JPH0374232B2

JPH0374232B2 -

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Publication number: JPH0374232B2
Application number: JP15874283A
Authority: JP
Priority date: 1983-08-29
Filing date: 1983-08-29
Publication date: 1991-11-26
Also published as: JPS6048991A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）この発明はイミダゾリン核を部分構造としても
つ縮合複素環式化合物に属する新規化合物に関す
るものである。本発明の化合物は循環器官に作用する薬剤とし
て有用であり、特に心不全または冠動脈の疾患心
臓不整脈の予防・治療剤として有用である。また
抗炎症剤、鎮痛剤として使用することができる。（従来技術）８−位に置換フエニル基をもち、イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリミジノン骨格をもつ縮合複素
環式化合物のうち、ある種のものは公知である
（西ドイツ特許第2418537号明細書、西ドイツ特許
第2011970号明細書）。これらの化合物の中には環
内に二重結合をもつものがあるが環からとび出し
た（exo型）二重結合をもつ化合物は知られてい
なかつた。また縮合複素環のうち６員環の部分の代りに５
員環とした５，６−ジヒドロ−1H−イミダゾ
〔１，２−ａ〕イミダゾール−３（2H）−オンの１
−置換フエニル誘導体も知られていなかつた。イミダゾイミダゾール型の公知化合物で、これ
に最も近いと思われる構造のものは２，３−ジオ
ン型の物質である（西ドイツ特許第2109524号）。（発明の目的）本発明はイミダゾリン核を部分構造としてもつ
縮合複素環式化合物に属する有用な新規化合物の
一群を提供するものである。これらの化合物は特
に循環器に対する生理活性、抗炎症・鎮痛作用を
もつことによる医薬分野での有用性が期待され
る。（発明の構成）本発明の対象とする化合物は一般式（式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ａは
原子価結合又はビニリデン基を意味する）で表わされる縮合複素環式化合物である。本発明の化合物は、Ａがビニリデン基の場合は
exoメチレンをもつたイミダゾピリミドン骨格を
もち、Ａが原子価結合の場合はイミダゾイミダゾ
ール骨格をもモノケトン化合物である。またＲにおける低級アルキル基とは炭素数１〜
６を含み、より普通には炭素数１〜３個又は４個
のものである。一般式（）においてＲで示される原子又は原
子団の代表的なものには、水素原子、又はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロプル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、アミル、ヘキシルもしくは２−エチルブチル
基がある。本発明の化合物は生理的に許容しうる酸との付
加塩の形であつてもよい。（製造法）式（）の化合物は、たとえば一般式〔ただし式中Halは塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子のハロゲン原子を示し、Ａ、Ｒは式
（）で定義した同じ意味であり、R′は低級アル
キル基を示す〕の化合物と、２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)（）と
を、脱ハロゲン化水素剤の存在下あるいは不存在
下で反応させることにより得ることができる。上記反応を更に詳しく説明すると、反応溶媒と
しては、メタノールあるいはエタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフランあるいはジオキ
サンなどの非水性極性溶媒、ジクロロメタンある
いはクロロホルムなどの塩素化炭化水素溶媒が好
適であり、脱ハロゲン化水素剤としては、アルカ
リ金属の炭素塩、重炭酸塩などを用いることがで
きる。また反応温度は、10℃から100℃が好適で
あるが着色物の副生などを考慮すると20℃から50
℃の範囲を保つのがよい。反応時間は、反応温
度、脱ハロゲン化水素剤の有無あるいは用いる種
類により異なり、３時間から50時間の変動があ
る。上記反応方法に従うと、ハロエステルのハロゲ
ンは（）の架橋窒素原子で置換され、更にエス
テル基がイミダゾリン環上の窒素でアミド化され
た環状化合物である目的物が得られる。エステル
残基がアミド化されない中間体は単離されなかつ
た。本発明の一般式（）の化合物は、常法に従つ
ていずれも生理的に許容し得る酸付加塩に変える
ことができる。塩形成に適した酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フツ化水素
酸、硫酸、リン酸あるいは硝酸などの鉱酸または
例えばシユウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息香酸、フタル
酸、桂皮酸あるいはアスコルビン酸などの有機酸
である。なお、上記の反応による生成物として、
ハロゲン化水素酸塩の形で採取された場合は、こ
の塩を脱塩するかせずして、上記の中の適当な酸
と反応させて、他の塩に導くことができる。本発明化合物はそのまゝであるいは従来公知の
製剤担体と共に動物および人に投与することがで
きる。投与単位形態としては特に限定がなく、必
要に応じて適宜選択して使用される。かかる投与
形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種
経口用液剤などの経口剤、注射剤、坐剤などの非
経口剤などをあげることができる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り0.01〜10mgとするの
がよい。また投与単位形態中に有効成分を0.1〜
500mg含有せしめるのがよい。これらの投与量に
ついてはその疾患の種類、患者の状態によつては
必要に応じて他の薬剤を併用することにより、本
発明の有効成分の治療効果を増大させることも可
能である。本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造される。たとえ
ば、錠剤は、本発明化合物に賦形剤（乳糖、白
糖、ブドウ糖、でんぷん、微結晶セルロールな
ど）、結合剤（でんぷんのり液、アラビヤゴム液、
ゼラチン液、ブドウ糖液、トラガント液、CMC
液、アルギン酸ナトリウム液など）、崩壊剤（で
んぷん、炭酸カルシウムなど）滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム、精製タルクなど）を適基選択
し、混合し、打錠し、次いでコーテイングを行え
ばよい。カプセル剤は、本発明化合物を不活性の
製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチ
ンカプセル、硬質カプセルなどに充填される。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものも広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライドなどをあげることができる。注射剤として
調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら
液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用され
ているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビ
タン酸脂肪酸エステル類などをあげることができ
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを製
剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。更
に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤などを該製剤中に含有せしめてもよい。また本発明の化合物の薬理試験結果を試験例に
て示す。以下本発明を実施例で説明する。実施例１１−（２，６−ジクロロフエニル）−５，６−ジ
ヒドロ−1H−イミダゾ〔１，２−ａ〕イミダ
ゾール−３−オン 2.30ｇの２−（２，６−ジクロロフエニル）ア
ミノイミダゾリン(2)を20mlのエタノールに溶か
し、1.67ｇのブロモ酢酸エチルと1.06ｇの炭酸ナ
トリウムを加えて、12時間加熱還流を行つた。反
応終了後、室温まで冷却し、反応液を約100mlの
ブラインに添加し、100mlのクロロホルムで２回
抽出を行つた。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を除去し、残渣をクロロホルム−ヘキサンから
再結晶したところ、クロマトグラフイ的に純粋な
上記化合物が1.6ｇ得られた。以下に融点およびスペクトルデータを示す。融点（℃）；186〜187 NMRスペクトル（CDCl₃，ppm）； 3.70，4.17（多重線，

