JPH0382472A - 生体内長期埋植材及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は皮下、上皮下、粘膜下、腹腔、胸腔、臓器内、
脂肪組織内に長期間埋植が可能な埋植材（以下、インブ
ラント材ともいう）及びその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

従来、この種の材料としては医療用シリコーン、アパタ
イト、更にポリウレタン、ポリエステル、ポリプロピレ
ンなどの合成高分子があり、例えば医療用シリコーンは
人工乳房、ティシュ−エキスパンダー等に応用されてお
り、またアパタイトは人工骨、人工歯根等への応用が検
討されている。

これらのうち医療用シリコーンを除く各種合成高分子は
、生体にとって異物性が高く、生体内に長期間埋植した
場合、炎症反応が生じ、生体適合性の点で問題があった
。一方材料としては生体適合性のみでなく、−膜内には
次のような理工学的条件を満たしていることが必要であ
る。

■、強度等の必要な物理的性質を有している。

■、加工、底型が容易である。

■、生体内で長期間埋植されていても化学的、物理的特
性が変化しない。

■、滅葭ができる。

これらの条件からみると医療用シリコーンは生体適合性
が比較的改善され、長期間埋植しても炎症反応が少ない
が、周囲に厚いカプセルを生じやすい上、強度が充分で
はないために使用部位、使用方法にかなりの制限がある
。一方アバタイトもカプセル化を生じる上、逆に柔軟性
に欠けるためにやはり使用部位、使用方法が制限され、
また加工、底型がしにくいなどの欠点がある。このカプ
セル化は出血、疼痛、拘縮を招き、また発癌との関連も
指摘されているものである。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、生体適合性が良好であると共にカプセル化が
生じ難＜、かつ上記理工学的条件を満たし、更に使用部
位、使用方法に制限のない生体内長期埋植材の提供を課
題とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、人造生体器官用基材表面に反応性官能基を介
して水溶性高分子物質からなる含水層を形成することに
より上記課題を解決しうろことを見出したものである。

即ち、本発明の生体内長期埋植材は、人造生体器官用基
材の表面に存在する反応性官能基と、水溶性高分子物質
又はその誘導体とをイオン結合又は共有結合させること
により、少なくとも生体組織と接触する人造生体器官用
基材表面を該水溶性高分子物質又はその誘導体により被
覆したことを特徴とする。

以下、本発明の具体的構成について説明する。

本発明における生体内長期埋植材とは、少なくとも１ケ
月以上にわたり連続して皮下、上皮下、粘膜下、腹腔、
胸腔、臓器内、脂肪組織内等の生体内に！置する部材を
いい、具体的には次のようなものを指す。

■、皮下：埋込型薬液注入ボート、人工乳房、ティシュ
−エクスパングー、人工畢丸、人工陰茎、人工耳介、心
臓ペースメーカー、人工弁、人工肛門 ■、粘膜下：人工歯根 ■、腹腔、胸腔：癒着防止膜、人工心臓、人工血管■、
臓器内：人工骨、人工関節、人工膜、人工尿道、人工血
管、人工弁 ■、脂肪組織内：人工膵臓 ■、その他：人工気管、人工食道、人工咽頭本発明の生
体内長期埋植材は、人造生体器官用基材における生体＆
Ｉ織と接触する少なくとも表面が水溶性高分子物質又は
その誘導体で被覆されていればよく、被覆層を形成する
のに用いる水溶性高分子物質は、人造生体器官用基材上
にイオン結合又は共有結合により固定される。このよう
な水溶性高分子物質は、原則として鎖状で架橋を有さな
く、−ＯＨ，ＣＨＮＨｚ　、−Ｃｏ○Ｈ，−ＮＨｚ　、
−ＣＯＯ−、５０３−、ＮＲｚ　”などの親水基をもつ
もので、 天然水溶性高分子 １）デンプン系 カルボキシルメチルデンプン、ジアルデヒドデンプン ２）セルロース系 ＣＭＣ，ＭＣ，ＨＥＣ，ＨＰＣ ３）タンニン、リグニン系 タンニン、リグニン ４）多ｔｊｉ類系 アルギン酸、アラビアゴム、グアーガム、トラガントガ
ム、タマリンド種 ５）タンパク質 ゼラチン、カゼイン、にかわ、コラーゲン合成水溶性高
分子 １）ＰＶＡ系 ポリビニルアルコール ２）ポリエチレンオキサイド系 ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール ３）アクリル酸系 ポリアクリル酸ソーダ ４）無水マレイン酸系 メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体５）フタ
ル酸系 ポリヒドロキシエチルフタル酸エステル６）水溶性ポリ
エステル ポリジメチロールプロピオン酸エステル７）ケトンアル
デヒド樹脂 メチルイソプロピルケトンホルムアルデヒド樹脂 ８）アクリルアミド系 ポリアクリルアミド ９）ポリビニルピロリドン ｖＰ １０）ポリアミン ポリエチレンイミン １１）ポリ電解質 ポリスチレンスルホネート １２）水溶性ポリアミド 等がある。

