JPH0395161A - （１，２，３，４―テトラヒドロ‐９‐アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸および関連化合物 - Google Patents

（１，２，３，４―テトラヒドロ‐９‐アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸および関連化合物

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JPH0395161A
JPH0395161A JP2164371A JP16437190A JPH0395161A JP H0395161 A JPH0395161 A JP H0395161A JP 2164371 A JP2164371 A JP 2164371A JP 16437190 A JP16437190 A JP 16437190A JP H0395161 A JPH0395161 A JP H0395161A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式 （式中、Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはハロゲンであり； Ｒは、存在する場合には、水素、低級アルキル、アリー
ル低級アルキルであり； Ｒ１は、水素、低級アルキル、またはアリール低級アル
キルであり；そして Ｒ２は、存在する場合には、水素または低級アルキルで
ある） の化合物に関し、これらの化合物は、アルツハイマー病
のようなコリン作動性の機能の低下によるさまざまの記
憶機能不全の治療に有用である。
本明細書の全体を通して、与えられた化学式または化学
名は、立体および光学、互変、幾何異性体が存在する場
合には、それらの全ての異性体を含むものとする。
式ｒ中の点線は、Ｒ，が存在し、Ｒが不在である場合、
懸垂しているアミノ基の窒素とシクロヘキサン環との結
合は、二重結合であり、Ｒ，が不在で、Ｒが存在する場
合、懸垂しているアミノ基の窒素とシクロヘキサン環の
結合は、単結合であることを表わしている。
かくして式Ｉは、下に示す式ＩａとＩｂとの両式を含ん
でいる。
（Ｉ　ａ） （【ｂ） また本発明の範囲内に、上述の有用性を有する化合物と
して下に示した式■の新規化合物を包含している。
０ 以下の用語に関する一般的規則は、本明細書および添付
された請求範囲の全体に適用されるものとする。
特に記載しない限り、低級アルキルという用語は、炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。こ
れら低級アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プ
ロビル、イソプロビル、第２ブチル、直鎖または分枝鎖
状のペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
特に記載しない限り、低級アルコキシという用語は、炭
素数ｌ〜６の直鎖まｔ；は分枝鎖状のアルコキシ基を示
す。これらの低級アルコキシ？例として、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシおよび
直鎖または分枝鎖状のベントキシおよびヘキンキシが挙
げられる。
特に記載しない限り、バロゲンという用語は、弗素、塩
素、臭素、または沃素を意味するものとする。
特に記載しない限り、アリールという用語は、場合によ
って低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによ
って置換されｔ；フェニル基を意味するものとする。
本発明の式Ｉまたは式■の化合物は、下記の合成工程の
ｌケによりまたはそれ以上組合わせることによって製造
される。合戊工程に関する記載の全体にわたって特に記
載しない限り、Ｘ％Ｒ，Ｒ■およびＲ２の定義は上記に
与えられた通りであり、他の下記に出てくる命名法は、
特に記載しない限り、それぞれ最初の掲載におけるのと
全く同じ意味を有するものとする。
工程　Ａ 式■の化合物と、シクロヘキサノン−２−カルボン酸エ
チルエステルとを反応させて式■の化合物を生戒させる
。
（ｌｌ［） 典型的には、このような反応は、トルエンのような適当
な溶媒中で、約８０〜１４０゜０の温度で還流しながら
水の共沸的除去によって行なわれる。
