JPH037219A - ケイ素含量減少剤及びそれを含むキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は、−数的にジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）
によるケイ素含量の減少方法に関する。

さらに詳しくは、本発明は、血圧の降下、腎臓機能の改
善、慢性腎不全進行の防止または遅延、後生的腎臓病に
おけるケイ素蓄積の処置、および／または痴呆およびア
ルツハイマー症の発生防止または現状の改善を目的とし
て、ＤＭＳＡによってヒト血液および組織中のケイ素含
量を減少させる方法に関する。

（発明の背景） ケイ素は、酸素と並んで地球上で最も広く行き渡った元
素で、地球の地殻で最も豊富な鉱物である。ケイ素は、
天然には、二酸化ケイ素（Ｓ＋Ｏｔ）または対応するケ
イ酸として見出される。ケイ素は、植物中に存在し、ま
た食物、特に穀物のような単子葉植物、粘土（ケイ酸ア
ルミニウム）、砂およびガラス中に広範囲に及んでいる
。医薬では、ケイ素は、三ケイ酸マグネシウムとして治
療に用いられ、また育機化合物としては、消泡剤として
用いられている。ケイ素は、種々の整形外科移植処置に
用いられる。多分、食物摂取量からみて、ともかく少量
のケイ酸がほとんどの動物組織および体液中に見出され
うる［スコテッシュ　メジカル　ジャーナル　２７：１
７−１９（１９８２）］。

ケイ素は、人体の０，０１％よりも少量よりなる、微量
の元素である。ケイ素は、重要な元素として証明されて
来た。すなわち、生命維持に必要なもので、不足した場
合、必ず最大からその次の機能阻害が起きる［サイエン
ス　２＋３＋２３３２（１９８１）］。

ケイ素の必要性は、二組の研究省達によって別々に証明
された。カーリスルは、ニワトリでケイ素欠乏状懸では
正常な生育ができないことを明らかにし［サイエンス　
１７８コロ１９（１９７２）］、ンユワルツとミルンは
、同様の結果をラットで証明した［ネイチャー　２３９
：３３（１９７２）］。

比較法を用いて、両研究は、動物がメタケイ酸ナトリウ
ムの補足によって、生長の３０〜５０％刺激されること
を示した。次の、ケイ素欠乏飼料での動物飼育試験によ
って、骨生長の低下および激しい骨変形、特に頭骨での
低下、変形が明らかにされた。

ケイ素は、今世紀の初めから生理学的物質の通常の構成
要素として知られて来たが、その代謝についてはほとん
ど知られていない。ケイ素が、遺骨細胞のミトコンドリ
アに特異的に集中すること、およびケイ素が、骨と軟骨
の形成で役割を果たしていることは知られている［サイ
エンス　２１３１３３２（１９８１）］。加えて、ケイ
素は膠原質に高濃度に存在するので、ケイ素が、ムコ糖
種の段階で交差結合している結合組織で役割を果たして
いることが示唆されている［フェデレーションプロンー
ジングス　３３：１７４８（１９７４）コ。

従って、骨形成とは別に、ケイ素は、胚発育と傷活療お
よび結合組織でのイオン、代謝並びに水の調節の如く、
結合組織の成長および維持に関与すると仮定されている
［フエデレーション　プロシージンゲス　３３：１７５
８−１７６６（１９７４）］。

飲食品中のケイ素は、腸壁を経て直ちに吸収される。研
究によって、健康成人の血清中のケイ素濃度は狭い範囲
にあり、尿を除いて他の全ての体液中のケイ素濃度は、
正常な血清での濃度と同様であることが明らかにされた
。尿中のケイ素レベルが高さ広さに範囲があるのは、腎
臓が、食餌性経路から吸収されたケイ素の主要排出器官
であることを示す［スコテッシュ　メジカル　ジャーナ
ル２７＋１７−１９（１９８２）］。