また、その誘導体とは水溶性に限定されず、上 配水溶性高分子物質を基本構成としていれば、特に制限
はなく、不溶化されたものについても後述の如く分子鎖
に自由度がありかつ含水するものであればよい。

例えば、上記水溶性高分子物質の縮合、付加、置換、酸
化、還元反応などで得られるエステル化物、塩、アミド
化物、無水物、ハロゲン化物、エーテル化物、加水分解
物、アセタール化物、ホルマール化物、アルキロール化
物、４級化物、ジアゾ化物、ヒドラジド化物、スルホン
化物、ニトロ化物、イオンコンプレックス、 ジアゾニウム基、アジド基、イソシアネート基、酸クロ
リド基、酸無水物基、イ逅ノ炭酸エステル基、アミノ基
、カルボキシル基、エポキシ基、水酸基、アルデヒド基
等、反応性官能基を２個以上有する物質との架橋物、 ビニル化合物、アクリル酸、メタクリル酸、ジエン系化
合物、無水マレイン酸等との共重合物などがある。

また、これらの水溶性高分子物質の縮合または付加反応
や置換反応などで得られる誘導体や、−部架橋などされ
た、いわゆる不溶化処理されたものについても含水可能
であれば使用できる。

これらを、少なくとも人造生体器官用基材表面に存在又
は導入された反応性官能基とイオン結合又は共有結合さ
せることにより人造生体器官用基材上に担持された含水
層を得ることが可能となり、水に溶けることなく持続的
な生体適合性表面を得ることができる。水溶性高分子物
質としては特に制限はないが、セルロース系、無水マレ
イン酸系、アクリルアミド系、ポリエチレンオキサイド
系、水溶性ポリアミドなどが最も代表的なものとして挙
げられる。特にヒドロキシプロピルセルロース、メチル
ビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、ポリアクリル
アミド、ポリエチレングリコール、水溶性ポリアミド（
東し株式会社　ＡＱナイロンＰ−ＴＯ）は、安価で入手
しやすく、安全性においてもよい物質である。

これら水溶性高分子物質の平均分子量は、特に制限はな
いが３〜５００万程度のものが生体適合性も高く、適度
な厚さに、しかも含水時における膨潤炭も著しく大きく
ない含水層が得られ好適である。

少なくとも人造生体器官用基材表面上に存在する反応性
官能基は、前記水溶性高分子物質と反応し、結合ないし
架橋して固定するものであれば特に制限はないが、ジア
ゾニウム基、アジド基、イソシアネート基、酸クロリド
基、酸無水物基、イミノ炭酸エステル基、アミノ基、カ
ルボキシル基、エポキシ基、水酸基、アルデヒド基等が
考えられ、特にイソシアネート基、アミノ基、アルデヒ
ド基、エポキシ基が好適である。