工程　Ｂ 化合物■と、式Ｖの低級アルキルブロミドＲｓＢｒ　（
Ｒｓは低級アルキル）とを反応させて式■の化合物を生
或させる。
（Ｖｒ） 典型的には、このような反応は、炭酸カリウムのような
酸スカベンジャーの存在下に、Ｎ，Ｎ一ジメチルホルム
アミドのような適当な溶媒中で、約０〜５℃の温度で行
なわれる。
工程　Ｃ 化合物■と、好ましくは式Ｒ−Ｂｒのブロマイド化合物
の約１当量とを反応させて式■の化合物を生戊させる。
（■） 典型的には、この反応は、炭酸カリウムのような酸スカ
ベンジャーの存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような適当な溶媒中で、約Ｏ〜５゜Ｃの温度で行なわ
れる。
工程　Ｄ 化合物■と、好ましくは式Ｒ−Ｂｒのブロマイド化合物
の約２当量またはそれ以上の当量とを反応させて式■の
化合物を生戊させる。
（■０ この反応は、実質上、工程Ｃと同様に行なわれる。
工程　Ｅ 化合物■と、式Ｒ．Ｉの低級アルキルヨージド（Ｒ４は
低級アルキル）とをＣｓＦの存在下に反応させて式■の
化合物を生成させる。
（■冫 典型的に、この反応は、メタノールのような適当な溶媒
中で２５〜１００℃の温度で行なわれる。
工程　Ｆ 化合物■と、カルボニルジイミダゾールとを反応させて
化合物■を生成させる。
典型的には、この反応は、テトラヒドロフランのような
適当な溶媒中で、０〜５０゜Ｃの温度で行なわれる。
式Ｉまた■の構造を有する本発明の化合物は、アルツハ
イマー病のようなコリン作動性の機能の低下によるさま
ざまの記憶機能不全の治療に有用である。
この有用性は、これらの化合物が暗所回避試験において
、コリン作動性機能低下に基ずく欠損記憶を回復する能
力によって示され、これらの化合物は、従来の既知化合
物よりも広い投与量範囲で一般的に活性であり、治療上
の顕著な利点を有している。
この試験において、マウスが２４時間にわたって、不快
な刺激を記憶している能力について、試験された。
一匹のマウスを暗い区画を含む部屋に入れ；強い白熱光
で暗い区画へ狩り立て、そこで床上の金属板を通して電
気ショックを与えた。この動物を試験装置からとり出し
、２４時間後に再び電気ショックを思い出す能力につい
て試験した。
記憶障害をもたらすことが知られている抗コリン作用薬
であるスフボラミンを、試験用の部屋へ動物をはじめに
入れる前に与えた場合、動物は、２４時間後に試験用の
部屋へ置かれた後、すぐに暗い区画へ再び入った。スコ
ボラミンの効果は、活性試験化合物によって遮断され、
そのため、暗い区画へ再び入る前にはより長い時間間隔
を必要とするようになった。
活性化合物の結果は、試験用の部屋へ置かれてから暗い
区画へ再び入れられるまでの増加した時間間隔により示
されるように、スコポラミンの効果が遮断された動物群
の百分率どして表現される。
本発明の代表的な化合物と対照化合物のスコボラミン誘
発暗所回避試験の結果を第ｌ表に示す。
本発明のこれらの化合物の上述した有用性は、これらが
酵素アセチルコリンエステラーゼ活性を阻害し、それら
よって脳中のアセチルコリン濃度を増大させる能力を測
定することによって確認することができる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害試験 アセチルコリンエステラーゼを阻害する能力は、Ｅｌｌ
ｍａｎらによる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．）　７．８８（１９６１）に載っている光度測定方
法によって測定された。本発明の代表的化合物の結果を
、対照化合物の結果とともに第２表に示す。
ドロアクリジン ３．Ｉ　Ｘ　１０−’ フィンスティグミン　　　　　　　　　６．Ｏｘ　１０
−７有効量の本発明の化合物は、種々の方法のいずれか
例えばカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、滅菌溶液
または懸濁液の形態として非経口的に、およびある場合
には、滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投与するこ
とができる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性な稀釈剤また食用
可能な担体とともに経口投与することができ、またはゼ
ラチンカプセルに被覆されることができ、さらに圧縮し
