用− Ｒｏｍｅｒ　Ｄ等ＣＭｅｄ、　Ｗｅｂ、　１７．７９１
．１９６６）により記載された方法を使用し、そして試
験を、体重３５０〜４５０９の雄の白モルモット（Ｄｕ
ｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）に対して実施した。これら
のモルモットを、格子床を有するかごに保持し、水のみ
を自由に与えて２４時間空腹にする。

試験すべき化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロ
ーズに溶解しそして動物に経口的に投与し６０分後、動
物に生理学的食塩溶液に溶解したヒスタミンジ塩酸塩１
．２５ｒａｇ／　７２９で静脈内的に処理する。カルボ
キシメチルセルローズで処理した比較対照においては、
静脈内投与したヒスタミンジ塩酸塩溶液は１００％の死
亡率を誘起する。

ヒスタミンにより誘起される死亡率の５０％を阻止する
ことができる化合物の量に相当するＥＤｓａを評価する
。ＥＤｓｏの評価は、プロビット法（Ｆｉｎｎｅｙ　Ｄ
、Ｊ、、　５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄｓ　
ｉｎ　ｂｉｏ−１ｏｇｉｃａｌ　ａｓｓａｙ、　ｐｇ５
１２．１９５７）を適用して実施する。

試験は、Ｔｕｒｎｅｒ　（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ　　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ａｃａ
ｄ、　Ｐｒ１Ｂ！ＪＳ＋　ｐｇ７０．　１９６５）によ
り記載された方法によって、１８時間空腹にした２０〜
２４ｇの体重の雄のマウス５ｗ１ｓｓ−Ｎｏｓ（Ｎｏｓ
ｓａｎ。

Ｃｏｒｒａｚｚａｎａ、　Ｍｉｌａｎｏ）に対して実施
した。睡眠は、ナトリウムペンドパルビタール４０ｍｇ
／　ｋｇの腹腔内投与により誘起する。昏睡開始は、動
物がその直立反射を喪失して背中を下にして横たわる場
合の瞬間からとみなす。昏睡の終りは、動物がこのよう
な反射を回復する瞬間からとみなす。

試験すべき化合物または担体は、ベンドパルビタール投
与の３０分前に２５ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内的に投
与する。

得られたデータは、比較対照動物群に比較した処理した
動物群における睡眠時間の増加％として示す。

致死投与量、、　（ＤＬｓｏ）の評価 試験は、それぞれ１８〜２０Ｇの体重の５ｗ１ｓｓ　Ｎ
ｏ５（Ｎｏｓｓａｎ、　Ｃｏｒｒｅｚｚａｎａ、　Ｍｉ
ｌａｎｏ）マウスに対して実施した。それぞれ１０匹の
動物（５Ｍ＋５Ｆ）の群に分割した動物を、水のみを与
えて１８時間空腹にしそして格子床を有するかごの中に
保持する。化合物（Ｉ）を、水に溶解するかまたは０．
５％カルボキシメチルセルローズに懸濁しそして動物に
腹腔内的に投与（ＩＯＩＱ／Ｊ！９）する。次の６時間
以内に試験動物において起る死亡率を記録する。６時間
の終りに、１４日持続される実験の終りまで動物に食事
を与える。この期間中、起るすべての毒性兆候および死
亡率を記録する。

試験期間中に死亡した動物およびこの試験期間の終りに
犠牲にしＩ；動物を、主な器官の肉眼的検査のために剖
検にうけしめる。実験データーを、統計学的にｘｉ法と
比較し、そして、ＬＤ、。

を、プロビット法により外挿する。既知のＨ，−抗ヒス
タミン剤であるチルフェナジンと比較して評価した、級
（Ｉ）の若干の有意な化合物に対して実施した試験から
得られたデータは、次の表に示す通りである。

表 実施例１　　　　３３　　　　　　　１８３　　　　　
　　＞１００実施例２　　　　０．００７　　　　　　
７６　　　　　　　＞１００治療的投与に当っては、本
発明の化合物は、経口的または非経口的投与に適した有
機または無機の固体または液状の賦形剤のような薬学的
に許容し得る担体と混合した、本発明の化合物を含有す
る薬学的製剤の形態で使用される。本発明の化合物は、
遊離塩基の形態または非毒性の酸付加塩の形態で、これ
らの薬学的製剤中に含有させることができる。これらの
酸付加塩を製造するために使用することのできる無機酸
は、例えば塩酸または硫酸である。使用し得る有機酸は
、例えばマレイン酸、フマール酸およびコハク酸である
。薬学的製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠のような固体
の形態または溶液、懸濁液または乳濁液のような液状の
形態であることができる。もし必要ならば、上記製剤中
に、安定剤および他の通常使用されている添加剤のよう
な補助物質を含有することができ、または、上記製剤は
、本発明の化合物と一緒に投与するのに適した他の治療
的に活性な化合物を含有することができる。化合物の投
与量は、投与方法により変化することができ、そしてま
た、患者の午令および健康状態に依存する。

