JPH0383936A - ７，７―ジメチルノルボルナン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なノルボルナン誘導体、その製法及びこ
のような誘導体の高強度人工甘味料への転化に関する。

更に、本発明は、フェンチルアルコ−及びｔｒ−フェン
チェンを製造するための新規な触媒にも関する。

本発明を要約すると、本発明は、種々の合成香料及び高
強度甘味料の製造用中間体として有用な７．７−シメチ
ルノルボルナン誘導体を開示する。

２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニルアセトア
ルデヒド、３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノル
ボルニル）−２−アミノプロピオニトリル、３−（２Ｒ
−エキンー７．７−ジメチルノルボルニル）アラニンヒ
ダントイン及びＮ−アシル−３−（２Ｒ−エキソ−７，
７−ジメチルノルボルニル）アラニンが開示される。本
発明は７，７−ジメチルノルボルナン誘導体、３−（２
Ｒ−エキンー７．７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−ア
ラニン低級アルキルエステル及びａ　−Ｌ−アスパルチ
ル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニ
ル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを製造する方
法を説明する。σ−フェンチェンを製造する方法、α−
フェンチルアルコールを製造する方法及び光学活性な３
−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−
Ｌ−アラニン又はその低級アルキルエステルを製造する
方法も又開示される。脱水及び転位触媒も開示される。

更に、特定的には、本発明の新規なノルボルナン誘導体
は、下記式（Ｉ）、 式中、 Ｙは であり、Ｒは水素又はｌ−３個の炭素原子を持った低級
アルキル基であり　Ｒ／は水素又はｌ−３個の炭素原子
を持つＩ；低級アルキル基である、により表される。式
（Ｉ）の化合物は、高強度甘味料、特に下記式、 ＯＯＲ 式中、Ｒはｌ−３個の炭素を持った低級アルキル基であ
る、 のＬ−アスパルチル−７，７−ジメチルノルボルニルア
ラニン誘導体を製造するための中間体として非常に有用
である。このような高強度甘味料は米国特許第４．７８
８，０６９号に記載されている。

米国特許第４．７８８．０６９号においては、甘法科Ｏ
Ｖ’）の製造は、アミノａｌ−２及びアミノエステルＩ
−３の製造を含み、後者はメタノール性塩酸によるエス
テル化により前者から製造される。

Ｉ−２及び関連した二環式アミノ酸の製造のための２つ
の方法が開示される。第１の方法においては、α−フェ
ンチェンが、ジポラン及び過酸化水素を使用して対応す
る７、７−ジメチルノルボルニルー２−メタノールに転
化される。次いでこの中間体をトシレートに転化しモし
てジメチルマロン酸ナトリウムと縮合させてノルボルニ
ルマロン酸ジエステルを得る。最終的にアミノ酸Ｉ−２
に到達するために、３つの追加の工程、臭素化、加水分
解及びアミノ化が必要である。当業界で知られている全
体のプロセスは大変に費用がかかり、低収率のＩ−２し
か得られない。第２の方法においては、α−フェンチェ
ンを９−ボラビシクロ［３，３，１］　　ノナンで処理
し、得られるとドロホウ素化生戒物をメチル−Ｎ−（ジ
フェニルメチレン）−２−アセトキシグリシネートと縮
合させてアダクトが得られ、これを希酸により加水分解
してＩ−３とすることができる。この方法は、第１の方
法よりはるかに簡単であるけれども、非常に高価な試薬
の使用を伴い、工業的規模では経済的でないであろう。

本発明は、還元カルボニル化又はヴイルスメイヤー反応
（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）及び接触水
素化を経由して６−フェンチェンを直接新規なアルデヒ
ドＩ−１に転化することにより先行技術の欠点を克服す
る。反応式Ａ及びＢ参照。新規なノルボルニルアルデヒ
ドＩ−１は、ｌ−４（ストレッカー反応）又はｌ−５（
ヒダントイン法）を経由して容易にアミノ酸１−２に転
化することができる。いずれの場合も収率は高くそして
試薬のコストは低い。

本発明は、（ａＸ−）−トランス−２−ピナノールヲ転
位すせて（＋）−α−フェンチルアルコール’Ｉｔ　Ｊ
ＦｉＱｊＥ　Ｌ　、（ｂＸ十）　−ａ　−７エンチルア
ルコールを脱水して（＋）−、−フェンチェンを形成し
、（Ｃ）この（＋）−α−フェンチェンを２Ｒ−エキソ
−７。

７−ジメチルノルボルニルアセトアルデヒドに転化し、
（ｄ）２Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニルア
セトアルデヒドを３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジ
メチルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンに転化し、（
ｅ）３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボ
ルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンを分ｌｌて３　−（２　Ｒ
−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラ
ニンを生成させ、（ｆ）３　−（２　Ｒ−エキソ−７、
７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンをエステル
化して３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノル
ボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを形成
する工程を含んで成る、下記式 式中、Ｒは１−３個の炭素原子を持った低級アルキル基
を表す、 により表される３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメ
チルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステ
ルを製造する方法を提供する。上記の方法において工程
（ｄ）は前記アセトアルデヒドをアミノニトリルに転化
しそしてこのニトリルを加水分解して３　−（２　Ｒ−
エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−ア
ラニンを形成することより戊っていてもよい。別法とし
て、上記の方法において、工程（ｄ）は前記アセトアル
デヒドをヒダントインに転化しそしてこのヒダントイン
を加水分解して３−（２Ｒ−エキソ−７、７−ジメチル
ノルボルニル）−り、Ｌ−アラニ．ンを形成することよ
り或っていてもよい。上記の方法において、分割の工程
は、エステル化の工程の後に行うことができる。

工ｆｆｌ（ａ）において、（＋）−ａ−フェンチルアル
コールは、（−）−１−ランス−２−ピナノールをリン
酸アルミニウム、酸化ニオブ及び硫酸ニッケルの群より
選ばれる触媒と反応させることにより製造される。

ａ−フェンチルアルコールを製造する一般的方法は、例
えば、（１）α−又はβ−ピネンの無機酸又は有機酸と
のワーグナーーメールヴアイン型転位反応［ジー・ジー
・ヘンダーソン等、ジャーナル・オン・ケミカル・ンサ
イエティ、１２５．１０７　１３（１９２４）　（Ｇ、
Ｇ、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　１２５．１０７−１３
（１９２４））］　、（２）種々の還元剤、例えば、金
属ナトリウム及びアルコールによる７エンチヨンの還元
［ダブリュ◆ヒュツケル等、ヘミッシエ・ベリヒテ、９
０，２０２５（１９５７）　（Ｗ、　Ｈｕｃｋｅｌ　ｅ
Ｌａｔ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　９０゜２０２５Ｘ
１９５７））　；ビー・タイセイール等、リシエルシエ
、１９．２３２（１９７４）（Ｐ、　Ｔｅ１ｓｓｅｉｒ
ｓ　ｅｔａｌ、、　Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅｓ、　１９．２
３２　（１９７４））］及び（３）過塩素酸又は無水酢
酸によるトランス−２−ピナノールの転位［エイチ、イ
ンダイク等、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイエテ
イ、パーキン■、３１１３　（１９７４ＸＨ，Ｉｎｄｙ
ｋ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　ＩＩ　、　３１１３　（１９
７４））；ダブリュｅデイ・プロウス等、ジャーナル・
オン・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、８１
　２４５、（１９５９ＸＷ、　Ｄ、　Ｂｕｒｒｏｗｓ　
ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

８１２４５、　（１９５９））］　。

方法（１）のワーグナーーメールヴアイン型反応におい
ては、σ−フェンチルアルコール又はａ　−７工ンチル
アルコール誘導体の選択率は１０％又はそれ以下であり
、この方法で高い選択率を得ることは困難である。方法
（２）においては、フェンチョン自体の製造が複雑であ
る［ジー・ブラフバラエル等、リービッヒズ・アンナー
レン・デル・ヘミ−２０９３（１９８１）　（Ｇ、　Ｂ
ｕｃｈｂａｕｅｒ　ｅｔａｌ、、　Ｌｉｅｂｉｇｓ、　
Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ、、　２０９３（１９８１））］。

方法（３）は無水酢酸又は大量の溶媒を必要としそして
生成物がσ−７エンチルアセテートとして得られるので
、経済的に実施可能ではない。

本発明は先行技術の問題を克服しそして出発物質として
トランス−２−ピナノールからα−７エンチルアルコー
ルを製造する経済的な工業的方法を提供する。

上記工程（ｂ）において、（＋）−、−７エンチルアル
コールは、本明細書に開示された特定的に製造された酸
化アルミニウム触媒の存在下に加熱することにより（＋
）−α−フェンチェンに転化される。

α−フェンチェンを製造する１つの従来法に従えば、フ
ェンチルトシレートを過剰の酢酸ナトリウムの存在下に
酢酸で加溶媒分解することにより、９０％の選択性で６
−フェンチェンが得られる［ダブリュ・ホイッケル等、
リービッヒス・アンナーレン・デル・ヘミ−６６４，３
１（１９６３Ｘｗ。

Ｈｕｅｃｋｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａ
ｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　６６６４＋　３１（１９６３））
］。しかしながら、この方法は、７エンチルアルコール
のトシル化に多量のピリジンと長い反応時間とを必要と
しそして加溶媒分解に多量の酢酸を必要とするので、経
済的及び工業的に不利である。フェンチルアルコールを
脱水及び転位させてσ−フエンチェンを得る方法として
は、硫酸カリウムの使用［ダブリュ・ホイッケル等、リ
ーヒッヒス・アンナーレン・デル・ヘミ−６８ヱ、４０
　（１９６５）（Ｗ、　Ｈｕｅｃｋｅｌ　ｅｔ　ａｌ、
、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　ＣｈｅＩｌｌ、　６８
７．４０　（１９６５））］　、リン酸アルミニウムの
使用［デイ−・チッチェンコ等、ズールナル・オンスチ
ェイ・キミー・２２．１５８７（１９５２ＸＤ、　Ｔｉ
５ｈｃｈｅｎｋｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｚｈｕｒ、　０ｂ
ｓｈｃｈｉ　Ｋｈｉｍ、　２２．１５８７　（１９５２
））］及びカオリン又は塩化亜鉛の使用［イー・プルキ
ネン、スオメン・ケミスチレーティ−３０Ａ１２３９（
１９５７）（Ｅ、　Ｐｕ１ｋｋｉｎｅｎ、　Ｓｕｏｍｅ
ｎ　Ｋｅｍｉｓｔｉｌｅｈｔｉ、　３０Ａ、　２３９（
１９５７））］が知られている。これらの方法のいずれ
も、α−フェンチェンの選択性及び収率は約２０−３０
％であり、工業的に満足なものではない。

本発明は先行技術の上記の欠点を克服しそして、固体酸
触媒を使用し、そして加熱して高い選択率と高い収率で
７エンチルアルコールをα−フェンチェンに転化する商
業的方法を提供する。

本発明は、α−７エンチルアルコールを炭化水素溶媒中
で低温にて結晶化させることより成る、（＋）−α−７
エンチルアルコールを精製する方法も開示する。

上記の工程（Ｃ）乃至（ｆ）において、中間体（＋）−
ａ　−フェンチェンは、文献に記載の方法によって、新
規な中間体Ｉ−１，１−４及びＩ−５を経由してアミノ
酸エステルＩ−３に転化される。反応式Ａ及びＢと下記
の説明を参照。

本発明は、（ａ）３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチ
ルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステル
をＮ−保護無水アスパラギン酸とカップリングさせてＮ
−保１１（ａ、β）−Ｌ−アスパルチル−３−（２Ｒ−
エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニ
ン低級アルキルエステル形成させ、（ｂ）このＮ−保護
（ｆｆ１　β）−Ｌ−アスパルチル−３−（２Ｒ−エキ
ソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低
級アルキルエステルの保護基を除去してａ及びβ−Ｌ−
アスパルチルー３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチル
ノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルの
混合物を生成させ、（Ｃ）この混合物からａ　−Ｌ−ア
スバルチル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノ
ルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを分
離する工程を含んで戒る、下記式式中、Ｒは１−３個の
炭素原子を持った低級アルキル基を表す、 により表されるσ−Ｌ−アスパルチル−（２Ｒ−エキソ
ー７．７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級
アルキルエステルを製造する方法も提供する。保護基を
除去する工程は、分離工程の後に行ってもよい。β−エ
ステル保護基を持ったＮ−保護アスパラギン酸をＮ−保
護無水アスパラギン酸の代わりに使用してもよい。

本発明は、Ｎ−アシル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７−
ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ−アラニンまたはその
低級アルキルエステルを水性媒体中でアシラーゼで処理
し、そして得られる３−（２Ｒ−４キソ−７、７−’；
メチルノルボルニル）−り一アラニン又はその低級アル
キルエステルを回収することより成る、光学活性な３−
（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ
−アラニン又はその低級アルキルエステルを製造する方
法も開示する。

本発明で、基又は化合物を定義するのに使用された“低
級”という用語は、メチル、エチル、Ｎ−プロピル及び
イソプロピル基を包含する。

本発明の利点は、高強度甘味料として有用な式％式％ ７．７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン誘導体
、特に式（ＩＶ−１，Ｒ−ＣＨｓ）の化合物の製造のた
めの合成申間体として有用な式（１）の新規な７，７．
−ジメチルノルボルナン誘導体を提供することである。

本発明の他の利点は、式（Ｉ）の新規な７，７゜ジメチ
ルノルボルナン誘導体から甘味料として有用な式（ＩＶ
）のＬ−アスパルチル−３−（７，７−ジメチルノルボ
ルニル）−Ｌ−アラニン誘導体を製造する方法を提供す
ることである。