て錠剤とすることもできる。経口治療投与の目的のため
に、本発明の活性化合物は、賦形ＭＳ混合して、錠剤、
トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、
ウエハ〜ス、チューインガム等の形態で用いることがで
きる。これらの製剤は、少なくとも活性化合物を０．５
％含むべきであるが、特定の投与形態によって、そして
適切には、単位重量の４％から約７０％の範囲に変化さ
せうる。
このような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量とする。本発明の好ましい組放物お
よび製剤は、経口投与単位形態物が活性化合物を１．０
〜３００ｍｓ含有するように製造される。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、また次のような
戒分を含むことができる。結合剤、例えば、微品性セル
ロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例
えば、デンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えば、ア
ルギン酸、コーンスターチ等；潤滑剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム；滑沢剤、例えば、コロイド状二酸
化ケイ素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサッ
カリンまたは着香料、例えばペパーミント、サリチル酸
メチル、またオレンジフレーバーを加えることもできる
。単位投与形態物がカプセルである場合、上記タイプの
物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことがで
きる。他の単位投与形態物は、投与単位の物理的形態を
変更するその他の種々の物質、例えばコーティング剤を
含有することができる。
かくして錠剤または丸薬は、糖、シェラックまたはその
他の腸溶性コーティング剤でコーティングすることがで
きる。シロップ剤は、活性化合物の他に、甘味剤として
のスクロース、ある種の保存料、染料色素、着香料を含
有することができる。これらの種々の組戊物の製造に用
いられる物質は、薬学的に純粋で、使用量において無毒
性でなければならない。
非経口治療投与の目的のために、本発明の活性化合物は
、溶液または懸濁液中に配合することができる。これら
の製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含むべきで
あるが、その重量の０．５〜約３０％の範囲で変化する
ことができる。
これらの組或物中の活性化合物の量は、適当な投与量が
得られるようにする。本発明の好ましい組成物および製
剤は、非経口投与単位で活性化合物を０．５〜１００ｍ
ｇの範囲で含有するように製造される。
本発明の化合物の例として、以下のものが挙げられる。
２−（１，２．３．４−テトラヒド口−９−アクリジン
イミノ）シクロヘキサンカルポン酸；２　−　（１，２
．３．４−テトラヒドロー９−アクリジンイミノ）シク
ロヘキサンカルポン酸エチルエステル； ２　−　（１．２．３．４−テトラヒドロー９−アクリ
ジンイミノ）シクロヘキサンカノレポン酸ｎ−ブチルエ
ステル； ２−（Ｎ−（フェニルメチル）−１．２．３．４−テト
ラヒド口−９−アクリジンアミノ〕シクロヘキセ−■−
エンカルポン酸； ２−（Ｎ−（フエニルメチル）　−１．２，３．４−テ
トラヒド口−９−アクリジンアミノ〕シクロヘキセーｌ
一エンカルポン酸フエニルメチルエステル； １−メチル−２　−　（１，２．３．４−テトラヒドロ
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルホン酸；５．６
，７．８−テトラヒド口−１　−　（１．２，３．４−
テトラヒドロアクリジン−９−イル）−　２Ｈ−　３，
ｉベンゾキサジン−２．４　（　ＩＨ）一ジオン；２−
〔Ｎ一エチル−１．２．３．４−テトラヒドロー９−ア
クリジンアミノ〕シクロヘキセーｌ一エンカルポン酸； ２−〔Ｎ一エチル−１．２．３．４−テトラヒド口−９
−アクリジンアミノ〕シクロヘキセ−１−エンカルポン
酸エチルエステル； ２−（７−クｅ’　Ｏ　−　１．２，３．４−テトラヒ
