JPH038355B2 - - Google Patents
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- JPH038355B2 JPH038355B2 JP56006247A JP624781A JPH038355B2 JP H038355 B2 JPH038355 B2 JP H038355B2 JP 56006247 A JP56006247 A JP 56006247A JP 624781 A JP624781 A JP 624781A JP H038355 B2 JPH038355 B2 JP H038355B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
本発明は新規なトリアムテレンのアルデヒド付
加物、該付加物を含有する医薬組成物およびカリ
ウムの実質的な損失をせずに利尿反応を誘発する
ために哺乳動物に投与する方法に関するものであ
る。 ２，４，７−トリアミノ−６−フエニルプテリ
ジンとしても知られているトリアムテレンは構造
式： を有する公知のプテリジン利尿剤である。 トリアムテレンの利尿、血圧降下およびカリウ
ム貯留特性が単独で使用される場合または他の利
尿剤と併用して使用される場合はしばらくは知ら
れていた。（例えばウエインストツク等、米国特
許第3081230号参照、この結果全部が明細書中に
参考文献として引用されそして信頼される。）ト
リアムテレンは現在DYRENIUM として商標
がつけられており、単独の活性成分および商品名
DYAZIDE で市販されているハイドロクロロチ
アジドと併用している。その薬剤は特に他の利尿
剤によつて引き起こされるカリウムの損失を制限
する能力に対して広く用いられる。しかし不幸な
ことに以前から知られている通り、例えばClin.
Pharmacol.＆Ther.第21巻、第610頁（1977年）、
勧告される臨床用量に従うトリアムテレンのプラ
ズマおよび尿濃度は不完全な吸収のために非常に
低い。薬剤およびその代謝産物の泌尿濃度に基づ
く薬剤の生物学的有効性は30〜70％の間で変化す
ることが見出された。この化合物の低水溶性、即
ちJ.Pharm.Sci等第53巻第1325号（1964年）に報
告されている通り、45μｇ／ml、その上脂質溶媒
中の制限された溶解性は主として生体内の減損し
た溶解そのための不完全な吸収のせいである。従
つてトリアムテレンの明白な必要は溶解性を有効
に増大する手段としてそれ故生物学的有効性とし
て存在する。 まず本発明の目的はトリアムテレンのアルデヒ
ド付加物である新規な化合物の種類を提供するも
のである。 さらに本発明の目的はトリアムテレンが吸収さ
れるとき速かに再解離する溶解性誘導体を生成す
ることによつてトリアムテレンの溶解性、それ故
生物学的有効性を有効に増大させることである。 なお本発明の他の目的はカリウムの実質的な損
失を伴わず利尿反応を誘発することができる組成
物で温血動物に投与することができるトリアムテ
レンのアルデヒド付加物の新規なグループを提供
するものである。 またさらに本発明の他の目的は低濃度または低
用量レベルでさらに有効な反応を誘発する新規な
化合物の種類、それから新化合物、トリアムテレ
ンを提供するものである。 前述の目的に一致して本発明は式： 〔式中、Ｒは (a) 水素、 (b) 低級アルキル、 (c) ハロ低級アルキル、 (d) ピリジル、 からなる群から選択されたものであり、 及びｎは１〜３である。但しＲが水素の時はｎ
は１〜６であることができる。〕 を有するトリアムテレンの新規なアルデヒド付加
物を提供する。 アルキルと共に用いられる用語“低級”はその
中の各アルキル部分が１〜８個の炭素原子を含有
することができることを示すことを意味する。 Ｒとしての特定の相当物として、他のＲ群の可
能な置換基として又はかかる置換基の部分として
いずれにせよ式（）によつて達成されるアルキ
ルラジカルの特定の具体例はメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
及びオクチル及びそれらの分枝鎖異性体を包含す
る。 本発明の化合物は通例トリアムテレンを式
RCHO（式中Ｒは上文の通り定義する）を有する
アルデヒドと反応することによつて製造する。典
型的には反応物質を澄明な均質溶液を得るまで
（一般に0.5時間から４日）、一緒に撹拌する。反
応は通例室温で行なわれる。しかしながらそう望
むならば反応混合物を加熱することができ、その
場合にはさらに短い反応時間を一般に必要とす
る。アルデヒドが液体の場合には、特にかなり過
剰のアルデヒド反応物を使用する場合の他に反応
溶媒として働くことができることは極めて都合が
よい。アルデヒドが液体である場合に代わつて、
必然的にアルデヒドが固体である場合には反応は
適当な非反応性溶媒、好ましくはジオキサンまた
はテトラヒドロフランのような低沸点極性溶媒中
で行なわれる。他の有用な非反応性溶媒（例えば
ジメチルホルムアミド）は当業者に明白であり、
溶媒の選択は使用される特定のアルデヒドに依存
する。反応が完了した時、もしあれば溶媒を適当
な手段、例えば減圧蒸留によつて除去し、そして
所望の付加物を反応混合液から回収する。過剰の
アルデヒド反応物を溶媒として使用した場合にそ
して反応の完了の際にアルデヒドと所望の付加物
は不溶であつてアルデヒドは不溶でない溶媒中で
研和することによつて分離することができる。こ
の目的に対してエチルエーテルがしばしば適当で
ある一方、熟練した有機化学者はエチルエーテル
でない場合の立場で使用する適当な溶媒を速かに
決定することができる。 式（）の新規な付加物を製造する方法の好ま
しい態様においてトリアムテレンに対して多量の
モル過剰量（例えば10倍過剰量）を使用する。こ
の処理態様は一般に同一条件下で６：１付加物を
