JPH0386835A - 劇症肝炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な劇症肝炎治療剤に関する。

従来の技術及びその課題 劇症肝炎は、急性の超重症型の肝炎であり、広汎ないし
広汎性の肝壊死により著しい肝細胞機能障害を起こし、
高い死亡率を示す疾患である。その診断基準としては、
通常、肝炎のうち症状発現後８週間以内に高度の肝機能
障害に基づいて肝性昏睡■度以上の脳症をきたし、プロ
トロンビン時間４０％以下を示すものを劇症肝炎として
いる。

また、肝炎症状発現後、１０日以内に劇症肝炎に至るも
のを急性型と、１１日以後に劇症肝炎に至るものを亜急
性型としている。

劇症肝炎の治療剤としては、従来グルカゴンとインスリ
ンを併用する治療剤が知られているが、その効果は不充
分であった。そのため、劇症肝炎に対して、充分に高い
有効性を示す治療剤が要望されているのが現状である。

課題を解決するための手段 本発明者は、上記現状に鑑み、鋭意研究した結果、グル
カゴン−インスリン併用治療剤に、ＥＧＦ　（ｅｐｉｄ
ｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　）を更に併
用することにより上記要望を満足し得ることを見出し、
本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、ＥＧＦ及びその誘導体の少な（とも１種
、グルカゴン及びその誘導体の少な（とも１種並びにイ
ンスリン及びその誘導体の少なくとも１種を有効成分と
する劇症肝炎治療剤に係る。

ＥＧＦは、細胞増殖活性を有する生体内物質として知ら
れているが、従来劇症肝炎の治療に用いられたことはな
く、勿論グルカゴン−インスリン併用治療剤に更に併用
して用いられたこともない。

本発明におけるＥＧＦ、グルカゴン及びインスリンは、
いずれも公知の物質であり、又これらの誘導体としては
それぞれの物質と同等の生理活性を有する各種の公知の
誘導体がいずれも包含される。本発明において使用され
るＥＧＦ、グルカゴン、インスリン及びこれらの誘導体
としては、従来公知の方法で製造されたもの及び各種の
市販品をいずれも使用できる。

本発明劇症肝炎治療剤における有効成分である（Ａ）Ｅ
ＧＦ及びその誘導体の少なくとも１種、（Ｂ）グルカゴ
ン及びその誘導体の少なくとも１種並びに（Ｃ）インス
リン及びその誘導体の少なくとも１種は、（Ａ）、（Ｂ
）及び（Ｃ）の３成分を含有する組成物として適用して
も良いし、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のいずれか２成分
を有する組成物とその他の成分を別々に適用しても良い
し、又（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の３成分をそれぞれ別
々に適用しても良い。

本発明劇症肝炎治療剤は、上記の如き適用方法に応じて
（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の本発明各成分を、通常それ
ぞれの薬理有効量と共に適当な医薬製剤担体を配合して
製剤組成物の形態に調製して使用される。該製剤担体と
しては使用形態に応じた製剤を調製するのに通常慣用さ
れる充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤等のぶ形削ないしは希釈剤をいずれも使用できる。

製剤組成物の形態は、これが本発明の前記各有効成分を
効果的に含有する状態であれば、特に限定はなく、例え
ば錠剤、粉末剤、顆粒剤、乳剤等の固剤であっても良い
が、通常液剤、懸濁剤、乳剤等の注射剤形態とするのが
好適である。また、注射剤形態とする場合は、各種担体
に加え又はこれに代えて各種の輸液を使用することもで
きる。また、これは使用前に適当な担体又は（及び）輸
液の添加によって液状となし得る乾製品とすることもで
きる。これらの製剤組成物はいずれも常法に従い調製さ
れ得る。