血液と組織内のケイ素レベルは、年令、同様に性別、去
勢、副腎削除および甲状腺切除によって影響されること
が明らかにされた［アンナルストエンド　クリノロシイ
　３２・３９７（＋９７１）］。ウサギ、ラット、ニワ
トリおよびブタにおける大動脈、皮膚および胸腺のケイ
素含量は、年令と共に明らかに低下するが、これに対し
他の組織、例えば心臓、腎臓、筋肉およびルｒは、ごく
微かか全く変化しない［フェデレーンヨン　プロソージ
ンゲス　３３・＋７５８−１７６６（１９７４）］。

加えて、ヒト皮膚の真皮のケイ素含量は、年令と共に減
少することが明らかにされた［ジャーナルオブバイオロ
ジカルケミストリイ　７５ニア８９−７９４（＋９２７
）］。これと対照的に、レスシー等は、ラットの脳、肝
臓、牌臓、肺および大腿部のケイ素は、年令と共に増加
することを示した［プロシー　デインゲス　才ブ　ソサ
イエテイフォア　エクスペリメンタル　バイオロジイア
ンド　メジメン　＋１０・２＋８（＋９６２）コ。又、
ノーニング等は、年を取る間に、ヒト大動脈壁中にケイ
素が多く蓄積されることを記載した［ジャーナルオブジ
ェロントロシイ　５：２３−２５（１９６０）］。また
、ケイ素は、病巣アテローム性動脈硬化症により大動脈
内に、同様にアテローム性動脈硬化症の病巣それ自体内
に増加したことが証明された［Ｆｏｌｉａ　　Ｍｏｒｐ
ｈ　　２５：３５３−３５６（＋９７７）］。さらに年
令の増加に伴って、ヒト気管支周囲のリンパ腺のＳｉｎ
、レベルは、たとえその人が塵埃におかされた経験がな
くても徐々に増加することが報告された［ノヤーナルオ
ブバソロジイ　５１：２６９−２７５（１９４０）］。

しかしながら、我々の実験によれば、正常ラットの腎臓
ケイ素レベルは年とともに増加することが証明された。

ケイ素は、ヒトの生育に必須のｌａｔ要素であり、また
骨形成に必要であるが、ケイ素中毒によって種々疾病が
起きていることが示されて来た。急性毒性の例に加えて
、いくつかの慢性疾患が発生するのは、よくわかる徴候
を生じるには不充分な毒素濃度に長期間さらされること
によるのではないかとの疑問の正しいことが判って来た
［ジャーナルオブクロニックディノーズイス　２７：１
３５−１６１（１９７４）］。例えば、末期の腎臓疾患
者のかなりのらのは、彼等の腎臓病の原因を明確に説明
できない。それゆえ、いくつかの腎臓病は、ケイ素を含
む幾つかの毒素に慢性的にさらされることと関連してい
るのではないかと推測されうる。

肺でのケイ素の毒性作用についても、多くの報告が知ら
れている。種々の量のンリカは、通常、ケイ酸として肺
の防壁を越えて呼吸器官に入り、最後には排泄される。

しかしながら、微粒子ンリカを肺に長く吸入し蓄積する
と、原性炎症応答、肉芽腫形成および慢性線維症（珪粉
症）を起こす（Ｐｒｉｎ、　　Ｉｎｔ、　Ｍｅｄ、　９
版、アイスルベイチャー等（編集）、マツフグロラーヒ
ル　ブック　カンパニニューヨーク　１９８０）。珪粉
症では、傷害は、ケイ素の結晶構造と宿主の応答の両方
に関連しているように思われる。採石場または砂や他の
ケイ酸塩塵埃が広く行きわたっているその他の産業の労
働者は、この疾病にかかりやすい。

