JPH0393791A - ケトホスフアミド配糖体類、それらの製造方法および薬活性化合物類としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な、酸に不安定な、アルドホス７アミド
のケタール配糖類、それらの製造方法および癌療法にお
ける、高度の選択性を有する細胞増殖抑制剤としてのそ
れらの使用、に関する。 悪性細胞が増大した解糖作用を示す故に、正常組織に比
べて増大した乳酸塩生産を示し、そして、グルコースを
静脈注射で与えることよって腫瘍組織中のｐＨを低下す
るこ．とができることは、知られている（Ｓ．　Ｔａｎ
ｎｅｂｅｒｇｅｒ，　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅ　
ｕｎｄＫｌｉｎｉｓｃｈｅ　Ｔｕｍｏｒｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒａｐｉｅ；＾Ｉｌｇｅｍｅｉｎｅ　Ｔｕｍｏｒｃｈ
ｅｍｏＬｈｅｒａｐｉｅ　　［実験的および臨床的腫瘍
化学療法；一般的腫瘍化学療法１れＧ．　Ｆｉｓｃｈｅ
ｒ　Ｖｅｒｌａｇ，　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ　ｌ　９　８　０午；　ＮａＬｕｒｍｉｓｓ．
４６．２　（１９５９年）　；　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ
．　４　２　＊　　１４９８　（１９８２年）；４２，
１５０５　（１９８２午）参照）。 過去において、選択的腫瘍療法のため、正常および腫瘍
組織の間のｐＨの差を利用する試みがあった（Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ　Ａｎｎ．　Ｃｈｅｗ．　　１　９　８　７年、
８４７〜８　５　６　；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ．　２　２　（　１　９　８　１年）２３９〜２
４２）。あまりにも小さい差異に依存しており、治療上
の広がりは非常に小さいが、アルキル化する化合物類を
、その場所に広く行き渡っている低下したｐＨによって
腫瘍組織中の活性な、アルキル化する細胞増殖抑制剤に
のみ選択的に開裂するところの、無毒で酸に不安定なプ
ロドラッグ形態に、変換する試みがなされてきた。この
ように、選択的腫瘍療法は試みであったと言える。 しかしながら、上記文献中で製造された化合物類は、＃
ｆ４ＷＩ組織中で選択的に開裂して再び細胞を殺す活性
な薬剤になるような、酸に対する不安定さを有していな
いことが示されている。 驚くべきことに、以下に述べる化合物類は無毒であり、
高血糖の結果として、腫１！組織中で達成され得るｐＨ
で加水分解されることによって、細胞を殺す化合物類に
変換できることが確かめられｌこ　。 新規な化合物類は、 一般式（１） ＯＲ”　　　　　　　　ＮＨ． ［式中、 Ｒ１は、糖のＯＨ官能基が任意に保護されていてもよい
、式 Ｒ″ ＨＯ　　　　　ＯＨ （式中、 Ｒ４は、式−ＣＨ２０Ｈの基または炭素数４以下の直鎖
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わす） のピラノシル基を表わし、 Ｒ２は、炭素数８以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、そして Ｒ３は、炭素数１０以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わす１ に相当する。 好適には一般式（１） Ｅ式中、 Ｒｌは、糖のＯＨ官能基が任意に保護されていてもよい
、式 Ｒ４ ／−０＼，　　　ＤもしくはＬ型とじアＨＯｉ　　　　
ｒ− ＼一 ＨＯ　　　’ＯＨ （式中、 Ｒ４は、式−ＣＨ，ＯＨの基またはメチルを表わす） のヘキソビラノシル基を表わし、 Ｒ２は、炭素数６以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、そして Ｒ３は、炭素数８以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わす］ の化合物類である。 特に好適には一般式（１） ［式中、 Ｒｌは、糖のＯＨ官能基が任意に保護されていてもよい
