JPH0376302B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は経口投与で有効な変力剤化合物に関す
る。また、本発明は急性の心臓収縮性低下の温血
動物において、心収縮力を増強する方法に関す
る。 発明の背景 ドブタミン〔タツトルおよびミルズ（Tuttle
and Mills）の米国特許第3987200号〕は、心不
全治療に有効な変力剤であることが判明している
〔サーキユレイシヨン56巻、468頁（1977年）
（Circulation56：468、1977）〕。しかし、ドブタ
ミンは、一定の点滴静注により投与されなければ
ならないので、静脈内にカテーテルを挿入した患
者のみが該薬剤の治療を受けることができ、投与
期間中、患者の血圧を連続的にモニターしなけれ
ばならない。従つて、この適用様式は、通常、病
院で、医師の精密な監督を必要とする。ドブタミ
ンは、血液から速かに除去されるので、ドブタミ
ンに関して、一定の点滴静注以外の投与経路は実
行不可能であつた。 静脈内投与経路では、ドブタミンの治療を受け
られる患者数は非常に限定されるが、ドブタミン
の活性の薬理学的特性は非常に望ましい。即ち、
ドブタミンは、その作用において、心臓選択性で
ある〔タツトルおよびミルズ、サーキユレイシヨ
ン・リサーチ、36巻、185頁（1975年）（Tuttle
and Mills、Circ.Res.36：185、1975）〕。心臓選
択性の重要性は、心臓収縮性機能のかなりの増加
（変力効果）が、不都合な血圧の増加または減少
を伴わずに得られることである。心不全の患者に
おいては、血圧がわずかに偏移するだけでも、悲
惨な結果につながる可能性があるので、血圧に関
する副作用がないということは、特に重要であ
る。 ドブタミンの心臓選択性は心臓β₁−アドレナリ
ン受容体での活性が、血管α−およびβ₂−アドレ
ナリ受容体での活性よりも大きいことに起因す
る。β₁−受容体での活性により、所望の変力作
用、即ち、心収縮力の増加が起こる。血管α−受
容体での活性により、血管抵抗が増大するという
望ましくない副作用が起こる。血管αまたはβ₂い
ずれかの受容体での活性により、腎臓などの重要
な内臓器官への血流が減少する傾向にある。α−
介在性血管収縮は、直接、これらの主要器官への
血流を閉じる。これは、これらの器官の脈管系の
α受容体の濃度が高いことによる。血管拡張を伝
達するβ₂−血管受容体濃度は、重要な内臓器官
（例えば、腎臓、肝臓および胃腸管など）におい
ては低く、骨格筋においては高いので、主要器官
から骨格筋へ血流の再分散が起こる。 血流分散に関する不利な副作用に加えて、血管
α−受容体での活性により、動脈圧が異常に増加
し、また、β₂受容体での活性により、動脈圧が異
常に減少する。どちらの血圧の変化も、心不全を
悪化させる。血圧が上昇すると、動脈系に血液を
送り出すための心臓が耐えなければならない圧力
が上昇するため、心臓への負担が増大する。一
方、血圧が、正常値以下に減少すると、血液を心
臓の冠状動脈を通して送り出すのに要する圧力が
不適当になる。心臓の冠状動脈が病気にかかつて
いる場合、このような冠状血圧の低下により、心
筋の血流が激しく減少する可能性がある。血流の
減少の結果、さらに心臓の収縮、すなわちポンプ
作用が損なわれる。 ドブタミンの心臓選択性薬理学的特性を保持し
かつ、天滴静注以外の経路によつて投与可能な薬
剤は、治療上、非常に有利である。かかる薬剤
は、心不全の患者に、入院を必要とせずに、ドブ
タミンと同程度に効果的な変力剤治療法をもたら
す。 ドブタミンの化学構造を、特異的に変化させる
ことにより、経口投与した場合、即ち、飲み込ん
だり、または口腔粘膜に適用し、吸収された場
合、驚異的に有効な新規物質が得られることを見
出した。また、該新規物質の特定のエステル誘導
体を用いることにより、口腔粘膜からの吸収がさ
らに高められることを見出した。 発明の概要 従つて、本発明は、式： で示される新規化合物およびその医薬上許容され
る酸付加塩を提供するものである。 他の具体例においては、本発明は、急性の心臓