本発明の他の利点は、７エンチルアルコール及びσ−フ
ェンチェンの製造に有用な新規な触媒を提供することで
ある。

要約すると、 本発明は、 下記式、 式中、 Ｙは であり、 Ｒは水素又はｌ−３個の炭素原子を持った低級アルキル
基であり　Ｒ／　は水素又はｌ−３個の炭素原子を持っ
た低級アルキル基である、により表される化合物を開示
する。本発明は、２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノル
ボルニルアセトアルデヒド、３−（２Ｒ−エキソ−７，
７−ジメチルノルボルニル）−２−アミノプロピオニト
リル及び３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボ
ルニル）アラニンヒダントインを開示する。本発明にお
いては、アシルがアセチル、プロピオニル、ブチリル又
はクロロアセチルであるＮ−アシル−３−（２Ｒ−エキ
ソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ％Ｌ−アラニ
ンより成る化合物が開示される。特に、Ｎ−アセチル−
３−（２Ｒ−エキソ−７，７−’；メチルノルボルニル
）−り、Ｌ−アラニン及びＮ−クロロアセチル−３−（
２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、
Ｌ−アラニンが開示される。

か焼した酸化アルミニウムから成る群より選ばれるフェ
ンチルアルコール脱水触媒が本発明において開示される
。特に、　　５．６＜Ｈｏ≦−３，０のハメット酸性度
関数を有するか焼した酸化アルミニウムを含んで成る脱
水触媒が開示される。最後に、リン酸アルミニウム、酸
化ニオブ及ヒ硫酸ニッケルの群より選ばれる、トランス
−２−ピナノールからａ　−７エンチルアルコールを製
造するための触媒も開示される。

本発明に従う式（Ｉ）の化合物［下記反応式における式
（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（ｔ−３）の化合物１は、
下記反応式Ａに要約された合成経路により製造すること
ができる。

反応式Ａ トランス−２−ピナノール ａ−ｙエンチトル α−フェンチェン ｆヒＦｌｌ＋（＋−１） （＋−３） （＋−２） 上記反応式Ａにおいて、 Ｒは低級アルキル基を 表す。

上記反応式Ａにおいて、σ−７エンチルアルコールは、
リン酸アルミニウム、酸化ニオブ及び酸化ニッケルから
選ばれる１種又は１種より多くの触媒の存在下にトラン
ス−２−ピナノールを６０−１５０℃の温度に加熱する
ことにより高い転化率及び高い選択率で製造される。

この方法を以下に詳細に説明する。この方法で出発物質
として用いるトランス−２−ピナノールは、通常は、ノ
ビノン（オゾン又は過マンガン酸カリウムによるβ−ピ
ネンの酸化により得られる）をメチルマグネシウムハラ
イドとのグリニヤール反応に付す［ダブリュ・ヒュッヶ
ル等、リービッヒズ・アンナーレン・デル・ヘミ−１６
２５，１２、（１９５９）（Ｗ、　Ｈｕｃｋｅｌ　ｅｔ
　ａｌ、、　Ｌｉｅｂｉｇｓ、　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、
、　６２５．１２．　（１９５９））］か、又はσ−又
はβ−ピネンを接触還元してビナンを形威し、それを酸
素で酸化しそしてそれを更に還元する〔ニス・ジー・ト
レイノール等、ジャーナル・オン・オルガニック・ケミ
ストリー、４５．９００　（１９８０）　（Ｓ、　Ｇ、
　Ｔｒａｙｎｏｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、、　４５゜９００（１９８０））］　ことに
より得ることができる。

本発明において触媒として使用されるリン酸アルミニウ
ムは、含水硝酸アルミニウム、含水硫酸アルミニウム、
含水塩化アルミニウム又はアルミン酸ナトリウムを非金
属アルカリ、即ち、アンモニア又は尿素の水性溶液で加
水分解し、得られる水酸化アルミニウムに当量の正リン
酸を加えて沈でんさせ、そして得られる含水リン酸アル
ミニウムを３００−８００°Ｃ１好ましくは３００℃の
温度で約３時間か焼することにより得ることができる。

本発明の方法における触媒として使用される酸化ニオブ
は、水を含有することができる。酸化ニオブ及びその水
和物（いわゆるニオブ酸）は一般に塩化ニオブ又はシュ
ー酸ニオブのようなニオブ化合物の溶液からアルカリの
作用により沈でんさせることにより製造することができ
る。通常は、得られる沈でんは、相当な量の水を含有す
るが、それは２００℃以上に加熱することにより殆ど完
全に脱水することができる。溶液からの沈でんにより得
られるニオブ酸は、そのままで又は５００℃又はそれ以
下でか焼した後酸化ニオブとして使用することができる
。

他の触媒としての硫酸ニッケルは、商業的に入手可能な
硫酸ニッケル水利物のか焼により製造することができる
。

触媒の存在下でのトランス−２−ピナノールの処理は、
６０−１５０℃、好ましくは６５−７５℃の温度で行う
ことができる。

使用する触媒の適当な量は、トランス−２−ピナノール
を基準として約１−１０重量％である。

本発明における反応は、通常溶媒を使用することなく行
なわれる。反応生成物からの所望の化合物の分離という
点から、トランス−２−ピナノールの転化率は好ましく
は少なくとも９０％である。

反応の後、反応混合物をろ過して触媒を除去し、残留物
を慣用の方法で蒸留する。別法として、反応混合物は触
媒を分離しないで直接蒸留することができる。

出発トランス−２−ピナノールは、（＋）体と（−）体
を含み、その光学的純度はその比旋光度により決定する
ことができる。本発明者は、ピリジンの存在下にトラン
ス−２−ピナノールをＮ−カルボベンジルオキシ−（Ｄ
）−又は（Ｌ）−アラノイルクロライドと縮合させ、反
応生成物からＮ−保護基を除去し、ガスクロマトグラフ
ィーによりその光学的純度を測定した［ガスクロマトグ
ラフィーカラムは、例えば、ＰＥＧ−ＨＴ毛細管、直径
０．２５ｍｍ、長さ２５ｍ、ガスクロ工業株式会社製、
である）。本発明の方法により得られるａ７エンチルア
ルコールも又（＋）体と（−）体を含む。出発物質とし
て（＋）体又は（−）体のいずれかのトランス−２−ピ
ナノールを使用して、これらの形態のいずれかの１つを
得ることができる。例えば、出発物質として前記リービ
ッヒズ・アンナーレン・デル・ヘミ−１６２５，１２、
（１９５９）の方法により得られる（−）−トランス−
２−ピナノールを使用することにより本発明の方法を行
う場合には、（＋）　−α−フェンチルアルコールがラ
セミ化なしで得られる。

本発明の方法は、香料用の原料として又は上記の甘味料
中間体として有用なσ−７エンチルアルコールを経済的
に与えることができる。

上記反応式Ａにおいて、フェンチルアルコールを固体酸
触媒の存在下に加熱して、脱水と異性化を同時に行って
ａ　−フェンチェンを選択的に生成させる。

本発明に従えば、酸化アルミニウムはこの反応に使用す
る固体酸触媒として特に好適であることが見出された。

特に好適なものは、含水硝酸アルミニウム、含水ｒＬ酸
アルミニウム、含水塩化アルミニウム又はアルミン酸ナ
トリウムをアンモニア又は尿素などの非金属アルカリの
水性溶液で加水分解し、得られる水酸化アルミニウムを
か焼することにより調製された酸化アルミニウムである
。

より具体的には、この酸化アルミニウムは、硝酸アルミ
ニウム水利物の１０重量％水性溶液を２８％８％アンモ
ニラ室温で分散させることにより加水分解し、生成する
水酸化アルミニウムの沈殿を常法に従ってろ別回収し、
得られる水酸化アルミニウムを約４００−６００℃、好
ましくは約５００℃の温度で約３時間か焼することによ
り得られる。このような条件下に調製される酸化アルミ
ニウムの酸強度は、ハメットの酸性度関数で表せば、５
．６＜Ｈａ≦−３，０である。これは中程度の酸性度の
個体酸である。

７エンチエンに転化するために、上記個体酸は一般に出
発フェンチルアルコールの重量を基準として０．１−１
０％、好ましくは１−５％の量で使用することができる
。

反応温度は通常的１５０−２５０℃、特に１９５−２０
０℃の範囲にある。反応温度が余りにも低いと、反応速
度が遅くなる。反応時間は使用す６７エンチルアルコー
ルによって変わるが、通常は約１−２４時間の期間で十
分である。

上記反応において反応系に水が存在することは望ましく
なく、ディーン・スターク装置などの水抜き装置を備え
た反応器で反応を行うのが好ましい。通常、この反応は
溶媒を使用しないで行うことができる。

反応後、触媒を前以て分離し又は分離しないで、反応混
合物を蒸留し、必要に応じて精留カラムで精留する。

出発７エンチルアルコールはσ−フェンチルアルコール
又はβ−７エンチルアルコールのいずれであってもよい
。α−７エンチルアルコールは商業的に容易に得られる
か又は上記のようにトランス−２−ピナノールから製造
することができる。

β−７エンチルアルコールは、フエンチョンを接触還元
し、得られるα−及びβ−７エンチルアルコールの混合
物を結晶性ｐ−ニトロベンゾエートに転化し、繰り返し
再結晶しそして精製した生成物を加水分解することによ
り高純度で得られる。

別法として、銅−クロム触媒の存在下に水素圧力下でα
−７エンチルアルコールをエピマー化スルことにより、
α−フェンチルアルコールとβ−フェンチルアルコール
の混合物を得ることができる。

特に式（ＩＶ−１，Ｒ−ＣＨりのＬ−アスパルチル−３
−（２Ｒ−エキンー７，７ジメチルノルボルニル）−Ｌ
−アラニンメチルエステルの製造においては、出発物質
として（＋）−ｙ−７エンチルアルコールを使用するの
が好ましい。（＋）−α−７エンチルアルコールは、市
販のα−７エンチルアルコールを炭化水素型有機溶媒中
で低温で結晶化させることにより、例えば、約９４％θ
、ｅの高い光学純度で単離精製することができる。

商業的に入手可能なα−７エンチルアルコールは、一般
に８０二２０乃至７０：３０の重量比の（＋）−α−異
性体と（−）−α−異性体の混合物である。ｎ−ペンタ
ン、ｎ−ヘキサン、インヘキサン、ｎ−へブタン、ｎ−
オクタン及びイソオクタン（好ましくはｎ−ヘプタン又
はｎ−オクタン）などの脂肪族炭化水素溶媒中で市販の
α−７エンチルアルコールを結晶化させることにより、
高い純度、例えば、９４％ｅ、　ｅ又はそれ以上の光学
純度の（＋）−α−異性体が得られる。

結晶化処理は、室温又は僅かに高められた温度で前記溶
媒にα−７エンチルアルコールを溶解し、その溶液を約
−１Ｏ℃乃至一６０℃、好ましくは一３５℃乃至−６０
’Ｃ！の温度に冷却することにより行うことができる。

１回の結晶化により十分に光学純度を持った生成物が得
られるが、２回又は３回結晶化を繰り返すことにより非
常に高い光学純度の生成物が得られる。

精製シｔ：＜＋＞−α−７エンチルアルコールの光学純
度はその比旋光度により決定することができる。本発明
者はσ−フェンチルアルコール類のＬ−アラニン又はＤ
−アラニンエステルのガスクロマトグラフィー（カラム
は、例えば、ガスクロエ業株式会社製の、直径が０．２
５ｍｎ＋、長さ２５ｃｍの、ＰＥＧ−ＨＴキャピラリー
であることができる）によりα−７エンチルアルコール
類の光学純度を測定した。試料は、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンの存在下にジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）又はｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のような脱水剤を使
用してａ　−７エンチルアルコールをＮ−カルボベンジ
ルオキシ−（Ｄ）−アラニン又は（Ｌ）−アラニンと縮
合させるか、又は上記脱水剤を使用してａ−フェンチル
アルコールをＮ−ブトキシカルボニル−（Ｄ）−アラニ
ン又は（Ｌ）−アラニンと縮合させることにより調製し
た。

次いでアミノ保護基を水素化（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ基）又は酸処理（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル基）に
よりＧ−Ｃ分析の前に除去する。

７エンチルアルコ− る上記の脱水異性化反応において、β−７エンチルアル
コールの反応速度はそのα−エピマーの反応速度より速
い。β−７エンチルアルコールとの反応は一般に３時間
以内に終了して、約８０％の選択性でα−フェンチェン
が形成される。他方、出発物質としてｅｔ−７エンチル
アルコールヲ使用する場合には、１６時間後のα−フェ
ンチェンの選択性は約５９％である。α−及びβ−７エ
ンチルアルコールの混合物（σ／βー６／４）を使用す
る場合ｌこは、ａ−フェンチェンの選択性は６５％に増
加する。

そのようにして得られたａ　−　７エンチエンは、ビル
スメイヤー反応（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ　ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ）に付して７．７−シメチルー２−ホルミルメチレン
ノルボルナンが形成される。この生成物の立体選択性還
元により２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル
アセトアルデヒド（Ｉ−１）が得られる。

σ−フェンチェンのヴイルスメイヤー反応は、例えば、
シー・ユッツ等、ヘミツシエ・ベリヒテ、１００１１５
３６（’ｌ　９６７）（Ｃ，Ｊｕｔｚｅｔａｌ、、Ｃｈ
ｅｍ、　Ｂｅｒ、　１００．１５３６　（１９６７）］
に記載の公知の方法により行うことができる。例えば、
α−フェンチェンを、ホスゲン又は塩化チオニルとＮ、
Ｎ−二置換ホルムアミド例えばＮ−メチルホルムアニリ
ドから、好ましくは、オキシ塩化リンとｌ当量以上のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドから、室温で調製したビル
スメイヤー試薬に添加する。この混合物を５０−９０℃
の温度で反応させて、通常Ｅ−／Ｚ−混合物としてデヒ
ドロ（ｚ−１）を得る。

得られる７、７−シメチルー２−ホルミルメチレン−ノ
ルボルナン［デヒドロ（Ｉ　−１）］　ヲ還元して式（
Ｉ−１）の２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニ
ルアセトアルデヒドを得る。デヒドロ（Ｉ−１）の還元
は、炭素上のパラジウムのような貴金属触媒の存在下に
水素を使用して接触水素化法により行うことができる。