そして人造生体器官用基材がポリウレタン、ポリアミド
等の反応性官能基がすでに含有されているものの場合に
は、特に反応性官能基を導入することなくそのまま水溶
性高分子物質と結合させることができるが、反応性官能
基を含有していない人造生体器官用基材を使用する場合
には、前述のように反応性官能基を有する物質にて処理
し、反応性官能基を人造生体器官用基材に存在させ、こ
の上に水溶性高分子物質をイオン結合又は共有結合させ
る。結合形態は共有結合、イオン結合の形態があるが、
持続性の点を考慮すると共有結合が最も好ましい。

このような反応性官能基を有する物質としては、例えば
エチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシア
ネート、キシレンジイソシアネート、トルエンジイソシ
アネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、ナフタ
レンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネ
ート、フェニレンジイソシアネート、シクロヘキシレン
ジイソシアネート、トリフェニルメタントリイソシアネ
ート、トルエントリイソシアネートなどのポリイソシア
ネート、およびこれらポリイソシアネートとポリオール
のアダクトまたはプレポリマーなと、更に例えば低分子
ポリアミンとしてエチレンジアミン、トリメチレンジア
ミン、１，２−シアミノブロパン、テトラメチレンジア
ミン、１．３−ジアミノブタン、２．３−ジアミノブタ
ン、ペンタメチレンジアミン、２１−シア５ノペンタン
、ヘキサメチレンジアミン、オクタメチレンジアミン、
ノナメチレンジアミン、デカメチレンジアミン、ウンデ
カメチレンジアミン、ドデカメチレンシアミン、トリデ
カメチレンジアミン、オクタデカメチレンジアミン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルト
リメチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルトリメチレンジ
アミン、Ｎ、Ｎ−ジブチルトリメチレンジアミン、Ｎ、
　Ｎ、　Ｎ’トリエチルエチレンシアξン、Ｎ−メチル
トリメチレンジアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニ
レンシアごン、Ｎ、Ｎ−ジメチルへキサメチレンジアミ
ン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、
テトラエチレンペンタミン、ヘブタエチレンオクタミン
、ノナメチレンジアミン、１．３−ビス（２’−アミノ
エチルアミノ）プロパン、ビス（３’−アミノプロピル
）アミン、１．３−ビス（３’−アミノプロピルアミノ
）プロパン、１．２．３−トリアミノプロパン、トリス
（２−アミノエチル）アミン、テトラ（アミツメチル〉
メタン、メチルイミノビスプロビルアミン、メチルイミ
ノビスエチルアミン、エチルイミノビスエチルアミン、
Ｎ−アミノプロピル−２モルホリン、Ｎ−アミノブリビ
ル−２−ピペコリン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）　
トリメチレンジアミン、キシリレンジアミン、フェニレ
ンシアミン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−
（２−ア旦ルエチル）エタノールアミン、Ｎ−アミノエ
チルピペラジン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン、Ｎ、　Ｎ。

Ｎ’Ｎ’−テトラメチルテトラメチレンジアミンなどが
挙げられる。

高分子ポリアミンとして （Ｉ）アミンとアルキレンシバライドあるいはエピクロ
ルヒドリンから台底されるポリ（アルキレンボリア電ン
）　　（（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙ
ｍｅｒ　５ｃｉｏｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ）、１０巻、６１６ベージ〕、（ｎ）エチレンイミン
、プロピレンイミンなどのアルキレンイミンの開環重合
によって得られるアルキレンイミン重合体（（Ｅｎｃｙ
ｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏ１ｙａ＋ｅｒ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１巻、７３
４ページ〕、 （Ｉ［［）その他、ポリビニルア果ン、ポリリジンなど
のポリアミン、 さらに、グルタルアルデヒド、テレフタルアルシデヒド
、イソフタルアルデヒド、ジアルデヒド、でんぷん、ガ
リオキサール、マロンアルデヒド、コハク酸アルデヒド
、アジプアルデヒド、ピメリンジアルデヒド、スペリン
ジアルデヒド、マレインアルデヒド、２−ペンテン−１
，５−ジアルデヒドなどのポリアルデヒド、 さらにエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリ
エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレン
グリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレンジグ
リシジルエーテル、ヘキサンジオールジグリシジルエー
テル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル
などのポリエポキシドがある。