収縮性低下の温血動物に有効量の式： 〔式中、Ｒは水素またはイソブチレート〕 で表わされる化合物またはその医薬上許容される
酸付加塩を投与することからなる該動物の心収縮
力を増強する方法を提供するものである。さらに
具体的な実例においては、該化合物は、経口また
は経口腔粘膜投与される。 発明の詳説 本発明の化合物は、最も好都合には、酸素保護
３，４−ジヒドロキシフエニルアミンを適当なケ
トンと反応させて、シツフ塩基を得、次いで、該
塩基を還元することにより調製される。例えば、
３，４−ジベンジルオキシフエネチルアミンおよ
び３−（3′−オキソブチル）ベンズアミドを、通
常、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸性触媒の存在
下で、有機溶媒中にて縮合させる。得られたイミ
ンまたはシツフ塩基を水素または金属の水素化物
を用いて還元する。化合物（）はまた、３，４
−ジベンジルオキシフエネチルアミンおよび、３
−（3′−オキソブチル）ベンズアミドを、シアノ
水素化ホウ素ナトリウムの存在下メタノールまた
はエタノールなどのアルコール中で反応させる
と、単一の工程で得ることができる。 化合物（）のジイソ酪酸エステルは、化合物
（）から、通常のエステル化により調製される。
例えば、化合物（）を、トリフルオロ酢酸中、
塩化イソブチリルでアクリル化する。 本発明は、また、本明細書中に記載の、カテコ
ールおよびジイソブチリルエステルアミノ化合物
の医薬上許容される付加塩も包含する。「医薬上
許容される塩」なる語は、例えば、医薬上許容さ
れる無機または有機酸から形成される通常の酸付
加塩を意味する。例えば、かかる通常の塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン
酸および硝酸などの無機酸由来の塩、ならびに、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、フエニル酢酸、グルタミン
酸、安息香酸、サリチル酸、スルフアニル酸、フ
マル酸、シユウ酸、トルエンスルホン酸などの有
機酸から調製される塩が含まれる。 本発明の医薬上許容される塩は、通常の化学的
方法により、合成することができる。一般に、該
塩は、遊離塩基を、化学量論量のまたは過剰の、
望ましい塩形成無機酸または有機酸と、適当な溶
媒または種々の溶媒の組合せ中で反応させること
により調製される。例えば、該遊離塩基を適当な
酸の水性溶液に溶解し、蒸発などの標準的方法に
より塩を回収することができる。あるいは、遊離
塩基を、低級アルカノール、２〜10個の炭素原子
を含有する対称性または非対称性エーテル、アル
キルエステル、またはその混合物などの有機溶媒
に溶かし、次いで、適当な酸で処理して、対応す
る塩を形成させることができる。塩は、標準的な
回収法、例えば、所望の塩の取または自然分離
により回収され、あるいは、塩が溶けない溶媒を
添加することにより沈澱させ、回収することがで
きる。 実施例 本発明を、以下の実施例でさらに詳しく説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 化合物の合成 実施例 １ 12.6ｇの水素化ナトリウム（50％油）を、各回
100mlのｎ−ヘキサンを用いて３回洗浄し、ドラ
イアイス／エタノール浴中で−20℃に冷却しなが
ら、撹拌下に200mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに懸濁させる。該懸濁溶液に、160mlのアセ
ト酢酸エチルを徐々に滴下する。水素の発生が停
止した後、49.0ｇのｍ−シアノベンジルブロミド
の200mlＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を
添加する。温度を室温に戻し、反応混合物を、一
夜静置する。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去
し、残渣を蒸留すると、49.8ｇの２−（3′−シア
ノフエニルメチル）−３−オキソ酪酸エチルが得