その結果、式（■−１）の化合物は約９５％又はそれ以
上のエキソ選択性で得られる。

別法として、σ−フエンチェンを、種々のロジウム錯体
触媒を使用するオキソ反応により直接式％式％ アセトアルデヒドに直接転化することができる。

この方法に従えば、式（Ｉ−１）のエキン体の選択性は
デヒドロ（Ｉ−１）を介して行う方法の選択性よりも若
干劣る。

σ−フェンチェンのオキソ反応は、例えば、ダブリュ・
ヒンノル等、テトラヘードロン・レターズ、９０７、ｌ
　９７６　（Ｗ、　Ｈｉｍｍｅｌｅ　　ｅｔ　ａｌ、、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１ｅｔｔｅｒｓ、　９０７＋
　１９７６）及びジエー・ハーゲン（Ｊ、　ｌａｇｅｎ
）及びケイ・プランス（Ｋ、　Ｂｒｕｎｓ）の米国特許
第４．３３４．１００号に記載の、通常のオキソ反応と
同じ方法で行うことができる。例えば、σ−フェンチェ
ンを、ロジウム錯体触媒、例エバ、ロジウムカルボニル
錯体、例えば、Ｒｈ＠（ｃｏ）＋ｉ、ＲｈＣＩ（ＣＯＸ
ｐｐｈ”）ｔＣ式中、ｐｐｈ　３はトリフェニルホスフ
ィン’ｉ−表ｔ）、ＲｈＨ（Ｃｏ）（ｐｐｈ　”　）　
１、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｘｌ　ｘ（ＣＯＤはシフ０．？ク
タジエニルを表し、Ｘはハロゲン、アセテートを表す）
又はＲｈ（ＣＯＤ　）（ａｃａｃ）（ａｃａｃはアセチ
ルアセトネートを表す）の存在下に、約２５−約１５０
ｋｇ／ｃｍ”のガス圧下に約３０−約１５０°Ｃの温度
で一酸化炭素と水素ガス状混合物でヒドロホルミル化さ
せる。

得られる式（Ｉ−１）の２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチ
ルノルボルニルアセトアルデヒドを、次いでストレッカ
ーのアミノ酸合成法［例えば、ジエー・ヒー、クリ−ス
タイン・アンドエム・ウイニツツ、“アミノ酸の化学”
、第１巻、６９８−７００頁（１９６１ＸＪ、Ｐ、　Ｇ
ｒｅｅｎｓｔｅｉｎ　＆Ｍ、　Ｗｉｎｉｔｚ。

“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ１ｎｏ　Ａ
ｃ１ｄｓ″、　Ｖｏｌ、　　Ｉ　、　　ｐｇ−６９８−
７００（１９６１）；アール・ガードリー、カナデイア
ン・ジャーナル・オン・リサーチ、２４Ｂ、３０１　（
１９４６）（Ｒ，Ｇａｒｄｒｙ、　Ｃａｎ、　　Ｊ、　
Ｒｅｓ、、　２４Ｂ。

３０１　（１９４６））参照］に従って、アンモニア又
は塩化アンモニウム及びシアン化水素又はシアン化アル
カリと反応させる。　得られる３　−（２Ｒ−エキソ−
７，７−ジメチルノルボルニル）−２−アミノプロピオ
ニトリル（Ｉ−４）を、塩化水素酸、臭化水素酸又はヨ
ウ化水素酸などの鉱酸により生じる酸性条件下に加水分
解して、式（Ｉ−２）の３−（２Ｒ−エキソ−７，７−
ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンを得る。

ストレッカー反応は、アンモニアガス又は水酸化アンモ
ニウム溶液を使用して、アルコール性溶液又はアルコー
ル性−水性混合溶液中で行うことができる。シアン化物
はＬｉ、Ｎａ又はに塩として供給することができるが、
溶解性の良いＬｉ及びＮａ塩が好ましい。Ｏ−３０℃の
反応温度を使用することができ、それに応じて時間を調
節することができる。蒸発により溶媒を除去した後、残
留物を強塩基（ＮａＯＨ，ＫＯＨ又はＮａ、ＣＯ，など
の）で処理しそしてアミノニトリルをエーテル、トルエ
ン又はアミノ基と反応しない任意の適当な有機溶媒で抽
出する。

得られる３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボ
ルニル）−２−アミノプロピオニトリルの加水分解は、
約ＩＯＮのＨＣＩ溶液中で１８時間還流することにより
達成するのが最善である。より低い酸濃度を使用するこ
とができるが、長い反応時間が必要である。オートクレ
ーブ中で高められた温度で加熱すると、より短い反応時
間で達成することができる。臭化水素酸又は硫酸のよう
な他の酸も使用することができる。塩化水素酸は、冷却
し、濃縮した反応混合物から直接の結晶化により生成物
が塩酸塩として得られるという点で特に有用である。

式（１−２）のアミノ酸を製造する他の方法は、中間体
ヒダントインの製造を伴う。この方法においては、式（
Ｉ−１）の２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニ
ルアセトアルデヒドをアルカリ金属シアン化物及び炭酸
アンモニウムと反応させる［ビュヘラーベルグ反応（Ｂ
ｔｌ　ｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇ　ｒｅｃｔｔｏｎ）−イ
ー・バーブ、ケミカル・レビューズ、４旦、４０３、（
１９５０）（Ｅ、　Ｗａｄｅ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、
。

４６、４０３．　（１９５０））参照】。得られるヒダ
ントイン（ＩＶ）を次いで水性強塩基［Ｎ　ａｏ　Ｈ、
Ｂ　ａ（ＯＨ）！］により加水分解して、アミノ酸（Ｉ
−２）を得る。

典型的な方法においては、１モルの上記アルデヒドを、
水性エタノール性溶液中で２−５モルの（Ｎ　Ｈａ）ｚ
ｃ　Ｏｓ及び１．１モルのＮａＣＮと共に５０−７０℃
で８−２４時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、ｐ
Ｈ５の酸性にして生成物（Ｉ　−５）を白色固体として
沈澱させる。

（Ｉ−５）のアミノ酸（１−２）への加水分解は、１．
５　Ｍ　　Ｂａ（ＯＨ）！溶液中で７２時間還流するこ
とにより達成される。

上記の如くして製造した式（Ｉ−２）の３−（２Ｒ−エ
キソ−７，７−ジメチルノルボルニル）アラニンは、一
般にＤ体とＬ体の混合物として得られる。故に、この混
合物は光学分割して、甘味料中間体としてＬ体を回収し
なければならない。

光学分割は、式（Ｉ−２）の化合物をエステル化する前
又はエステル化した後に行うことができる。

式（Ｉ−２）の化合物のエステル化は、それをｌ−３個
の炭素原子を有する低級アルカノールと反応させること
により行うことができる。

例えば、メタノールによる式（１−２）のエステル化は
、メタノール性塩化水素溶液に前記アミノ酸を溶解した
溶液を１８時間加熱還流することにより行なわれる。溶
媒を蒸発させると、アミノエステル塩酸塩が得られる。

次いで、この塩酸塩の水性溶液を適当な塩基（ＫＯＨ，
ＮａＯＨ，Ｎａ＊Ｃ０３）で中和しモして生成物をエー
テル、トルエン又は塩基に感受性ではない他の有機溶媒
中に抽出することにより遊離塩基（Ｉ−３、Ｒ−ＣＨＩ
）が得られる。抽出物を蒸発させると、純粋なアミノエ
ステル（■−３、Ｒ＝　ＣＨ、）が得られる。

３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）
−Ｄ、Ｌ−アラニン（Ｉ−２）又はその低級アルキルエ
ステル（Ｉ−３）の光学分割は、Ｄ−２７１石酸又は酵
素を使用するなどの公知の方法により行うことができる
。

（１）Ｄ−５石酸による光学分割は、メタノール中でＤ
−酒石酸と前記アミノエステルのｌ：ｌ混合物を、Ｄ−
酒石酸が溶解するまで加熱することにより３−（２Ｒ−
エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ−ア
ラニン低級アルキルエステルに対して実施される。次い
で溶液を冷却して結晶化を誘発させる。更に２回再結晶
することにより、〉９５％ｅｅの物質が得られる。

可能ならば、結晶化に使用するアルコールは、（Ｉ−３
）のＲ基により表されたものと同じであるべきであり、
そうすればエステル交換が回避される。

（２）酵素法による光学分割 式（Ｉ２又は！−３）の化合物を公知の方法でＮ−アシ
ル化しく例えば、Ｎ−アセチル化又はＮ　−クロロアセ
チル化）、そして水性媒体中のこのアシル化された化合
物に対してアシラーゼを作用させる。結果として、Ｎ−
アシル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボ
ルニル）−Ｄ、Ｌ−アラニン又はそのエステルのＬ体が
選択的に脱アセチル化されて、３−（２Ｒ−エキソ−７
，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン又はその
エステルが得られる。

上記の酵素反応に使用することができるアシラーゼは、
Ｌ−型のＮ−アシルアミノ酸を選択的に加水分解するこ
とができるものであればいずれの種類のものであっても
よい［例えば、アイ・シバタ、等、ケイ・モスバッハ、
編、メソツズ・イン・エンザイモロジー、第４４巻、７
４６−５９、（１９７６）（１，Ｃｈｉｂａｔａ、　ｅ
ｔ　ａｌ、、ｉｎ　Ｋ、　Ｍｏ５ｂａｃｈ。

ｅｄ、、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ、　Ｖｏｌ、　４４．７４６−５Ｌ（１９７６））参
照］。　このアシラーゼは動物起源、植物起源又は微生
物起源のものであることができる。アシラーゼ反応は一
般に弱アルカリ性で行なわれるので、アシラーゼは約６
−９の至適ｐＨを有することが好ましい。アシラーゼは
、例えば、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
）又はペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）など
の糸状菌（ｍｏｌｄ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ）などのバクテリア、ストレプトミセス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）などの方線菌等の微生物を
培養し、培養物からアシラーゼを回収することにより得
られる。例えば、アシラーゼ■（シグマ・ケミカル・カ
ンパニー製）及びアシラーゼ“アマノ”（天野製薬株式
会社製）［アスペルギルス・ウェルレウス（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ、　ｗｅｌｌｅｕｓ）由来の］が市販され
ている。

このようなアシラーゼを使用するＮ−アシル−３−（２
Ｒ−エキンー７．７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ
−アラニン（Ｉ−６）又はそのエステルの脱アシル化は
、通常の酵素反応と同じ方法で行うことができる。例え
ば、Ｎ−アシル化合物を水性媒体に溶解又は分散させる
。この媒体のｐＨを水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリによりアシラーゼの至適ｐＨに調節す
る。所望ならば、塩化コバルト６水塩などの酵素安定剤
を、コバルトイオン濃度が１．０−　’−１０″″２Ｍ
となるように加える。反応は約３５−４０°Ｃの温度範
囲で数時間乃至１０時間以上行う。

上記反応の後、反応混合物のｐＨを例えば約１−約２の
酸性ｐＨに調節し、未反応のＮ−アシル−３−（２Ｒ−
エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）アラニン又は
そのエステルを分離し、そして酢酸エチル、塩化メチレ
ン又はクロロホルムなどの溶媒を使用して回収する。＃
（Ｉ−２）の場合には、水性層を水性アンモニアにより
約３−５のｐＨに調節する。所望の３−（２Ｒ−エキソ
−７゜７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンが結
晶として沈澱する。この結晶を常用の方法、例えば熱水
中で活性炭による処理により分離、精製する。白色の精
製した３　−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボ
ルニル）−Ｌ−アラニンをこのようにして回収すること
ができる。エステル（Ｉ　−３、Ｒ−ＣＨ３）の場合に
は、水性層をｐＨ８−９（３−５の代わりに）に調節し
そして酢酸エチル、クロロホルム又は塩化メチレンなど
の溶媒で抽出することにより生成物を単離する。溶媒を
蒸発させると、３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチル
ノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチルエステルが液体と
して得られる。

精製した３　−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノル
ボルニル）−Ｌ−アラニン又はそのエステルは、Ｎ−ト
リフルオロアセチル化及び必要に応じてエステル化した
後、特殊加工したキャピラリー（Ｇ−８００カラム、財
団法人化学検査協会製）を使用するガスクロマトグラフ
ィーにより決定して、実質的に１００％の光学純度を有
する。

未反応のＮ−アシル−３−（２Ｒ−エキソ−７゜７−ジ
メチルノルボルニル）−Ｄ−アラニン又はそのエステル
は、公知の方法、例えば、それを無水酢酸で処理してラ
セミ化し、このラセミ体を再びアシラーゼ反応に付する
ことにより３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノル
ボルニル）−Ｌ−アラニン又はそのエステルに転化する
ことができる。

上記酵素による分割法に使用する（Ｉ−２）のＮ−アシ
ル誘導体は、原理的には、ＣＯ／Ｈ２、■ Ｒ−Ｃ−ＮＨ２及び触媒を使用してσ−フェンチェン又
は７．７−ジメチルノルボルニルアセトアルデヒド（１
−１）の直接のアミドカルボニル化によつても製造する
ことができる。［アミドカルボニル化反応（Ｔｈｅ　ａ
ｍｉｄｏｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ）　−−アイ・オジマ、ジャーナル・オン・モレキュ
ラー・カタリシス（１，Ｏｊｉｍａ、　Ｊ、　Ｍｏ１．
　ＣａｔａＪ、、）、３７゜２５−４４（１９８６）；
ピー・マグナス及びエム・スレータ−、テトラヘードロ
ン・レターズ（Ｐ、　Ｍａｇｎｕｓ　ａｎｄ　Ｍ、　５
ｌａｔｅｒ、　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔ、、）、■、２８２９
（１９８７）；ケイ・イザワ、有機合成化学雑誌（Ｋ、
　Ｉｚａｗａ、　Ｊ、　Ｓｙｎ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｖ
ｎ、　Ｊｐ）、４６．２１８（１９８８）及び日本特許
第６１．２３６．９６０号（１９８６年ｌＯ月２２日）
参照］。