なお、これらのうちでは特に４，４゛−ジフェニルメタ
ンジイソシアネート、トリレンジイソシアネートとトリ
メチロールプロパンとのアダクト（付加体）、ヘキサメ
チレンジイソシアネートとトリメチロールプロパンとの
アダクト、あるいはそのトリマー、ジエチレントリアミ
ンが最も好ましい。

また、本発明において用いる人造生体器官用基材につい
ては特に制限はなく、用いる人造生体器官用基材として
は、例えばポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル
、ポリスチレン、ポリアクリル酸エステル、ポリメタク
リル酸エステル、ポリアクリロニトリル、ポリアクリル
アミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリ無
水マレイン酸、ポリエチレンイミン、ポリウレタン、ポ
リ酢酸ビニル、シリコーン樹脂、各種ラテフクス、さら
にはこれらの各種共重合体、ブレンド体等の各種有機高
分子の人造生体器官用基材や、ガラス、セラミックス、
ステンレス等の各種無機ないし金、２人造生体器官用基
材のいずれであってもよい、従って、本発明における人
造生体器官用基材について特に制限がないことにより、
本発明のインブラント材は、前述のように例えば人工乳
房、ティシェエキスパンダー、癒着防止膜、人工歯根、
人工骨、人工関節等極めて広い範囲に利用可能である。

そして、これら人造生体器官用基材中には、必要に応じ
各種添加剤が含有されていてもよい。

このような人造生体器官用基材上に、本発明の被覆層を
形成するには、以下のようにすればよい。

反応性官能基を含有しない通常の人造生体器官用基材を
用いる場合には、まず下地層を形成する。

下地層を形成するには、前記した反応性官能基を有する
化合物を含む溶液中に人造生体器官用基材を漫潰し、そ
の後乾燥すればよい。

このような場合、用いる溶媒としては、例えば、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサ
ノン等のケトン系、酢酸ブチル、酢酸エチル、カルピト
ールアセテート、ブチルカルピトールアセテート等のエ
ステル系、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、テト
ラヒドロフラン等のエーテル系、トルエン、キシレン等
の芳香族系、ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル系
、アルコール系等いずれを用いてもよい。

ただ、溶媒としては、特に樹脂製人造生体器官用基材（
場合によっては前述の人造生体器官用基材の表面に予め
形成した樹脂製コーティング層）を溶解ないし膨潤させ
るものであることが好ましい、これにより、被覆層の被
着強度が向上し、持続効果がより大きくなるからである
。

このような溶媒としては、特にメチルエチルケトン、シ
クロヘキサノン、テトラヒドロフラン、キシレン、メチ
ルアルコール等が好適である。

なお、浸漬処理の他、刷毛ぬり、スピンナーコート等も
可能である。

引き続く乾燥工程は、溶媒を蒸散させるものであり、通
常、室度〜８０℃程度にて、５分〜４８時間程度行えば
よい。

なお、前記したように、人造生体器官用基材表面に予め
接着層をコートする場合には、常法に従えばよい。

次いで、下地層を形成した人造生体器官用基材は（場合
にようは下地層を形成することなく〉、本発明の水溶性
高分子物質を含む溶液で処理される。

この場合に用いる溶媒は、人造生体器官用基材もしくは
接着層に存在する反応性官能基と反応しないもの、すな
わちイソシアネート基、アミノ基に反応性のないもので
、特にメチルエチルケトン、ＴＨＦ、アセトン等が好ま
しい、特に人造生体器官用基材に対する溶解性や膨潤性
を有するものが好適である。