られる。沸点173℃／３mmHg。 実施例 ２ 38.2ｇの２−（3′−シアノフエニルメチル）−３
−オキソ酪酸エチルを、500mlの濃塩酸中、還流
下で２時間加熱する。該反応溶液に、500mlの水
を添加し、続いて、各回500mlの酢酸エチルを用
いて３回抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去する。得
られた３−（3′−オキソブチル）安息香酸を、500
mlのベンゼンおよび17mlの塩化チオニルと混合
し、還流下、２時間加熱する。反応溶液を、氷冷
した濃アンモニア水に滴下し、得られたアミド
を、500mlの酢酸エチルで３回洗浄する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンから再結晶すると、23.1ｇの３−（3′−
オキソブチル）ベンズアミドが得られる。融点
122〜125℃。 実施例 ３ 2.61ｇの３，４−ジベンジルオキシフエネチル
アミン塩酸塩および2.70ｇの３−（3′−オキソブ
チル）ベンズアミドを50mlのメタノールに溶か
し、該溶液に、0.47ｇのシアノ水素化ホウ素ナト
リウムを添加する。該反応溶液を室温で15時間静
置する。次いで、溶媒を留去し、残渣を300mlの
酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シ
リカゲルクロマトグラフイー（溶媒…クロロホル
ム：エタノール：酢酸＝90：８：２）に付すと、
2.91ｇの粘稠油状のＮ−〔２−（３，４−ジベンジ
ルオキシフエニル）エチル〕−１−メチル−３−
（３−カルバモイルフエニル）プロピルアミンが
得られる。 実施例 ４ 2.91ｇのＮ−〔２−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）エチル〕−１−メチル−３−（３−カル
バモイルフエニル）プロピルアミンを200mlのエ
タノールに溶かし、該溶液に0.3ｇのパラジウム
黒を添加する。該反応混合物を水素通気下にて室
温で４時間撹拌する。触媒を除き、溶媒を留去す
る。得られた残渣をクロマトグラフイー（溶媒…
クロロホルム：メタノール：酢酸＝80：17：３）
に付し、20％塩化水素／エタノールで処理する
と、1.15ｇの粉末状のＮ−〔２−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）エチル−１−メチル−３−（３
−カルバモイルフエニル）プロピルアミン塩酸塩
が得られる。 元素分析（C₁₉H₂₅O₃N₂Cl・H₂Oとして）

【表】 実施例 ５ 4.1ｇのＮ−〔２−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）エチル〕−１−メチル−３−（３−カルバモ
イルフエニル）プロピルアミン塩酸塩を、60mlの
トリフルオロ酢酸に溶かし、これに、8.6ｇの塩
化イソブチリルを添加し、室温にて４時間撹拌す
る。反応完了後、トリフルオロ酢酸を減圧下留去
し、得られた残渣を、さらにシリカゲルクロマト
グラフイーに付す。クロロホルムを用いると、溶
媒が最初に溶出し、次いでクロロホルムおよびメ
タノールの混合物（容量比90：10）で反応生成物
が溶出する。反応生成物を含有する溶出液を濃縮
すると、油状物質が得られ、該油状物質をシリカ
ゲルクロマトグラフイー〔溶媒…クロロホルム：
メタノール＝90：10（容量比）〕に付し、精製す
る。溶媒を留去すると、粘性油状物質が得られ
る。該油状物質を、酢酸エチル／K₂CO₃／水で
処理し、酢酸エチル層を分離する。酢酸エチル層
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、酢酸エチルを留去する。残渣を５mlのエタノ
ールに溶かし、該溶液に、3.3mlの25％HCl／エ
タノール溶液を加え、次いで、エチルエーテルを
加える。得られた油状物質を、デカンテーシヨン
により分離し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥する