、Ｄ−グルコビラノシル基ヲ表わし、 Ｒ２は、炭素数４以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、そして Ｒ３は、炭素数６以下の直鎖もしくは分校鎖状のアルキ
ルを表わす］ の化合物類である。 適切なＯＨ保護基は、メチルベンゾール、ベンゾール、
アセチルまたはベンジルのような通常の保護基である。 ベンジル、アセチルまたはメチルベンゾールが好適であ
る。アセチル（Ａｃ）が特に好適である。 更に、一般式（ＩＩ） Ｒ３ ■ Ｒ’−０−Ｃ−ＣＨｔ−ＣＨ２−ＯＲ’　　　　　　　
　（　Ｕ　）１ ＯＲ” ［式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有し、そして ＲＳは、典型的な、ヒドロキシルの保護基を表わす１ の化合物類を、公知の方法で保護基を除去することによ
って、最初に、一般式（Ｉ［Ｉ）

【式中、 Ｒ１、Ｒ８およびＲ３は、上記の意味を有する】の化合
物類に変換した後、式（ＩＶ） ＣＩｚＰＯＮ（ＣＨ２ＧＨｚＣｌ）ｚ　　　　　　　　
（　ｒＶ　）のＮ．Ｎ−ビス（２−クロロエチル）一ジ
クロ口ホスホルアミドと、不活性溶媒中、塩基の存在下
で反応させ、続いて加安分解を行ない、そして、適宜、
糖基上の保護基を除去する、 ことを特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物
類の製造方法を見い出した。 本発明に従う方法は下記の方程式により説明することが
できる。 上述のＲＳの定義に関してヒドロキシル保護基とは、一
般に、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、第三プチルージメチルシリル、第三！
チルージ７エニルシリル、ペンジル、２−ニトロベンジ
ル、アセチル（Ａｃ）またはトリ７ルオロメトキシを表
わす。第三ブチルージメチルシリル、第三ブチルージフ
エニルシリルおよびアセチルが好適である。 保護基の除去は、本質的に公知の方法、例えば、シリル
基の場合は、弗化テトラブチルアンモニウムを用いるか
、或いは、Ｒ″がベンジル基を表わすとき、不活性溶媒
中、触媒の存在下、水素を用いた水添分解開裂によって
行なれる［更に、Ｔｈ．Ｇｒｅｅｎｓ著：“有機合戊に
おける保護基”、Ｊ．　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８
１羊、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ参照］。 適切な溶媒類は、反応条件下で変化しない通常の有機溶
媒類である。これらには、好適には、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類、或いは、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは絋
油溜分のような炭化水素類、或いはジクロａメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロ口メタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのような
ハロゲン置換された炭化水素類、或いは、酢酸エチル、
トリエチルアミン、ビリジン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが含まれ
る。記述した溶媒類の混合物を使用するのもまた可能で
ある。テトラヒドロフランおよびジクロロメタンが好適
である。 反応条件下で変化しない通常の不活性有機溶媒類は、式
（ＩＶ）の化合物との反応に適切である。 これらには、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン
