JPH0372462A - 抗菌剤としてのジクロロ置換イミダゾール誘導体 - Google Patents
抗菌剤としてのジクロロ置換イミダゾール誘導体Info
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- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は次式（１）の２種の新規ジクロロ置換 １−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌ シクロヘプテン−５−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール化合物、【ただし式中−Ｘ−
は−〇Ｈ２−ＣＨ２−または−ＣＨ−ＣＨ−かのいずれ
かを示す］、および医薬上許容される付加塩、それらの
製造方法、および抗菌性の医薬と獣医薬の組成物の調製
におけるそれらの使用に関する。
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌ シクロヘプテン−５−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール化合物、【ただし式中−Ｘ−
は−〇Ｈ２−ＣＨ２−または−ＣＨ−ＣＨ−かのいずれ
かを示す］、および医薬上許容される付加塩、それらの
製造方法、および抗菌性の医薬と獣医薬の組成物の調製
におけるそれらの使用に関する。
（従来の技術）
Ｎ−）リチルイミダゾール誘導体が殺菌活性を示すこと
は公知である。例えば、米国特許第３゜６６０．５７７
号は次の一般式（ＩＩ）に示す化合物、［ただし式中、
Ｒ，Ｒ，およびＲ２は水素、低級アルキル基およびフェ
ニル、Ｘはアルキル基または電気陰性置換基、ｎは０か
ら２の整数、を表わし、およびｎは個Ｒのベンゼン環で
異なる意味を有してもよいを表わす］の抗真菌症剤を開
示している。
は公知である。例えば、米国特許第３゜６６０．５７７
号は次の一般式（ＩＩ）に示す化合物、［ただし式中、
Ｒ，Ｒ，およびＲ２は水素、低級アルキル基およびフェ
ニル、Ｘはアルキル基または電気陰性置換基、ｎは０か
ら２の整数、を表わし、およびｎは個Ｒのベンゼン環で
異なる意味を有してもよいを表わす］の抗真菌症剤を開
示している。
２
（エエ、 （ＩＩＩ）一般に、
−紋穴（ｎ）に含まれる非常に多くの化合物のなかで、
抗菌剤としてモノ置換体はポリ置換体より活性が高いこ
とが知られている。ここで、例えばフランス特許第１，
６００，９９０号は一般式（ｍ）に示す化合物、［ただ
し式中、Ｘはハロゲンを含む数種の置換基を表わす］の
抗真菌症剤を開示している。この特許はモノ置換のノ１
０ゲン誘導体対類似のジおよびトリ置換体の比較試験を
記述しているが、その結果によるとモノ置換誘導体がよ
り高い抗菌活性を有することは明白である。事実、一般
式（ＩＩＩ）に含まれるなかで商業的に最も成功した化
合物はクロトリマゾール（Ｃ１ｏｔｒｌＩｌａｚｏｌｅ
）と名づけられたモノ置換クロロ誘導体である。
−紋穴（ｎ）に含まれる非常に多くの化合物のなかで、
抗菌剤としてモノ置換体はポリ置換体より活性が高いこ
とが知られている。ここで、例えばフランス特許第１，
６００，９９０号は一般式（ｍ）に示す化合物、［ただ
し式中、Ｘはハロゲンを含む数種の置換基を表わす］の
抗真菌症剤を開示している。この特許はモノ置換のノ１
０ゲン誘導体対類似のジおよびトリ置換体の比較試験を
記述しているが、その結果によるとモノ置換誘導体がよ
り高い抗菌活性を有することは明白である。事実、一般
式（ＩＩＩ）に含まれるなかで商業的に最も成功した化
合物はクロトリマゾール（Ｃ１ｏｔｒｌＩｌａｚｏｌｅ
）と名づけられたモノ置換クロロ誘導体である。
［゛ただし式中、Ｒ１とＲ２は同一または異なり、各々
水素またはハロゲン原子あるいは低級アルキル基を表わ
し、Ｒ３＊ Ｒ４およびＲ５は水素原子またはアルキル
基を表わし、Ｘは単結合で、−ＣＨ２−ＣＨ２＋、−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ−ＣＨ−基また
は−ＣＨ２ＣＨＨａｌ−基（ここでＨａｌは塩素もしく
は臭素を示す）を表わす］の１− （５Ｈ−ジベンゾ［
ａ、ｄｌシクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール誘導体を開示した。この特許の中ではデータはボさ
れなかったが、一般式（ＩＶ）の化合物は殺菌活性を有
することが述べられている。ここで一般（ＩＶ） （クロトリマゾール） 米国特許第３，７６４，６０９号は一般式（ＩＶ）すべ
き点である。事実、この特許には、２置換体については
なにも述べられず、さらに、異なる環の置換の場合さえ
も述べられていない。この特許に記述の化合物のなかで
構造的に本発明の化合物に非常に近い化合物は式（Ｖ）
の化合物であって、これは３の位置に臭素原子を有する
。
水素またはハロゲン原子あるいは低級アルキル基を表わ
し、Ｒ３＊ Ｒ４およびＲ５は水素原子またはアルキル
基を表わし、Ｘは単結合で、−ＣＨ２−ＣＨ２＋、−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ−ＣＨ−基また
は−ＣＨ２ＣＨＨａｌ−基（ここでＨａｌは塩素もしく
は臭素を示す）を表わす］の１− （５Ｈ−ジベンゾ［
ａ、ｄｌシクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール誘導体を開示した。この特許の中ではデータはボさ