と、3.0ｇの粉末状Ｎ−〔２−（３，４−ジイソブ
チルオキシフエニル）エチル〕−１−メチル−３
−（３−カルバモイル−フエニル）プロピルアミ
ン塩酸塩が得られる。 元素分析（C₂₇H₃₆O₅N₂・HClとして）

【表】 薬理試験 実施例 １ 第１表の値は、ペントバルビタールナトリウム
（30mg／Kg、静注）で麻酔したイヌより得られた
ものである。薬剤を投与するため右の大腿静脈に
カニユーレを挿入し、左の大腿静脈は血液サンプ
ルを抜きとるために用いる。全血液サンプルはヘ
パリンを加え、冷却した試験管に採取する。血液
サンプルを遠心分離して赤血球を分離し、血漿を
凍結させる。 対照血液サンプルを得た後、20μｇ／Kg／分の
ドブタミン注入を30分間続ける。注入期間中、
10、20および30分にて、血液サンプルを採取す
る。ドブタミン注入完了の１時間後に血液の第２
対照サンプルを採取し、20μｇ／Kg／分で化合物
（）の注入を開始する。化合物（）注入中、
10、20および30分に血液サンプルを採取する。 化合物（）およびドブタミンの血漿中の濃度
を、電気化学的検出HPLCを用いて測定する。電
圧＋600ｍＶのガラス炭素電極を備えた電流検出
装置に連結した、逆相オクタデシルシラン（C₁₈）
カラムを用いて、クロマトグラフイーを行なう。
移動層は、アセトニトリル：PH３の緩衝液（85：
15）からなり、該緩衝液（PH３）は、0.035M
KH₂PO₄、0.003Mクエン酸および0.002M
Na₂EDTAを含有する。流速1.5ml／分で、化合
物（）、ドブタミンおよび分析用内標（ドブタ
ミンのジオキシメチレン誘導体）は、それぞれ、
5.4および7.8に溶出する。 この分析法において、０、20、100、300および
500nｇ／mlの試験薬を加えた対照血漿（１ml）
を、100μｇの5M KH₂PO₄中溶液の内標100nｇ
を含有した、シラン化したガラス試験管（13×
128mm）に加える。サンプルを混合し、４mlの酢
酸エチルで２回抽出する。遠心分離に続いて合し
た有機抽出液を蒸発させ、残渣を200μｇの移動
層に溶かし、10〜15μづつをクロマトグラフ装
置に注入する。濃度範囲に対して、試験薬の内標
に対するピークの高さの比をプロツトし、検量曲
線を得、この曲線より、未知の血漿濃度を測定す
る。

【表】 第１表から明らかなように、化合物（）を投
与すると、ドブタミンよりも高い血液レベルが得
られ、これが、化合物（）がドブタミンの10倍
以上も有効である１つの理由となる（第２表参
照）。化合物（）の高い力価ゆえに、経口また
は経口腔粘膜投与に適した実用的なサイズの投与
形態が可能となる。 実施例 ２ 本発明の化合物の構造特性を示すために、化合
物（）と構造的に非常に類似した４つの物質を
合成し、その活性を、化合物（）の活性と比較
した。これらのテストにおいて、化合物（）お
よび４つの構造類似物質を共通のベースで比較で
きるように、ドブタミンを標準として用いる。第
１図および第２図は、ドブタミン、化合物（）
および化合物（）（ドブタミンおよび化合物
（）に構造的に最も類似した物質）を比較した
グラフである。化合物（）および４つの類似物
質を比較した値を第２表に示す。 第１図および第２図ならびに第２表のデータ
は、ペントバルビタールナトリウム（30mg／Kg、
静注）で麻酔したイヌについて得られたものであ
る。被験動物を人工呼吸に付し、胸部を切開し、
心臓を露出させる。心臓収縮を測定するために、
ウオルトン−ブロデイーひずみ計アークを右心室
に縫合する。腹大動脈に設置したカテーテルよ
り、動脈圧を測定する。心収縮力および動脈圧を
ガラスポリグラフ上に連続的に記録する。全薬剤
は0.9％NaCl溶液に溶かし、静注する。 データより明らかなごとく、化合物（）のみ
が、有効でかつ、血圧上昇という望ましくない副
作用がないことがわかる。明らかに、化合物
（）により達成される、ドブタミンより高い血
液レベルは、効能において、極めて有利となる。
第２表に示すように、等しい変力作用を生じるた
めに必要な化合物（）の投与量は、ドブタミン
の約1/10である。また、血圧に対する化合物