そしてその濃度は０．１〜１５％、特に０．５〜ｌＯ％
程度とするのが好適である。

また、処理は前記同様、通常は浸漬処理によるが、この
他各種コーティング法を用いることもできる。

なお、処理温度は室温〜８０℃、処理時間は１秒〜４８
時間程度とする。

そして、引き続く乾燥工程は、常温〜８０℃程度にて、
５分〜４８時間程度行えばよい。

〔作用及び発明の効果〕

本発明のインブラント材は、人造生体器官用基材表面に
反応性官能基を介して水溶性高分子物質又はその誘導体
からなる被覆層を設けることにより、生体内に長期間埋
植されても炎症反応や癒着をほぼ防止することができ、
また生じるカプセル層もその厚さを低減させることがで
きる。その結果出血や疼痛も減少させることができるも
のである。

更に使用部位によって人造生体器官用基材を選択し、理
工学的条件を満たすことができるので、応用範囲は極め
て広い、即ち、前述のように柔軟性を要求される人工乳
房、ティシュ−エキスパンダー、癒着防止膜等から、硬
度を要求される人工歯根、人工骨、人工関節に至るまで
、その適用部位は多岐にわたることができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

〔実施例１〕 メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体（ＧＡＮ
ＴＲＥＴＺ　ＡＮ−１６９；　ＭＷ−１５０万ＧＡＰ社
製）の１０　ｗ／ｖ％エタノール溶液を攪拌しながら、
還流温度（７３℃）で２４時間反応を行った。ｔＩＩ液
をヘキサンで貧溶媒置換し、得られた固形物を乾燥、粉
砕後更に真空乾燥を行ってメチルビニルエーテル／マレ
イン酸モノエチルエステル共重合体（以下略してＰＶ？
ｌ／ＭＥという）粉末を得た。得られたＰＶＭ／ＭＥの
エステル化度は４７〜５０％であった。

〔実施例２〕 大きさ２０　Ｘ　２０ｍ−５厚さ０．４０のポリ塩化ビ
ニル（以下、ＰｖＣという）を４，４′−ジイソシアン
酸メチレンジフェニル（以下、ＭＤＩ　という）の１　
ｗ／ｖ％メチルエチルケトン（以下、ＭＥＫという）溶
液に１分間浸漬後、６０℃のオーブン中で３０分間乾燥
させた。

次に実施例１で得られたＰＶＭ／Ｍｌ！のｌ　ｗ／ｖ％
テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという）溶液に１秒
間浸漬した後、６０℃のオーブン中で２４時間乾燥させ
た。

更にＮａＨＣＯｓ　Ｏ，０１ｗ／ｖ％、ＮａＣ１Ｏ，９
ｗ／ｖ％の水道水溶液中で４５℃で２時間洗浄を行った
後、更に水道水及び蒸溜水で洗浄を行い、乾燥後エチレ
ンオキサイドガス（以下、ＥＯＧという）滅菌をしてサ
ンプル八を得た。

〔実施例３〕 ポリスチレン樹脂をＭＤＩの２　ｗ／ｖ％アセトン溶液
に１秒間浸漬した後、６０℃のオーブン中で３０分間乾
燥した。

次に実施例１で得たＰＶ？Ｉ／ＭＥの１　ｗ／ｖ％ＴＨ
Ｆ／アセトン混合溶媒（ＴＨＦ：アセトン＝１：２ｖ／
ｖ）溶液に１秒間浸漬した後、６０℃のオーブン中で２
０時間乾燥した。