生成する傾向があるホルムアルデヒドの場合を除
いて３：１アルデヒド：トリアムテレン付加物を
製造するために都合がよいことを見出した。反応
条件を変化させることによつて他のアルデヒド：
トリアムテレン比を有する付加物を製造すること
ができる。従つて例えばトリアムテレン反応物に
対するアルデヒドの非常に小さい比（例えば約
１：１）の使用は過剰のアルデヒドを使用して得
られたものよりもさらに低い比を有する付加物の
生成に有利である傾向がある。しかしながら３：
１アルデヒド：トリアムテレン付加物が高程度の
溶解度を有しそして次に投与するトリアムテレン
の高血漿レベルを生じることを見出したので、プ
ロセスは３：１付加物の生成を有利にするように
過剰のアルデヒド反応物を使用することが好適で
ある。多くの場合過剰のアルデヒドの使用は分離
した溶媒に対するあらゆる必要を除去し、従つて
最終生成物の分離も簡単にする。 本発明の付加物の正確な構造はまだ確定してい
なかつた。しかしながら以下の実施例１(b)の操作
に従つて分析した場合、好ましい付加物はｎ＝３
のそれであることを見出した。これは付加物がカ
ルビノールアミン（）、アドメチン（（）ま
たはプテリジンとアルデヒドの錯体であることを
示唆する。 付加物のIRスペクトル（kBrペレツト）は構造
の非共有結合で結合した分子錯体型のあらゆる型
から明白で有勢なアルデヒド帯の欠如を示す。
3400cm-1位に中心をおく広範囲吸収帯の存在は分
子中の−OHおよび−NH基の存在を示す。従つ
て付加物は多分カルビノールアミンである。 前述の一般式（）の中で達成される化合物の
すべてが本発明の特定の目的にかなう一方それに
もかかわらず、特定の化合物のグレープが依然と
して好適である。即ち、Ｒが所望によりメチル、
ヒドロキシおよび／またはヒドロキシメチルで置
換した特に不飽和のモノ複素環式部分（例えばピ
リジル、フリル、ピロリル）、所望によりハロゲ
ンまたはヒドロキシで置換したアルキルラジカ
ル、所望によりヒドロキシで置換したフエノキシ
アルキルまたは所望によりヒドロキシで置換した
フエニルラジカルであるアルデヒドでのトリアム
テレンの付加物である。 前述の間で３：１アルデヒド：トリアムテレン
付加物が製法の容易さ、高程度の水溶性および投
与に伴うトリアムテレンの高血漿レベルを生じる
効力のために特に好適である。本発明の好適な化
合物の製法は以下の実施例１に詳述する。 本発明およびその利点をさらに具体的に説明す
るために、次の特定の実施例を示すがそれらは説
明としてのみ意図されるもので決して限定のため
のものではないことは理解されるべきである。 実施例 １ (a) トリアムテレンのアルデヒド付加物の製法 トリアムテレン3.0ｇ（1.185×10-2モル）を室
温で10倍モル過剰量の選択されたアルデヒドと撹
拌した。混合液を澄明な均質溶液が生じるまで
（２〜36時間、使用した特定のアルデヒドに依存
する）、混合液を撹拌する。次にその溶液を乾燥
エチルエーテル中で研和し、そして沈殿した固体
を同一溶媒で数回洗浄する。真空内で少なくとも
20時間物質を乾燥後、固体の融点およびトリアム
テレン含有量を定量した。 (b) 付加物のトリアムテレン含有量の定量 トリアムテレンの付加物生成は次の通り示され
る平衡プロセスである。式中のR″NH2はトリア
ムテレンである。 従つて付加物の少量（例えば15〜20mg）を溶液
中に用いる場合、トリアムテレンおよびアルデヒ
ドの生成は減少するべきである。それ故付加物中
のトリアムテレンの量を測定するために付加物の
少量を溶液中のトリアムテレンに分解しそして薬
剤の濃度を液状クロマトグラフイによつて同定す
る。 付加物（15〜20mg）の正確に計つた量を少量の
メタノール（５〜10ml）中に溶解し、そして蒸留
水を最終容量100mlにするために添加した。次に
その溶液を高圧液状クロマトグラフ（逆転相クロ
ムパツクリクロソルブ10RP18カラム、長さ＝25
cm，i.d.＝4.6mm）でメタノール70％、水25％およ
び氷酢酸５％からなる混合液、オクタンスルホン
酸中5.0×10-3Mを溶離剤として使用してクロマ
トグラフイ処理した。製造した溶液中の薬剤の濃
度を得るためにトリアムテレンに対する生成ピー
クの高さをトリアムテレンに対する標準曲線と比
較した。測量した付加物の量に対する付加物の溶
液中の薬剤濃度の比較は付加物中のトリアムテレ
ンの％を与えた。 トリアムテレンのホルムアルデヒド、アセトア
ルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデ
ヒド、トリクロロアセトアルデヒド、４−ピリジ
ンカルボキサルデヒド（イソニコチンアルデヒ
ド）および２−ピリジンカルボキサルデヒド（ピ
コリンアルデヒド）付加物を上記(a)および(b)に記
載した通り製造し分析した。その結果を以下に表
示する。
加物、該付加物を含有する医薬組成物およびカリ
ウムの実質的な損失をせずに利尿反応を誘発する
ために哺乳動物に投与する方法に関するものであ
る。 ２，４，７−トリアミノ−６−フエニルプテリ
ジンとしても知られているトリアムテレンは構造
式： を有する公知のプテリジン利尿剤である。 トリアムテレンの利尿、血圧降下およびカリウ
ム貯留特性が単独で使用される場合または他の利
尿剤と併用して使用される場合はしばらくは知ら
れていた。（例えばウエインストツク等、米国特
許第3081230号参照、この結果全部が明細書中に
参考文献として引用されそして信頼される。）ト
リアムテレンは現在DYRENIUM として商標
がつけられており、単独の活性成分および商品名
DYAZIDE で市販されているハイドロクロロチ
アジドと併用している。その薬剤は特に他の利尿
剤によつて引き起こされるカリウムの損失を制限
する能力に対して広く用いられる。しかし不幸な
ことに以前から知られている通り、例えばClin.