典型的な条件では、前記アルケン（又はアルデヒド）、
組み合わせたコバルト−ロジウム触媒、アセタミド、水
素（５００２０００ｐｓｉ）及び８０−１５０℃で１−
１０時間が必要である。

式（Ｉ−２）のアミノ酸を分割する第３の方法も考慮す
ることができる。この方法は、ヒダントイン環を選択的
に加水分解することができる微生物酵素によりヒダント
イン（Ｉ−５）を処理してＬ−アミノ酸を得ることを含
む。大抵のヒダントイナーゼ酵素（ｈｙｄａｎｔｏｉｎ
ａｓｅ　ｅｎｚｙｍｅ）は唯一の生成物としてＤ−アミ
ノ酸を与えるけれども、バチルス。

プレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｂｒｅｖｉｓ）から単離
された酵素は、バリンヒダントインの場合に所望のＬ異
性体を与えることが見出だされた。［ニー・ヤマシロ等
、アグリカルチュラル ル・ケミストリー（Ａ．　Ｙａｍａｓｈｉｒｏ　ｅｔ　
ａｌ．、　Ａｇｒｉｃ。

Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．、）、５２１２８５１−２８５
６及び２８５７−２８６３、（１９８８）参照１。

前記酵素による及びヤマシロ等により述べられた反応条
件によるヒダントイン（１−５）の処理は、３　−（２
　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−
アラニン（Ｉ−２）を与えるであろう。

上記の如くして製造された式（Ｉ−２又はニー３）の化
合物は、非栄養性の甘味料として有用な式（ＩＶ）の化
合物の製造のための中間体として有用である。式（■）
の甘味料化合物は下記の反応式Ｂで要約した合成経路に
より式（１−３）の化合物から製造することができる。

反応式Ｂ 上記反応式において、Ｚはアミノ基の保護基を表し【エ
ム・ボタンスキー　“ペプチド合皮の原理”、スプリン
ガー・フェノレラーグ、ベルリン、（１　９８４）９０
−１０２頁（Ｍ．　Ｂｏｄａｎｓｋｙ，　”Ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅｓｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
“、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，　Ｂｅｒｆｉ
ｎ，　（１９８４）　ｐｐ．　９０−１０２）参照１、
モしてＲは前記したとおりである。Ｚの典型的な例とし
ては、アリルオキシカルボニル［アイ・ニノミ等、テト
ラヘードロン・レターズ（＋．　Ｎｉｎｏｍｉ　ａｔ　
ａｌ．、　Ｔｅｔ。

Ｌｅｔ）、■、２４４９（１９８７）；オー・ダンブレ
ス等、ジャーナルｅオプーオルガニックφケミストリー
（０．　Ｄａｎｇｌｅｓ　ｅｔ　ａｔ．、　Ｊ．　Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ）、５２、４９８４−９３（１　９８７）
］　、ホルミル［米国特許第４，６８４．７４５号、第
３，８７９，３７２号及び第３．９３３．７８１号）、
ｔ−ブトキシカルボニル［デー・チー・ウィチアク等、
ジャーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー（Ｄ．
　Ｔ．　Ｗｉｔｉａｋ　ｅｔ　ａｌ．、　Ｊ．　Ｍａｄ
．　Ｃｈｅｍ）、１４、２４−３０（１９７１）］及び
カルボベンジルオキシ［米国特許第４．５０８．９１２
号；チー−ニカワ（Ｔ．　Ｙｕｋａｗａ）等のＥＰ　　
２２７，３０１，１９８７午７月１日１が包含される。

後者は、接触水素化により容易に除去することができる
という点で特に有用である。

反応式Ｂにおいて、式（Ｉ−３、Ｌ体）の化合物を、非
プロトン性溶媒中で、Ｎ−保護された無水Ｌ−アスパラ
ギン酸と反応させて、所望のσ−（Ｎ−保護−Ｌ−アス
パルチル）−３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノ
ルボルニル）−Ｌ−アラニンアルキルエステル（Ｉ［Ｉ
ｇ）を得る。更に、少量（ｌＯ−２０％）のβ−（Ｎ−
保護−Ｌ−アスパルチル）−３−（２Ｒ−エキソ−７，
７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンアルキルエ
ステル（ｍβ）も生成する。反応において形成される副
生物（■β）の量は、ｚ！カルボベンジルオキシ（−Ｃ
ＢＺ）について表５に示されたような反応条件の変更に
より制御することができる。

フェニルアラニンメチルエステルと（ＩＩ）（Ｚ−ＣＢ
Ｚ）のカップリングに対する同様な溶媒効果がヤング及
びスー（Ｙａｎｇ　ａｎｄ　Ｓｕ）　［ジャーナル・オ
プ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ）、１土、５１８６−９１（１９８６）］及びチ
ー・ニカワ等（Ｔ、　Ｙｕｋａｗａ　ｅｔ　ａｌＸＥ　
、　Ｐ　、　２２７．３０１；１９８７年７月１日）に
より観察された。

望ましくない生成物（■β）は、適当な有機溶媒と適正
なｐＨの水性緩衝液とに分配することにより（ＩＩＩｇ
）から分離することができる。この種の分離の以前の報
告【ダブリュ・ジエー・レクエツスン及びジー・チー・
ヤング、ジャーナル・オン・ザ・ケミカル・ンサイエテ
４−（Ｗ、　Ｊ、　ＬｅＱｕｅｓｎｅ　ａｎｄＧ、Ｔ、
Ｙｏｕｎｇ、　Ｊ、　Ｃｈｅｎ＋、　５ｏｃ）、２４−
２８（１９５４）及びダプリュ・デー・ジョン及びジー
・チー・ヤング、ジャーナル・オン・ザ・ケミカル・ソ
サイエティ−（Ｗ、　Ｄ、　Ｊｏｈｎ　ａｎｄ　Ｇ、　
Ｔ、　Ｙｏｕｎｇ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ）、２
８７０（１９５４）］によれば、α／β−Ｎ−力α／β
−Ｎ−カルボベンジルオキシアスパルチルグリシンル、
ａ／β−Ｎ−カルボベンジルオキシアスパルチルチロシ
ン　メチルエステル、σ／β−Ｎ−力ルポベンジルオキ
シアスパルチルグルタミン酸ジエチルエステル、及びα
／β−Ｎ−カルポベンジルオキシアスバルチルバリンが
、水性炭酸ナトリウム（濃度及びｐＨは特定されていな
い）による酢酸エチル溶液の抽出により分離されている
。

他の例では、σ−及びβ−ＮＣＢＺ−アスパルチルフェ
ニルアラニン −７のｐＨの緩衝液を使用して酢酸エチルからβ−異性
体を抽出することにより分離されている［ジエー・ジエ
ー・ダールマンス等（Ｊ．　Ｊ．　Ｄａｈｌｍａｎｓ　
ｅｔ　ａｌ）の米国特許第３，８０８．１９０号（１９
７４年４月３０日）］、分離された異性体の純度は指示
されていない。

我々ハ、（ＩＩ［σ）及び（■β）（Ｚ−ＣＢＺ）の場
合に、水性相のｐＨを注意深く制御しなければならない
ことを見出だした（表６参照）。更に、有機相の選択も
又重要である。良好な分離はエーテル及びトルエンによ
って達成される。酢酸エチルでは中程度の分配しか達成
されず、ヘキサン又はブタノールでは全熱分離されない
。

製造規模では、粗製カップリング混合物（■σ／β−　
ａ／β−５／１，Ｚ−ＣＢＺ）の１％トルエン溶液をｐ
Ｈ５．５，Ｏ．１Ｍリン酸塩緩衝液で３回に分けて抽出
することにより，５０−７０％の収率及び９３−９８％
の純度で（Ｉ［Ｉｇ）が得られ。残り（■β）は（ＩＶ
）の結晶化中に除去される。

（ｎａａ）からのＣＢＺ基の除去は、メタノール性溶液
中で触媒として活性炭上のパラジウムを使用する２−３
ｋｇ／ｃｍ”での水素化により容易に達成される。触媒
をセライトによるろ過により除去し、ろ液を蒸発させて
粗製（ＩＶ）を得る。甘味料（ＩＶ）はクロロホルム−
ヘキサンからの結晶化により精製される。

更に我々は、上述のように水素化し、そして７表に示し
たようなメタノール−水から結晶化を繰り返すことによ
って、初めの（■σ−■β）混合物（９／１，ｍσ／■
β）から純粋な（ＴＶ）が得られることも見出だした。

この方法は、カップリング反応からの（ＩＩＩ　ｔｔ　
）／（Ｉ［ｒβ）比が高い（ＩＩ［ａ／ＩＩＩβ〉８／
ｌ）場合に最も有効である。

水又は水−アルコール混合物からの結晶化によるβ−異
性体からのσ−Ｎ−アスパルチルフェニルアラニン　メ
チルエステルの同様な分離は、ワイ・アリヨシ等（Ｙ．
　Ａｒｉｙｏｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ）（米国特許第３、７
８６．０３９号、１９７４年１月１５日）により既に述
べられている。

０−及びβ−ジペプチドの混合生成物の形成を回避する
別のカップリング法は、（１−３、Ｒ−ＣＨｚ）と２つ
の基が保護されているアスパラギン酸誘導体（Ｖ） 式中、Ｘ−ベンジル又は仁−ブチルであり、Ｙがカルボ
ベンジルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯ
Ｃ）である、 を使用して反応を行うことを含む。（エム・ポダンスキ
ー・“ペプチド合皮の原理”、スプリンガーフェルラー
グ、ベルリン、１９８４頁、７０−７９．９Ｏ−１０２
）。カップリング反応は、アスパラギン酸部分の遊離カ
ルボキシルを、ｐ−ニトロフェノール／ＤＣＣ，Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド／ＤＣＣ，インブチルクロロホ
ルメート／Ｎ−メチルモルホリンなどで処理することに
よって活性化された離脱基に先ず最初に転化し、次いで
（Ｉ−３、Ｒ−ＣＨ３）を添加することにより行うこと
ができる。別法として、有機溶媒中で一２０℃−３０℃
の温度でＤＣＣを使用して行うことができる。〔エム・
ボ　ダンスキー、引用句（ｌｏｃ。

ｃｉｔ）、９−５８頁；米国特許第４．７８８，０６９
号及びジェー・ダブリュ・ツアング等、ジャーナル・オ
プ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、ＬＴｓａｎｇ　
ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ）、１ユ、１６
６３−１６６８（１９８４）参照］。得られる中間体を
、次い−Ｃ’、Ｙ−ＣＢＺ及びＸ−ベンジルに対する標
準水素化条件（Ｐ　ｄ／　Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈｘ圧力１０
−５０　ｐｓｉｇ）の下で接触水素化による脱プロトン
化により（ＩＶ）に転化することができる。Ｙ−ｔ−Ｂ
ＯＣ及びＸ−ｔ−ブチルの場合に、脱プロトン化は強酸
［ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）又は同様な
もの１を使用して有機溶媒中で行うことができ、その際
（ＩＶ）は得られる塩の中和の後得られる。

下記の実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ トランス−２−ピナノールのα−７エンチルアルコール
への転化。

触媒の製造 下記の実験で使用した触媒Ａ、Ｂ及びＣは下記の如くし
て製造した。

触媒Ａ 市販の試薬、硝酸アルミニウム・９水和物［ＡＩ（Ｎ　
Ｏ３）３・９Ｈ２０：純正化学株式会社製品１１５０ｇ
を水８００ｍＱに溶解した。この溶液に８５％のリン酸
（ナカライ・テスク社の製品）２７ｍ１２を加え、この
混合物を室温で撹拌しながら、１０％アンモニア水２４
０ｍ（２をゆっくり滴下により加えてそのｐＨを７に調
節した。得られる沈でんを一夜放置し、ろ過し、完全に
水洗し、６０°Ｃで２４時間乾燥して生成物６５ｇを得
た。これを乳鉢で粉末にし、５０メツシユより小さい寸
法の粉末を　得　に　。

触媒Ｂ 含水水酸化ニオブ［Ｎｂ２Ｏ５、ＸＨ！０１力ンパニア
・ブラジレイラ・デ・メタルンギア・イー・ミネラヘオ
（Ｃｏｍｐａｎｈｉａ　Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ　ｄｅ　
Ｍｅｔａｌｕｎｇｉａｓ　ＨｉｎｅｒａｑＡｏ）の製品
］を４０メツシユより小さいす法に微粉砕した。

触媒Ｃ 硫酸ニッケル６水塩（Ｎ　ｉＳ　Ｏ４−６ＨｔＯｓナカ
ライ・テスク社の製品）を２５０−３５０°Ｃで３時間
焼成してその寸法を４０メツシユより小さく減少させた
。

実験ｌ 触媒Ａを３００℃で３時間焼成しそして本実施例で使用
した。

撹拌器、温度計及び還流コンデンサを備えた四つロフラ
スコに、トランス−２−ピナノール［グリトコ・オルガ
ニツクス（Ｇｌｉｄｃｏ　Ｏｒｇａｎｉｃｓ）の製品］
　３５ｇ（０，２２７モル）及び触媒２．０ｇを仕込み
、撹拌しながら、それを７５℃で１６時間反応させた。

反応生成物を粗蒸留して油状生成物２９゜１ｇを得た。

ガスクロマトグラフィー分析は、転化率が９８．２％で
あり、α−７エンチルアルコールの選択性が４８．１％
であることを示した。

反応生成物を精留してα−フェンチルアルコール１５．
３ｇ（理論収率の４２．９％、９８．３％の純度）を得
た。

実験２ 撹拌器、温度計及び還流コンデンサを備えた四つロフラ
スコに、トランス−２−ピナノール［グリトコ・オルガ
ニツクス（Ｇｌｉｄｃｏ　Ｏｒｇａｎｉｃｓ）の製品］
　３５ｇ（０，２２７モル）及び触媒Ｂ２．Ｏｇを仕込
み、それを７５℃で６３時間反応させた。反応生成物を
実施例１に記載の如く処理し、ガスクロマトグラフィー
により分析した。転化率は９９゜３％であり、α−７エ
ンチルアルコールの選択性が５２．３％であった。