一般に、摂取されたケイ酸塩は、無毒で吸収されないと
信じられているが、ケイ酸塩はヒトにとって腎毒性では
ないかと長い間疑われて来た［スコティッシュメディカ
ルジャーナル　２７：１０−１７（１９８２）］。！１
９２年に、ガイとブーデイが、ウサギに非経口的に投与
したコロイドシリカの毒性について検討したところ、数
週間から数か月の間に、間質性腎炎、肝線維症および絆
腫となった［Ｂｒ、　Ｊ、　Ｅｘｂ、　Ｐａｔｈ、　３
ニア５−８５（１９２２）］。これらの発見は、後にシ
エパー等により確認された［ＡＭＡ　　Ａｒｃｈ、　　
Ｉｎｄｕｓｔｒ、　Ｈｅ１ｔｈ１５：５９９（１９５９
）コ。１９７０年に、ニューバーンとウィルソンは、イ
ヌに幾つかのケイ酸塩を経口投与すると、明らかに腎小
管傷害と慢性間質性炎症を起こすことを示した［Ｐｒｏ
ｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　　　Ｓｃｉ、　　　６　
５：８　７　２−８　７　５（１９７０）コ。

そして！９８２年、ドラピーとスミスは、モルモットに
三ケイ酸マグネノウムを経口摂取すると、４ケ月で腎傷
害を起こすことを明らかにした［スコティッンユメディ
カルジャーナル２７：１０（１９８０）コ。

ヒトでは、ンリカに慢性的にさらすと、緩和な腎機能異
常と腎臓のわずかな組織変化に関連した。

ポルトン等は、極度にシリカにさらされた経歴があり、
且つ急性の進行性腎不全の４人の患者について報告し、
ケイ素の腎毒性変性に関係しているようだと結論づけて
た［アメリカン　ジャーナルオブ　メディ／ン　７１：
８２３（＋　９８１）コ。ケイ素は、また、腎臓に直接
の投与量従属毒性作用を有することが明らかにされ［Ｊ
、　Ｐａｔｈｏｌ、　　　１０３：３５−４０（１９７
０）］、またケイ素粒子は、ケイ素を摂取しているマク
ロファージに損傷が認められることを証明した研究によ
り明らかなように、細胞毒素である［Ａｍ、　Ｒｅｕ、
　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、＋１３＋６４３−６ｆ３５
（１９７６）コ。

ケイ素排泄の主要器官は腎臓があることが知られている
ので、血清中でケイ素レベルが増加することは驚くべき
ことではなく［バイオメディシン３３：２２８−２３０
（１９８０）］、同様に、慢性腎不全患者についての研
究や血液透析患者で報告されている、幾つかの組織のケ
イ素レベルの増加についてらそうである［ツヤ−ナル　
オブ　クロニック　デイジージス　２７：１３５−１６
１（＋９７４）］。腎不全でのケイ素増加量の蓄積は、
腎クリアランスの減少による［ジャーナル　オブクロニ
ック　デイジージス　２７：ｌ３５−１６１（１９７４
月。血液透析患者での高い血清ケイ素レベルは、腎炎線
維症に関連しており（ＸＬｈｌ　ｎｔｌ、　Ｃｏｎｇ　
　ｏｆ　　Ｎｅｐｈｒ、　６月　２６−３１．１９８７
）、脳を髄液（Ｃ９Ｆ）での高いケイ素レベルは、腎機
能の低下によってＣ８Ｆケイ素レベルが増加した慢性腎
不全患者に観察された［ニューロロジイ：　９６−７８
９（１９８３）］。従って、ケイ素は、腎毒性が腎不全
患者の血液および体組織内に蓄積されるので、ケイ素は
、かって始まった腎不全の確実な進行に寄与しているで
あろうと推測される（前掲）。