Pharmacol.＆Ther.第21巻、第610頁（1977年）、
勧告される臨床用量に従うトリアムテレンのプラ
ズマおよび尿濃度は不完全な吸収のために非常に
低い。薬剤およびその代謝産物の泌尿濃度に基づ
く薬剤の生物学的有効性は30〜70％の間で変化す
ることが見出された。この化合物の低水溶性、即
ちJ.Pharm.Sci等第53巻第1325号（1964年）に報
告されている通り、45μｇ／ml、その上脂質溶媒
中の制限された溶解性は主として生体内の減損し
た溶解そのための不完全な吸収のせいである。従
つてトリアムテレンの明白な必要は溶解性を有効
に増大する手段としてそれ故生物学的有効性とし
て存在する。 まず本発明の目的はトリアムテレンのアルデヒ
ド付加物である新規な化合物の種類を提供するも
のである。 さらに本発明の目的はトリアムテレンが吸収さ
れるとき速かに再解離する溶解性誘導体を生成す
ることによつてトリアムテレンの溶解性、それ故
生物学的有効性を有効に増大させることである。 なお本発明の他の目的はカリウムの実質的な損
失を伴わず利尿反応を誘発することができる組成
物で温血動物に投与することができるトリアムテ
レンのアルデヒド付加物の新規なグループを提供
するものである。 またさらに本発明の他の目的は低濃度または低
用量レベルでさらに有効な反応を誘発する新規な
化合物の種類、それから新化合物、トリアムテレ
ンを提供するものである。 前述の目的に一致して本発明は式： 〔式中、Ｒは (a) 水素、 (b) 低級アルキル、 (c) ハロ低級アルキル、 (d) ピリジル、 からなる群から選択されたものであり、 及びｎは１〜３である。但しＲが水素の時はｎ
は１〜６であることができる。〕 を有するトリアムテレンの新規なアルデヒド付加
物を提供する。 アルキルと共に用いられる用語“低級”はその
中の各アルキル部分が１〜８個の炭素原子を含有
することができることを示すことを意味する。 Ｒとしての特定の相当物として、他のＲ群の可
能な置換基として又はかかる置換基の部分として
いずれにせよ式（）によつて達成されるアルキ
ルラジカルの特定の具体例はメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
及びオクチル及びそれらの分枝鎖異性体を包含す
る。 本発明の化合物は通例トリアムテレンを式
RCHO（式中Ｒは上文の通り定義する）を有する
アルデヒドと反応することによつて製造する。典
型的には反応物質を澄明な均質溶液を得るまで
（一般に0.5時間から４日）、一緒に撹拌する。反
応は通例室温で行なわれる。しかしながらそう望
むならば反応混合物を加熱することができ、その
場合にはさらに短い反応時間を一般に必要とす
る。アルデヒドが液体の場合には、特にかなり過
剰のアルデヒド反応物を使用する場合の他に反応
溶媒として働くことができることは極めて都合が
よい。アルデヒドが液体である場合に代わつて、
必然的にアルデヒドが固体である場合には反応は
適当な非反応性溶媒、好ましくはジオキサンまた
はテトラヒドロフランのような低沸点極性溶媒中
で行なわれる。他の有用な非反応性溶媒（例えば
ジメチルホルムアミド）は当業者に明白であり、
溶媒の選択は使用される特定のアルデヒドに依存
する。反応が完了した時、もしあれば溶媒を適当
な手段、例えば減圧蒸留によつて除去し、そして
所望の付加物を反応混合液から回収する。過剰の
アルデヒド反応物を溶媒として使用した場合にそ
して反応の完了の際にアルデヒドと所望の付加物
は不溶であつてアルデヒドは不溶でない溶媒中で
研和することによつて分離することができる。こ
の目的に対してエチルエーテルがしばしば適当で
ある一方、熟練した有機化学者はエチルエーテル
でない場合の立場で使用する適当な溶媒を速かに
決定することができる。 式（）の新規な付加物を製造する方法の好ま
しい態様においてトリアムテレンに対して多量の
モル過剰量（例えば10倍過剰量）を使用する。こ
の処理態様は一般に同一条件下で６：１付加物を
生成する傾向があるホルムアルデヒドの場合を除
いて３：１アルデヒド：トリアムテレン付加物を
製造するために都合がよいことを見出した。反応
条件を変化させることによつて他のアルデヒド：
トリアムテレン比を有する付加物を製造すること
ができる。従つて例えばトリアムテレン反応物に
対するアルデヒドの非常に小さい比（例えば約
１：１）の使用は過剰のアルデヒドを使用して得
られたものよりもさらに低い比を有する付加物の
生成に有利である傾向がある。しかしながら３：
１アルデヒド：トリアムテレン付加物が高程度の
溶解度を有しそして次に投与するトリアムテレン
の高血漿レベルを生じることを見出したので、プ
ロセスは３：１付加物の生成を有利にするように
過剰のアルデヒド反応物を使用することが好適で
ある。多くの場合過剰のアルデヒドの使用は分離
した溶媒に対するあらゆる必要を除去し、従つて
最終生成物の分離も簡単にする。 本発明の付加物の正確な構造はまだ確定してい
なかつた。しかしながら以下の実施例１(b)の操作
に従つて分析した場合、好ましい付加物はｎ＝３
のそれであることを見出した。これは付加物がカ
ルビノールアミン（）、アドメチン（（）ま
たはプテリジンとアルデヒドの錯体であることを
示唆する。 付加物のIRスペクトル（kBrペレツト）は構造
の非共有結合で結合した分子錯体型のあらゆる型
から明白で有勢なアルデヒド帯の欠如を示す。
3400cm-1位に中心をおく広範囲吸収帯の存在は分
子中の−OHおよび−NH基の存在を示す。従つ
て付加物は多分カルビノールアミンである。 前述の一般式（）の中で達成される化合物の
すべてが本発明の特定の目的にかなう一方それに
もかかわらず、特定の化合物のグレープが依然と
して好適である。即ち、Ｒが所望によりメチル、
ヒドロキシおよび／またはヒドロキシメチルで置
換した特に不飽和のモノ複素環式部分（例えばピ
リジル、フリル、ピロリル）、所望によりハロゲ
ンまたはヒドロキシで置換したアルキルラジカ