ドσ一９−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルポン
酸； ２−（７−フルオ口−１．２，３．４−テトラヒド口−
９−アクリジンイミノ）シクロヘキサンヵルポン酸エチ
ルエステル； ２−（７−メチル−１．２，３．４−テトラヒド口−９
−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルポン酸； ２−（７−メトキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−
９−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルポン酸； ２−（７−メトキシー１．２，３．４−テトラヒド口−
９−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル： ２−（６−フルオロ−１．２．３．４−テトラヒド口−
９−アクリジンイミノ）シクＯヘキサンカルポン酸； ２−（６−クロロー１．２．３．４−テトラヒド口−９
−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルポン酸エチル
エステル； ２−（６−メチル−１．２．３．４−テトラヒドロー９
−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸；及び ２−（６−メトキシー１，２．３．４−テトラヒドロ−
９−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルポン酸； 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例　１ 元素分析値（ＣＺ。Ｈ！！ＮＩＯＩとして）Ｃ％　　　
Ｈ％　　Ｎ％ 計算値　７４　．　５０％　６．８８％　８．６９％実
測値　７４．４９％　６．８７％　８．６９％実施例　
２ ９−アミノー１．２．３．４−テトラヒドロアクリジン
（５．０ｇ）　、シクロへキサノン−２−カルボン酸エ
チルエステル（２５．２９）およびトルエン（　７５ｍ
（２）から調製された溶液を１２時間、還流下に水を共
沸的に除去しながら加熱撹拌した。
生威した結晶性沈殿物を枦過し、ヘキサン５００ｍｌ２
、およびエーテル３００ｍＱで洗浄し、５０℃で減圧乾
燥して、２　−　（１，２．３．４−テトラヒドロー９
−アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸を得た
。
ステル ２　−　（１．２，３．４−テトラヒド口−９−アクリ
ジンイミノ）一シクロヘキサンカルポン酸（１０．０９
）、無水炭酸カリウム（６．４３９）　、およびＮ，Ｎ
−ジメチルフォルムアミド（２００１１１１２）から調
製した混合物に、撹拌下室温でエチルブロミド（４．０
５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０ｍｌ２
）の溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌してから枦
過し濃縮するとゴム状の固体を得た。この固体をジクロ
ロメタン（　５０ｍｆｆ）に溶解し、炉過し分取高速液
体クロマトグラ７イーで精製した。適切な画分を合体し
、濃縮して、２　−　（１．２．３．４−テトラヒド口
−９−アクリジンイミノ）一シクロヘキサンカルボン酸
エチルエステル、１．４５ｇを得た。融点１２１．５〜
１２３．５℃ 元素分析値（０２２Ｈ２ａＮｚＯｚとして）Ｃ％　　　
Ｈ％　　Ｎ％ 計算値　７５　．　３９％　７．４８％　８．００％実
測値　７４．９７％　７．４４％　７，８７％実施例　
３ ２　−　（１，２．３．４−テトラヒド口−９−アクリ
ジンイミノ）シクロヘキサンカルポン酸（１．５０ｇ）
、炭酸カリウム（１．０ｇ）　、ペンジルブロミド（０
．８０９）、およびジメチルフォルムアミド（２５ｍＱ
）から調製した混合物を一夜撹拌した。溶剤を除去（７
、残留物をジクロ口メタン（　４０ｍ（１）に溶解し、
同様に調製した２回目の反応物と合体し、枦過して不溶
物を除去した。枦液を分取高速液体クロマトグラフィー
で精製した。適切な画分を合体し、濃縮して２−（Ｎ−
（フエニルメチノレ）−　１．２，３．４−テトラヒド
口−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセーｌ一エン