以降、実施例２と同様に洗浄、滅菌を行い、サンプルＢ
を得た。

〔実施例４〕 ポリカーボネイト（三菱ニーピロンＲ５２５Ｍ）を実施
例３と同様の方法で処理してサンプルＣを得た。

〔実施例５〕 実施例２で使用したｐｖｃと同材質の直径２０ｍｍ。

厚さ０．４ｍｔｓの円形シートをＭｉｌｌのＩ　　Ｎ／
Ｖ％ＴＨＦ溶液に５秒間浸漬した後、６０℃のオーブン
中で３０分間乾燥した。

次に実施例１で得たＰＶＭ／ＭＥの１　ｗ／ｖ％ＴＨＦ
溶液に１秒間浸漬した後、６０℃のオーブン中で２０時
間乾燥した。

以降、実施例２と同様に洗浄、滅菌を行い、サンプルＤ
を得た。

〔実施例６〕 直径２０ｍｍ、　Ｈす０．４１１１１１＋７）医療用’
ｙ＋）コーンシート（ダウ　コーニング社５ＩＬＡＳＴ
ＩＣ５００−５移植材料、医療用シート）をＭＤＩのＩ
１１／ν％ＴＨＦ溶液に１０秒間浸漬した後、６０℃の
オーブン中で３０分間乾燥した。

次に実施例１で得たＰＶＭ／ＭＥ　Ｏ）　１　ｗ／ｖ％
ＴＨＦ溶液に５秒間浸漬した後、６０℃のオーブン中で
２０時間乾燥した。

以降、実施例２と同様に洗浄、滅菌を行い、サンプルＥ
を得た。

〔比較例１〕 実施例２で使用した物と同材質、同形状のｐｖｃシート
をＥＯＧ殺菌し、サンプルＦを得た。

〔比較例２〕 エラストマー医療用ポリウレタン（エム・デイー化戒社
、ペレセン２３６３−６５０医療用グレード）を大きさ
２０　Ｘ　２０ｍｍ、厚さ０．５間のシート状に底形し
た後、ＥＯＧ滅菌し、サンプルＧを得た。

〔比較例３〕 大きさ２０　Ｘ　２０１＋ｌ＋１１、厚さ０．５１１１
１のポリプロピレン（三菱油化社　ＭＡ６）をＥＯＧ滅
菌し、サンプルＨを得た。

〔比較例４〕 ダウ・コーニング社の医療用シリコーン（５ＩＬＡＳＴ
ＩＣＭＤＸ４−４２１０　、医療用グレード）を８０’
Ｃテ３０分間キュアして大きさ２０　Ｘ　２０ｍ１１１
％厚さ０．５ａ＋ｍ（７）シートを作製した後、ＥＯＧ
滅菌し、サンプルＩを得た。

〔比較例５〕 ８５０℃で２時間仮焼後追粒成型した後、１３００”Ｃ
で２時間焼結した直径１５＋ｍ、厚さｌｌｌ１１のヒド
ロキシアパタイト焼結体を　ＥＯＧ滅菌し、サンプルＪ
を得た。

〔比較例６〕 実施例２で使用した物と同材質の直径２０ｓ＋ｍ、厚さ
０．４ｍ５（７）　ＰＶＣシートをＴ　ＨＦ中に５秒間
浸漬した後、６０℃のオーブン中で２０時間乾燥した後
、実施例２と同様に洗浄、滅菌を行い、サンプルＫを得
た。