ル、所望によりヒドロキシで置換したフエノキシ
アルキルまたは所望によりヒドロキシで置換した
フエニルラジカルであるアルデヒドでのトリアム
テレンの付加物である。 前述の間で３：１アルデヒド：トリアムテレン
付加物が製法の容易さ、高程度の水溶性および投
与に伴うトリアムテレンの高血漿レベルを生じる
効力のために特に好適である。本発明の好適な化
合物の製法は以下の実施例１に詳述する。 本発明およびその利点をさらに具体的に説明す
るために、次の特定の実施例を示すがそれらは説
明としてのみ意図されるもので決して限定のため
のものではないことは理解されるべきである。 実施例 １ (a) トリアムテレンのアルデヒド付加物の製法 トリアムテレン3.0ｇ（1.185×10-2モル）を室
温で10倍モル過剰量の選択されたアルデヒドと撹
拌した。混合液を澄明な均質溶液が生じるまで
（２〜36時間、使用した特定のアルデヒドに依存
する）、混合液を撹拌する。次にその溶液を乾燥
エチルエーテル中で研和し、そして沈殿した固体
を同一溶媒で数回洗浄する。真空内で少なくとも
20時間物質を乾燥後、固体の融点およびトリアム
テレン含有量を定量した。 (b) 付加物のトリアムテレン含有量の定量 トリアムテレンの付加物生成は次の通り示され
る平衡プロセスである。式中のR″NH2はトリア
ムテレンである。 従つて付加物の少量（例えば15〜20mg）を溶液
中に用いる場合、トリアムテレンおよびアルデヒ
ドの生成は減少するべきである。それ故付加物中
のトリアムテレンの量を測定するために付加物の
少量を溶液中のトリアムテレンに分解しそして薬
剤の濃度を液状クロマトグラフイによつて同定す
る。 付加物（15〜20mg）の正確に計つた量を少量の
メタノール（５〜10ml）中に溶解し、そして蒸留
水を最終容量100mlにするために添加した。次に
その溶液を高圧液状クロマトグラフ（逆転相クロ
ムパツクリクロソルブ10RP18カラム、長さ＝25
cm，i.d.＝4.6mm）でメタノール70％、水25％およ
び氷酢酸５％からなる混合液、オクタンスルホン
酸中5.0×10-3Mを溶離剤として使用してクロマ
トグラフイ処理した。製造した溶液中の薬剤の濃
度を得るためにトリアムテレンに対する生成ピー
クの高さをトリアムテレンに対する標準曲線と比
較した。測量した付加物の量に対する付加物の溶
液中の薬剤濃度の比較は付加物中のトリアムテレ
ンの％を与えた。 トリアムテレンのホルムアルデヒド、アセトア
ルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデ
ヒド、トリクロロアセトアルデヒド、４−ピリジ
ンカルボキサルデヒド（イソニコチンアルデヒ
ド）および２−ピリジンカルボキサルデヒド（ピ
コリンアルデヒド）付加物を上記(a)および(b)に記
載した通り製造し分析した。その結果を以下に表
示する。
【表】
付加物中トリアムテレンに対するアルデヒドの
モル比 実施例 ２ 実施例１(a)に詳述した一般操作を使用して、ジ
オキサンまたはテトラビドロフランのような適当
な溶媒中の反応物をまず置き換えることによつて
必要なところを変化させて次のアルデヒドの３：
１付加物を製造することができる。 フエノキシアセトアルデヒド ｐ−ヒドロキシフエノキシアセトアルデヒド サリチルアルデヒド（Ｏ−ヒドロキシベンツア
ルデヒド） ｐ−ヒドロキシベンツアルデヒド ｍ−ヒドロキシベンツアルデヒド ピリドキサル α，αβ−トリクロロブチルアルデヒド フルフラル（２−フラルデヒド） ピロール−２−カルボキサルデヒド グリセラルデヒド３−フオスフエート 実施例 ３ 16〜22ポンドの重量に分類する４匹の成長した
ビーグル犬をトリアムテレン、DYRENIUM
の市販処方およびトラガントゴムの0.125％水溶
液中に懸濁したトリアムテレンと比較した本発明
の代表的なトリアムテレンアルデヒド付加物とし
て投与したトリアムテレンの相対的な生物学的有
効性を評価するために使用した。 アルデヒド付加物を軟ゼラチンカプセル中
PEG400（平均分子量380〜420を有するポリエチ
レングリコール）の溶液として投与した。投与し
た付加物の量は50mgトリアムテレンのモル当量で
あつた。比較のためにDYRNIUM としてトリ
アムテレン50mgおよび蒸留水10.0ml中トリアムテ
レン50mgおよびトラガントゴム125mgの懸濁液も
また投与した。静脈血を服用に続いて適当な時間
の間隔で３mgEDTA（エチレンジアミンテトラ酢
酸）を含有する４mlバキユテーナーに取つた。血
液試料を直接遠心分離し、分離した血漿を分析ま
で−18℃に保つた。分析操作は次の通りである。 15mlスクリユーキヤツプ遠心分離管中の血漿
0.50mlに3M過塩素酸0.25mlを添加した。渦ミキ
サーで簡単に混合した後、メチルイソブチルケト
ン1.0mlを添加し、混合液をテーブル遠心分離器
を使用して１分間当り2500回転で７分間遠心分離
した。正確に50μｇの部分標本をクロマトグラフ
イ分析として使用した。 クロマトグラフイ装置はウオーターズモデル
6000AポンプおよびU6K注射器からなり、クロム
パツクリクロソルブ７−Si−60標準相シリカカラ
ムは流動速度2.0ml／分でジクロロメタン−ヘプ
タン−メタノール−70％過塩素酸の55：35：10：
0.10混合物で溶離しそして発光を有するシオエフ
エニルモデルLS790螢光検出器は470nmにおいて
シヤープカツトフイルターおよび335nmで励起セ
ツトを使用して監視する。 図面１〜４は本発明のトリアムテレンおよび代
表的な付加物の種々の用量形態の投与に続いて上
述した通りに測定したトリアムテレンの血漿プラ
ズマレベルを示すものである。これらの図面から
トリアムテレンおよび種々のアルデヒド付加物に
対する曲線の比較領域を計算した。それらの計算
の結果を以下の表に示す。
モル比 実施例 ２ 実施例１(a)に詳述した一般操作を使用して、ジ
オキサンまたはテトラビドロフランのような適当