れなかったが、一般式（ＩＶ）の化合物は殺菌活性を有
することが述べられている。ここで一般（ＩＶ） （クロトリマゾール） 米国特許第３，７６４，６０９号は一般式（ＩＶ）すべ
き点である。事実、この特許には、２置換体については
なにも述べられず、さらに、異なる環の置換の場合さえ
も述べられていない。この特許に記述の化合物のなかで
構造的に本発明の化合物に非常に近い化合物は式（Ｖ）
の化合物であって、これは３の位置に臭素原子を有する
。
５０８０８９６はクロトリマゾールより（カン（Ｖ）
ＴＳＱ ８
０８９６）播Φ米国特許第４，４２０．４７４号は抗真
菌症剤とアザロマイシン（Ａｚａｌｏｍｙｃｌｎ） Ｆ
との協奏作用のある抗菌性組成物を開示している。上記
特許の表■では１−（３−クロロ−１０，１１−ジヒド
０−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジシクロへブテン−５−
イル）−１Ｈ−イミダゾールは会社名５Ｑ８０８９６で
記述されているが、その調製法やその用途については何
ら記述がない。われわれの知っている限り、５０８０８
９６はいままでＣ２載されていて構造的に本発明の製造
物に最も近い化合物である。いずれにせよ、米国特許第
４，４２０．４７４号の表Ｉの薬理学データは明らかに
ことを示している。
ＴＳＱ ８
０８９６）播Φ米国特許第４，４２０．４７４号は抗真
菌症剤とアザロマイシン（Ａｚａｌｏｍｙｃｌｎ） Ｆ
との協奏作用のある抗菌性組成物を開示している。上記
特許の表■では１−（３−クロロ−１０，１１−ジヒド
０−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ジシクロへブテン−５−
イル）−１Ｈ−イミダゾールは会社名５Ｑ８０８９６で
記述されているが、その調製法やその用途については何
ら記述がない。われわれの知っている限り、５０８０８
９６はいままでＣ２載されていて構造的に本発明の製造
物に最も近い化合物である。いずれにせよ、米国特許第
４，４２０．４７４号の表Ｉの薬理学データは明らかに
ことを示している。
既知市販抗菌剤の有用性にもかかわらず、この分野の研
究は非常に活発であり、これは、いくつかの菌種は古い
化合物（とくに広汎なりロトリマゾール）に抵抗性を有
するようになってしまったことによるものである。これ
は問題が深刻なことを示しており、とくに病院が大都市
ではそうである。活性が強力でスペクトルの広い新規抗
菌剤の探索が重要であるが、また、限られた数の細菌感
染、その若干は古い製品に抵抗性ができてしまっている
ものであるが、に対して活性のある新規抗菌剤を与える
ことも重要である。このように、新規化合物（エコナゾ
ール（Ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、 ミコナゾール（ＭＬ
ｃｏｎａｚｏｌｅ）・・・および有名なビホナゾール（
Ｂｌｆｏｎａｚｏｌｅ） ）が、古い製品、著名にはい
まだいくつかの菌種に対し最も活性の高い市販品である
クロトリマゾールであるが、これと同様、もしくはこれ
より高い抗菌活性をいくつかの菌種に対して示すやいな
や前記新規化合物は市場に導入されているのが現状であ
る。
究は非常に活発であり、これは、いくつかの菌種は古い
化合物（とくに広汎なりロトリマゾール）に抵抗性を有
するようになってしまったことによるものである。これ
は問題が深刻なことを示しており、とくに病院が大都市
ではそうである。活性が強力でスペクトルの広い新規抗
菌剤の探索が重要であるが、また、限られた数の細菌感
染、その若干は古い製品に抵抗性ができてしまっている
ものであるが、に対して活性のある新規抗菌剤を与える
ことも重要である。このように、新規化合物（エコナゾ
ール（Ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、 ミコナゾール（ＭＬ
ｃｏｎａｚｏｌｅ）・・・および有名なビホナゾール（
Ｂｌｆｏｎａｚｏｌｅ） ）が、古い製品、著名にはい
まだいくつかの菌種に対し最も活性の高い市販品である
クロトリマゾールであるが、これと同様、もしくはこれ
より高い抗菌活性をいくつかの菌種に対して示すやいな
や前記新規化合物は市場に導入されているのが現状であ
る。
（発明の開示）
上述の当分針の技術状況は、抗菌活性を有する新規イミ
ダゾール誘導体の探索においてはポリハロゲン置換化合
物のスクリーニングから一般に視点が遠ざかる傾向があ
ったことを示している。この傾向は、前記フランス特許
第１，６００．９９０号の教えるところでは、一般式（
ｎ）のＮ−トリチルイミダゾール型について非常にはっ
きりしていた。
ダゾール誘導体の探索においてはポリハロゲン置換化合
物のスクリーニングから一般に視点が遠ざかる傾向があ
ったことを示している。この傾向は、前記フランス特許
第１，６００．９９０号の教えるところでは、一般式（
ｎ）のＮ−トリチルイミダゾール型について非常にはっ
きりしていた。
われわれ自身の研究の過程で同様の傾向をわれわれは観
察した。例えばＷＡ２１６２（硝酸塩としての）の化合
物をわれわれは調製し、そして実施例３の表の結果に示
すように、これはクロトリマゾールよりかなり活性が低
いことを見出した。
察した。例えばＷＡ２１６２（硝酸塩としての）の化合
物をわれわれは調製し、そして実施例３の表の結果に示
すように、これはクロトリマゾールよりかなり活性が低
いことを見出した。