ケイ素に加えて、アルミニウムも、長期の血液透析によ
る進行した腎疾病患者に蓄積していることが見出された
。現在は、血液透析の間、アルミニウムを多く排泄する
最も有効な手段は、デスフェリオキサミン（Ｄ　Ｆ　Ｏ
）とのキレ−ジョンである［クリニカル　ネフロロジイ
　２４：５９４−５９７（１９８５）］。透叶処理の終
わりに、キレート化剤を患者に投与し、その結果、次の
透析の間にアルミニウムーＤＦＯコンプレックスが排泄
される。様式に関連した種々の透析が、血液透析、腹膜
透析、血液濾過または木炭（樹脂）血液潅流を含めてア
ルミニウムーＤＦＯコンプレックスを排除するのに用い
られうる［キドニイ　インターナショナル３３補遺２４
：５−＋７１（１９８８）］。ＤＦＯ処置の既知副作用
としては、アナフィラキシ−反応、腹痛、後部白内障、
視力損傷および菌感染しやすい体質が含まれる。加えて
、ＤＦＯは、ケイ素と安定なコンプレックスを形成する
能力についての研究がまだなされていない〔クリニカル
　ネフロロジイ２４　第１表５９５頁）。それゆえ、長
期の血液透析による進行した腎疾病患者内のケイ素蓄積
の排除促進を助けつるキレート化剤の出現か必要とされ
続けている。ケイ素は、また神経毒である。ケイ素は、
アルミニウムとともに、アルツハイマー症、神経原線維
濃縮体および老人性痴呆において明らかに増加しており
、脳内ケイ素レベルが汎発的に増大している［サイエン
ス２゜８：２９７−１９８（１９８０月。二階堂等は、
アルツハイマー症患者が老人性ベストの核およびヘリに
ケイ素の実質的増加を示すことを証明した〔アーチャイ
ズオブノイロロジイ　２７・５４９−５５４（１９２２
）］。］メゾー２．３−ジメルカプトコハク酸ＤＭＳＡ
）は、２．３−ジメルカプトプロパノール（ＢＡＬ）の
水可溶性類縁化合物である。

しかしながら、ＤＭＳＡは、ＢＡＬに比べて毒性が少な
く、水により多く溶解し、脂質溶解性が限られており、
経口で与えたとき有効である［Ｆｕｎｄ。

Ａｐｐｌ、Ｔｏｘ、１１ニア　１５−７２２（１９８８
月。

ＤＭＳＡは経口または非経口で投与されうる。

ヒトに対するＤＭＳＡの好ましい用量は、１日当たり１
０−３０　ｍｇ／ｋｇである。

ＤＭＳＡは、白色結晶性粉末として人手でき、二つの形
、メソ形とＤＬ形で存在する。メソ−ＤＭＳＡは、より
合成しやすく精製しやすいので、より容易に入手でき、
最も多く公開された研究で用いられている。メソ−ＤＭ
Ｓ　Ａ（ｍ、ｐ、　２１０−２１１℃）は、少ししか溶
けず、溶液とするのに約ｐＨ５，５に滴定するか、５％
ＮａＨＣＯ３に溶解しなければならない。一方ＤＬ形（
ａ＋、ｐ、　＋　２４−１２５）は、蒸留水に容易に溶
解する［Ａｎｎ、　Ｒｅｖ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃａｌ　２３：Ｉ　９
３−２１５（１９８３）］。

本明細書において、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ａは、ラセミの異性体
分割で誘導された、あるいは立体特異的合成で誘導され
た、メソ体、ラセミ体およびＤあるいはＬ異性体を含存
し、これらに限定されない。

本発明において記号ｒＤＭＳＡ）Ｊは、特に記載しない
限り、メソ形を意味する。ＤＭＳＡは、種々の生化学専
門会社から入手しうる。

ＤＭＳＡは、元来、１９５４年　フリードハイムおよび
ダ　シルバにより、住血吸虫症治療の間、アンチモンの
取込み促進のために導入されＣファルマコロジイ　アン
ド　エクスペリメンタル　セラビューティクス　２４６
＋８４（＋　９８８）コ、リアング等により、初めて重
金属毒性の解毒剤として認識された［ＡｃＬａ　　Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ、　　　Ｓ　ｉｎ、　　　２１２４−３２（
１９５７）コ。ついで、ＤＭＳＡが、有毒形の鉛、水銀
およびヒ素を、おそらく水溶性の金属コンプレックスま
たはキレートを形成することによって尿排出により、除
去することが認められた［アナリテイカルバイオケミス
トリイ　＋６０：２　　＋７−２２６（１９８７）コ。