な溶媒中の反応物をまず置き換えることによつて
必要なところを変化させて次のアルデヒドの３：
１付加物を製造することができる。 フエノキシアセトアルデヒド ｐ−ヒドロキシフエノキシアセトアルデヒド サリチルアルデヒド（Ｏ−ヒドロキシベンツア
ルデヒド） ｐ−ヒドロキシベンツアルデヒド ｍ−ヒドロキシベンツアルデヒド ピリドキサル α，αβ−トリクロロブチルアルデヒド フルフラル（２−フラルデヒド） ピロール−２−カルボキサルデヒド グリセラルデヒド３−フオスフエート 実施例 ３ 16〜22ポンドの重量に分類する４匹の成長した
ビーグル犬をトリアムテレン、DYRENIUM
の市販処方およびトラガントゴムの0.125％水溶
液中に懸濁したトリアムテレンと比較した本発明
の代表的なトリアムテレンアルデヒド付加物とし
て投与したトリアムテレンの相対的な生物学的有
効性を評価するために使用した。 アルデヒド付加物を軟ゼラチンカプセル中
PEG400（平均分子量380〜420を有するポリエチ
レングリコール）の溶液として投与した。投与し
た付加物の量は50mgトリアムテレンのモル当量で
あつた。比較のためにDYRNIUM としてトリ
アムテレン50mgおよび蒸留水10.0ml中トリアムテ
レン50mgおよびトラガントゴム125mgの懸濁液も
また投与した。静脈血を服用に続いて適当な時間
の間隔で３mgEDTA（エチレンジアミンテトラ酢
酸）を含有する４mlバキユテーナーに取つた。血
液試料を直接遠心分離し、分離した血漿を分析ま
で−18℃に保つた。分析操作は次の通りである。 15mlスクリユーキヤツプ遠心分離管中の血漿
0.50mlに3M過塩素酸0.25mlを添加した。渦ミキ
サーで簡単に混合した後、メチルイソブチルケト
ン1.0mlを添加し、混合液をテーブル遠心分離器
を使用して１分間当り2500回転で７分間遠心分離
した。正確に50μｇの部分標本をクロマトグラフ
イ分析として使用した。 クロマトグラフイ装置はウオーターズモデル
6000AポンプおよびU6K注射器からなり、クロム
パツクリクロソルブ７−Si−60標準相シリカカラ
ムは流動速度2.0ml／分でジクロロメタン−ヘプ
タン−メタノール−70％過塩素酸の55：35：10：
0.10混合物で溶離しそして発光を有するシオエフ
エニルモデルLS790螢光検出器は470nmにおいて
シヤープカツトフイルターおよび335nmで励起セ
ツトを使用して監視する。 図面１〜４は本発明のトリアムテレンおよび代
表的な付加物の種々の用量形態の投与に続いて上
述した通りに測定したトリアムテレンの血漿プラ
ズマレベルを示すものである。これらの図面から
トリアムテレンおよび種々のアルデヒド付加物に
対する曲線の比較領域を計算した。それらの計算
の結果を以下の表に示す。
【表】
式（）の新規な付加物は通例その治療的に有
効な量をあらゆる医薬的に使用し得る無毒性の経
口または非経口的担体と簡単に混和することによ
つて経口的にまたは非経口的に（I.V.，I.P.また
はI.M.）投与することができる。担体は具体的に
は固体または液体であることができる。液体担体
例えばピーナツツ油、オリーブ油、ゴマ油または
水を使用する場合、調製は溶液、懸濁液またはシ
ロツプの形状で製造することができそして所望に
よりゼラチンカプセル中であることができる。固
体担体を使用する場合、調製は打錠、カプセルな
どであることができる。適当な固体担体はラクト
ース、スターチ（医薬グレード）、リン酸ニカル
シウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトー
ルおよび粉末糖を包含することができる。さらに
必要な場合に適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤およ
び着色剤もまた経口用量形態に添加することがで
きる。代表的な結合剤はスターチ、ゼラチン、サ
クロース、糖蜜、ラクトースのような糖、アラビ
アゴムのような天然および合成ゴム、アルギン酸
ナトリウム、アイルランド苔の抽出物、カルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロースおよびポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
エチルセルロースおよびロウを包含する。これら
の用量形態に使用する代表的な潤滑剤はホウ酸、
安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナト
リウム、ロイシンおよびポリエチレングリコール
を限定することなく包含することができる。適当
な崩壊剤はスターチ、メチルセルロース、寒天、
ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、ア
ルギン酸、グアーゴム、シトラスパルプ、カルボ
キシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリ
ウムを限定することなく包含することができる。
希望するならば通常の医薬的に使用し得る染料を
用量単位形態に混和することができる。 上述した組成物において式（）の活性成分は
希望する結果を生じるための量で存在する。当然
本発明の付加物に対する治療用量範囲は使用する
特定の付加物およびサイズおよび患者のニーズで
変化する。しかしながら概して服用量は親薬剤ト
リアムテレンの必要な服用量のモルに基づいて当
量以下かあるいは当量である。一般に本発明の付
加物はトリアムテレン自身の当量服用量よりかな
り大なるトリアムテレンの血漿レベルを提供する
ので治療法は通常使用されるトリアムテレンの用
量の小部分で達成することができる。 獣医の実施において、上述の付加物または組成
物はそれ自体で投与することができるかあるいは
動物の食物または水の補給に添加することができ
る。 本発明の付加物を含有する医薬組成物および獣
医組成物はビタミンのような追加の薬剤成分また