（）の不利な副作用の起こる可能性は、ドブタ
ミンより大きくない。心収縮性を50％増強するの
に要する投与量の４倍を投与した場合でさえも、
化合物（）は、血圧に何の変化も起こさなかつ
た。 化合物（）および化合物（）の比較によ
り、カルバモイル基（CONH₂）のメタ位である
ことが必要なことがわかる。カルバモイル基がパ
ラ位にある場合、強心力価は、メタ位にある場合
の1/3以下である。しかし、効力の損失よりさら
に重要なことは、第２表および第１図に示したよ
うに、メタ位ではなくパラ位にカルバモイル基が
ある場合の血圧における危険な上昇である（第２
図）。 効力および血圧基準を満足するのに要するさら
に詳細な構造上の必要条件は、アミン官能基と、
カルバモイル基が結合しているフエニル環の間が
イソブチル（１−メチルトリメチレン）で結合し
ていることである。該結合が、化合物（）にお
けるような分岐していないでかつ化合物（）と
同じ鎖長である場合、効力は減少し、望ましくな
い血圧の上昇が起こる。化合物（）のように、
結合基が短くなつてエチレンになつた場合、血圧
の上昇はみられないが、変力効果がドブタミンに
比べて著しく良いということはない。さらに、化
合物（）より、カルバモイル基がメタ位からパ
ラ位に移つた場合、血圧の副作用が再びあらわれ
ることがわかる。

【表】 実施例 ３ 飲み込んだ場合の化合物（）の効果をテスト
するために、心臓においておこる心収縮作用を測
定するための小型圧力トランスデユーサーを装備
した、訓練したイヌを使用した。別々の日に、意
識のあるイヌを、プラセボ、ドブタミン（５mg／
Kg）または化合物（）（５mg／Kg）でテストし
た。第３図に示すように、ドブタミンではプラセ
ボよりも著しく優れた応答を生じない。ドブタミ
ンとちがつて、化合物（）は、２時間以上も持
続する強い変力作用をひきおこした。 前記の方法を実施する３カ月前に、小型圧力ト
ランスデユーサーを、各イヌの左心室に設置し
た。該イヌを、カプセルを飲み込み、３時間安静
にしているように訓練した。この間、左心室の圧
力を連続的にガラスポリグラフ上に記録した。ま
た、左心室の圧力の電気的に微分されたシグナル
も記録した。この微分はLVdP／dtとしてあらわさ れる。このLVdP／dtは、左心室から発生する量で あつて、心収縮力の指数とされる。 テストの各々の日に、イヌに、空（プロセボ）、
あるいはドブタミン（５mg／Kg）または化合物
（）（５mg／Kg）のはいつたゼラチンカプセルを
飲み込ませた。次いで、イヌがカプセルを飲みこ
んだ後２時間の心収縮力を記録した。 前記の結果より、化合物（）は、飲み込んだ
場合有効であることがわかつたが、この投与経路
は、口腔粘膜適用ほど安全ではない。化合物
（）は、ドブタミンとともに、不整脈またはア
ンギナ（虚血性心疾患における）をひきおこす可
能性が低いが、過剰に投与すると、これらの副作
用が生じ得る。薬剤が飲みこまれた後、いずれか
の副作用が起きた場合、該薬剤を体内から除去す
ることはできない。つまり、薬剤が消滅するのを
待つことしかできない。一方、薬剤を口腔粘膜か
ら投与し、望ましくない副作用が起こつた場合、
薬剤を含有した装置は容易に口から抜きとること
ができる。この理由により、口腔粘膜適用が好ま
しい投与経路である。 実施例 ４ 化合物（）およびそのジイソ酪酸エステル
（化合物Ａ）の効能をテストするため、ドブタ
ミン、化合物（−Ａ）、化合物（）のジピバ
リルエステル化合物（−Ｂ）、および化合物
（）のジイソ酪酸エステル誘導体（化合物−
Ａ）を口腔粘膜適用した後の変力効果を、19匹の
麻酔したイヌについて比較した。イヌは、前記の
ように、ペントバルビタールナトリウムで麻酔を
かけ、左頚動脈を通して挿入し、ミラー トラン
スデユーサーチツプカテーテルを、左心室に設置
した。このカテーテルから左心室の圧力が得ら
れ、電気的に微分して、dP／dtを得る。 イヌをあおむけにして、硬口蓋が水平になるよ
うに、頭および鼻を位置させた。対照dP／dt値を得 た後、適当な時間に、試験薬を硬口素に適用し
た。該試験薬は、望ましい投与量が溶液2.5ml中
に含まれるように濃度を調節する蒸留水中の50％