ＤＭＳＡは、他の毒性に対する解毒剤として、気まぐれ
な成功を示した。ＤＭＳＡは、肝臓、膵臓および腎臓中
のアルミニウム濃度の低下［リサーチ　コミュニケーシ
ョン　イン　ケミカル　バソロジイ　アンド　ファーマ
コロジイ　５３：９３−＋　０４（１９８６）］、肝臓
、脳、心臓および血液中のコバルト濃度の低下［アーチ
ャイブスオブ　トキシコロジイ　５８二２７８−２８１
（１９８６）］。およびカドミウムの尿排出増大による
、急性経口塩化カドミウム中毒の拮抗剤として有効であ
ることが報告された［トキシコロジイ　アンド　アプラ
イド　ファルマコロジイ　６６：３６１−３６７（＋９
８２）］。しかしながらＤＭＳ　Ａは、コバルトの尿お
よび糞便排泄を増加せず［アーチセイブス　才ブ　トキ
シコロジイ　５８：２７８−２８１（１９８６）コ、ま
たスズ中毒の解毒剤としては他のキレート化剤よりも少
ししか効果を示さない［毒性処理でのＤＭＳＡの成功と
失敗の報告としてＡｎｎ、　Ｒｅｎ、　Ｐｈａｒｒａ、
　Ｔｏｘｉｃｏｌ　　２３：Ｉ　９３−２１５（１９８
３）参照］。

ＤＭＳＡは、また、前走査［Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ
。

１６：２８−３２（１９７３）、腫瘍探知での使用［Ｃ
ｌ１ｎ、　０ｔａｌａｒｙ　　１２：４０５−４１１（
１９８７）；クリニカル　ヌクレイ　メデイシン　１３
：Ｉ　５９−１６５（１９８８）］および心心筋梗塞象
徴に”Ｔｃでラベルされて来た［クリニカル　ヌクレイ
　メゾシン１２：５１（＝５１８（１９８７）］。

ＤＭＳＡは、金属中毒の処置用の有効な比較的無毒性の
試薬として報告されている。他のキレート化剤ら、金属
毒性の解毒剤として使用されているが、しかし、これら
の薬物は、多くの副作用を存することが明らかにされた
。ＢＡＬは、疼痛性の筋肉内注射により投与され、はき
気、嘔吐およびひどい頭痛を起こす。エチレンジアミン
四酢酸カルシウムジナトリウム（ＣａＮａ、ＥＤＴＡ）
は、静脈内または筋肉内のどちらかで非経口的に投与さ
れなければならない。筋肉内で与えた場合、痛く、過剰
用量与えた場合、腎毒性を起こす。ペニシラミンは、経
口投与されるが、ＢＡＬまたはＣａＮａｙ　Ｅ　Ｄ　Ｔ
　Ａはど有効ではない。加えて、それは、ペニシリン感
受性に類似する反応を起こし、潜在的に腎毒性で好中球
減少症を起こす［Ｃ１１ｎｉｃａｌ　　Ｔｏｘ、　　　
２５：３９−５１（１９８７月。

今日まで、ケイ素排泄用として有効なキレート化剤は知
られておらず、同様にこれまでケイ素排泄の事実は証明
されていない。従って、体内からケイ素を排出する方法
を確立し、これにより血圧や腎機能を改善し、神経毒を
減少させ、ケイ素を青年のレベルにらどすことが必要で
ある。

（発明の要約） ケイ素化合物にヒトがさらされるのは、食物、飲料、飲
料水、医薬または外的環境に広範囲に拡がっている。多
くの飲食物は、天然に起因する植物ケイ酸塩を含み、飲
料製造工業ではケイ素化合物が大量に使用され、そこで
はケイ素化合物は調製および安定においてきわめて有用
である。アモルファスのケイ酸塩は、食物粉末、抽出物
および調味料の製造において抗ケーキング剤として広く
使用される。ケイ素は、飲料中に、大麦から造られた幾
つかの例のようにその製造に用いられた物質の天然ケイ
酸塩含量に応じて多量に存在する。