、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが含まれ
る。記述した溶媒類の混合物を使用するのもまた可能で
ある。ジクロロメタンが特に好適である。 適切な塩基類は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
イミダゾール、テトラゾールおよび通常の有機アミン類
である。これらには、好適には、トリエチルアミン、ジ
インプロビルアミン、ジクロロヘキシルアミンおよびエ
チルジイソプ口ピルアミンのようなアルキルアミン類が
含まれる。トリエチルアミンが特に好適である。 式（ＩＶ）の化合物に関して、塩基類は一般に、１〜５
ｍｏｌ、好適には１〜３モル、の量で使用する。 反応は一般に常圧で行う。しかしながら、加圧下で、或
いは減圧下で（例えば０．５〜５　ｂａｒの範囲で）行
なうことも可能である。 本発明に従う方法は一般に、Ｏ″〜６０゜Ｃの範囲の温
度、好適には室温で行う。 上述の反応条件はまた加安分解中も同じである。 アンモニアを通すことで蒸発した溶媒は、反応中戻され
る。 糖基上の保護基の除去は、塩基の存在下での不活性溶媒
中の通常の方法、或いは、水添分解によって行なわれる
。 除去のための適切な塩基類は通常の無機塩基類である。 これらには、好適には、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金
属水酸化物類またはアルカリ土類金属水酸化物類、或い
は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素
ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、或いはナト
リウムエチラート、ナトリウムメチラート、カリウムエ
チラート、カリウムメチラートまたはカリウム第三ブチ
ラートのようなアルカリ金属アルコラート類が含まれる
。炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが特に好適に用い
られる。 除去のための適切な溶媒類は、加水分解に通常に用いら
れる水または有機溶媒類である。これらには好適には、
メタノール、エタノール、プロパノール、イングロパノ
ールまたはブタノールのようなアルコール類、或いは、
テトラヒドロ７ランまたはジオキサンのようなエーテル
類、或いは、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドが含まれる。メタノール、エタノール、グロバ
ノールまたはイングロパノールのようなアルコール類が
特に好適である。記述した溶媒類の混合物を使用するの
もまた可能である。 除去は一般に、０６〜＋１００℃の温度の範囲、好適に
は＋２０℃〜＋８０℃で行なう。 一般に、除去は常圧で行なう。しかしながら、加圧下ま
たは減圧下（例えば０．５〜５　ｂａｒ）で行なうのも
また可能である。 式（ＩＶ）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）一ジク
ロロホスホルアミドは公知である［Ｊ．　Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．　７　６　．　６　５　５　（　１　９
　５　４羊）参照］．一般式（Ｕ）の化合物類は新規で
あり、そして、一般式（Ｖ） （Ｖ） ［式中、 Ｒｌは、上述の意味を有し、そして Ｒ６、Ｒ７およびＲ６は、同一または異なり、そして、
Ｃ，−Ｃ，のアルキルまたはフエニルを表わす］ の化合物類と、一般式（Ｖｌ） ＯＲ” １ Ｒ３−ｃ−ｃ＋−＋”−ｃｏｗ−ｏＲ’　　　　　　　
　　　　（Ｖｌ）２ ０Ｒ” ［式中、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上述の意味を有し、そして Ｒ２′は、上述のＲ２の意味を有し、そして、これと同
じかまたは異なる１ の化合物類とを、最初に反応させた後、化合物（Ｖｌ）
の基となる一般式（■） Ｒ”−Ｃｏ−（ＣＨｚ）ｚ−ＯＲ’　　　　　　　　　