旧来のＮ−）リチルイミダゾール誘導体（一般式（■）
）に代えて（ジベンゾ［ａ、ｄｌ シクロヘプテン−５
−イル、）−１Ｈ−イミダゾール型にするこのイミダゾ
ール誘導体の置換も抗真菌症剤分野で有望な方向とは思
われなかった。事実、われわれの知る限り、一般式（Ｉ
Ｖ）に含まれる誘導体はいづれもかつて市販されたこと
はなかった。
）に代えて（ジベンゾ［ａ、ｄｌ シクロヘプテン−５
−イル、）−１Ｈ−イミダゾール型にするこのイミダゾ
ール誘導体の置換も抗真菌症剤分野で有望な方向とは思
われなかった。事実、われわれの知る限り、一般式（Ｉ
Ｖ）に含まれる誘導体はいづれもかつて市販されたこと
はなかった。
上述のように、米国特許第４，４２０，４７４号は５Ｑ
８０８９６がクロトリマゾールよりかなり活性が低いこ
とを記載している。われわれはまた５Ｑ８０８９６を調
製し試験したところ、われわれの経験（例えば実施例３
の表を参照）では、この製造物はクロト、リマゾールよ
りかなり低活性である。
８０８９６がクロトリマゾールよりかなり活性が低いこ
とを記載している。われわれはまた５Ｑ８０８９６を調
製し試験したところ、われわれの経験（例えば実施例３
の表を参照）では、この製造物はクロト、リマゾールよ
りかなり低活性である。
上述の２つの傾向にもかかわらず、予想外にもわれわれ
は式（１）に示すジクロロ置換 １−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ、ｄｌ シクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール化合物、［ただし式中、−Ｘ−は−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−または−ＣＨ−ＣＨ−基を示す］、およびそれら
の医薬上許容される塩が、驚くべきことに市販のいくつ
かの抗菌剤、とくにクロトリマゾールおよびビホナゾー
ル、と同等またはそれ以上の抗菌活性を示すことを見出
した。これは実施例３−７の薬物比較試験に明瞭に説明
される。このように、本発明の主要特徴の１つは、式（
１）の新規製造物が細菌感染と戦うのに提供できること
である。製造物（１）は以前に市販されることのなかっ
た化学分類に属するため多くの菌種がそれに抵抗性を増
大させてきたことはありえず、はとんど確実に他の既使
用品に比べこれは大きな利点となるものである。
は式（１）に示すジクロロ置換 １−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ、ｄｌ シクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール化合物、［ただし式中、−Ｘ−は−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−または−ＣＨ−ＣＨ−基を示す］、およびそれら
の医薬上許容される塩が、驚くべきことに市販のいくつ
かの抗菌剤、とくにクロトリマゾールおよびビホナゾー
ル、と同等またはそれ以上の抗菌活性を示すことを見出
した。これは実施例３−７の薬物比較試験に明瞭に説明
される。このように、本発明の主要特徴の１つは、式（
１）の新規製造物が細菌感染と戦うのに提供できること
である。製造物（１）は以前に市販されることのなかっ
た化学分類に属するため多くの菌種がそれに抵抗性を増
大させてきたことはありえず、はとんど確実に他の既使
用品に比べこれは大きな利点となるものである。
クロロ置換の数と位置ならびに−ＣＨ２−ＣＨ２−また
は−ＣＨ−ＣＨ−の橋かけにより分子に与えられる易動
性の欠如は、抗菌活性に必須の２種類同時の構造的特性
である。すなわち、もしクロロ置換が違っていると（製
造物５Ｑ８０８９６の場合のように）またはもし橋かけ
が消えて無くなると（製造物ＷＡＳ２１６２の場合のよ
うに）、抗菌活性は劇的に減少してしまう。
は−ＣＨ−ＣＨ−の橋かけにより分子に与えられる易動
性の欠如は、抗菌活性に必須の２種類同時の構造的特性
である。すなわち、もしクロロ置換が違っていると（製
造物５Ｑ８０８９６の場合のように）またはもし橋かけ
が消えて無くなると（製造物ＷＡＳ２１６２の場合のよ
うに）、抗菌活性は劇的に減少してしまう。
本発明の実施例にみられる一般式（Ｉ）の化合物として
主要実施例の２種、すなわち、化合物１− （２，４−
ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ
、ｄｌ シクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ールとその医薬上許容される塩ならびに化合物１− （
２，４−ジクロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾールとその医薬上
許容される塩である。ここではじめて調製され記述され
るこれらの硝酸塩はそれぞれ、ＷＡＳ２１６０およびＷ
ＡＳ２１６９と以下に表示する。ここで使用する名称と
式はラセミ混合物を表わす。鏡像異性体の一方が他方の
鏡像体より活性が高いことが本発明の他の主要な特徴は
、医薬上許容される賦形剤または担体とともに、式（Ｉ
）に示す化合物またはその医薬上許容される塩の抗菌性
有効量を有する、人および動物の菌感染を処置するため
の医薬組成物にある。ウサギでの予備試験（実施例８参
照）は、本発明の製造物は無害であって目、皮フ、およ
び腔に全面的に許容されることを明らかに示している。