は他の利尿剤を含有することができる。好適な態
様において本発明の付加物は上述の医薬または獣
医組成物のいずれかに非プテリジン利尿剤と併用
して存在する。かかる併用生成物において使用す
る適当な非プテリジン利尿剤はエタクリニツクア
シツドおよびナトリウムエタクリネート、ベンド
ロフルメチアジド、ベンツチアジド、クロロチア
ジド、クロロチアジドナトリウム、シクロチアジ
ド、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチ
アジド、キネタゾン、トリクロロメチアジド、ア
ルチアジド、ブチアジド、シクロペンチアジド、
エピチアジド、メタルチアジドおよびメトラゾン
のようなチアジド利尿剤（それらの類似物を包含
する）、およびブメタンド、フロセミド、クロル
タリドン、アリパミド、クロルエキソロン、ジア
パミド、アムブシド、クロパミド、メフルシドお
よびキシパミドのような他のスルホンアミド誘導
体を包含する。一般にカリウムの損失を引き起こ
すあらゆる非プテリジン利尿剤はこうして本発明
のカリウム−貯留付加物と有益に混和することが
できる。明白には付加物および非−プテリジン利
尿剤の両方が患者に投与しなければならない場
合、別の用量形態の手段で並びに一つの併用生成
物でそのように達成することができる。 前述の説明から当業の通例の技術の一つが本発
明の本質的な特徴を容易に確認することができそ
してその精神および範囲から逸脱することなく本
発明の種々の変化および／または変更を種々の用
法および条件に適応させることができる。そのよ
うにこれらの変化および／または変更は正に正当
でありそして特許請求の範囲に等しい十分な範囲
内で意図するものである。
効な量をあらゆる医薬的に使用し得る無毒性の経
口または非経口的担体と簡単に混和することによ
つて経口的にまたは非経口的に（I.V.，I.P.また
はI.M.）投与することができる。担体は具体的に
は固体または液体であることができる。液体担体
例えばピーナツツ油、オリーブ油、ゴマ油または
水を使用する場合、調製は溶液、懸濁液またはシ
ロツプの形状で製造することができそして所望に
よりゼラチンカプセル中であることができる。固
体担体を使用する場合、調製は打錠、カプセルな
どであることができる。適当な固体担体はラクト
ース、スターチ（医薬グレード）、リン酸ニカル
シウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトー
ルおよび粉末糖を包含することができる。さらに
必要な場合に適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤およ
び着色剤もまた経口用量形態に添加することがで
きる。代表的な結合剤はスターチ、ゼラチン、サ
クロース、糖蜜、ラクトースのような糖、アラビ
アゴムのような天然および合成ゴム、アルギン酸
ナトリウム、アイルランド苔の抽出物、カルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロースおよびポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
エチルセルロースおよびロウを包含する。これら
の用量形態に使用する代表的な潤滑剤はホウ酸、
安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナト
リウム、ロイシンおよびポリエチレングリコール
を限定することなく包含することができる。適当
な崩壊剤はスターチ、メチルセルロース、寒天、
ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、ア
ルギン酸、グアーゴム、シトラスパルプ、カルボ
キシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリ
ウムを限定することなく包含することができる。
希望するならば通常の医薬的に使用し得る染料を
用量単位形態に混和することができる。 上述した組成物において式（）の活性成分は
希望する結果を生じるための量で存在する。当然
本発明の付加物に対する治療用量範囲は使用する
特定の付加物およびサイズおよび患者のニーズで
変化する。しかしながら概して服用量は親薬剤ト
リアムテレンの必要な服用量のモルに基づいて当
量以下かあるいは当量である。一般に本発明の付
加物はトリアムテレン自身の当量服用量よりかな
り大なるトリアムテレンの血漿レベルを提供する
ので治療法は通常使用されるトリアムテレンの用
量の小部分で達成することができる。 獣医の実施において、上述の付加物または組成
物はそれ自体で投与することができるかあるいは
動物の食物または水の補給に添加することができ
る。 本発明の付加物を含有する医薬組成物および獣
医組成物はビタミンのような追加の薬剤成分また
は他の利尿剤を含有することができる。好適な態
様において本発明の付加物は上述の医薬または獣
医組成物のいずれかに非プテリジン利尿剤と併用
して存在する。かかる併用生成物において使用す
る適当な非プテリジン利尿剤はエタクリニツクア
シツドおよびナトリウムエタクリネート、ベンド
ロフルメチアジド、ベンツチアジド、クロロチア
ジド、クロロチアジドナトリウム、シクロチアジ
ド、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチ
アジド、キネタゾン、トリクロロメチアジド、ア
ルチアジド、ブチアジド、シクロペンチアジド、
エピチアジド、メタルチアジドおよびメトラゾン
のようなチアジド利尿剤（それらの類似物を包含
する）、およびブメタンド、フロセミド、クロル
タリドン、アリパミド、クロルエキソロン、ジア
パミド、アムブシド、クロパミド、メフルシドお
よびキシパミドのような他のスルホンアミド誘導
体を包含する。一般にカリウムの損失を引き起こ
すあらゆる非プテリジン利尿剤はこうして本発明
のカリウム−貯留付加物と有益に混和することが