　　（■）Ｅ式中、 Ｒ３およびＲ６は、上述の意味を有する】のケトンと、
不活性溶媒中、適宜、触媒の存在下、反応させることに
よって製造できる。 適切な溶媒類は上述の不活性溶媒類である。ジクロロメ
タンが好適である。 適切な触媒類は、トリ７ルオロ酢酸、ｐ−１−ルエンス
ルホンＭ、樟ａスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルおよびヨードトリメチルシランの
ようなルイスおよびプレーンステズ酸である。一般に、
反応或分１ｍｏｌに対して、０．０１−１．好適には０
．０５〜０．５ｍｏｌの触媒が用いられる。 一般式（■）の化合物類は一般に、一般式（Ｖ）および
（Ｖｌ）の化合物類１ｍｏ＋に対して、１〜ＩＱｍｏｌ
，好適には３ｍｏ＋の量で用いられる。 この方法は一般に、−７８℃〜＋２０℃の範囲の温度、
好適には−７８℃で行なわれる。 一般式（Ｖ）の化合物類は公知である［Ｗ．　Ａ．Ｂｏ
ｎｎｅｒ．　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　２　６　．
　９　０　８　（　１　９　６　１年）　；　Ｌ．　Ｖ
ａｒｇｈａ　ａｎｄ　Ｊ．　Ｋｕｒｚｍａｎｎ，　Ｃｈ
ｅｗ．　Ｂａｒ．９６．２０１６　（１９６３年）参照
］。 一般式（Ｖｌ）および（■）の化合物類もまた公知であ
るか、または通常の方法で製造され得る［Ｊ．Ｏｒｇ．
　Ｃｈｅｍ、２６，９０８．１９６１午およびＣａｎ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．５６，２８８９．１９７８年、Ｈｅｔｅ
ｒｃｃｙｃｌｏｓ　ｌ　５　，　９　９　９（１　９　
８　１年）　；　Ｃｈｅｗ．Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌ１、
　　１　５．　　１８９３　（１９６７年）参照］。 本発明に従う化合物類は、薬理学的活性に関する予知で
きない、有益なスペクトルを示す。 一般式（１）の不活性化したシクロホスファミドの、酸
に不安定な配糖類は、最初、輸送形態で、無毒の細胞増
殖抑制性を表わす。高血糖によって腫瘍組織中で達し得
るｐＨで、それらは細胞を殺す化合物、即ちフリードマ
ン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）酸を加水分解によって遊離する
。 開裂すべき化合物（実施例５）をｌｍｌ２の水（２回蒸
留した）中に溶解しＩ；。各々２００μＱを、３７℃に
自動温度調節したｌＩＩＩＱの緩衝系に加えた。 実験を次のｐＨ値で行なった：５．０、５．５、６．０
、６．５および７．０。開裂を、ＮＭＲ分光法を用いて
、１，２、４、８、２４時問およびその後２４時間の間
隔で調べた。使用した燐酸塩緩衝系の濃度は０．０５ｍ
ｏｌ／Ｑであった。 上記処理方法に従って行なった開裂試験では、実施例５
からの化合物がｐＨ＝６で、４時間の半減期でもって好
適に開裂した。 この新規化合物類は公知の方法で、不活性で無毒の薬学
的に適切な賦形剤もしくは溶媒類を用いて、錠剤、上塗
りした錠剤、丸剤、粒剤、エーロゾル剤、シロップ酸、
乳剤、懸濁剤および液剤のような通常の調剤に変換する
ことができる。この場合、治療学的に活性な化合物類は
、各場合共、全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度、
即ち、指示された服用範囲を達或するのに充分な量で存
在するものとする。 調剤類は、例えば、活性化合物類を溶媒および／または
賦形剤で、適宜、乳化剤および／または分赦剤を用いて
伸ばすことによって製造され、例えば、用いる希釈剤と
して水を使用する場合には、通常、補助溶媒として有機
混合物を用いてもよい。 助剤の例として、水、パラフィン類（例えば、鉱油溜分
）、植物油類（例えば、落花生／ごま油）、アルコール
類（例えばエチルアルコールおよびグリセロール）のよ
うな無毒の有機溶剤、例えば粉末にしｔ；天然鉱物（例
えばカオリン、アルミナ、タルク、チョーク）、粉末に
した合戒鉱物（例えば高分散シリカ、珪酸塩）のような