〔比較例７〕 実施例６で使用した物と同材質、同形状のシリコーンシ
ートを　ＥＯＧ滅菌し、サンプルＬを得た。

〔試験例１〕・・・（腹腔内埋植試験：ラント）実施例
２で作製したサンプルＡを、ラット腹腔内に埋植して、
抗癒着性、抗炎症性を評価した。

動物は約２００ｇのＷｉｓｔａｒ−ＫＹ系雌ラットを用
いた。ベンドパルビタールを４ｈｇ／Ｋｇ　ＢＪ、静脈
内投与して、麻酔した後、腹部を手術用イソジンで濡ら
し、毛剃り用カミソリで制電した。皮膚をヒビテンアル
コールで消毒後、正中で皮膚と腹膜に縦切開（長さ約２
ｃｍ）を加え、腹腔内に試料を１個挿入した。切開口は
、角針付ポリアミド糸で結節縫合した。対照として同じ
大きさの人造生体器官用基材だけからなる試料（比較例
１）を別のラットにも同様に１個ずつ埋植した。埋植後
、２８日、５６日目にそれぞれ各群１匹ずつ層殺し、埋
植物を取り出し、肉眼観察を行った後、１０％中性緩衝
ホルマリンで固定し、病理組織学的検索を行った。即ち
固定の終了した埋植物を巾０．５ｃｍ程度の短冊状に切
り出し、水洗後、エタノール、次にキシレンで透徹し、
最後にパラフィン溶液（６０℃）で置換し、パラフィン
中に包埋し、冷却してパラフィンプロ、りとした、この
パラフィンブロックを大和特製回転式ξクロドームにて
、厚さ４μｍに薄切し、スライドガラスにすくい、スラ
イド標本とし、ＨＥ染色を施した。これを病理組織学的
に観察した。結果を下記第１表に示す。

（以下余白） 未被覆ｐｖｃでは、明らかな脂肪組織との癒着が認めら
れ、組織学的には２８．５６日後共、単核細胞の反応が
顕著であり、異物性が高く、生体適合性の低い材料であ
ると考えられる。それに対して本発明の被覆　ＰＶＣ（
実施例２）では、癒着は完全に防止され、かつ炎症細胞
の反応がなく、即ち異物性が低く、生体適合性が高い材
料であることが示唆される。

〔試験例２〕・・・（皮下埋植試験：ラント〕実施例２
で作製した試料をラット背部皮下に埋植して、生体適合
性を評価した。動物は約２００ｇの１ｌｉｓｔａｒ−Ｋ
Ｙ系雌ラットを用いた。ベンドパルビタールを４０ｍｇ
／Ｋｇ　ＢＪ、静脈内投与して、麻酔した後、背中を手
術用イソジンで濡らし、毛剃り用カミソリで刺毛した。

開部皮部をヒビテンアルコールで消毒後、正中で皮膚に
縦切開（長さ約２Ｃｍ）を加え、そこからハサミを挿入
し、皮下ポケットを左右に作った。この左右に１ケずつ
、計２枚の試料を挿入した。試料は実施例２で作製した
被覆ｐｖｃの他に、対照として未処理ＰＶＣ（比較例１
）、医療用ポリウレタン（比較例２）、ポリプロピレン
（比較例３）、医療用シリコーン（比較例４）、ヒドロ
キシアパタイト焼結体（比較例５）を使用した。埋植後
、８週間目に剖検に供し、肉眼観察の後、周囲皮膚Ｍｉ
織と共に試料を取り出し、ホルマリン固定した。固定後
、皮膚を切断し、皮下に埋植された検体だけをビンセン
トで静かに抜き取り、周囲に形成された組織だけを、試
験例１と同様に病理＆１ｌｖａ学的に検索した。

結果は以下の通りであった。

医療用ポリウレタン、ポリプロピレンはいずれも７週間
を経過した時点で皮膚を突き破って、試料片の一角が露
出した。その他の試料はいずれも著変はなかった。肉眼
所見及び試料周囲の病理所見を第２表に示す。

第２表 以上の結果、長期皮下埋植時においても、本発明により
ＰｖＣにＰＶＭ／ＭＥを被覆したものは、人造生体器官
用基材が有する生体非適合性をマスクするのみならず、
他の材料に比較してもその形成カプセル層の点で優れて
いた。

〔試験例３〕・・・（Ｉｌｌ腔内埋植試験：マウス）試
験例１と同様に、マウス腹腔内に埋植して、本発明のイ
ンブラント材の効果を評価した。

試料は実施例５．６、比較例６．７である。

埋植後、１４．２８．５６日目にそれぞれ各群２例ずつ
層殺し、試料及び周囲組織を肉眼及び病理組織学的に検
索した。その結果を下記第３表に示す。

（以下余白） 第３表かられかるように、ｐｖｃを人造生体器官用基材
とした場合は、水溶生高分子物質で被覆することにより
、試験例１　（ラント）とほぼ同様、癒着防止、炎症低
減、カプセル厚低減などの効果を認めた。そしてそれは
、腹腔の上皮細胞である中皮細胞が薄い基質（基底膜）
を介して、水溶生高分子物質層に生着することにより達
成されることが多い。