実験３ 撹拌器、温度計及び還流コンデンサを備えた四つ口７ラ
スコに、トランス−２−ピナノール［グリトコ・オルガ
ニツクス（Ｇｌｉｄｃｏ　Ｏｒｇａｎｉｃｓ）の製品］
　３５ｇ（０，２２７モル）及び触媒２．０ｇを仕込み
、それを７５℃で２００時間反応せた。転化率は５１．
０％であり、α−７エンチルアルコールの選択性が４０
．６％であった。

実験４−１６ 実験１−３と同じく、表１に記載の焼成温度及び反応温
度で上述の如くして製造した触媒Ａ、　Ｂ又はＣを使用
してトランス−２−ピナノールからα−フェンチルアル
コールを製造した。結果を表１に示す。これらの実施例
においては、ＰＥＧ−ＨＴキャピラリー、直径０．２５
ｍｍｘ長さ２５ｃｍ。

（ガスクロ工業株式会社製）を有する島津ＧＣ−９Ａ（
島津製作所製）を使用して、ガスクロマトグラフィーを
行った。カラム温度は１００’ｃであった。

表１ 実施例２−　（＋　）　−ａ　−７エンチルアルコール
の精製 市販のα−７エンチルアルコール（［α］習−＋１０．
０＠（ｃ＝５、エタノール）、融点４３．２°Ｃ１７０
９，２ｇ）をｎ−へブタン３５５ｇに溶解し、この溶液
を約−３３℃に冷却した。沈澱した結晶をろ過により分
離して、結晶の第１回収物７９３゜６ｇ（［σ］封−＋
１１．６”、融点４５．２°）を得Ｉこ　。

ろ液を蒸発させて後残った残留物（２２８，９ｇ）をｎ
−へブタン１６０ｇに溶解し、この溶液を一５０°Ｃに
冷却した。沈澱をろ過して結晶の第２回収物１２８．６
ｇ（［α］賀−＋ＩＯ，２°、融点４３゜２°）を得た
。これらの結晶は出発物質と同じ品質であった。これを
再びｎ−へブタン６４ｇに溶解し、この溶液を約−３３
℃に冷却した。沈澱した結晶をろ過により分離して、結
晶（［α］ｉｌ？−＋ｌｌ。

５°、融点４５．１°Ｃ）９４．０ｇを得た。これらの
結晶を第１の結晶と一緒にしく総計５８７．６ｇ）モし
てｎ−へブタン４１１ｇに溶解した。この溶液を約−３
５℃に冷却した。沈澱した結晶をろ過により分離して第
２の結晶（［α］ぢ＝＋１１．９＠、融点４５．７℃）
４１６．１ｇを得た。この第２の結晶の回収物（４１６
，２ｇ）をｎ−へブタン３１０ｇに溶解し、この溶液を
一３１’Ｃに冷却した。沈澱して結晶をろ過により分離
して第３の結晶（［σ］１６−＋１２．２°、融点４６
．４℃）２７８．９ｇを得た。

第２結晶の母液と第３結晶の母液を合わせ、溶媒を回収
して結晶（【σ］冒−＋９．８４＠）２９８゜７ｇを得
た。得られる結晶を上記の方法と同様にして３サイクル
の結晶化に付して第４の結晶（［σ］冒−十１２．２°
。融点４６．１’０）８４．２ｇを得た。第３の結晶と
第４の結晶を一緒にして、所望の（＋）−ａ−フェンチ
ルアルコール３６３゜２ｇが５１．２％の収率で得られ
た。

得られる結晶の光学純度は下記の方法により測定した。

結果を下表に示す。

表　　２ 出発物質　　　　　　＋１０．０”　　　　　８１第１
結晶　　　　　　＋１１．６’　　　　　８９．９第２
結晶　　　　　　＋１１．６”　　　　　９２．１ｖｇ
３結晶　　　　　　＋１２．２’　　　　　９４．８第
４結晶　　　　　　＋１２．１＠９４．６光学綿度の測
定 Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン（０゜３１ｇ
、１．４ミリモル）、Ｎ、Ｎジメチルアミノピリジン（
ＤＭＡＰ）０．０１ｇ（０，１ミリモル）及びフェンチ
ルアルコール０−２ｇ（１，２８ミリモル）を塩化メチ
レン２ｍＱの溶解した。窒素の流れの中で冷却下に、ｌ
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）０．２７ｇ（１，４ミリモル
）をこの溶液に加え、約３０分間反応させた。温度を室
温に戻し、反応を約１時間行った。塩化メチレンを反応
溶液に加えて、反応混合物の総量を１Ｏｒ１２とした。

これをクエン酸の１０％水性溶液、炭酸ナトリウムの４
％水性溶液及び塩化ナトリウムのわうわ水性溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。

溶媒を４０℃以下で蒸発させた。残留物をメタノール５
ｒ１２に溶解し、パラジウムブラック２０ｍｇの存在下
に大気圧の下で水素により還元した。溶液を下記の条件
下にガスクロマトグラフィーにより分析した。

カラム：ＰＦＧ−ＨＴ、直径０．２５ＩＩＩｆｌ＋及ヒ
長さ２５ｍ 導入温度：２００℃、 カラム温度：約１００−２００”Ｏの範囲、３℃／分、 保持時間：約１１−１２分の範囲、 分離係数：１．０２ 実施例３ ７エンチルアルコールからのα−フェンチェンの製造 １、酸化アルミニウム触媒の製造 （ａ）触媒Ａ 硝酸アルミニウム・９水和物［Ａ　Ｉ（Ｎ　Ｏｘ）ｓ・
９Ｈ，０：純正化学株式会社製−級］２００ｇを水２Ｑ
ｔ：溶解した。この溶液を２８％アンモニア水５００ｇ
中に、撹拌しながらゆっくり滴下した。

放置後精製した水酸化アルミニウムを一夜熟成後、ろ過
、水洗し、６０”Ｏで２４時間乾燥して水酸化アルミニ
ウム４３ｇを得た。これを乳鉢で粉末にし、電気炉で５
００℃で３時間焼成して白色粉末状酸化アルミニウム２
８．４ｇを得た。この生成物のハメット酸性度関数Ｈは
、　　５．６＜Ｈ。

≦−３，０であっｔ；。

（ｂ）触媒Ｂ 硫酸アルミニウム１４−１８水和物［Ａｌ２（Ｓ　Ｏ４
）３−　１４−１８　Ｈｔｏ　：純正化学株式会社製−
級１２００ｇを水２Ｉ２に溶解した。この溶液にアンモ
ニア水（１０重量％）を溶液のｐＨが８になるまで滴下
した。得られる水酸化アルミニウムを大量の水で十分に
洗浄し、約６０℃で２４時間乾燥した。乾燥した生成物
を乳鉢で粉末にし、電気炉で５００℃で３時間焼成して
、白色粉末として酸化アルミニウム７０ｇを得た。この
生成物のハメット酸性度関数Ｈは、−５，６＜Ｈｏ≦−
３，０であった。

（ｃ）触媒Ｃ 塩化アルミニウム６水和物（ＡｌＣｌ２．６Ｈ，Ｏ：純
正化学株式会社製−級）２００１を水２１２に溶解した
。次いで触媒Ｂの製造の場合と同様に処理して酸化アル
ミニウム６０ｇを得た。この生成物のハメット酸性度関
数は−５，６＜ＨＯ≦−３，０であった。

（ｄ）触媒Ｄ アルミン酸ナトリウム（ＮａＡＩＯ＝、ｘＨ，Ｏ：半井
テスク株式会社製−級）２００ｇを水２Ｑに溶解した。

撹拌しながら、この溶液を塩酸（２５０ｇ／３Ｑ＞に加
えてこの溶液のｐＨを約８とした。沈澱をろ別し、６０
℃で１２時間乾燥し、１４％アンモニア水５００ｍ＋２
で５回洗浄した。洗浄した生成物を６０℃で２４時間乾
燥し、乳鉢で粉末とし、電気炉で５００℃で３時間焼成
して、白色の粉末として酸化アルミニウムｌ　ｌ　５ｇ
を得た。この生成物のハメット酸性度関数は−５，６＜
Ｈｏ≦−３，０であった。

２、（＋）−ｒ−フェンチェンの製造 （ａ）ディーン・シュターフ装置、撹拌器、温度系及び
還流コンデンサーを備えた三つロフラスコにα−７エン
チルアルコール１００ｇ（０，６５モル、純度９８．７
％）及び触媒Ａ５ｇ（５重量％）を仕込み、撹拌しなが
らこの混合物を約１９５−２００℃の温度で１０時間加
熱した。次いで反応混合物を粗蒸留して油状生成物９５
．８ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる分析は、
この油状生成物が７エンチエン’Ａ　性体（α−フェン
チェンが５９％）７２％と未反応フェンチルアルコール
２８％とから成ることを示した。油状生成物を精留して
、（＋）−α−フェンチェン３４．４ｇ（収率５４゜１
％、純度９８．７％；実験番号ｌ）を得た。

沸点：１５７−１５８°Ｏ（７３０ｍｍＨｇ）（［ａ］
萱−＋３６．２７＠　に−ト）’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　
Ｃｌｓ）： ０．９７及び０．９８（各３Ｈ，ｓ）、１．２０−１．
３４（２Ｈ，ｍ）、１．６５（ｌＨ，ｔ）、１．７９−
１．９６（３Ｈ，＋＋＋）、２．０３（ＩＨ，ｄ）、２
．４１（ＩＨ，ｄ）、４．６０及び４．８１（各ＩＨ，
ｓ）質量スペクトル（ｍ／ｅ）： １３６（Ｍ＋）、１２１，１０７．９３．７９．５３．
４１．３９゜ （ｂ）、触媒（Ａ）（５％）を（＋）−α−７エンチル
アルコールと（＋）−β−７エンチルアルコ−ル（、／
βー６７４）の混合物に加えた。この混合物を上記（ａ
）に記載の如くして処理して油状生成物を得た。ガスク
ロマトグラフィーによる分析は、この生成物が７工ンチ
エン異性体【（＋）−σ−フェンチェンが６５％］　９
５％を含有して成ることを示した（実験番号２）。

（ｃ）　　触媒Ａ（５重量％）を（＋）−β−７エンチ
ルアルコール（純度９５％）に加えた。この混合物を約
撹拌しながら約１９５−２００℃の温度で３時間加熱し
、次いで粗蒸留した。留出物のガスクロマトグラフィー
による分析は、この生成物が７工ンチエン異性体［（＋
）−ａ−フェンチェンが８０％１　９８％を含有して戊
ることを示した（実験番号３）。

（ｄ）触媒Ｂ，Ｃ又はＤを使用して、（＋）−α−フェ
ンチルアルコール ンを製造した。結果を下表３に示す（実験番号４−６）
。

（ｅ）前記（ａ）に用いた触媒Ａに替えて、ハメットの
酸度関数が＋１．５＜Ｈｏ≦＋３．３及び＋３．３（Ｈ
ｏ≦＋４．８（試験番号７及び８）である市販の酸化ア
ルミニウム触媒、硫酸ニッケル６水和物を約４００℃で
約３時間焼成することにより得られた触媒（試験番号１
０）、硫酸アルミニウム（試験番号１１）、リン酸アル
ミニウムを約５００℃で約３時間焼成することにより得
られた触媒（試験番号１２）、ケイ酸アルミニウム（試
験番号１３）、ミョウバン（試験番号１４）又は酸性ク
レー（試験番号１５）を使用して、上記（ａ）の方法を
繰り返した。結果を表３に示す。

フェンチェンの分析は、島津ＧＣ−９Ａ（株式会社島津
製作所製）ガスクロマトグラフィーで、カラムとして０
ＶＩＯＩシリカキヤピラリー（直径０．２５ｍｗ＋、長
さ２５ｍＩＩＩ）（ガスクロ工業株式会社製）を用い、
測定温度約７０℃で行った。

実施例４ ７．７−シメチルー２−ホルミルメチレンノルボルナン
の製造 Ｐ　ＯＣｌｓ３８　ｍ（！（０，４１５モル）をＤＭＦ
　９２．５ｍ＜２（１，１９モル）に約１時間にわたっ
て加えることにより製造した溶液に、前記実施例１に記
載の如くして得られる（＋）−α−フェンチェン５０ｇ
（０，３６８モル）を窒素下に５０−６０℃で約１時間
で滴下により加えた。この混合物を２時間反応させた。

この反応溶液を炭酸ナトリウムのｌＯ％水性溶液８００
ｍｇに注ぎ、トルエン３００＋ｙｌで２回抽出した。ト
ルエン抽出物を合わせ、これを水で洗浄し、溶媒を蒸発
させた。減圧下の分留により、標記化合物５０．５ｇ（
収率７１％）を得ｌ二。

沸点＝７６−８０℃／ｌ＋ｓｍＨｇ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ溶媒、ＴＭＳ内部
標準、δ）： Ｅ一体 ０．９８及び１．０８（各３　Ｈ＊　ｓ　、ＣＨ３）、
５．９４（１８，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、オレフィン性Ｈ
）及び９．７９（ｌｕ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＣＨＯ）
。

Ｚ一体 ０．９７及び１．０８（各３　Ｈ＊　ｓ　＊　ＣＨｓ　
）、５．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、オレフィン
性Ｈ）、９．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ。