賦形剤、糖類（例えばサツ力ロース、ラクトース、およ
び右旋糖）、乳化剤類（例えばポリオキシエチレンの脂
肪酸エステル類、ポリオキシエチレンの脂肪アルコール
エーテル類）、分散剤類（例えばリグニン亜硫酸塩廃液
、メチルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリ２ド
ン）そして滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、スファリン酸および硫酸ナトリウム）などが挙げ
られる。 投与は、通常の方法、好適には経口もしくは非経口、特
に経舌もしくは静脈注射で行なわれる。 経口投与の場合、もちろん、錠剤には上述した賦形剤に
加えて澱粉、好適にはじゃがいもの澱粉、ゼラチンなど
のような種々の添加剤と一緒に、くえん酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムのような添加剤
も入れることができる。 更に、錠剤用として、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤も使用で
きる。水懸濁液の場合、上述の助剤に加えて、種々の香
味強化剤または着色剤を活性化合物に加えることができ
る。 経口投与においては、活性化合物の遊離が最初に腸内で
生じるような薬調剤を用いるべきである。 胃の中で遊離が生じた場合、本発明に従う物質の、望ま
しくない、早すぎる酸分解を生じる。 非経口投与の場合、適切な液状賦形材料を用いた活性化
合物類の液剤が用いられる。 一般に、静脈注射による投与では、体重当り約０　．０
　０　１　−　１　＋Ｊ／ｋ．？、好適には約０．０１
−０．５ｍｌ／ｋ７の量、そして、経口投与では、体重
当り約０　．０　１　〜２　０　ｍｌ／ｋｌ、好適には
約０．１−１０ｍｌ／ｋ９の量を投与するのが、有効な
結果を得るのに有利であることが示された。 それにもかかわらず、特に体重または投与方法によって
、更にまた、疾患および薬に対する各個人の挙動、或い
は、調剤の方法および投与を行なう時点もし〈は間隔に
照らして、上述の量から逸脱することも必要である。こ
のように、ある場合には、前述した最小量よりも少なく
しても充分であり得、まｔ；他方では、上述した上限を
越えてもよい。比較的大量に投与する場合、その日のう
ちに個々の服用量を数回に分けることを推奨する。 ＲｌがＤ−グルコピラノシル基を表わすところの一般式
（！）の化合物類を乳癌細胞の培養に適用した結果、７
．４のｐｔｔでは非常に弱い毒性を示したが、６．２の
ｐＨでの癌細胞の生存率は、５ＸｌＯ−’の率にまで減
少した。 上述の化合物の５　０　０　ｍｌ／　ｋｌの単独１回投
与を、移植したＡＨ−１　３　ｒ腫瘍を有するＳｐｒａ
ｇｕｅ　Ｄｏｗｌｙねずみに行なったところ、Ｉｌｌ瘍
の完全な衰退が生じｔこ。 出発化合物類 実施例■ ４一第三ブチルジフエルシロキシブタン−２一才ン ７．４　３２　　（　１　０　９ｍｍｏυのイミダゾー
Ａ８ヨＣ１’２　０：Ｊ　（７　２　．８ｍｍｏｌ）の
第三ブチルジフエニルシリルクロライドを２００ｍ２の
ジクロロメタンに溶解した後、Ｏ℃に冷却しｔ；。この
溶液に７．６９１　　（８７．４ｍｍｏ１）の４−ヒド
ロキシブタン−２−オンを滴下した。室温に温めた後、
この混合物を１２時間撹拌した（ＴＬＣ検査）。この反
応混合物を８０ｍＱの氷水と一緒に振ることによって２
回抽出し、有機相をＷｔ厳ナトリウムを用いて乾燥し、
溶媒を蒸発させた後、残留物をオイルポンプの真空中で
蒸留した。２　２．３９　　（６　８．４１ＩＩｍｏｌ
）の生Ｒ，−０．３４　（第三ブチルメチルエーテル／
石油戊物が得られた。 収率：理論値の９４％ Ｒ，−０．２９（第三ブチルメチルエーテル／石油エー
テルｌ：８） Ｂ．ｐ．＝１２７〜ｌ３０／０．０６ＴｏｒｒＭ．ｐ．
−３８〜４０’Ｏ Ｃ２。Ｈ２ｅＣ）ｚＳ　ｉ　（３　２　６　−５　１）
計算値：Ｃ７３．５７、Ｈ８．０３ 測定値：Ｃ７３．５９、Ｈ８．ｌ　６ エーテルｌ：８） Ｂ．ｐ．＝６３℃／　１　　５　ＴｏｒｒＣ，。｝Ｉ，