一方、医療用シリコーンを人造生体器官用基材とした場
合は、未被覆品が腹膜炎を誘発するのに対して、本発明
による水溶生高分子物質で被覆すると、それが殆ど抑制
され、薄いカプセルが形成されるに留まった。

〔試験例４〕・・・毒性試験：マウス 実施例２で作製した被覆ｐｖｃシートを生理食塩水に漬
けて水和した後、蒸溜水で良く塩分を落としてからスパ
ーチルを用いてシート表面の被覆層を強制的に掻き落と
し、生理食塩水中に懸濁させた。これを２４７μｇ／ｓ
ｊ！の濃度に調整し、３２．４及び６７．５　ａｌｌ／
　ｋｇをマウス尾静脈より投与した。

その結果、各群とも死亡例は認められなかった。

病理組織学的には、投与された細片は全て純毛細血管に
栓塞した。投与後１〜４週の間は、間部への単核球浸潤
を認めたが、それも６週間以降は認めず、その周囲及び
間隙に極めて少数の繊維芽細胞が散見されるに留まった
。また栓塞部も、４週間以降再疎通像を認め始め、細片
表面に薄い基質を介して血管内皮細胞が被覆し始めた。

以後、６５週間後まで細片は一層の内皮細胞に覆われ、
またその内部間隙に少数の繊維芽細胞を容れた状態でそ
こに観察されたが、炎症や癌化は一切認められなかった
。

実施例では水溶性高分子として、無水マレイン酸系高分
子物質を示したが、セルロース系高分子物質、ポリエチ
レンオキサイド系高分子物質、水溶性ポリアミド系高分
子物質でもほぼ同様の結果が得られ、本発明は実施例に
限定されるものではない。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）人造生体器官用基材の表面に存在する反応性官能
   基と、水溶性高分子物質又はその誘導体とをイオン結合
   又は共有結合させることにより、少なくとも生体組織と
   接触する該人造生体器官用基材表面に該水溶性高分子物
   質又はその誘導体を被覆した生体内長期埋植材。
2. （２）反応性官能基が、反応性官能基を有する化合物の
   溶液で人造生体器官用基材表面を処理することにより導
   入されるものである請求項１記載の生体内長期埋植材。
3. （３）反応性官能基がアルデヒド基、エポキシ基、イソ
   シアネート基又はアミノ基である請求項１又は２記載の
   生体内長期埋植材。
4. （４）水溶性高分子物質が、セルロール系高分子物質、
   無水マレイン酸系高分子物質、アクリルアミド系高分子
   物質、ポリエチレンオキサイド系高分子物質、または水
   溶性ポリアミドである請求項１、２又３記載の生体内長
   期埋植材。
5. （５）セルロース系高分子物質が、ヒドロキシプロピル
   セルロースである請求項４記載の生体内長期埋植材。
6. （６）無水マレイン酸系高分子物質が、メチルビニルエ
   ーテル無水マレイン酸共重合体である請求項４記載の生
   体内長期埋植材。
7. （７）アクリルアミド系高分子物質が、ポリアクリルア
   ミドである請求項４記載の生体内長期埋植材。
8. （８）ポリエチレンオキサイド系高分子物質が、ポリエ
   チレングリコールである請求項４記載の生体内長期埋植
   材。
9. （９）反応性官能基を有する化合物の溶液で人造生体器
   官用基材を処理し、該人造生体器官用基材の少なくとも
   表面に反応性官能基を有する下地層を形成し、次いで水
   溶性高分子物質又はその誘導体で処理して、反応性官能
   基と水溶性高分子物質とをイオン結合又は共有結合させ
   、該下地層上に水溶性高分子物質の被覆層を形成するこ
   とを特徴とする生体内長期埋植材の製造方法。