できる。明白には付加物および非−プテリジン利
尿剤の両方が患者に投与しなければならない場
合、別の用量形態の手段で並びに一つの併用生成
物でそのように達成することができる。 前述の説明から当業の通例の技術の一つが本発
明の本質的な特徴を容易に確認することができそ
してその精神および範囲から逸脱することなく本
発明の種々の変化および／または変更を種々の用
法および条件に適応させることができる。そのよ
うにこれらの変化および／または変更は正に正当
でありそして特許請求の範囲に等しい十分な範囲
内で意図するものである。
第１図〜第３図は各々薬剤をDYRENIUM
として、トラガカントゴム中のトリアムテレンの
懸濁液として、トリアムテレンの３：１トリクロ
ロアセトアルデヒド付加物としておよびトリアム
テレンの３：１ ４−ピリジンカルボキシアルデ
ヒド付加物としてドツグに投与した場合に観察し
た時間に対するプラズマのトリアムテレン濃度ｎ
ｇ／mlのグラフである。第２図は薬剤を
DYRENIUM として、トリアムテレンの３：
１トリクロロアセトアルデヒド付加物としておよ
びトラガカントゴム中のトリアムテレン懸濁液と
してドツクに投与した時に観察した時間に対する
プラズマのトリアムテレン濃度ｎｇ／mlのグラフ
である。第４図は薬剤をトリアムテレンとして、
およびトリアムテレンの３：１ ４−ピリジンカ
ルボキサルデヒド付加物としてドツグに投与した
場合に観察した時間に対するプラズマのトリアム
テレン濃度ｎｇ／mlのグラフである。
として、トラガカントゴム中のトリアムテレンの
懸濁液として、トリアムテレンの３：１トリクロ
ロアセトアルデヒド付加物としておよびトリアム
テレンの３：１ ４−ピリジンカルボキシアルデ
ヒド付加物としてドツグに投与した場合に観察し
た時間に対するプラズマのトリアムテレン濃度ｎ
ｇ／mlのグラフである。第２図は薬剤を
DYRENIUM として、トリアムテレンの３：
１トリクロロアセトアルデヒド付加物としておよ
びトラガカントゴム中のトリアムテレン懸濁液と
してドツクに投与した時に観察した時間に対する
プラズマのトリアムテレン濃度ｎｇ／mlのグラフ
である。第４図は薬剤をトリアムテレンとして、
およびトリアムテレンの３：１ ４−ピリジンカ
ルボキサルデヒド付加物としてドツグに投与した
場合に観察した時間に対するプラズマのトリアム
テレン濃度ｎｇ／mlのグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒは (a) 水素、 (b) 低級アルキル、 (c) ハロ低級アルキル、 (d) ピリジル、 からなる群から選択されたものである。 及びｎは１〜３である。但しＲが水素の時はｎ
は１〜６であることができる。〕 を有するトリアムテレンのアルデヒド付加物。 ２ Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の
付加物。 ３ Ｒがハロ低級アルキルである特許請求の範囲
第１項記載の付加物。 ４ Ｒがピリジルである特許請求の範囲第１項記
載の付加物。 ５ ｎが３である特許請求の範囲第１項記載の付
加物。 ６ ｎが３である特許請求の範囲第３項又は第４
項記載の付加物。 ７ ホルムアルデヒド及びトリアムテレンの６：
１付加物である特許請求の範囲第１項記載の付加
物。 ８ アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、
ブチルアルデヒド、トリクロロアセトアルデヒ
ド、４−ピリジンカルボキサルデヒド又は２−ピ
リジンカルボキサルデヒドのいずれか及びトリア
ムテレンの３：１付加物である特許請求の範囲第
１項記載の付加物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/113,313 US4285947A (en) | 1980-01-18 | 1980-01-18 | Aldehyde adducts of triamterene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56118082A JPS56118082A (en) | 1981-09-16 |
| JPH038355B2 true JPH038355B2 (ja) | 1991-02-05 |
Family
ID=22348739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP624781A Granted JPS56118082A (en) | 1980-01-18 | 1981-01-19 | Aldehyde adduct of novel 2*4*77triaminoo66phenylbutelidine |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285947A (ja) |
| EP (1) | EP0032725B1 (ja) |
| JP (1) | JPS56118082A (ja) |
| AT (1) | ATE13184T1 (ja) |
| DE (1) | DE3170356D1 (ja) |
| DK (1) | DK19181A (ja) |
| ES (1) | ES498602A0 (ja) |
| GR (1) | GR73158B (ja) |
| IE (1) | IE50808B1 (ja) |
| PT (1) | PT72362B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE51421B1 (en) | 1980-08-01 | 1986-12-24 | Smith & Nephew Ass | Ophthalmic compositions containing triamterene |