【式】） 4.42（１重線，CH₂CO） 7.06〜7.40（多重線，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）；1740，1690，790 実施例２１−（２，６−ジクロロフエニル）−２−メチル
−５，６−ジヒドロ−1H−イミダゾ〔１，２
−ａ〕イミダゾール−３−オン 2.30ｇの２−（２，６−ジクロロフエニル）ア
ミノイミダゾリン(2)を15mlのメタノールに溶解
し、1.81ｇのα−ブロモプロピオン酸エチルを加
え、５時間加熱還流した。反応液の溶媒を除去
し、油状残渣をエーテルで洗浄した後、これを水
に溶解し、PHを段階的に調整しながら、その都度
クロロホルムで抽出した。抽出液の薄層クロマト
グラフイで同一スポツトの抽出液を集合し、溶媒
を除去した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合
液から再結晶したところ、薄層クロマトグラフイ
的に純粋な上記化合物を1.1ｇ得た。融点（℃）；148〜150 NMRスペクトル（CDCl₃，ppm）； 1.40（２重線，CH₃） 3.74，4.16（多重線，

【式】） 4.84（４重線，−CH） 7.04〜7.40（多重線，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）；1730，1670，785 実施例３６−メチレン−８−（２，６−ジクロロフエニ
ル）−２，６，７，８−テトラヒドロ−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−５（3H）−オン 5.0ｇの２−（２，６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン(2)を10mlのエタノールに溶解し、
4.4ｇのα−ブロモメチルアクリル酸エチルを加
え、室温で５時間反応させた。反応液を50mlの
NaHCO₃水溶液に加え、50mlのエーテルで抽出
した後、抽残液のエタノールを除去したところ、
白色結晶が析出した。結晶を過し、酢酸エチル
−ヘキサン混合液から再結晶したところ、薄層ク
ロマトグラフイ的に純粋な上記化合物が3.53ｇ得
られた。融点（℃）；154〜155 NMRスペクトル（CDCl₃，ppm）； 3.64〜4.20（多重線，

【式】） 4.30（１重線，CH₂CO） 5.51，6.33（１重線，＝CH₂） 7.05〜7.48（多重線，

〔結果〕

心拍数を持続的に25％減少させる用量（ED₂₅
値）を表１に示す。

〔実験方法〕

５週令のddy雄性マウスを一夜絶食の後、被験
物質を経口投与し、その１時間後に0.03％フエニ
ルベンゾキノンを体重10ｇ当り0.1mlを膜腔内に
投与した。その５分後より10分間ストレツチング
数を数えた。〔結果〕ストレツチング数を50％減少させる用量
（ED₅₀値）を表２に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ａは
原子価結合又はビニリデン基を意味する）で表わされる縮合複素環式化合物およびその酸付
加塩。