主要実施例の２種、すなわち、化合物１− （２，４−
ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ
、ｄｌ シクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ールとその医薬上許容される塩ならびに化合物１− （
２，４−ジクロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾールとその医薬上
許容される塩である。ここではじめて調製され記述され
るこれらの硝酸塩はそれぞれ、ＷＡＳ２１６０およびＷ
ＡＳ２１６９と以下に表示する。ここで使用する名称と
式はラセミ混合物を表わす。鏡像異性体の一方が他方の
鏡像体より活性が高いことが本発明の他の主要な特徴は
、医薬上許容される賦形剤または担体とともに、式（Ｉ
）に示す化合物またはその医薬上許容される塩の抗菌性
有効量を有する、人および動物の菌感染を処置するため
の医薬組成物にある。ウサギでの予備試験（実施例８参
照）は、本発明の製造物は無害であって目、皮フ、およ
び腔に全面的に許容されることを明らかに示している。
本発明はまた、人および動物の菌感染を処置するための
薬剤の調製における式（１）に示す化合物またはその医
薬上許容される塩の使用方法を提供するものである。
薬剤の調製における式（１）に示す化合物またはその医
薬上許容される塩の使用方法を提供するものである。
本発明の製造物の医薬上許容される塩は、生理学的に許
容される無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸または塩酸
、スルホン酸、および、カルボン酸もしくはヒドロキシ
カルボン酸、例えば酢酸、酒石酸、サリチル酸、クエン
酸、アスコルビン酸など、から得られる塩である。好ま
しい実施例としては、塩は硝酸から得られる塩である。
容される無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸または塩酸
、スルホン酸、および、カルボン酸もしくはヒドロキシ
カルボン酸、例えば酢酸、酒石酸、サリチル酸、クエン
酸、アスコルビン酸など、から得られる塩である。好ま
しい実施例としては、塩は硝酸から得られる塩である。
医薬上許容される賦形剤または担体には固体、半固体、
液体希釈剤、充てん剤およびすべての種類の配合助剤が
あげられる。式（１）の製造物を含む可能な医薬組成物
には、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、溶液、懸濁液、乳
化液、座薬、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローシ
ョン、粉末およびスプレィをあげることができる。
液体希釈剤、充てん剤およびすべての種類の配合助剤が
あげられる。式（１）の製造物を含む可能な医薬組成物
には、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、溶液、懸濁液、乳
化液、座薬、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローシ
ョン、粉末およびスプレィをあげることができる。
本発明の別の主要特徴は、式（１）で示す化合物または
その医薬上許容される塩の製造方法であって、式（Ｖｌ
）で示す化合物［ただし式中、２はハロゲン基またはス
ルホネート基（例えばメタンスルホネート、ベンゼンス
ルホネート、またはトシレート）を表わす］を、イミダ
ゾールもしくは相当する求核試薬（例えばイミダゾール
塩、またはトリメチルシリルイミダゾール）と共に、極
性不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、塩基
（例えば過剰のイミダゾール、トリエチルアミン、炭酸
カリウムまたは相当物）の存在下で反応させて、生成す
る酸を中和し、塩が所望の場合は次にそれに対応する酸
を添加することからなる上記の製造方法である。
その医薬上許容される塩の製造方法であって、式（Ｖｌ
）で示す化合物［ただし式中、２はハロゲン基またはス
ルホネート基（例えばメタンスルホネート、ベンゼンス
ルホネート、またはトシレート）を表わす］を、イミダ
ゾールもしくは相当する求核試薬（例えばイミダゾール
塩、またはトリメチルシリルイミダゾール）と共に、極
性不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、塩基
（例えば過剰のイミダゾール、トリエチルアミン、炭酸
カリウムまたは相当物）の存在下で反応させて、生成す
る酸を中和し、塩が所望の場合は次にそれに対応する酸
を添加することからなる上記の製造方法である。
しに、ジメチルホルムアミド溶媒中で行われる。
アルコール（Ｖｌｌ）はケトン（Ｖｌｌｌ）から標準的
な還元法、例えば接触水素化またはヒドリド、好ましく
は水素化ホウ素ナトリウムによる処理により得られる。
な還元法、例えば接触水素化またはヒドリド、好ましく
は水素化ホウ素ナトリウムによる処理により得られる。
（Ｖｌｌ （ＶＩＩ）
本発明の好ましい実施例は下記のとおりである。
本発明の好ましい実施例は下記のとおりである。
すなわち、中間体（ＶＩ）の２はＣ１であり、これは（
ＶＩＩ）と塩化チオニルとから格られる。
ＶＩＩ）と塩化チオニルとから格られる。
反応は、過剰のイミダゾールで他の塩基の添加な本発明
の方法の求核置換反応は、とくに、反応中心に最も近い