ＣＨＯ）。

質量スペクトル（ｍ／ｅ）： Ｅ一体 １５０．１２５．１０９．１０７．８２．８１（基準）
、７９．６７及び４１゜ ２一体 １６５（Ｍ”＋１）、１６４（Ｍ”）、１４９．１２１
　（基準）、９３．９１，７９．７７．４１及び３９゜ 実施例５ ２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニルアセトア
ルデヒドの製造 （ａ）　ｌ　ａのオートクレーブに、上記実施例３に記
載の如くして得られる７、７−シメチルー２−ホルミル
メチレン−ノルボルナン２０ｇ（０，１２モル）、ｎ−
へブタン２００ｍＭ及び５％パラジウム−炭素０．５ｇ
を仕込み、２ｋｇ／ｃｍ”の水素圧で室温で反応を行っ
た。反応後、触媒をろ過しそして溶媒を蒸発させた。残
留物を減圧下に蒸留して標記化合物１９．７ｇ（収率９
７．３％）を得た。

この化合物のエキソ／エンド比は’Ｈ−ＮＭＲの測定に
より９８：２であることが分かった。

沸点：５４−５５℃１０．２ｍ＋ｗＨｇ’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、溶媒、ＴＭＳ内部標準、δ） エキソ一体 ０．９７及び１．０８（各３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）、２．６
０（２Ｈ，ａ、ｄ、ａ。

Ｊ＝２．Ｌ　９．６．５．９Ｈｚ；ＣＨ，ＣＨＯ））及
び９−７１（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ；ＣＨＯ）。

三乙ヱ二薯 １．０２及び１．０８（各３　Ｈ＋　ｓ　＋　ＣＨｓ　
）、９．７６（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，９Ｈｚ、ＣＨＯ）。

質量スペクトル（ｍ／ｅ）： １６６（Ｍ＋）、１５１，１３３．１２３．１２２（基
準）、１０７．９５．８１７９．６９．６７．５５．４
１ （ｂ）２００　ｍＱのオートクレーブに、実施例３に記
載の如くして得られる（＋）−α−フェンチェン５．０
ｇ（０，０３７モル）、ロジウム（Ｉ）クロライド−１
，５−シクロオクタジエンの二量体４５．３ｍｇ（０，
１８モル）、トリフェニルホスフィン９５ｍｇ（０，３
６ミリモル）、トリエチルアミン０．５ｍｇ及びベンゼ
ン２５ｍ（２を仕込み、８０ｋｇ／ｃｍ”の合皮ガス圧
（−酸化炭素圧４０ｋｇ／ｃｍ”、水素圧４０ｋｇ／ｃ
ｍ”）で９０℃にて１６時間反応を行っＩ；。溶媒を蒸
発させ、残留物を減圧下に分溜して７．７−ジメチルノ
ルボルニルー２−アセトアルデヒドのエキソ／エンド混
合物５．７ｇ（収率９３，４％）を得た。この生成物の
（２Ｒ）−エキソ／（２Ｓ）−エンド比は’Ｈ−ＮＭＲ
により８５：１５であることが決定された。

（ｃ）表４に示した条件下に上記（ｂ）に記載の如くオ
キン反応を行うことにより、表４に示した（２Ｒ）−二
キン／（２Ｓ）−エンド比を持った７、７−ジメチルノ
ルボルニルー２−アセトアルデヒドが得られた。

表４ 本Ｃ０Ｄ−１．５−シクロオクタジエン実施例６ ３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル
）２−Ｄ、Ｌ−アミノプロピオニトリルの製造 アンモニアガスをメタノール４００ｍｆｆに５℃で１５
分間通した。得られる溶液にシアン化ナトリウム１７．
５ｇ（０，３５７モル）、塩化アンモニウム１７．８ｇ
（０，３３３モル）及び（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジ
メチルノルボルニル）アセトアルデヒド５２．０ｇ（０
，３１３モル）を加えた。この反応混合物を室温で一夜
放置し、メタノールを減圧下に蒸発させた。この残留物
に炭酸ナトリウムの２％水性溶液７５０ｍＱを加え、こ
の混合物をエーテル３５０ｍｆｆで２回抽出した。抽出
されたエーテル層水で洗浄し、次いでＩＮ塩酸３００ｍ
１２で２回抽出した。抽出された塩酸層を炭酸ナトリウ
ムで中和し、更にエーテル３００ｍＱで３回抽出した。

抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を蒸発
させて淡黄電油として３−（２Ｒ−エキンー７．７．−
ジメチルノルボルニル）−２−Ｄ、Ｌ−アミノプロピオ
ニトリルが９５．５％の収率で得られた。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１Ｍ溶媒、ＴＭＳ内部標準、δ）
＝１．０７及び１．１１（各３Ｈ％　８％　ＣＨ３）及
び４．３８−４．４９ 、ＣＮ （ｌ　Ｈ，Ｉｎ、　ＣＨＸアミノプロピオニトリー＼ ル塩酸塩として） 実施例７ ３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）
−Ｄ、Ｌ−アラニン／塩酸塩の製造水２００ｍＱ及び濃
塩酸９００ｍＱに、３−（２Ｒ−エキンー７．７．−ジ
メチルノルボルニル）−２−Ｄ、Ｌ−アミノプロピオニ
トリル５２．０ｇ（０゜２７１モル）を加え、この混合
物を還流下に１８時間加熱した。反応溶液を減圧下に濃
縮し、次いで冷却した。アミノ酸塩酸塩が沈澱した。こ
れを５°Ｃで一夜放置し、エーテル６００ｍＱで洗浄シ
て、３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニ
ル）−Ｄ、Ｌ−アラニン塩酸塩６３．２ｇが９４゜１％
の収率で得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ溶媒、ＴＭＳ内部標準
、δ）：１．０２及び１．１１（各３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）
アミノ酸を前記塩酸塩の中和及びｐＨ４，０での沈澱に
より製造した。融点：２１６−２１８℃、ＩＲ：３４０
０，２９３０．１６１０，１４９５．１３９５．１３３
０及びｌ　ｌ　００ｃｍ−’実施例８ ３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル
）−Ｄ、Ｌ−アラニンメチルエステルの酒石酸法による
光学分割 メタノール５００ｍ１２中の３−（２Ｒ−エキソ−７，
７，−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ−アラニンメチ
ルエステル（実施例１４に記載の如くして３−（２Ｒ−
エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル）−〇、Ｌ−
アラニンから製造された）３６．５ｇの溶液に、メタノ
ール５００ｍ１２中のＤ−（−）−酒石酸２５．７ｇの
溶液を加えた。この溶液をメタノールで希釈して１８０
０ｍｆｆとし、次いで加熱還流して形成されていた沈澱
を溶解しｔ；。この厚い溶液を約２１’Ｏで一夜放置す
ることにより結晶化が達成された。ろ過し、メタノール
５０ｍＱで洗浄し、真空中で乾燥して、２４．１ｇを得
た。

上記の得られた物質をメタノール８５０ｍ１２から再結
晶して１３．１ｇを得た。これをメタノール４５０ｍ１
２から再結晶して、３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジ
メチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル−
〇−酒石酸塩８，８ｇを得た。融点：１６０’Ｏ（分解
）、［σ］Ｗ　−＋　３６．４”（ｃ　−０，５、Ｍｅ
ＯＨ）。

実施例９ Ｎ−アセチル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７゜ジメチル
ノルボルニル）−Ｄ、Ｌ−アラニンの合皮３−（２Ｒ−
エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ−
アラニン塩酸塩（６０ｇ、０．２４２モル）をＮａＯＨ
のｌＯ％水性溶液３００ｍ１２に溶解し、次いで無水酢
酸３２ｇ（０，３１４モル）を３５−４０℃で滴下によ
り加えた。添加後、３０分間反応させた。この反応溶液
を５−１０℃に冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調節した。

沈澱した粗結晶をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。粗結
晶を酢酸エチル及びｎ−へキサンから再結晶して、標記
化合物６０ｇ（収率９７．６％）を得た。

融点：１７０−１７１’０ ［σＩＷ−＋３６．６°（Ｃ−１，メタノール）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ溶媒、ＴＭＳ内部標準、δ）：０．
９８及び１．０９（各３　Ｈ％　Ｓｓ　ＣＨ３）、１．
９８（３Ｈ，ｓ、ＮＨＣＯＣＨｓ）及び４．３１一実施
例１Ｏ Ｎ−アセチル−３−（２Ｒ−エキンー７．７．−ジメチ
ルノルボルニル））−Ｄ、Ｌ−アラニンの光学分割 水４５０　ｍＱ、リン酸水素二ナトリウム２８．８ｇ。

塩化コバルト６水和物及びＮ−アセチル−３−（２Ｒ−
エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ−
アラニン６０ｇ（０，２３６モル）から戊るスラリーに
、ＮａＯＨの４Ｎ水性溶液を加えて、ｐＨをＭＡして８
．０とした。リン酸塩緩衝液（ｐＨ８，０）１２ｍ＋２
中のアシラーゼ（天野製薬株式会社ＩＩＩ）１．１２ｇ
の溶液を加え、この混合物を３７−３９℃で２０時間撹
拌した。反応溶液を濃塩酸でｐＨ１，４に＃ｉ節し、酢
酸エチル２００ｍ１２で３回洗浄した。水性層をアンモ
ニア水によりｐＨ３，０に調節した。沈澱した粗結晶を
ろ過により分離した。得られる粗結晶（１８，３ｇ）を
熱水８００ｒｒｌに溶解し、活性炭１．８ｇで処理して
３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル
）−Ｌ−アラニン１７．７ｇ（収率７１．１％）を得た
。

融点：２２４−２２６℃ ［αｌｔ？−千４９．５＠（ｃ−１、メタノール）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ溶媒、ＴＭＳ内部標準、δ）： ０．９９及び１．１１（各３　Ｈ、ｓ、　ＣＨｓ）及び
３．４４　　３−４７（ＩＨ，ｍ％　ＣＨＣｏｗ）ＮＨ
。

別に、酢酸エチル洗液を濃縮して粗結晶（３４゜８ｇ）
を得た。この粗結晶を酢酸エチル及びｎ−ヘキサンから
再結晶して、＋４．１’（Ｃ−１，メタノール）の比旋
光度を持ったＮ−アセチル−３−（２Ｒ−エキソ−７，
７，−ジメチルノルボルニル）−〇−アラニン２６．６
ｇ（収率８８．７％）を得た。

実施例１１ Ｎ−アセチル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７゜ジメチル
ノルボルニル 化 実施例１Ｏで得られたＮ−アセチル−３−（２Ｒ−エキ
ソ−７、７．−ジメチルノルボルニル）−Ｄ−アラニア
　１　０ｇ（０．０　３　９モル）を酢酸５０ｍｆｆ及
び無水酢酸１．０ｇに溶解し、１００℃で１６時間反応
させた。冷却後、この反応混合物を減圧下に濃縮した得
られる粗結晶を酢酸エチル３５ｍ１２に溶解し、水で洗
浄した。酢酸エチル層をｎ−へキサンの添加により結晶
化させて＋３５．５”（ｃ＝１，メタノール）の比旋光
度を持ったＮ−アセチル−３　−（２　Ｒ−エキソ−７
、７，−ジメチルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン６
−８ｇｔｔ得ｆ：。

実施例１２ Ｎ−クロロアセチル−３　−（２　Ｒ−エキソ−７。

７、−ジメチルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンの合
皮 ３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７，−ジメチルノルボル
ニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンＬｏｇ（４７．４ミリモル）
を酢酸エチル１２０ｍＱに懸濁させ、クロロアセチルク
ロライド３５．３６ｇ（４７．４ミリモル）を加えた。

この混合物を還流下に１時間加熱した。

冷却後、未反応アミノ酸をろ過により分離し、酢酸エチ
ルを蒸発させた。得られる粗結晶をエーテル及びｎ−ヘ
キサンから再結晶させて、標記化合物１０．１ｇ（収率
６３％）を得た。

融点：１４９−１５０℃ ［ａ］ｔ？−＋２　２．２°（ｃ−１，メタノール）’
　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　ｓ　Ｏ　Ｄ溶媒、Ｔ
ＭＳ内部標準、δ）： ０、９８及び１．０９（各３ＨＳｓ，ＣＨｓ）、４。

０７（２Ｈ１ｄ，Ｊ　＝　Ｉ　Ｏ−７Ｈｚ％ＮＨＣＯＣ
ＨｚＣＩ）、４．３　６−４−４　４（ｌ　Ｈ．ｒｎ，
ＣＨＣＯ＊Ｈ一 実施例１３ Ｎ−クロロアセチル−３−（２Ｒ−エキンー７。

７、−ジメチルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンの光
学分割 水３００ｍ４，リン酸水素二ナトリウム２４．１ｇ１塩
化コバルト６水和物２５．５ｍｇ及びＮ−クロロアセチ
ル−３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７，−ジメチルノル
ボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン５０．Ｏｇ（０．１７３
モル）から成るスラリーに、ＮａＯＨの４Ｎ水性溶′液
を加えて、ｐＨを調節して８．０とした。０．５Ｍリン
酸塩緩衝液（ｐＨ　８　−０　）４　２　、５ｍＱ中の
アシラーゼ（天野製薬株式会社製）０．８５ｇの溶液を
加え、この混合物を３　７−３　９℃で１６時間撹拌し
た。反応溶液を濃塩酸でｐＨ１．７に調節し、酢酸エチ
ル３５０ｍ２で２回洗浄した。水性層をアンモニア水に
よりｐＨ約３．０に調節した。沈澱した粗結晶をろ過に
より分離した。得られる粗結晶（ｉｏ．３ｇ）を熱水８
００ｍ１２に溶解し、活性炭１．４ｇで処理して３　−
（２　Ｒ−エキソ−７、７。

−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン１０．３ｇ（
収率５６．３％）を得た。

別に、酢酸エチル洗液を濃縮し、残留物をニー・チル及
びｎ−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−クロロアセチル−
３−（２Ｒ−エキソ−７、７，−ジメチルノルボルニル
）−Ｄ−アラニン２　０　、　４　ｇ（収ＩＣ８１８６
％）を得た。