ケイ酸塩は、しばしば医薬、例えば鎮痛剤の粉剤、混合
剤および錠剤中に取り入れられる。コロイドシリカは、
それか水蒸気吸収に適した大きな表面積と高い多孔性ン
ラノール表面を有するので医薬品産業において乾燥剤と
して用いられる。ケイ素は、ケイ酸塩塵埃また砂中に存
在し、ケイ素は、コンピューター産業で半導体装置に用
いられ、まだケイ素爆露の他の原因をなしている。

残業上の超厚によるケイ素中毒と同様、長期間ケイ素を
摂取し蓄積されると、腎毒性、神経毒性および他の疾病
状態の可能性を生ずる。加えて、腎不全または血液透析
の場合、ケイ素レベルが高いと、さらにこれらの条件を
集合するかも知れない。ケイ素は、傷組織の既知成分で
あるから、ケイ素レベルが高いと傷損の進行に寄与する
。

かくして、本発明の目的は、体内のケイ素レベルを減少
する方法を提供するものである。

本発明の第二の目的は、種々の形の腎臓疾患での４腎臓
のケイ素を減少する方法を提供し、腎傷害および不全の
進行を阻止するものである。本発明の他の目的は、蓄積
されたケイ素の除去方法を提供し、血圧を改善し、腎機
能を正常レベルに回復さけるものである。

本発明の目的は、進行した腎疾患でのケイ素蓄積の処置
方法を提供するものである。

さらに本発明の目的は、脳ケイ素レベルの除去方法を提
供し、痴呆、およびアルツハイマー症の発生を防止し、
または現在の疾病状態を改善するものである。

（図面の簡単な説明） 第１図は、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）でのＤＭＳＡの効
果を示すグラフである。ＤＭＳＡ群は、正常コントロー
ル（ＣＤ＃）および６ケ月間、鉛で処理し、次いで１２
ケ月目に犠牲にした動物（Ｅ　Ｄ　ａ）と比較した。

第２図は、平均血圧でのＤＭＳＡの効果を示すグラフで
ある。

（詳細な説明） 腎機能および血圧に対する鉛の作用、同様に鉛の除去に
対するＤＭＳＡの効果を試べるために計画された試験課
程で、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ａが、腎臓のケイ素を、若い正常コ
ントロール動物に見られるレベルに、そして年をとった
正常コントロールよりはるかに下まで減少するという予
期しない発見をした。

加えて、ＤＭＳＡで処理した動物は、糸球体濾過速度（
ＧＦＲ）および血圧を、ケイ素が減少していることによ
る若い動物と同じレベルまで回復させた。ＤＭＳＡは、
また、腎臓の鉛含量を減少させるけれども、鉛の減少は
、鉛処理動物で、鉛を６ケ月間継続しなかったもの（Ｅ
Ｄ、）およびＧＦＲまたは血圧で何らの改善しみられた
ものよりも少なかった。

実施例１．ラット−腎臓発光分光注 進のスプラギュウードウリイ　ラットを年令８週の初め
に与え、次のスケジュールに従って犠牲にした。

（＋）　　コントロール（Ｃ）二手精製食餌のみを与え
た。

ＣＩ−試験開始後１ケ月で犠牲。

Ｃ６−６ケ月で犠牲 Ｃｌ２−１２ケ月で犠牲 ＣＤ６−１２ケ月で犠牲 （２）試験連続（ＥＣ）：試験を通じて半端製食餌と飲
料水中０．５％酢酸鉛を与えた。

ＥＣｌ−１ケ月で犠牲 ＥＣ１２−１２ケ月で犠牲 （３）ＥＣ６−試験不連続：６ケ月間、半精製食餌と飲
料水中０．５％酢酸鉛を与え、続く６ケ月は飲料水中に
鉛を含まず、Ｉ２ケ月で犠牲。