以下の実施例は、本発明を限定することなしに、本発明
をよりよく説明するために、与えるものである。

実施例　Ｉ ３−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンフマレート ２−クロロ−３−二トロビリジン４７．４９を、トルエ
ン６００ｍｃ中で、ベンジルアミン３３ｍ４８よび炭酸
ナトリウム３１．８９と一緒に、２時間還流する。反応
混合物を室温に冷却し、そして水２００ｍＱをこれに加
える。相を分離し、有機相を蒸発して小容量となし、゛
インプロピルエーテル４００ｍ（ｉでうすめそして水で
冷却しながら撹拌下で３０分保持する。それを濾過し、
インプロビルエーテルで洗浄し、蒸発乾固して２−ベン
ジルアミノ−３−ニトロピリジン４６ｇを得る。融点８
１〜８２℃。

粉末のＦｅ　１２５９．９５％エチルアルコールｌ　６
０ｙａ（１゜水４０ｔａＱおよび３７％塩酸２ｒｓＱか
らなる混合物を、撹拌下で１０分還流し、それから、約
７０℃に冷却しそしてこの混合物に２−ベンジルアミノ
−３ニトロピリジン５０９を加える。それを、１時間加
熱還流し、酸性亜硫酸ナトリウム６ｇを加え、それを加
温条件下で枦遇しモして９５°０の沸騰エチルアルコー
ルで十分に洗浄する。混合物を蒸発乾固し、残留物を水
および酢酸エチルにとり、相を分離しそして有機相を蒸
発乾固する。

残留物は、油により構成される。これを沸騰シクロヘキ
サン５００ｍｆｆにとりそして不溶性物質をそれから除
去する。シクロヘキサン溶液から、融点９０〜９１°Ｃ
の２−ベンジルアミノ−３−アミノピリジン１６９を結
晶化させる。

キシレン５０ｍｆｆ中の２−ベンジルアミノ−３−アミ
ノピリジン１０ｇおよび尿素３ｇを、３時間加熱還流す
る。次に、反応混合物を、室温に冷却し、不溶性の生成
物を濾過し次にトルエンで洗浄し、固体を８０℃で真空
乾燥して３−ベンジル−２−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダ
ゾ［：４．５−ｂ］ピリジン５．１９を得る。これを、
無水のエチルアルコールから再結晶させる。融点１７７
〜１７９℃。

塩化ホスホリル３３０ｉｆｆ中の３−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン２１
ｇを、溶解が完了するまで還流し、それから、ガス状塩
化水素を３．５時間気泡導入する。

それから、それを室温に冷却しそして不溶性の生成物を
濾過し次にトルエンで洗浄する。溶液を真空蒸発して小
容量にしそして注意深く氷上に注加する。次に、溶液を
“木炭上で炉遇しそして炉液を３０％水酸化アンモニウ
ムの添加によってｐＨ７，５に調整する。不溶性の生成
物を、濾過により分離し、水で洗浄し、真空蒸発乾固し
、このようにして得られた生成物を沸騰トルエン１５０
＋ｘ１２に懸濁しそして不溶性生成物を消去する。

トルエン溶液から、結晶化によって、３−ベンジル−２
−クロロ−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン５ｇ
を得る。融点７４〜７６℃。

３−ベンジル−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン２．５ｇおよびＮ−メチルビペラジン４ｔ
ｓＱを、１３０−１４０℃で２時間加熱し、それから、
それを冷却し、クロロホルム数ｍＱにとりそしてシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーにより分離する。は
じめに、クロロホルムで溶離しそしてそれからクロロホ
ルム：メチルアルコール（９５：５）で溶離する。３−
ベンジル−２−（４−メチルビペラジン−１−イル）−
３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン１ｓ＋を得る。