| US4425346A (en) | 1980-08-01 | 1984-01-10 | Smith And Nephew Associated Companies Limited | Pharmaceutical compositions |
| US4547498A (en) * | 1983-01-06 | 1985-10-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical combination composition and associated method |
| US4526777A (en) * | 1983-01-06 | 1985-07-02 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical combination composition and associated method |
| DE3407695A1 (de) * | 1984-03-02 | 1985-09-12 | Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt | Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit |
| US4804540A (en) * | 1987-12-16 | 1989-02-14 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing the combination products of triamterene and hydrochlorothiazide |
| US4981852A (en) * | 1988-05-13 | 1991-01-01 | Multilan Ag | Chemical compounds triamterene and hydrochlorothiazide |
| US11690825B2 (en) | 2016-03-09 | 2023-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 20-HETE receptor (GPR75) antagonists and methods of use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3127403A (en) * | 1964-03-31 | G-alkyl-z | ||
| US3081230A (en) * | 1960-09-08 | 1963-03-12 | Smith Kline French Lab | Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines |
| US3534140A (en) * | 1968-08-14 | 1970-10-13 | Us Army | Triamino arylpteridines as an antifibrillatory agent |
-
1980
- 1980-01-18 US US06/113,313 patent/US4285947A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-12 IE IE49/81A patent/IE50808B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-15 AT AT81100269T patent/ATE13184T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-15 GR GR63870A patent/GR73158B/el unknown
- 1981-01-15 EP EP81100269A patent/EP0032725B1/en not_active Expired
- 1981-01-15 DE DE8181100269T patent/DE3170356D1/de not_active Expired
- 1981-01-16 PT PT72362A patent/PT72362B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-01-16 ES ES498602A patent/ES498602A0/es active Granted
- 1981-01-16 DK DK19181A patent/DK19181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-19 JP JP624781A patent/JPS56118082A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK19181A (da) | 1981-07-19 |
| PT72362B (en) | 1984-10-09 |
| IE50808B1 (en) | 1986-07-23 |
| ES8201162A1 (es) | 1981-12-01 |
| PT72362A (en) | 1981-02-01 |
| JPS56118082A (en) | 1981-09-16 |
| GR73158B (ja) | 1984-02-13 |
| IE810049L (en) | 1981-07-18 |
| EP0032725A1 (en) | 1981-07-29 |
| US4285947A (en) | 1981-08-25 |
| EP0032725B1 (en) | 1985-05-08 |
| DE3170356D1 (en) | 1985-06-13 |
| ES498602A0 (es) | 1981-12-01 |
| ATE13184T1 (de) | 1985-05-15 |
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