（４）ＤＭＳＡ：　６ケ月間、半端製食餌と飲料水中０
．５％酢酸鉛を与え、続く６ケ月は飲料水中に鉛を含ま
ずその間２ケ月ごとに５日間、飲料水中０．５％ＤＭＳ
Ａで処理し、Ｉ２ケ月で犠牲 犠牲後、腎臓を摘出、消化、生物組織にしばしば見出さ
れる元素の決定に、この分野でよく知られた発光分光計
手段を用いて分析した。特にこの研究では、試料元素は
、１２ａ直流アークで揮発させ、励起した。種々の元素
信号を、ＡＲＬＩ５１格子分光計で選別、記録した。信
号データは、自動的に１８Ｍパンチカードに転移し、Ｉ
　８Ｍ３６０−９１コンピユーターでｐｐｍ乾燥重量で
の濃度に加工した。次の元素を決定した：ナトリウム、
カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、カドミウ
ム、亜鉛、鉛、鉄、マンガン、アルミニウム、ケイ素、
ホウ素、スズ、コバルト、ニッケル、モリブデン、チタ
ニウム、クロム、ストロンチウム、バリウム、リチウム
、銀およびバナジウム。

結果を第１表に示す。他の元素は大きな変化を示さなか
ったので、ケイ素と鉛のみを表示する。

第１表から判るように、ＣＩ２およびＣＤ６ケイ素レベ
ルは、Ｃ１およびＣ６と比べると、年令とともに明らか
に増大した。しかしながらＤ　Ｍ　ＳＡ付与のラットは
、より老令のコントロール（Ｃ１２およびＣＤ６）や試
験動物（ＥＤ１２およびＥＤ６）に比較して、明らかに
ケイ素レベルが低下した。

実施例２．ＧＲＲの決定 糸球体濾過速度（ＧＲＲ）の測定は、総括腎排出機能の
、鋭敏で一般に採用されている指数か用いられる。ＧＩ
ｔＲは、血しょうクレアチニンまたは血清尿素窒素レベ
ルの測定により間接的に、およびイヌリン（Ｃ３ｓＨｅ
ｙＯ＊１）のクリアランスにより、またはイヌリン（す
なわちイオサラメートー＋１１５）として同様に腎臓で
処理される種々の放射性物質のクリアランスにより直接
に、評価できる。腎排出機能が急性または慢性的に弱ま
ると、−またはそれ以上のＧＲＲ決定因子が悪く変化し
、その結果全ＧＲＲが低下する。本研究では、ＣＲＩえ
は、イオサラメート１１″の血液交替速度により［ツヤ
−ナル　オブ　ラボラトリイ　アンド　クリニカル　メ
デインン　８９：８４５−８５６（１９７２）］、同様
に血しょうクレアチニンおよび血清尿素窒素により測定
した。結果は、第２表および第１図に示す。ＤＭＳＡグ
ループは、正常コントロール（ＣＤ６）および６ケ月間
、鉛で処理しＩ２ケ月で犠牲にした動物（ＥＤ６）と比
較する。第１図に見られるように、ｌ）　Ｍ　Ｓ　Ａを
与えた動物は、明らかにＧ　Ｆ　ｒ（が増大し、ＤＭＳ
Ａで処理しない動物より乙低いＳＵＮおよび血Δ１クレ
アヂニンレヘルを示１．た。

実施例３．血圧レベル 平均血圧記録は、自動爪部血圧計を用いてｉすた。

結果は、第２図に示す。血圧は、コントロール動物およ
び鉛処理動物とも、年とともに増加を示す。

ＤＭＳＡ処理は、血圧を若い動物（ＣＩ）に見られるレ
ベルに回復し、明らかに血圧をＥＤ６およびＣＤ６コノ
トロール以下にさげる。

実施例４．ＤＭＳＡのヒトへの投与 血液ケイ素、血圧およびＧＦｆｌの屑線レベルを、標準
的手法および館山の実施例に記載した手法に従って、７
０ｋｇのヒトで測定した。各々２７０ｍｇのメソ−２，
３−ノメルカブトコハク酸を含む３個のゼラチンカプセ
ルを毎日、経口で５日与え、ケイ素血液レベル、血圧お
上びＧＦＲを、処置の間、毎日および処置後２日間測定
した。これらの測定を処置終了後２週間目、！ｌニア週
間目に繰り返し、血液ケイ素、血圧およびＧＦＲの活線
レベル以下を測定した。