得られる本発明劇症肝炎治療剤の医薬製剤は、該製剤組
成物の形態に応じた適当な投与経路、例えば注射剤形態
の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮肉、腹腔内投
与等により投与され、固剤形態の医薬製剤は、経口ない
しは経腸投与され得る。医薬製剤中の有効成分の量及び
該製剤の投与量は、該製剤の投与方法、投与形態、これ
を適用される患者の症状等に応じて適宜選択され、一定
ではないが、通常、本発明の各有効成分を約１〜８０重
量％程度含有する製剤形態に調整して、この製剤をこれ
に含有される有効成分量が、前記（Ａ）成分については
１日成人１人当り約２００〜１０００μｇ程度、好まし
くは約４００〜６００μｇ程度となる範囲で、前記（Ｂ
）成分については１日成人１人当り約５００μｇ〜３０
００μｇ程度となる範囲で、前記（Ｃ）成分については
１日成人１人当り約５１Ｕ〜３０１Ｕ程度となる範囲で
、それぞれ投与するのが望ましい。該投与は、１日１回
である必要はなく、１日２〜５回程度に分けることもで
き、又１日おき又は数日おきに投与することもできる。

また、各有効成分ごとに、投与回数や間隔等が同じであ
っても異なっていても良い。

発明の効果 本発明劇症肝炎治療剤は、グルカゴン−インスリン併用
治療剤に、従来劇症肝炎治療剤として使用されたことの
ないＥＧＦを更に併用することにより、ＥＧＦとグルカ
ゴン−インスリンとが、相乗的に作用して劇症肝炎に対
して充分に高い有効性を示す治療剤を、提供するもので
ある。また、その作用は肝細胞再生に対するものと考え
られ、更に副作用はほとんど認められない。

実施例 以下、本発明劇症肝炎治療剤を用いた臨床試験を実施例
として挙げて、本発明を更に具体的に説明する。

臨床試験例　１ 患者名　Ｍ、　Ｆ、　　（１９才、女）１９８９年６月
１５日に、急性型の劇症肝炎で、入院した。入院時にお
ける劇症肝炎の臨床像は、次の通りであった。

（１）自覚症状 食欲不振：＋＋、発熱：＋、悪心：＋＋、嘔吐：＋＋、
全身倦怠感：＋＋ 上記の判定基準は、＋＋が強いを、十がやや強いを、士
が少しあるを、−がなしを、それぞれ示す。

（２）肝性昏睡 肝性昏睡度は、■度であった（昏睡度分類は、「第１２
回犬山シンポジウム　Ａ型肝炎・劇症肝炎Ｊ　　（１９
８２年６月３０日、株式会社　中外医学社発行）第１２
４頁の表ｌｌ−１０によった）。

微妙な異常行動：＋、性格の変化：±、せん妄状態ニー
＋＋、繰状態：＋＋ 上記の判定基準は、上記自覚症状における判定基準と同
じである。

（３）理学的所見 肝濁音界の縮小ないし消失：なし、腹水：なし、鼓腸：
なし、呼吸数：１８回／分以上、肝性昏睡時における頻
脈の程度：９８回／分、脳浮腫（呼吸不整：なし、自発
呼吸の停止：なし）、痙零発作の有無：なし く４〉検査所見 イ　肝の超音波検査の結果、肝萎縮、肝表面の微細不整
像、門脈枝の密度の上昇を示す肝内門脈密集像、及び再
生肝細胞群存在を示す地図状高エコー域は、いずれも認
められなかった。

口　血液生化学検査の結果は、次の通りであった。

総ビリルビン：　１１．　１ｍｇ／ｄｌコリンエステラ
ーゼ＝０．６６ΔｐＨ アルブミン：　３．４ｍｇ／ｄｌ コレステロール：　１２５ｍｇ／ｄｌ プロトロンビン値：１８％ ヘパプラスミン値：１０％以下 ＧＯＴ：２１７９ＩＵ ＧＰＴ：２８５１１Ｕ 血漿アンモニア値＝１３２μＭ／１ （５）合併症 劇症肝炎以外の合併症（痙牽、鼓腸、腹水、肺炎、呼吸
不全、消化性出血）は、いずれも認められなかった。