融点：１５０−１５３°Ｃ ［ｆｆ１ｉ　＝＋１４．１’　（Ｃ−１％　メタノール
）実施例１４ ３−（２Ｒ−エキンー７，７．−ジメチルノルボルニル
）−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造メタノールｌＩ
２中に塩化水素ガス（１２，５ｇ）を吹き込み、３−（
２Ｒ−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル）−Ｌ
−アラニン塩酸！５２．０ｇ（０，２１０モル）を加え
た。この混合物を還流下に１８時間加熱した。冷却後、
溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を水７５０ｍ１２に
溶解し、この溶液のｐＨを冷却下にＮａＯＨの５０％水
性溶液により約８．５に調節した。反応混合物を酢酸エ
チル２５０ｍ（＋で２回抽出し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を蒸発させて、３−（２Ｒ−エキソ−
７，７，−ジメチルノルボルニル）−Ｌ　−アラニンメ
チルエステル４７．２ｇ（収率９９．９％）が淡黄色油
として得られた。

生成物（４５−Ｏｇ、０．２モル）を酢酸エチル８０ｍ
（２に溶解し、酢酸１３．２ｇ（０，２２モル）を冷却
及び撹拌下に加えた。沈澱して結晶をろ過により集めて
、１０１−１０４°Ｃの融点を持った標記化合物の酢酸
塩４８．８ｇを得た。

実施例１５ ３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル
）−Ｄ、Ｌ−アラニンメチルエステルの製造メタノール
ｌａ中の塩化水素ガス１２．５ｇの溶液に、３−（２Ｒ
−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ
−アラニン塩酸塩５２．０ｇを加えた。この溶液を１８
時間加熱還流し、次いで生成物を実施例１４に記載の如
くして単離して、標記化合物（４４，９ｇ）が淡黄色油
として得られた。

［α］冒（塩酸塩として）＝＋２９．５’　（ｃ−１，
２、メタノール） 実施例１６ Ｌ−アスパルチル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７゜−ジ
メチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの
製造 Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物
２４．９ｇ（０，１モル）をトルエン５００ｍＱに懸濁
させ、この懸濁液を５℃に冷却した。

撹拌しながら、トルエン５０ｍ１２中の３−（２Ｒ−エ
キソ−７，７，−’；メチルノルボルニル）−Ｌ−アラ
ニンメチルエステル酢酸塩２８．５ｇ（０，１モル）の
懸濁液を加えた。次いでこの混合物を５℃で一夜放置し
た。この溶液を向流分配型クロマトグラフィー装置にか
けて、Ｎ　−（カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパルチ
ル）−３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−’；メチルノル
ボルニル）−Ｌ−７ラニンメチルエステル３３．５ｇ（
７０，６％）を得た。

１０のオートクレーブにおいて、メタノール４００ｍＱ
にＮ−（カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパルチル’）
−３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル２５．８ｇ（５４，
４ミリモル）を溶解し、３ｋｇ／ａｍ”の水素圧の下で
５％パラジウム炭素１．０ｇの存在下に接触還元した。

水素圧の減少がもはや見られなくなった後、セライトを
通する過により触媒を除去した。ろ液を減圧下に濃縮し
て粗結晶を得た。

クロロホルム／ｎ−ヘキサンからの再結晶により、所望
のＬ−アスパルチル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−
ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
１４．４ｇ（収率７７．８％）を得た。

融点：１４８−１４８．２℃ ［ｇ］Ｕ−＋３０．５’　（ｃ−１，メタノール）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ溶媒、ＴＭＳ内部標準、δ）： ０．９８及び１．１０（各３Ｈ％ｓ、ＣＨ，）、２．５
３（ＩＨｌｄｄ、Ｊ−９，７及び１６．０Ｈｚ。

ＣＨ，ＧＯ，Ｈ）、２．７８（ｌ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　−
４，７及び１７．１　ＨｚｌＣＨｚｃ　ＯｚＨ）、４．
０９（ｌ　Ｈ，ｑ。

Ｊ−４，６４Ｈｚ、−ＣＨＣＨ，Ｃ０２Ｈ）、４．４１
（ｌ　Ｈ−ｑ−Ｊ−５，４Ｈｚｓ　Ｃ旦Ｃｏ、Ｍｅ）Ｈ
ＣＯ 実施例１７ （Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−７スパルチルーβ−Ｏ−ベンジル）
−３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造 ３−（２Ｒ−エキソ−７，７，−ジメチルノルボルニル
）−Ｌ−アラニンメチルエステル−Ｄ−酒石酸塩４３ｇ
を過剰の５％Ｎａ、Ｃｏ３溶液に懸濁させ、２３℃で３
０分間激しく撹拌して、遊離アミノエステルを得た。こ
の混合物を２Ｘ５００ｒ＋ＩＥｔＯＡｃで抽出し、合わ
せたＥｔＯＡｃ層をＭｇ５ｏ、（無水）で乾燥した。こ
のＥｔＯＡｃ溶液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、真
空中で乾燥して、アミノエステル２２．５ｇが透明な油
として得られた。［α律＋６１．８”　（ｃ　−２，２
、ジオキサン）。

上記２２．５ｇのアミノエステルをＮ２下にジオキサン
８００ｍ１２に溶解した。続いてＮ−ＣＢＺ−Ｌ−７ス
パラギン酸−β−ベンジルエステル３５ｇ，１．３−ジ
シクロへキシルカルボジイミド２４、８ｇ及びＮ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２．３−ジカルボキシミド
１２．４ｇを加えた。

次いでこの混合物を一夜撹拌し、その間に固体が沈澱し
た。

固体の１．３−ジシクロヘキシル尿素をろ過により除去
し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をエーテル１００
〇−中に取り込み、５％クエン酸２Ｘ１００Ｏｒｒｌ，
７％ＮａＨＣＯｓ２　Ｘ　１　０　０　０ｍＱ及び飽和
ＮａＣｌ溶液２００ｍｆ１で洗浄しｔ：。このエーテル
溶液を次いでＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４（無水）で乾燥し、ろ
過し、ろ液を減圧下に濃縮した。

残留物を、増加していく量のＥｔＯＡｃとヘキサンを溶
離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィー
に付した。カラムの進行をＴＬＣ（シリカゲル−４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により監視し、適当な両分を集
めて濃縮後に標記化合物４９、７ｇを得た。

融点：６２−６４℃ ［ａｌｆ？−＋９．５°（ｃ−１，メタノール）’　Ｈ
　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　ｓ溶媒、ＴＭＳ
内部標準、δ）： ０、９５及び１　、０　５（各３　Ｈ　１Ｓ％　　Ｃ　
Ｈ　ｓ）、３、７　０（３Ｈ，ｓ，　　ＯＣＲｌ）、５
　、１　５（４　Ｈ，　ｓ。

−ＣＨ，−Ａｒ）、７　、３　５（ｌ　Ｏ　Ｈ，　ｓ，
　Ａｒ）実施例１８ Ｌ−アスパルチル−３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−
ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
の製造 メタノール２００ｍ１２中のＮ−（β−ベンジル−ＮＣ
ＢＺ−Ｌ−アスパルチル）−　３　−（２　Ｒ−エキソ
−７、７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチ
ルエステル８．６ｇに、１０％パラジウム／炭素０．４
ｇを加えた。この混合物を３　ｋｇ／　ｃｍ”　Ｈ　ｚ
及び室温で１８時間水素化した。次いで触媒をセライト
の短いパッド（ｓｈｏｒｔ　　ｐａｄ）を通する過によ
り除去し、ろ液を蒸発させて標記化合物５．２ｇが透明
なガラス状で得られた。これをクロロホルム／ヘキサン
から結晶化させて、ＨＰＬＣ，ＩＲ及び”ＣＮＭＨの比
較により決定して実施例１５の物質に匹敵する物質を得
Ｉ；。

融点：１４４−１４６℃ ［αｌｔ？　＝＋２　９．２”　（ｃｍ　１，メタノー
ル）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ．ＯＤ溶媒、ＴＭＳ内部標準）
、δ）： １、０及び１．１（各３Ｈｓ　Ｓｓ　　Ｃ　Ｈ　３）、
２、７　ｓ（ｔ　Ｈ％　Ｉｌｌ，　　　ＣＨ＊ＣＯｚＨ
）３、７　５（３　Ｈ％　ｓｌ　−ＱＣ）（、）実施例
１９ σーＬーアスパルチルー３−（２Ｒ−エキソ−７、７−
ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
の精製 ａ／β−Ｌ−アスパルチル−３　−（２　Ｒ−エキソ−
７、７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチル
エステル（σ／β−９　０／ｌ　Ｏ）の試料６０、４ｇ
をｌ：２メタノール：水混合物９００ｍｆｆ中で加熱す
ることにより溶解した。この溶液を冷却して、白色の固
体５１．２ｇを得た（α／β−９４。

６１５、４）。表７に示されたのと同じ溶媒混合物（１
５：ｌ容量／重量）からの再結晶を繰り返して、■（α
／β−９９．２１０．８）を得た。

実施例２０ ３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニ
ル）アラニンヒダントインの合成 ６０％Ｅ　ｔｏ　Ｈ　　Ｈ　ｓｏ　３　５　ｍｒｌ中の
２Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニルアセトア
ルデヒド２ｇ（１２．２ミリモル）の溶液に、（ＮＨ４
）２Ｃ　Ｏ　ｓ　３　−　５　ｇを加えそして得られる
スラリーを５５°Ｃに加温した。この混合物にｓ　Ｈ２
０５ｍ　Ｑ中のＮａＣＮ　６５０ｍｇ（１３−２ミリモ
ル）を加え、得られる混合物を還流コンデンサの下に６
０℃で一夜加熱した。コンデンサを除去し、溶液を３時
間９０℃に加温して、過剰の（Ｎ　Ｈ４）２ＣＯｓを蒸
発させ　Ｉこ　。

室温に冷却して、ＨｚＯＩＯｍ４を加え、溶液をヘキサ
ン２０ｍＱで抽出した。次いで水性相をｌＮ　ＨＣｌで
酸性化して（７−ドの下で行うべき）ｐＨ５として、白
色固体沈澱を得た。これをろ過により除去しそして真空
中で乾燥して所望の製品３．１ｇを得た。

融点：１７８−１８３℃ ＩＲ：３２８０．２９５０．１７２０，１４２０゜１３
１５及び１１９０ｃｍ”” ’Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ６、ＴＭＳｌ　δ）：９．
２５　９．０５（ＩＨ，ｍｌ−ＮＨ）、２−４−１．３
（１１Ｈ１ｍ、　　　ＣＨｔ−ＣＨ−）、　１．１　　
０．８（６Ｈ，ｓ、　　　ＣＨｓ）実施例２１ ３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）
アラニンヒダントインの加水分解３−（２Ｒ−エキソ−
７，７−ジメチルノルボルニル）アラニンヒダントイン
５００ｍｇ（２，１２ミリモル）５００Ｂ、水酸化バリ
ウム２．５ｇ及びＨｔｏ　ｌ　ＯｍＱの混合物を７２時
間加熱還流した。

冷却してＨｚ０２０ｍＱを加え、混合物をＩＮＨＩＳＯ
４で酸性化してｐＨ２，０とした。ろ過により固体を除
去し、ろ液を１ＮＮａＯＨでｐＨ４，０に調節した。こ
の溶液を　１ｏｎｌに濃縮し、５℃に冷却すると、白色
固体が得られた。真空中で乾燥後、収率は３−（２Ｒ−
エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ−ア
ラニン８３ｍｇ（０，３９ミリモル、１９％）であった
。融点：２１７−２１９℃；ＩＲ：３４３０．２９５０
．１６１０゜１５０５．１４００．１３２０及びｌ　ｌ
　００ｃｍ−’混層 酢酸 アセトン アセトニトリル 酢酸エチル エチルエーテル ジオキサン トルエン 酢酸ブチル 四塩化炭素 トリクロロエチレン テトラヒドロ７ラン クロロホルム ジグリム ヘキサン ジメチルホルムアミド シクロペンタノン キンレン ブチルエーテル 表５ 紅１ ４．５ ０．９ １．３ ３．６ ＊　７．７（３，５） ２．２ 本　　　　　８．６ ４．２ 本　　　　　５．０ ５．６ １．４ ５．１ ０．２７ 本　　　　　１．５ ０．０８ １．７ 本　　　　　７．６ 本　　　　　６．８ ａ！里見 ６．１５ ２０．７ ３７．５ ６．０２ ４．３４ ２．２１ ２．３８ ５．０１ ２．２４ ３．４ ４．８１ １．８９ ３７．６ １８．０ ２．２７ ３．０ ＊　Ｎ−カルボベンジルオキシアスパラギン酸無水物は
５℃で不溶性（懸濁）であった。

溶媒１００部中でＮ−カルボベンジルオキシアスパラギ
ン酸無水物（Ｉｆ）１部と３−（２Ｒ−エキソ−７，７
−’；メチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンメチルエス
テル酢酸塩１部との５℃で１８時間の反応。Ｃｍａ）／
（ｍｌ）の比は、溶媒として６０％γセトニトリル１０
．０５％ＫＨ！ＰＯいＩ）Ｈ４，０を使用してアルテッ
クス（＾１ｔｅｘ）５μＣ１ｌカラムによるＨＰＬＣで
のピーク高さ及び２１０間でのＵＶ検出により決定した
。

東−１ ｒ！！ｉ　　　　　１１ ｐＨ６，０９３／７　　　８３／　ｌ　７ｐＨ６，５８
７／１３　　１７／８３ ｐＨ７，０１９／８１　　　９／９１ 指示されたｐＨにおけるトルエンとＯ，１Ｍリン酸塩緩
衝液へのａ−及びβ−Ｎ−（カルボベンジルオキシアス
パルチル）−３−（２Ｒ−エキンー７゜７−ジメチルノ
ルボルニル）−Ｌ−アラニンメチルエステルＣｍａ／β
）の分配。比は緩衝液相中の百分率に対するトルエン相
中の百分率を示す。値はトルエンｌｏｍＱ及び緩衝液１
０ｍｆｆ中の化合物１００＋ｇに対するものである。