これを、無水のエチルアルコール５ｍＱに溶解しそして
無水エチルアルコール１５ｍ１ｌ中のフマール酸０．８
ｇの溶液に加える。それを、撹拌下で一夜保持し、析出
した固体を分離しそして無水のエチルアルコールで洗浄
して３−ベンジル−２−（４−メチルビペラジン−１−
イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ビリジンジ塩酸
塩）　０．８９を得る。融点１６５〜１６６℃。

実施例　２ ３−ベンジル−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ
）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ビリジンジ塩酸塩 ３−ベンジル−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン５ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジア
ミン９ｊ＋１２を、３時間還流し、それから過剰のアミ
ンを真空蒸発により除去し、油状の残留物を無水のエチ
ルアルコールにとりそしてそれに３２％塩酸を加え、結
晶性の固体を濾過し、次に無水のエチルアルコールで洗
浄する。

それを蒸発乾固しモして３−ベンジル−２−（２−ジメ
チルアミノエチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂ）ビリジンジ塩酸塩２．１ｇを得る。

融点２６２〜２６４°Ｃ（分解）。

実施例　３ ３−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ジメチルア
ミノエチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピ
リジン ｐ−フルオロベンジルアミンを使用して、操作を実施例
２に記載した方法と同様に実施して、３−（４−フルオ
ロベンジル’）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得る。

Ｃ１７８！。ＦＮ、に対する元素分析値ＣＨＮ　　　　
Ｆ 計算値（％）　　６５．１６　６．４３　２２．３５　
６．０６実測値（％）６５．３４　６．４１　２２．１
７　６．００実施例　４ ３−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ジエチルア
ミノエチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ビ
リジン はじめにｐ−フルオロベンジルアミンヲ使用しそして次
にＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代すにＮ、Ｎ−
ジエチルエチレンジアミンを使用して、操作を実施例２
に記載した方法と同様に実施して、３−（４−フルオロ
ベンジル）２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−
３Ｈ〜イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得る。

Ｃ，、Ｈ□ＦＮ、に対する元素分析値 ＣＨＮ　　　　Ｆ 計算値（％）　　６６．８４　７．０９　２０．５１　
５．５６実測値（％）　　６６．７１　７．０１　２０
．３２　５．６８実施例　５ ３−（４−フルオロベンジル）−２−（４−メチルビペ
ラジン−１−イ°ル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジン はじめに、ｐ−フルオロベンジルアミンそしてそれから
Ｎ−メチルビペラジンを使用する点において相違する以
外は、操作を実施例２に記載した方法と同様に実施して
、３−（４−フルオロベンジル）−２−（４−メチルビ
ペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジンを得る。

ＣＩ　８８１゜ＦＮ、に対する元素分析値ＣＨＮ　　　
　Ｆ 計算値（％）　　６６．４４　６．２０　２１．５２　
５．８４実測値（％’）　　６６．３０　６．１９　２
１．５０　５．８７実施例　６ ３−ベンジル−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミノコ−３Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジンジ塩酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代りにＮ′−メチ
ル−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを使用する点に
おいて相違する以外は、操作を実施例２に記載した方法
と同様に実施して、３−ベンジル−２−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ）−３Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得る。このものは、
ジ塩酸塩として単離した。融点２４５〜２４８℃（分解
）。

実施例　７ ３−ベンジル−２−（ホモピペラジン−１−イル）−３
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ビリジンジ塩酸塩 Ｎ−メチルビペラジンの代りにホモピペラジンを使用す
る点において相違する以外は、操作を実施例１に記載し
た方法と同様に実施して、３−ベンジル−２−（ホモピ
ペラジン−ｌ−イル）−３８−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジンを得る。

このものは、ジ塩酸塩として単離した。融点１５８〜１
６０’Ｏ（分解）。

実施例　８ ３−ベンジル−２−（４−メチルホモピペラジン−１−
イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ビリジンジ塩酸
塩 Ｎ−メチルホモピペリジンを使用して、操作を上述した
方法と同様に実施して、３−ベンジル−２−（４−メチ
ルホモピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ）ピリジンを得る。

このものは、ジ塩酸塩として単離した。融点２４２〜２
４３℃。

実施例　９ ３−ベンジル−２−（２−（４−メチルビペラジン−１
−イル）エチルアミノ）−３８−イミダゾ（４，５−ｂ
）ピリジン ２−（４−メチルビペラジン−１−イル）エチルアミン
を使用して、操作を、上述した方法と同様に実施して３
−ベンジル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）エチルアミノツー３８−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジンを得る。