上記患者に対し、本発明劇症肝炎治療剤による治療を行
った。

ヒトＥＧＦ　（純度９５重量％以上、Ｌｏｔ　、患ＵＡ
４ＲＹ、アース製薬味製）４００μｇを、１００ｍ１の
生理食塩水に溶解し、６月１５日午後１時１５分より２
時間を要して静脈内投与した。また、ヒトＥＧＦ　（純
度９５重量％以上、Ｌｏｔ、Ｎｏ、Ｕ　Ｂ　７０Ｒ，ア
ース製薬■製）５００μｇを、２００ｍ１の「マリンＴ
３」　（ミドリ十字■製）に溶解し、６月１７日午前９
時より２時間３０分を要して静脈内投与した。

また、この間６月１５〜１７日の３日間、グルカゴン（
「グルカゴン」、ノボ社製）１０００μｇ及びインスリ
ン（「ヒユーマリンＲ」、塩野義製薬■製’）ＩＯＩＵ
を、５００ｍ１の１０重量％ブドウ糖液に溶解し、毎日
午前９時より１時間３０分を要して静脈内投与した。

更に、６月１８〜２３日の６日間、上記グルカゴン２０
００μｇ及び上記インスリン２０ＩＵを、８００ｍ１の
「パレメンタール」　（森下製薬■製）に溶解し、毎日
２４時間を要して持続的に静脈内投与した。

上記の治療により、劇症肝炎は順調に治癒し、７月２７
日に全快退院した。退院時における臨床像は、次の通り
であった。

（１）自覚症状 食欲不振ニー、発熱ニー、悪心ニー、嘔吐ニー全身倦怠
感ニー 判定基準は、前記の通りである。

（２）肝性昏睡 肝性昏睡は、完全に消失した。

微妙な異常行動ニー、性格の変化ニー、せん妄状態ニー
、踵状態ニー 判定基準は、前記の通りである。

（３）検査所見（７月２５日実施） イ　肝の超音波検査の結果、肝萎縮、肝表面の微細不整
像、門脈枝の密度の上昇を示す肝内門脈密集像、及び再
生肝細胞群存在を示す地図状高エコー域は、いずれも認
められなかった。

ロ　血液生化学検査の結果は、次の通りであった。

総ビリルビン：　１．　　Ｏｍｇ／ｄｉコリンエステラ
ーゼ４１．０３ΔｐＨ アルブミン：４．３ｍｇ／ｄｌ コレステロール：　１９５ｍｇ／ｄｉ プロトロンビン値：１００％ （６月２４日実施） ヘパプラスミン値＝１００％以下 （６月２４日実施） ＧＯＴ：１９１Ｕ ＧＰＴ：１５ＩＵ 血漿アンモニア値ニア４μＭ／１ （６月２４日実施） （４）その他 痙掌、鼓腸、腹水、肺炎、呼吸不全、消化性出血等の症
状は、いずれも認められなかった。

上記本発明劇症肝炎治療剤による治療において、肝再生
の指標となるα−フェトプロティンが、ＥＧＦ投与後に
著増し、この現象は投与４８時間後という早期に認めら
れた。また、プロトロンビン時間についても急速な改善
が認められた。組織学的にも著明な肝再生を確認できた
。更に、副作用は全く認められず、安全性についても問
題がなかった。従って、本発明劇症肝炎治療剤は、従来
のグルカゴン−インスリン併用治療剤と比較すると、そ
の臨床効果は極めて有効と考えられる。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ＥＧＦ及びその誘導体の少なくとも１種、グルカ
   ゴン及びその誘導体の少なくとも１種並びにインスリン
   及びその誘導体の少なくとも１種を有効成分とする劇症
   肝炎治療剤。