クロロ置換基が非常に近接していることによる立体障害
が存在するため困難性を有する。しかしながら、本発明
の好ましい条件下（過剰のイミダゾール、ジメチルホル
ムアミド還流、６時間、続く硝酸の添加）で収率は高い
ものである。
の方法の求核置換反応は、とくに、反応中心に最も近い
クロロ置換基が非常に近接していることによる立体障害
が存在するため困難性を有する。しかしながら、本発明
の好ましい条件下（過剰のイミダゾール、ジメチルホル
ムアミド還流、６時間、続く硝酸の添加）で収率は高い
ものである。
式（Ｖｌ）の化合物は、式（Ｖｌｌ）のアルコ−ルの標
準的有機化学試薬による処理により調製することができ
る。例えば２がＣＩの場合、塩化チオニルが使用できる
。２がＢｒの場合、ピリジン中の三臭化リンが使用でき
る。２がトシレートの場合、塩化トシルが使用できる、
などである。
準的有機化学試薬による処理により調製することができ
る。例えば２がＣＩの場合、塩化チオニルが使用できる
。２がＢｒの場合、ピリジン中の三臭化リンが使用でき
る。２がトシレートの場合、塩化トシルが使用できる、
などである。
式（Ｖｌｌ）のアルコールは、対応するケトンの標準的
有機合成法による還元により調製できるが、その方法は
例えば水素化ホウ素ナトリウムによる処理または接触水
素化である。本発明の製造物の調製に必要な２種のケト
ン（Ｖｌｌｌ）は、文献（Ｘ、 シレラ（Ｃ１ｒｅｒａ
） 、Ｐ ｈ、 Ｄ学位論文、サリア キミコ インス
ティチュート（Ｉｎ５ｔｌｔｕｔｏ Ｑｕｌｍｌｃｏｄ
ｅ ＳａｒｒＩＭ、バルセロナ、１９８３参照）に記載
されている。最終製造物（Ｉ）および中間体（ＶＩＩお
よびＶＩＺ’−ｃＨ７）場合）は以前に記載されたこと
のないものである。
有機合成法による還元により調製できるが、その方法は
例えば水素化ホウ素ナトリウムによる処理または接触水
素化である。本発明の製造物の調製に必要な２種のケト
ン（Ｖｌｌｌ）は、文献（Ｘ、 シレラ（Ｃ１ｒｅｒａ
） 、Ｐ ｈ、 Ｄ学位論文、サリア キミコ インス
ティチュート（Ｉｎ５ｔｌｔｕｔｏ Ｑｕｌｍｌｃｏｄ
ｅ ＳａｒｒＩＭ、バルセロナ、１９８３参照）に記載
されている。最終製造物（Ｉ）および中間体（ＶＩＩお
よびＶＩＺ’−ｃＨ７）場合）は以前に記載されたこと
のないものである。
本発明は次の実施例によりさらに説明されるがこれに限
定されるものではない。
定されるものではない。
（実施例１）
一５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ シクロヘプテン−５２１
６０） ａ）１００ｍｌのメタノールに５０ミリモルの２゜４−
ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ
、ｄ］ シクロヘプテン−５−オンの溶液を電磁かく枠
機、還流冷却器および滴下ろうとを付けた２ ５０ ｍ
ｌフラスコに加えた。次に水５ ｍｌとメタノール１５
ｍ１とに５０ミリモルの水素化ホウ素ナトリウムの溶液
を１５分間で添加した。混合物を室温で３時間振とうし
、濃塩酸でｐＨ−１にした。溶媒を減圧除去した。残渣
を７５ｍ１のクロロホルムに溶解し５０ｍ１の水で２回
洗浄した。
６０） ａ）１００ｍｌのメタノールに５０ミリモルの２゜４−
ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ
、ｄ］ シクロヘプテン−５−オンの溶液を電磁かく枠
機、還流冷却器および滴下ろうとを付けた２ ５０ ｍ
ｌフラスコに加えた。次に水５ ｍｌとメタノール１５
ｍ１とに５０ミリモルの水素化ホウ素ナトリウムの溶液
を１５分間で添加した。混合物を室温で３時間振とうし
、濃塩酸でｐＨ−１にした。溶媒を減圧除去した。残渣
を７５ｍ１のクロロホルムに溶解し５０ｍ１の水で２回
洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。
溶媒を減圧除去した。さらに精製することなく残渣を次
の段階の使用に供した。１．Ｒ，（ＫＢｒ）：３５００
−３２００．３０２０．２９４０．１５９０、 ９９０
ａｎ−’、カルボニルバンドの消失が見られた。
の段階の使用に供した。１．Ｒ，（ＫＢｒ）：３５００
−３２００．３０２０．２９４０．１５９０、 ９９０
ａｎ−’、カルボニルバンドの消失が見られた。
ｂ）前段階からの粗生成物を１００ ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解した。この溶液に７５ミリモルの塩化チオニル
を室温５分間で添加した。溶媒を減圧除去し残渣を５０
ｍ１の塩化チオニルに溶解し、還流下１時間加熱した。
ンに溶解した。この溶液に７５ミリモルの塩化チオニル
を室温５分間で添加した。溶媒を減圧除去し残渣を５０
ｍ１の塩化チオニルに溶解し、還流下１時間加熱した。
過剰の塩化チオニルを減圧留去した。５０ｍ１のトルエ
ンを添加した。溶媒を減圧除去し残渣はさらに精製する
ことなく次の段階に使用した。１．Ｒ，（ＫＢｒ）：３
０３０−３０１０．２９４０．１５８５ａａ−’、
ヒドロキシ伸縮に対応するバンドの消失が見られた。
ンを添加した。溶媒を減圧除去し残渣はさらに精製する
ことなく次の段階に使用した。１．Ｒ，（ＫＢｒ）：３
０３０−３０１０．２９４０．１５８５ａａ−’、
ヒドロキシ伸縮に対応するバンドの消失が見られた。
Ｃ）前段階からの粗生成物を１００ ｍｌのジメチルホ
ルムアミドに溶解した。次に２００ミリモルのイミダゾ
ールを加え、混合物を還流下６時間加熱した。溶媒を減