Ｃ１゜Ｈｘ＊Ｎ＊に対する元素分析値 ＣＨＮ 計算値（％’）　　６８．５４　７．４８　２３．９８
実測値（％）　　６８．３９　７．５３　２４．０５実
施例　１０ ３−（２−エトキシエチル）−２−（２−（ピロリジン
−１−イル）エチルアミノコ−３Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｂ）ピリジン はじめに、２−エトキシエチルアミンそしてそれから２
−（ピロリジン−１−イル）エチルアミンを使用して、
操作を上述した方法と同様に実施して、３−（２−エト
キシエチル）−２（２−（ピロリジン−１−イル）エチ
ルアミノコ−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを
得る。

ＣＩＩＨｊＳＮＩＯに対する元素分析値ＣＨＮ 計算値（％）　　６３．３４　８，３１　２３．０８実
測値（％）　　６３．４２°８．２７　２３．１４実施
例　１１ ３−（２−エトキシエチル）−２−（３−ジメチルアミ
ノプロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピ
リジン はじめに、２−エトキシエチルアミン、それから、３−
ジメチルアミノプロピルアミンを使用して、操作を上述
したように実施して、３−（２−エトキシエチル）−２
−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−３Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得る。

Ｃ＋５ＨｘｓＮｓＯに対する元素分析値ＣＨＮ 計算値（％）　　６１．８３　８．６５　２４．０３実
測値（％）　　６２．００　８．７５　２３．９８実施
例　１２ ３−（２−エトキシエチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ジメチルアミノエチル）アミノコ−３Ｈ−イミダ
ゾ（４，５−ｂ）ピリジンはじめに、２−エトキシエチ
ルアミン、それから、Ｎ′−メチル−Ｎ、Ｎ−ジメチル
エチレンジアミンを使用して、操作を上述したように実
施して、３−（２−エトキシエチル）−２−ＣＮ−メチ
ル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコ−３Ｈ
−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得るＯ Ｃ＋５ＨｘｓＮｓＯに対する元素分析値ＣＨＮ 計算値（％”）　　６１．８３　８．６５　２４．０３
実測値（％）　　６２．０４　８．７１　２３．９４実
施例　１３ ３−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジメチルアミ
ノエチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリ
ジン はじめに、２−エトキシエチルアミンそしてそれからＮ
、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを使用して、操作を上
述したように実施して、３−（２−エトキシエチル）−
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得る。

Ｃ＋５ＨｘｓＮｓＯに対する元素分析値ＣＨＮ 計算値（％）　　６０．６２　８．３６　２５．２５実
測値（％）６０．９３　８．２４　２５．２１実施例　
１４ ３−（２−エトキシエチル）−２−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ビリ
ジンジ塩酸塩 はじめに、２−エトキシエチルアミンそしてそれからＮ
−メチルピペラジンを使用して、操作を上述したように
実施して、３−（２−エトキシエチル）−２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｂ）ピリジンを得る。このものは、ジ塩酸塩として単
離した。

融点１７２〜１７４℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは、４〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
   アルキル基または場合によってはハロゲン原子または３
   個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基
   により置換されていてもよいベンジル基を示し、 Ｘは、水素または３個までの炭素原子を有 するアルキル基を示し、 ｎは、０または１を示し、 ｍは、２〜５の整数を示し、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なりそして４個ま
   での炭素原子を含有する飽和または不飽和のアルキル基
   を示すか、またはこれらの基は隣接窒素原子と一緒にな
   ってピロリジン、ピペラジンまたはホモピペラジン環（
   該環は、場合によっては、３個までの炭素原子を含有す
   るアルキル基により置換されていてもよい）を形成する
   、そして但し、ｎが０である場合は、また、ｍは０であ
   りそして−ＮＲ＿１Ｒ＿２は上述したピペラジンまたは
   ホモピペラジン環を示す〕 のアミノイミダゾピリジンおよび適当な有機酸および無
   機酸とのその非毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２）Ｒが、場合によっては、ハロゲンまたは３個までの
   炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基により置
   換されていてもよいベンジル基である請求項１記載のア
   ミノイミダゾピリジン。 ３）Ｒが、２−エトキシエチル基である請求項１記載の
   アミノイミダゾビリジン。 ４）３−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−
   イル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンフマレ
   ート。 ５）３−ベンジル−２−（２−ジメチルアミノエチルア
   ミノ）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンジ塩酸
   塩。 ６）適当な薬学的に許容し得る稀釈剤と混合した請求項
   １〜５の何れかの項記載の１種またはそれより多くの化
   合物の治療的に有効な量からなる薬学的組成物。