，ｏ２ｓ　　ｉ　　（２　０　２．３　７）計算値：Ｃ
５９．３５、ＨｌＯ．９６ 測定値：Ｃ５９．３２、ＨＩ０．８０ 実施例■ ４−（第Ｅブチルジフエニルシロキシ）−２．２−ジメ
トキシブタン ４一第三ブチルジメチルシロキシブタン−２一才ン この化合物を、実施例ｆの方法と同様にして製造した。 収率：理論値の９２％ Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ　ａｎｄ　　Ｌ．Ｓ．Ｃｈｉａｎ
ｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｌ９７７年、４５７に従って
、ケタール化を行にっＩこ。 収率：理論値の７８％ Ｍ．ｐ．：　２８〜３０℃ Ｒ．−０．４４（第三ブチルメチルエーテル／石油工−
テルｌ：８） Ｂ．ｐ−：　　１４５〜ｌ５０゜ｃ／　０　．０　５　
ＴｏｒｒＣ２ｚＨｓｚＯｓＳ　＋　（３　７　２　−５
　８）計算値：Ｃ７０．９２、Ｈ８．６６ 測定値：Ｃ７０．９６、Ｈ８．６５ 実施例■ ４−（第三プチルジメチルシロキシ−２．２−ジメトキ
シブタン） 製造実施例 （１’Ｒｓ）−１’−ジフエニルー第三ブチルシロキシ
−１′−メトキシー１′−メチループロビルー２．３．
４．６−テトラーＯ−アセチルーβ−Ｄグルコビラノシ
ド この表題の化合物を、実施例■の方法と同様にして製造
した。 収率：理論値の８６％ Ｒ．−０．４８（第三ブチルメチルエーテル／石油エー
テルｌ：８） Ｂ．ｐ．−７５°Ｃ／　１　５　ＴｏｒｒＣｔ＊Ｈｚａ
ＯｓＳ　ｉ　（２　４　８−４　３）計算値：Ｃ５８．
０２、Ｈｌ１．３６ 測定値：Ｃ５８．ｌ８、Ｈｌ１．３０ ４　２　０ｍｌ　（　１　．０　０ｍｍｏ＋）の１−０
−トリメチルシリルー２　．３　．４　．６−テトラー
Ｏ−アセチルーβ一Ｄ−グリコビラノシドを１５〜２０
ｍ（２のジクロロメタンに溶解し、そして実施例Ｉから
の化合物９　８　０ｍ＆（３．０　０ｍｍｏｌ）と実施
例■からの化合物３　７　３ｍｌ（　１　．０　０ｍｍ
ｏ！）を、保護用ガス（アルゴン）下、水分を排除して
加えた。−７８℃に冷却後、２０ｍｏ１％のトリメチル
シリルトリフ口ロメタンスルホ不一ト（ＴＭＳ　トリフ
レート）を加え、この混合物を、反応が完結（ＴＬＣ検
査）するまで、この温度で撹拌した。該反応をトリエチ
ルアミンとエタノール（１：ｌ）の混合物ｌＩＩＩＱを
加えることによって終結させる。引き続いて、約５９の
シリカゲル（溶離剤第三ブチルメチルエーテル）上で、
該冷溶液を迅速カラム濾過し、真空中で脱溶媒して、粗
生戒物を得た。更に、５０２のシリカゲル（溶離剤：第
三ブチルメチルエーテル／石油エーテル／トリエチルア
ミン１００：１００：０．７）上でのフラッシュクロマ
トグラフイーで、精製を行なった。集めた画分を濃縮し
た後、この物質を高真空中、室温で乾燥した後、次に使
用するまで−２０゜Ｃで保護用ガス下で保存した。表題
の化合物が無色の油として２６９ｍ７（０．３９ｍｍｏ
ｌ）得られた。 収率：理論値の３９％ Ｒ．−０．４　１　（第三ブチルエーテル／石油エーテ
ル２：１） ＣｓｓＨ４ｓＯ＋ｔＳ　ｉ　（６　８　８．８）計算値
：Ｃ６１．０３、Ｈ７．０２ 測定値：Ｃ６１．０６、！−［７．１１実施例２ （１’Ｒ，Ｓ）−３’−ジメチルー第三ブチルシロキシ
ー１′−メトキシ−１′−メチルグロビル−２．３．４
．６−テトラーＯ−アセチルーβ一Ｄ−グルコピラノシ
ド 表題の化合物を、実施例ｌの方法と同様にして製造した
。 収率：理論値の２８％ Ｒ，＝０．４８（酢酸エチル／石油エーテルｌ：１）Ｃ
ｚｓＨ＋ａＯ＋ｚＳ　ｉ　（５　６　４　．７　０）計
算値：Ｃ５３．ｌ７、Ｈ７．８５ 測定値：Ｃ５３．５Ｌ　Ｈ８．０１ 実施例３ （１’Ｒ．ｓ）−３’−ヒドロキシ−１′−メトキシ−
１’−メチルグロビル−２．３．４．６−テトラーＯ−
アセチルーβ一Ｄ−グルコピラノシド５ｍｌ２のテトラ
ヒドロフランに、実施例１からの化合物２　６　９ｍ＆
　（０　．３　９ｍｍｏｌ）を溶解し、そして、テトラ
ヒドロフラン５ｍｌ２中９６ｍ．？の弗化テトラプチル
アンモニウムＸ３Ｈ２０（反応前、室温で、高真空下２