圧除去し、残渣を７５ｍ１のクロロホルムに溶解し、５
０ｍ１の水で３回洗浄した。
ルムアミドに溶解した。次に２００ミリモルのイミダゾ
ールを加え、混合物を還流下６時間加熱した。溶媒を減
圧除去し、残渣を７５ｍ１のクロロホルムに溶解し、５
０ｍ１の水で３回洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。
溶媒を減圧除去した。残渣を５０ｍ１のイソプロピルエ
ーテルと２５ｍ１のイソプロピルアルコールとに溶解し
た。次に６０％（比重１．３８）硝酸を題記化合物が全
て沈殿するまで加えた。濾過後、固体をイソプロピルエ
ーテル／イソプロピルアルコールから再結晶した。全収
率５６％ 融点＝１７３−１７４℃、１．Ｒ，（ＫＢｒ
）：３１６０゜３１００．３０００−２４００ （Ｎ＝
Ｈ）、１５９０．１４００．１３２０，１２９０，８９
５゜８６０ ａｎ −’ ； ’ Ｈ−ＲＭ Ｎ （
Ｄ ＣＣ１３／ ＣＤ ５ＯＤ）：δ−８，２／ｓ （
ＩＨ）、７．５−６゜７／ｓ ｃ （９Ｈ）、２．９−
２．６／ｓ ｃ （４Ｈ）（実施例２） （ａ）１００ｍｌのメタノールに５０ミリモルの２．４
−ジクロｏ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ シクロヘプテ
ン−５−オンの溶液を、電磁かく枠機、還流冷却器およ
び滴下ろうとを付けた２ ５０ ｍｌフラスコに加えた
。５ ｍｌの水と１５ｍ１のメタノールに５０ミリモル
の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を１５分間で添加した
。混合物を室温で３時間振とうし、濃塩酸でｐＨ−１に
した。溶媒を減圧除去した。残渣を７５ｍ１のクロロホ
ルム溶解し、５０ ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧除
去した。残渣をさらに精製することなく次の段階に使用
に供した。
ーテルと２５ｍ１のイソプロピルアルコールとに溶解し
た。次に６０％（比重１．３８）硝酸を題記化合物が全
て沈殿するまで加えた。濾過後、固体をイソプロピルエ
ーテル／イソプロピルアルコールから再結晶した。全収
率５６％ 融点＝１７３−１７４℃、１．Ｒ，（ＫＢｒ
）：３１６０゜３１００．３０００−２４００ （Ｎ＝
Ｈ）、１５９０．１４００．１３２０，１２９０，８９
５゜８６０ ａｎ −’ ； ’ Ｈ−ＲＭ Ｎ （
Ｄ ＣＣ１３／ ＣＤ ５ＯＤ）：δ−８，２／ｓ （
ＩＨ）、７．５−６゜７／ｓ ｃ （９Ｈ）、２．９−
２．６／ｓ ｃ （４Ｈ）（実施例２） （ａ）１００ｍｌのメタノールに５０ミリモルの２．４
−ジクロｏ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］ シクロヘプテ
ン−５−オンの溶液を、電磁かく枠機、還流冷却器およ
び滴下ろうとを付けた２ ５０ ｍｌフラスコに加えた
。５ ｍｌの水と１５ｍ１のメタノールに５０ミリモル
の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を１５分間で添加した
。混合物を室温で３時間振とうし、濃塩酸でｐＨ−１に
した。溶媒を減圧除去した。残渣を７５ｍ１のクロロホ
ルム溶解し、５０ ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧除
去した。残渣をさらに精製することなく次の段階に使用
に供した。
１、 Ｒ，（ＫＢｒ） 二 ３５００−３２０
０． ３０２０．１５９５．１００００１１１−’、
カルボニルバンドの消失が見られた。
０． ３０２０．１５９５．１００００１１１−’、
カルボニルバンドの消失が見られた。
（ｂ）前段階からの粗生成物を１００ｍ１の塩化メチレ
ンに溶解した。次に７５ミリモルの塩化チゞオニルを室
温５分間で加えた。溶媒を減圧除去し、残渣を５０ｍ１
の塩化チオニルに溶解した。混合物を還流下１時間加熱
した。過剰の塩化チオニルを減圧留去した。５０ ｍｌ
のトルエンを添加した。溶媒を減圧除去し、残渣はさら
に精製することなく次の段階に使用した。Ｉ、Ｒ，（Ｋ
Ｂｒ）：３０３０−３０００．２９４０．１５８０の−
１，ヒドロキシル基の伸縮に対応するバンドの消失が見
られた。
ンに溶解した。次に７５ミリモルの塩化チゞオニルを室
温５分間で加えた。溶媒を減圧除去し、残渣を５０ｍ１
の塩化チオニルに溶解した。混合物を還流下１時間加熱
した。過剰の塩化チオニルを減圧留去した。５０ ｍｌ
のトルエンを添加した。溶媒を減圧除去し、残渣はさら
に精製することなく次の段階に使用した。Ｉ、Ｒ，（Ｋ
Ｂｒ）：３０３０−３０００．２９４０．１５８０の−
１，ヒドロキシル基の伸縮に対応するバンドの消失が見
られた。
（Ｃ）前段階からの粗生成物を１００ ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解した。次に２００ミリモルのイミダ
ゾールを加え、混合物を還流下６時間加熱した。溶媒を
減圧除去した。残渣を７５ｍ１のクロロホルムに溶解し
、５０ｍ１の水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧除去した。残渣
を５０ｍ１のイソプロピルエーテルと２５ｍ１のイソプ
ロピルアルコールとに集めた。次に６０％（比重−１，
３８）硝酸を題記化合物が全て沈殿するまで加えた。濾
過後、固体をイソプロピルエーテル／イソプロピルアル