メタノール溶液でできている。該薬剤溶液を硬口
蓋の100mm²の部分に塗布し、口蓋上にぬつた薬剤
溶液にパラフイルムをかぶせた。 第４図に、この経路における化合物（−Ａ）
の効果を示した。化合物（）のジイソ酪酸エス
テルの有効性に対し、ジピバリルエステル（化合
物−Ｂ）は、僅かの応答しかひきおこさなかつ
た。また、第３表に示したように、化合物のジ
イソ酪酸エステルでは応答はみられなかつた。

【表】

【表】 第３表に示した結果より、明らかに、この経路
によると化合物（−Ａ）が最も有効であること
がわかる。1.39mg／Kgのジイソ酪酸エステル誘導
体（化合物−Ａ）の投与量では、２mg／Kgの親
化合物（）より大きな応答が起こる。１モルベ
ースでは、化合物−A1.39mgは、化合物（）
の２mgの投与量の1/2に匹敵する。従つて、これ
らのテストにおいて、化合物（−Ａ）は化合物
（）の２倍有効であつた。 実施例 ５ ジイソ酪酸エステルが、高い粘膜吸収を示す程
度は、第４表に示すように、２匹の麻酔したイヌ
に静注した場合と等しい変力効果を起こすのに要
する化合物および化合物（−Ａ）の投与量の
比較によりわかる。

【表】 静注した場合、ジイソ酪酸エステル（化合物
−Ａ）の効能は、もとのカテコール（化合物）
より９倍小であつた。さらに、口腔粘膜投与経路
では、該エステルの効果は、その親化合物の２倍
大であつた。従つて、該エステル誘導体は、口腔
内粘膜から、その親化合物よりも18倍よく吸収さ
れる。 この様に吸収が良い事は、ジイソ酪酸エステル
が親化合物よりも、より確実に、首尾一貫して吸
収されることを意味する。投与の確実性および一
貫性は、心疾患の患者の治療に強力な変力剤を使
用する場合、最も重要である。こうした理由によ
り、化合物（−Ａ）が、口腔粘膜経路に好まし
い化合物である。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はドブタミン、化合物
（）および化合物（）の効力を比較したグラ
フ、第３図はドブタミン、プラセボおよび化合物
（）の薬理テストの結果を示すグラフ、第４図
は化合物（−Ａ）の効果を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒは、水素またはイソブチレートを意味
   する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸
   付加塩。 ２ Ｒが水素である前記第１項の化合物。 ３ Ｒがイソブチレートである前記第１項の化合
   物。 ４ Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
   エチル〕−１−メチル−３−（３−カルバモイルフ
   エニル）プロピルアミン塩酸塩である前記第１項
   の化合物。 ５ Ｎ−〔２−（３，４−ジイソブチリルオキシフ
   エニル）エチル〕−１−メチル−３−（３−カルバ
   モイルフエニル）プロピルアミン塩酸塩である前
   記第１項の化合物。 ６ 心臓収縮性低下の温血動物に有効量の式： 〔式中、Ｒは、水素またはイソブチレートを意味
   する〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される
   酸付加塩を投与することを特徴とし該動物の心収
   縮性を増強する方法。 ７ Ｒが水素であり、該化合物を経口投与する前
   記第６項の方法。 ８ Ｒがイソブチルであり、該化合物を口腔内粘
   膜投与する前記第６項の方法。 ９ Ｒが水素であり、該化合物を静注する前記第
   ６項の方法。 １０ Ｒがイソブチルであり、該化合物を経口投
   与する前記第６項の方法。 １１ 心収縮性低下の治療に有効な量の式： またはその医薬上許容される塩、および医薬上
   許容される担体からなることを特徴とする単位投
   与形態の医薬組成物。 １２ 心収縮性低下の治療に有効な投与量の式： またはその医薬上許容される塩、および医薬上
   許容される担体からなることを特徴とする単位投
   与形態の医薬組成物。