表　　７ 物質の量　　　　　　■　ａ／β比 １、　１．４８２　　　　　　　８９．９／１０．１２
、　１．２６５　　　　　　　９４．６／　５．４３、
　１．１２９　　　　　　　９７．１／　２．９４、　
１．０７３　　　　　　　９８．４／　１．６５、　１
．０００　　　　　　　９９．２／　０．８３３％メタ
ノール−水からの（ＩＶａ）及び（■β）の混合物の再
結晶。σ／β比は、溶媒として４０％アセトニトリル／
１％メタノール１５９％０．１ＭＫＨｚＰＯいｐＨ−４
，０を使用するユニシル（ＵＮｔｓｔｔ）Ｑ　Ｃｌ　８
カラムによるＨＰＬＣでのピークの高さ及び２２０ｎ−
でのＵＶ検出により決定された。（ユニシルＱＣ１８：
粒径５μ、ガスクロ工業株式会社製） 本発明の特定の態様を詳細に示すと共に説明して本発明
の原理の応用を例示してきたが、本発明はこのような原
理から逸脱することなく他の態様として具体化すること
ができる。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、下記式、 式中、Ｙは、 であり、 Ｒは水素又はｌ−３個の炭素の低級アルキル基であり、 Ｒ′は水素又はｌ−３個の炭素の低級アルキル基である
、 により表される化合物。

２゜ Ｙが −ＣＨ０である上記ｌに記載の化合 物。

３、Ｙが Ｎ である上記ｌに記載の化合物。

４、Ｙが である上記ｌに記載の化合物。

５゜ Ｒ′ が−ＣＨ，又は−ＣＨＩＣ １である上記 ４に記載の化合物。

６゜ Ｙが である上記ｌに記載の化合物。

７、か焼した水酸化アルミニウムから成る群より選ばれ
る７エンチルアルコール脱水触媒。

８、−５．６＜Ｈｏ≦−３，０のハメット酸性度を有す
るか焼した水酸化アルミニウムを含んテ成る上記７に記
載の脱水触媒。

９、（ａ）　　（＋）−σ−７エンチルアルコールを脱
水−異性化して（＋）−σ−フェンチェンを形成させ、 （ｂ）　　この（＋）−α−フエンチェンを２Ｒ−エキ
ソ−７，７−ジメチルノルボルニルアセトアルデヒドに
転化し、 （ｃ）２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニルア
セトアルデヒドを３−（２Ｒ−エキソ−７゜７−ジメチ
ルノルボルニル 転化し、 （ｄ）　　３−（２Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノル
ボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンを分割して３　−（２Ｒ
−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラ
ニンを生成させ、 （ｅ）　　３−（２Ｒ−エキソ−７、７−ジメチＡ／／
ルポルニル）−Ｌ−アラニンをエステル化して３−（２
　Ｒ−エキンー７．７ー’；メチルノルボルニル）−Ｌ
−アラニン低級アルキルエステルを形成する工程を含ん
で成る、下記式 式中、Ｒはｌ−３個の炭素原子を持った低級アルキル基
を表す、 により表される３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチル
ノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを
製造する方法。

ｌＯ０工程（Ｃ）が、前記アセトアルデヒドをアミノニ
トリルに転化し、このニトリルを加水分解して３−（２
Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ
−アラニンを形成することより成る上記９に記載の方法
。

１１、工程（Ｃ）が、前記アセトアルデヒドをヒダント
インに転化し、このヒダントインを加水分解して３−（
２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ、
Ｌ−アラニンを形成することより成る、上記９に記載の
方法。

１２、（ａ）（＋）−σ−フェンチルアルコールを脱水
−異性化して（＋）−α−フェンチェンを形成させ、 （ｂ）　　この（＋）−σ−フェンチェンを２Ｒ−エキ
ソ−７，７−ジメチルノルボルニルアセトアルデヒドに
転化し、 （ｃ）２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニルア
セトアルデヒドを３−（２Ｒ−エキソ−７゜７−ジメチ
ルノルボルニル 転化し、 （ｄ）　　３−（２Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノル
ボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンをエステル化して３　−
（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−
Ｄ，Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを生成させ、 （ｅ）　　３−（２Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノル
ボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを
公開して３−（２Ｒ−エキンー７．７−ジメチルノルボ
ルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを生成さ
せる工程を含んで成る、下記式式中、Ｒはｌ−３個の炭
素原子を持った低級アルキル基を表す、 により表される３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメ
チルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステ
ルを製造する方法。

１３、工程．（Ｃ）が、前記アセトアルデヒドをアミノ
ニトリルに転化し、このニトリルを加水分解して３−（
２Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ，
Ｌ−アラニンを形成することより戊る上記１２に記載の
方法。

１４、工程（ｃ）が、前記アセトアルデヒドをヒダント
インに転化し、このヒダントインを加水分解して３　−
（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−
Ｄ，Ｌ−アラニンを形成することより成る、上記１２に
記載の方法。

１５、（ａ）　　３−（２Ｒ　−エキソ−７、７−ジメ
チルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステ
ルをＮ−保護された無水アスパラギン酸とカップリング
させてＮ−保護（ａ１β）−Ｌ−アスパルチル−３　−
（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−
Ｌ−アラニン低級アルキルエステル生成させ、 （ｂ）　　このＮ−保護Ｃａｓ　β）−Ｌ−アスパルチ
ル−３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボ
ルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルの保護基
を除去して、（σ、β）−Ｌ−アスパルチル−　３　−
（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニル）−
Ｌ−アラニン低級アルキルエステルの混合物を生成させ
、 （Ｃ）　　この混合物からａ　−　Ｌ−アスパルチル−
３　−（２　Ｒ−エキソ−７、７−ジメチルノルボルニ
ル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを分離する工
程を含んで成る、下記式 式中、Ｒはｌ−３個の炭素原子を持った低級アルキル基
を表す、 により表されるσ−Ｌ−アスパルチル−（２Ｒ−エキソ
−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級
アルキルエステルを製造する方法。

１６、β−エステル保護基を持ったＮ−保護アスパラギ
ン酸をＮ−保護無水アスパラギン酸の代わりに使用する
、上記１５に記載の方法。

１７、（ａ）　　３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチ
ルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステル
をＮ−保護無水アスパラギン酸とカップリングさせてＮ
−保護（ａ、β）−Ｌ−アスパルチル−３−（２Ｒ−エ
キソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン
低級アルキルエステル生成させ、 （ｂ）この混合物からＮ−保護σ−Ｌ−アスパルチル−
３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）
−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを分離し、 （Ｃ）　　このＮ−保護σ−Ｌ−アスパルチル−３−（
２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−
アラニン低級アルキルエステルの保護基を除去して、α
−Ｌ−アスパルチルー３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジ
メチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエス
テルを生成させる工程を含んで成る、下記式 式中、Ｒはｌ−３個の炭素原子を持った低級アルキル基
を表す、 により表されるα−Ｌ−アスパルチル−（２Ｒ−エキソ
ー７．７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級
アルキルエステルを製造する方法。

１８、σ−７エンチルアルコールを炭化水素溶媒中で低
温にて結晶化させることを含んで成る、（＋）−ａ−フ
ェンチルアルコールを精製する方法。

１９、溶媒がｎ−へブタン又はｎ−オクタンであり、温
度が一３５℃乃至−６０℃の範囲である上記１８に記載
の方法。

２０、酸化アルミニウム触媒の存在下にフェンチルアル
コールを加熱することを含んで成る、α−フェンチェン
を製造する方法。

２１、触媒がハメット酸性度関数−５，６（Ｈ。

≦−３，０を有するか焼した酸化アルミニウムである上
記２０に記載の方法。

２２、Ｎ−アシル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメ
チルノルボルニル）−Ｄ、Ｌ−アラニン又はその低級ア
ルキルエステルを水性媒体中でアシラーゼで処理し、得
られる３　−（２Ｒ−エキソ−７゜７−ジメチルノルボ
ルニル）−Ｌ−アラニン又はその低級アルキルエステル
を回収することを含んで成る、光学活性な３−（２Ｒ−
エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニ
ン又はその低級アルキルエステルを製造する方法。

２３、Ｎ−アシルがＮ−アセチル及びＮ−クロロアセチ
ルから成る群より選ばれる上記２２に記載の方法。

２４、アシラーゼがアミノアシラーゼＩである、上記２
２に記載の方法。

２５、リン酸アルミニウム、酸化ニオブ及び硫酸ニッケ
ルから選ばれた少なくとも１種の触媒の存在下に６０−
１５０℃の温度でトランス−２−ピナノールを反応させ
ることを含んで成る、１−７エンチルアルコールを製造
する方法。

手続補正書ω発） 平成１年１２月５　日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｙは、 −ＣＨＯ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼ であり、 Ｒは水素又は１−３個の炭素の低級アルキル基であり、 Ｒ′は水素又は１−３個の炭素の低級アルキル基である
   、 により表される化合物。 ２、か焼した水酸化アルミニウムから成る群より選ばれ
   るフェンチルアルコール脱水触媒。 ３、（ａ）（＋）−α−フェンチルアルコールを脱水−
   異性化して（＋）−α−フェンチェンを形成させ、 （ｂ）この（＋）−α−フェンチェンを２Ｒ−エキソ−
   ７，７−ジメチルノルボルニルアセトアルデヒドに転化
   し、 （ｃ）２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニルア
   セトアルデヒドを３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチ
   ルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンに転化し、 （ｄ）３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボル
   ニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンを分割して３−（２Ｒ−エキ
   ソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニンを
   生成させ、（ｅ）３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチ
   ルノルボルニル）−Ｌ−アラニンをエステル化して３−
   （２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ
   −アラニン低級アルキルエステルを形成する工程を含ん
   で成る、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは１−３個の炭素原子を持った低級アルキル基
   を表す、 により表される３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチル
   ノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを
   製造する方法。 ４、（ａ）（＋）−α−フェンチルアルコールを脱水−
   異性化して（＋）−α−フェンチェンを形成させ、 （ｂ）この（＋）−α−フェンチェンを２Ｒ−エキソ−
   ７，７−ジメチルノルボルニルアセトアルデヒドに転化
   し、 （ｃ）２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニルア
   セトアルデヒドを３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチ
   ルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンに転化し、 （ｄ）３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボル
   ニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンをエステル化して３−（２Ｒ
   −エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−
   アラニン低級アルキルエステルを生成させ、 （ｅ）３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボル
   ニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを分割
   して３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニ
   ル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを生成させる
   工程を含んで成る、下記式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 式中、Ｒは１−３個の炭素原子を持った低級アルキル基
   を表す、 により表される３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチル
   ノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを
   製造する方法。 ５、（ａ）３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノル
   ボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルをＮ−
   保護された無水アスパラギン酸とカップリングさせてＮ
   −保護（α、β）−Ｌ−アスパルチル−３−（２Ｒ−エ
   キソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン
   低級アルキルエステル生成させ、 （ｂ）このＮ−保護（α、β）上−アスパルチル−３−
   （２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）上−
   アラニン低級アルキルエステルの保護基を除去して、（
   α、β）−Ｌ−アスパルチル−３−（２Ｒ−エキソ−７
   ，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アル
   キルエステルの混合物を生成させ、 （ｃ）この混合物からα−Ｌ−アスパルチル−３−（２
   Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−ア
   ラニン低級アルキルエステルを分離する工程を含んで成
   る、下記式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは１−３個の炭素原子を持った低級アルキル基
   を表す、 により表されるα−Ｌ−アスパルチル−（２Ｒ−エキソ
   −７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級
   アルキルエステルを製造する方法。 ６、（ａ）３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノル
   ボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステルをＮ−
   保護無水アスパラギン酸とカップリングさせてＮ−保護
   （α、β）−Ｌ−アスパルチル−３−（２Ｒ−エキソ−
   ７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級ア
   ルキルエステル生成させ、 （ｂ）この混合物からＮ−保護α−Ｌ−アスパルチル−
   ３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）
   −Ｌ−アラニン低級アルキルエステルを分離し、 （ｃ）このＮ−保護α−Ｌ−アスパルチル−３−（２Ｒ
   −エキソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラ
   ニン低級アルキルエステルの保護基を除去して、α−Ｌ
   −アスパルチル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチ
   ルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級アルキルエステル
   を生成させる工程を含んで成る、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは１−３個の炭素原子を持った低級アルキル基
   を表す、 により表されるα−Ｌ−アスパルチル−（２Ｒ−エキソ
   −７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン低級
   アルキルエステルを製造する方法。 ７、α−フェンチルアルコールを炭化水素溶媒中で低温
   にて結晶化させることを含んで成る、（＋）−α−フェ
   ンチルアルコールを精製する方法。 ８、酸化アルミニウム触媒の存在下にフェンチルアルコ
   ールを加熱することを含んで成る、α−フェンチェンを
   製造する方法。 ９、Ｎ−アシル−３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチ
   ルノルボルニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン又はその低級アル
   キルエステルを水性媒体中でアシラーゼで処理し、得ら
   れる３−（２Ｒ−エキソ−７，７−ジメチルノルボルニ
   ル）−Ｌ−アラニン又はその低級アルキルエステルを回
   収することを含んで成る、光学活性な３−（２Ｒ−エキ
   ソ−７，７−ジメチルノルボルニル）−Ｌ−アラニン又
   はその低級アルキルエステルを製造する方法。 １０、リン酸アルミニウム、酸化ニオブ及び硫酸ニッケ
   ルから選ばれた少なくとも１種の触媒の存在下に６０−
   １５０℃の温度でトランス−２−ピナノールを反応させ
   ることを含んで成る、α−フェンチルアルコールを製造
   する方法。