コールから再結晶した。全収率：４８％融点： １６５
−１６７℃、１．Ｒ，（ＫＢｒ）：３１６０．３０００
−２３００ （Ｎ−Ｈ）、１５８０．１５００．１３２
０，１２９５，８９０゜８５０．７５０ｃｍ−’、’Ｈ
−ＲＭＮ （ＤＣＣ１ｓ／ＣＤ、ＯＤ）：δ−７，７５
／ｓ （１１）、７゜６−７．１／ｓ ｃ （９Ｈ）、
６．８／ｄ （ＩＨ）。
ホルムアミドに溶解した。次に２００ミリモルのイミダ
ゾールを加え、混合物を還流下６時間加熱した。溶媒を
減圧除去した。残渣を７５ｍ１のクロロホルムに溶解し
、５０ｍ１の水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧除去した。残渣
を５０ｍ１のイソプロピルエーテルと２５ｍ１のイソプ
ロピルアルコールとに集めた。次に６０％（比重−１，
３８）硝酸を題記化合物が全て沈殿するまで加えた。濾
過後、固体をイソプロピルエーテル／イソプロピルアル
コールから再結晶した。全収率：４８％融点： １６５
−１６７℃、１．Ｒ，（ＫＢｒ）：３１６０．３０００
−２３００ （Ｎ−Ｈ）、１５８０．１５００．１３２
０，１２９５，８９０゜８５０．７５０ｃｍ−’、’Ｈ
−ＲＭＮ （ＤＣＣ１ｓ／ＣＤ、ＯＤ）：δ−７，７５
／ｓ （１１）、７゜６−７．１／ｓ ｃ （９Ｈ）、
６．８／ｄ （ＩＨ）。
６．５／ｍ （ＩＨ）。
（実施例３）
ＣＥＣＴ１４４０に対するインビトロ活性この薬物試験
は、本発明の２種の調製物（ＷＡＳ２１６０とＷＡＳ２
１６９）の活性と、構造的に最も近い既報の化合物（Ｓ
Ｑ８０８９６）、構造的に最も近い市販品（クロトリマ
ゾール）および７員環のない類似の調製物（ＷＡＳ２１
６２）の活性との比較を行うものである。ＭＩＣ（最低
阻害濃度、ｆ ｇ／ｍＬ）およびＲＩＦ （相対阻害係
数）パラメータを標準的方法で測定し、次の表の結果を
得た（ＷＡＳ２１２６はわれわれの実験室で調製した１
−［（２，４−ジクロロフェニル）フェニル−メチル］
−１Ｈ−イミダゾールの硝酸塩である）。
は、本発明の２種の調製物（ＷＡＳ２１６０とＷＡＳ２
１６９）の活性と、構造的に最も近い既報の化合物（Ｓ
Ｑ８０８９６）、構造的に最も近い市販品（クロトリマ
ゾール）および７員環のない類似の調製物（ＷＡＳ２１
６２）の活性との比較を行うものである。ＭＩＣ（最低
阻害濃度、ｆ ｇ／ｍＬ）およびＲＩＦ （相対阻害係
数）パラメータを標準的方法で測定し、次の表の結果を
得た（ＷＡＳ２１２６はわれわれの実験室で調製した１
−［（２，４−ジクロロフェニル）フェニル−メチル］
−１Ｈ−イミダゾールの硝酸塩である）。
（実施例４）
無菌ミクロ平板を用いて、液体培地で累進倍加希釈法に
よりＭＩＣを測定した。使用した培地はゲンタマイシン
（ｇｅｎｔａｍｙｃｆｎ） （１００ｍｇ／ １００
０ｒｎＬ）でのサブｏ −（５ａｂｏｕｒａｕｄ）プロ
スである。ＷＡＳ２１６９．ＷＡＳ２１６０およびクロ
トリマゾール（Ｃ１ｏｔ、）での比較試験で得られた結
果を次の表に示す。
よりＭＩＣを測定した。使用した培地はゲンタマイシン
（ｇｅｎｔａｍｙｃｆｎ） （１００ｍｇ／ １００
０ｒｎＬ）でのサブｏ −（５ａｂｏｕｒａｕｄ）プロ
スである。ＷＡＳ２１６９．ＷＡＳ２１６０およびクロ
トリマゾール（Ｃ１ｏｔ、）での比較試験で得られた結
果を次の表に示す。
ＷＡ Ｓ ２１Ｂ９ １６．１３
５４．９４Ｓ Ｑ ８０ｇ９Ｂ
＞１００ ８８．９６Ｗ Ａ Ｓ ２１１
ｉ２ ＞ｔｏｏ ９４．４７ク
ロトリマゾール ｌＬ、８１ ４３．０５（実施例
５） ２種の２重盲検比較試験を行ない次の結果を得た。
５４．９４Ｓ Ｑ ８０ｇ９Ｂ
＞１００ ８８．９６Ｗ Ａ Ｓ ２１１
ｉ２ ＞ｔｏｏ ９４．４７ク
ロトリマゾール ｌＬ、８１ ４３．０５（実施例
５） ２種の２重盲検比較試験を行ない次の結果を得た。
ヒフ糸状菌病に対するインビボ防御
化合物 処置後の培養陰性％
ＷＡＳ ２１８０ ５０％
ビホナゾール ３９％ （試験りＷ ａ ｓ
２１Ｂ９ ８１．８％ビホナゾール
０％ （試験ＩＩ）（実施例６） ＷＡＳ２１６０とクロトリマゾールを用いて２重盲検比
較試験を行ない次の結果を得た。
２１Ｂ９ ８１．８％ビホナゾール
０％ （試験ＩＩ）（実施例６） ＷＡＳ２１６０とクロトリマゾールを用いて２重盲検比
較試験を行ない次の結果を得た。
カンジダ症に対するインビボ防護
ＡＳ
１８０
クロトリマゾール
００
００
％
％
ＢＯ％
３０ ％
（実施例８）
ウサギのＷＡＳ２１６０の許容量試験
調製物ＷＡＳ２１６０は無害であり、目、皮フおよび腔
に全面的に許容されることがわかった。
に全面的に許容されることがわかった。
（実施例７）
ＷＡＳ２１６０． クロトリマゾールおよびビホナゾ
ールを用いて２重盲検比較試験を行ない次表の結果を得
た。（Ｐ Ｉ Ｃ一部分阻害濃度：増殖阻害が対照の５
０％超過） 慶風菌に対するインビトロ防御 ＷＡ３ ２１６０ クロトリマゾール ビホナゾール ０ ３ ３ ％ ％ ％ ＢＯ％ ５Ｂ ％ ５０ ％
ールを用いて２重盲検比較試験を行ない次表の結果を得
た。（Ｐ Ｉ Ｃ一部分阻害濃度：増殖阻害が対照の５
０％超過） 慶風菌に対するインビトロ防御 ＷＡ３ ２１６０ クロトリマゾール ビホナゾール ０ ３ ３ ％ ％ ％ ＢＯ％ ５Ｂ ％ ５０ ％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） ［ただし式中、−Ｘ−は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２または−