時間乾燥した）の懸濁液を室温で加えた。この反応混合
物を、変換が完結（ＴＬＣ検査、反応時間約４〜６時間
）するまで４℃で撹拌した。 その後、溶媒を真空中で除去し、そして２５２のシリカ
ゲル（３２〜６３μｍ１溶離剤：トリエチルアミン０．
７％を含有するジクロロメタン／石油エーテル／エタノ
ール１５：５：ｌ）上で、フラッシュクロマトグラフに
かけた。１６５ｍｊｌ（０．３７ｍｍｏｌ）の無色の油
が得られる。 収率：理論値の９４％ Ｒ＋−０．２７　（’；クロロメタン／石油エーテル／
エタノール２０：５：ｌ） ＣＩＩＨ３。Ｏ，，（４　５　０．４）計算値：Ｃ５０
．６６、Ｈ６．７１ 測定値：Ｃ５０．５９、Ｈ６．７６ 実施例４ （３ＲＳ．ＲＳ−Ｐ）−　［３−メトキシー３−（２．
３．４．６−テトラーＯ−アセチルーβ−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）プチル］　−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ク
ロロエチル）一燐酸ジアミド化物ｌ５−のジクロロメタ
ンに、実施例３からの化合物４　９　０叶（　１　−０
　９ｍｍｏｌ）を、保護用ガス下、水分を排除して溶解
し、そしてｓ３ｍＱのトリエチルアミンと１　．１　３
２　　（４　．３　５ｍ＋ｎｏｌ）のビス−（２ークロ
ロエチル）一ジクロロホスホルアミドを加えた。この混
合物を、３６時間、室温で（ＴＬＣ検査）撹拌した。そ
の後、この溶液中に、１．５時間、乾燥アンモニアを激
しく通過させた（蒸発した溶媒を戻す）。結果として得
られる沈澱物は、約１０９のシリカゲル（トリメチルア
ミン０．７％を含有するジクロロメタン／石油エーテル
／エタノール２０：５：１）上で、７ラッシュ力ラム濾
過により分離する。溶媒を真空中で蒸発させた後、粗生
戊物を、５０２のシリカゲル（３２〜６３μｍ１　トリ
メチルアミン０．７％を含有するジクロロメタン／石油
エーテル／エタノール２０：５：ｌ）上で、フラッシュ
クロマトグラフイーにより精製する。５　０　１ｍｌ　
（０．８　１ｍｍｏｌ）のわずかに黄色の結晶性の泡が
残留する。 収率：理論値の７４％ Ｒ，−０．２７　（ジクロロメタン／石油エーテル／エ
タノール３　：　ｌ　：　ｌ） Ｃ＊３Ｈｓ＊Ｃ　ｌ　ｘＮｘｏｒｓＰ　（６　５　３−
４　４）計算値：Ｃ４２．２８、Ｈ６．０４、Ｎ４．２
９測定値：Ｃ４２．６９、Ｈ６．２２、Ｎ　４　．７　
６実施例５ （３ＲＳ，ＲＳ−Ｐ）３−メトキシー３−（β−Ｄ一グ
ルコピラノシルオキシ）ブチル］−Ｎ．Ｎ−ビスー（２
−クａロエチル）一燐酸ジアミド化物２５＋ｎｌの活性
化させた炭酸カリウムを、メタノール５一中の５　０　
１ｍｊ？　（０．８　１ｍｎ＋ｏｌ）のバーアセチル化
したケトホスファミドアセタール配糖体（４）溶液に加
える。この混合物を、約ＩＯ分間（ＴＬＣ検査）撹拌し
：その後、１０＋＋１２の第三ブチルメチルエーテルで
希釈し、そして、その溶液を、１０−１５，？のセライ
トを通して、迅速に濾過する。真空中で溶媒を除去した
後、３４９ｍＦ（０．７２＋ｗｍｏｌ）の黄色の結晶性
の泡が残留する。 収率：理論値の８９％ Ｒ．−０．３０（メチレン塩化物／石油エーテル／エタ
ノール３：１：１） ＣｉｓＨ３＋Ｃ　ｌ　ｚＮｘｏ＊Ｐ　（４　８　５．３
　０）計算値：Ｃ３７．］２、Ｈ６．４４、Ｎ５．７７
測定値：Ｃ３７．３５、Ｈ６．４２、Ｎ５．９４本発明
の主たる特徴および態様は以下のとおりである。 １、一般式（１） ＯＲ”　　　　　　　　ＮＨ！ ［式中、 Ｒ′は、糖のＯＨ官能基が任意に保護されていてもよい
、式 Ｒ４ ＨＯ　　’ＯＨ （式中、 Ｒ４は、式−ＣＨ，ＯＨの基または炭素数４以下の直鎖
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わす） のピラノシル基を表わし、 Ｒ２は、炭素数８以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、そして Ｒ３は、炭素数１０以下の直鎖もしくは分校鎖状のアル