上記発明に従った方法を提供することによって、幾つか
の有用な事実が認められろ。第一に、ｔｌｎ液および組
織内のケイ素レベルを減少さ仕ると、血圧を低下させ、
また腎臓機能を改符する。第二にこの方法によりケイ素
を減少させると、慢性腎不全の進行を防１Ｆまたは遅延
する。さらに、ケイ素の減少によって、痴呆およびアル
ツハイマー症の発生を防止し、またはその現状を改善す
る。

本発明の他の、より一層の実施態様は、本発明の上記記
載から容易に認識され、またこのような実施態様も、本
発明の範囲内にあるものである。

ＣＤ６ Ｅ′Ｄ６ ０．２７ １０９± ０．１３ 第２表 （＋、（＋４ １０８土 イ０ １２　８＋ ０９６± １．５９± ０．１４ １４．４± ０．８２ｔ”　　　　　　　Ｉ　　９６ｉ”　　　　　
　　２０．８ｔＯ，１４０，２８７，２

【図面の簡単な説明】

第１図は、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）へのＤＭＳＡの作
用を示すグラフである。 第２図は、平均血圧へのＤ　Ｍ　Ｓ　Ａの作用を示すグ
ラフである。 特許出願人　シーダーズーサイナイ・メディカル・セン
ター 代　理　人　弁理士　前出　葆　はか１名＊ Ｐ＜０ ＥＤ６およびＣＤ６と比較 ＊＊ Ｐ＜０．０５ ＣＤ６と比較 第２図 Ｄ＜０．００１ ＣＩ Ｃ３ Ｃ６ Ｃ９ Ｃ１２ Ｉ２ ＤＩ Ｉ２ Ｄ６ ＣＩ）ム ＭＳＡ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸を投与
   することよりなる、血中ケイ素含量減少方法。
2. （２）血液が、ヒトまたは他の動物のものである請求項
   （１）の方法。
3. （３）投与が、経口的または非経口的である請求項（１
   ）の方法。
4. （４）ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸を投与
   することよりなる、組織内ケイ素含量減少方法。
5. （５）組織が、ヒトまたは他の動物のものである請求項
   （４）の方法。
6. （６）投与が、経口的または非経口的である請求項（４
   ）の方法。
7. （７）ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸を経口
   投与することよりなる、ヒト組織内のケイ素含量減少方
   法。
8. （８）ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸を非経
   口投与することよりなる、ヒト血中ケイ素減少方法。
9. （９）体内ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸を
   投与することよりなる、血圧降下方法。
10. （１０）体内ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸
    を投与することよりなる、慢性腎不全処置方法。
11. （１１）体内ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸
    を投与することよりなる、アルツハイマー症処置方法。
12. （１２）体内ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸
    を投与することよりなる。老人性痴呆処置方法。
13. （１３）体内ケイ素減少有効量のジメルカプトコハク酸
    を投与することよりなる、腎機能改善方法。
14. （１４）ａ、ケイ素除去有効量のジメルカプトコハク酸
    （ＤＭＳＡ）を投与すること ｂ、様式に関連した透析により（血液から）ケイ素−Ｄ
    ＭＳＡコンプレックスを除去することよりなる、後生的
    腎臓病におけるケイ素蓄積の処置方法。
15. （１５）投与が、経口的または非経口的である請求項（
    １４）の方法。
16. （１６）様式に関連した透析が、血液透析、腹膜透析、
    血液濾過または木炭（または樹脂）血液潅流である請求
    項（１４）の方法。