ＣＨ＝ＣＨ−の基を表わす］ で示されるジクロロ置換１−［５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ
］シクロヘプテン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール化
合物およびその医薬上許容される塩。 ２、医薬上許容される賦形剤または担体とともに、請求
項１に記載の式（ I ）の化合物もしくはその医薬上許
容される塩の抗菌性有効量を有することをを特徴とする
人および動物の菌感染を処置するための医薬組成物。 ３、人または動物の菌感染を処置するための薬剤の調製
において、請求項１に記載の式（ I ）の化合物もしく
はその医薬上許容される塩を使用する方法。 ４、−Ｘ−が−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり該化合物が
１−（２，４−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１
Ｈ−イミダゾールである、請求項１に記載の化合物また
はその医薬上許容される塩。 ５、医薬上許容される賦形剤または担体とともに１−（
２，４−ジクロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル］−１Ｈ−イ
ミダゾールもしくはその医薬上許容される塩の抗菌性有
効量を有する、請求項２に記載の人および動物の菌感染
を処置するための医薬組成物。 ６、人または動物の菌感染を処置するための薬剤の調製
において、１−（２，４−ジクロロ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イル］−１Ｈ−イミダゾールもしくはその医薬上許容さ
れる塩を適用する、請求項３に記載の使用方法。 ７、−Ｘ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり該化合物が１−（２
，４−ジクロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾールである、請求項
１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ８、医薬上許容される賦形剤または担体とともに、１−
（２，４−ジクロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾールもしくはそ
の医薬上許容される塩の抗菌性有効量を有する、請求項
２に記載の人および動物の菌感染を処置するための医薬
組成物。 ９、人または動物の菌感染を処置するための薬剤の調製
において、１−（２，４−ジクロロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ールもしくはその医薬上許容される塩を適用する、請求
項３に記載の使用方法。 １０、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） ［ただし式中、Ｚはハロゲン基またはスルホネート基（
例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ま
たはトシレート）を表わす］ で示される化合物を、イミダゾールもしくは相当する求
核試薬（例えばイミダゾール塩またはトリメチルシリル
イミダゾール）と共に、極性不活性溶媒（例えばジメチ
ルホルムアミド）中、塩基（例えば過剰のイミダゾール
、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは相当物）の存
在下で反応させて、生成する酸を中和し、塩が所望の場
合は次にそれに対応する酸を添加することからなること
を特徴とする請求項１に記載の式（ I ）の化合物また
はその医薬上許容される塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES8901237A ES2012297A6 (es) | 1989-04-10 | 1989-04-10 | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados imidazolicos diclorados con actividad antifungica. |
| ES8901237 | 1989-04-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0372462A true JPH0372462A (ja) | 1991-03-27 |
| JP2798094B2 JP2798094B2 (ja) | 1998-09-17 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE69010729T2 (ja) |
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| HK (1) | HK1007429A1 (ja) |
| LV (1) | LV11461B (ja) |
| NZ (1) | NZ233269A (ja) |
| PT (1) | PT93707B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
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