キルを表わす１ の化合物類。 ２．第１項記載の一般式 Ｅ式中、 Ｒ１は、糖のＯＨ官能基が任意に保護されていてもよい
、式 ？。ＩＯ，．　　　ｏもしくはＬ型として１｛０”　　
”ＯＢ （式中、 Ｒ４は、式−ＣＨ．ＯＨの基またはメチルを表わす） のヘキソビラノシル基を表わし、 Ｒ２は、炭素数６以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、そして Ｒ３は、炭素数８以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わす］ の化合物類。 ３．第１項記載の一般式 ［式中、 Ｒ１は、糖のＯＨ官能基が任意に保護されていてもよい
、Ｄ−グルコピラノシル基を表わし、 Ｒ２は、炭素数４以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、そして Ｒ３は、炭素数６以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わす］ の化合物類。 ４．一般式（ＩＩ） 〔式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有し、そして Ｒ５は、典型的な、ヒドロキシルの保護基を表わす］ の化合物類を、公知の方法で保護基を除去することによ
って、最初に、一般式（ＩＩＩ）Ｒ’　−０−Ｃ−ＣＨ
．−ＣＨ，−ＯＨ　　　　　　　　　（　ＩＩＩ　）ｄ ＯＲ” Ｅ式中、 Ｒｌ％Ｒ！およびＲ３は、上記の意味を有する］の化合
物類に変換した後、式（ＩＶ） ＣＩｚＰＯＮ（ＣＨ＊ＣＨ＊Ｃ１）ｚ　　　　　　　　
（　ｒＶ　）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）一ジ
クロ口ホスホルアミドと、不活性溶媒中、塩基の存在下
で反応させ、続いて加安分解を行ない、そして、適宜、
糖基上の保護基を除去する、 ことを特徴とする、第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物
類の製造方法。 ５．第１〜３項記載の化合物類の１つを含有する薬剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は、糖のＯＨ官能基が任意に保護されていてもよ
   い、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＤもしくはＬ型とし
   て （式中、 Ｒ＾４は、式−ＣＨ＿２ＯＨの基または炭素数４以下の
   直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを 表わす） のピラノシル基を表わし、 Ｒ＾２は、炭素数８以下の直鎖もしくは分枝鎖状のアル
   キルを表わし、そして Ｒ＾３は、炭素数１０以下の直鎖もしくは分枝鎖状のア
   ルキルを表わす］ の化合物類。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、上記の意味を有し、そ
   して Ｒ＾５は、典型的な、ヒドロキシルの保護基を表わす］ の化合物類を、公知の方法で保護基を除去することによ
   つて、最初に、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、上記の意味を有する］
   の化合物類に変換した後、式（IV） Ｃｌ＿２ＰＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃｌ）＿２（IV）の
   Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ジクロロホスホル
   アミドと、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、続
   いて加安分解を行ない、そして、適宜、糖基上の保護基
   を除去する、 ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の一般式
   （ I ）の化合物類の製造方法。