カルポン酸２．６ｇを得た。融点７６〜７８℃。
元素分析値（ＣｚｒＨｚｓＮｚＯｚとして）Ｃ％　　　
Ｈ％　　Ｎ％ 計算値　７８．６１％　６．８４％　６．７９％実測値
　７８．２５％　６．９５％　６．５７％実施例　４ テル （１，２．３．４−テトラζドロ−９−アクリジンイミ
ノ）シクロヘキサンカルポン酸（４．００９）　、べン
ジルブロミド（４．５２ｇ）、炭酸カリウム（５．　１
４ｇ＞、およびＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（７５
ｌ＋ＩＱ）ノ混合物を４日間、室温で撹拌した。溶剤を
減圧下、留去し残留油分を分取高速液体クロマトグラフ
ィーで精製した。適切な画分を合体し、濃縮して生或物
を粉末として１．９４９を得た。
同様に調製した２回分の生戊物も粉末として合体し、エ
チルアセテート／ヘキサンから再結晶させて２−（Ｎ−
（フェニルメチル）一１．２，３．４一テトラヒド．ロ
ー９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ−１−エンカ
ルボン酸フェニルメチルエステル２．１０９を得た。融
点１４４〜１４５℃。
元素分析値（　Ｃｓ　４Ｈ３　４Ｎ２Ｃｈとして）Ｃ％
　　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算値　８１．２４％　６．８２％　５．５７％実測値
　８１．１５％　７．０２％　５．４７％実施例　５ ｌ−メチル−２　−　（１，２．３．４−テトラヒドロ
アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸２　−　
（１．２，３．４−テトラヒドロアクリジンイミノ）シ
クロヘキサンカルポン酸（３．５９）　、メチルヨージ
ド（１．５４９）　、弗化セシウム（８．２４９）、お
よびメタノール（　４５ｍｆｆ）の溶液を撹拌しながら
４８時間還流温度のすぐ下で加熱した。混合物を冷却し
、水１００ｍｎを加え、メタノールを蒸発させた。水層
をジクロロメタン（　７５ｍＱ）で２回抽出し、合体し
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、枦過し、枦液を最
終３０ｍＱの容積にまで濃縮した。この溶液を分取高速
クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合体
し、濃縮して融点１９８〜２　０　０　’Ｏの結晶１．
７５ｇを得た。この生或物を、同様に調製した生或物分
と合体し、注意深く上述の如く再びクロマトグラフィー
にかけ、１−メチル−２　−　（１，２，３．４−テト
ラヒドロアクリジンイミノ）シクロヘキサンカルポン酸
１．６０９を得た。融点１９８〜２００℃。
元素分析値（Ｃｚ＋Ｈ＊ａＮ＊Ｏ＊として）Ｃ％　　　
Ｈ％　　Ｎ％ 計算値　７４．９７％　７．１９％　８．３３％実測値
　７４．２４％　７．１５％　８．１８％実施例　６ テトラヒド０７ラン（３０ｍ４）中の２　−　（１，２
．３．４一テトラヒドロ−９−アクリジンイミノ）シク
ロヘキサンカルポン酸（　２００ｇ）懸濁液ヲカルポニ
ルジイミダゾール（５．０３９）を含むテトラヒドロフ
ラン（　２０ａ＋ｎ）溶液で処理した。
混合物を室温で１時間撹拌してから溶剤を減圧下、除去
し湿った粗生皮物８．７９を得た。この生戊物を同様な
方法で調製した他のロフトの生戊物と合体し、分取高速
クロマトグラ７イーで精製した。適切な画分を合体して
から濃縮し、５，６．７．８−テトラヒド口−１　−　
（１，２，３．４−テトラヒドロアクリジン−９−イル
）−　２Ｈ−　３．１−ペンゾキサジン−２．４（ＩＨ
）一ジオン、（融点２３３。５〜２３５．５゜Ｃ（分解
）　）　３．９５ｇを得た。
元素分析値（Ｃｚ＋Ｈｚ＋ＮｚＯｓトシＴ　）Ｃ％　　
　Ｈ％　　Ｎ％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物、または医薬上許容しうるその酸付加塩。 ただし、式中、Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコ
    キシまたはハロゲンであり； Ｒは、存在する場合には、水素、低級アル キルまたはアリール低級アルキルであり； Ｒ＿１は、水素、低級アルキルまたはアリール低級アル
    キルであり；そして Ｒ＿２は、存在する場合には、水素または低級アルキル
    である。 ２）Ｘが水素である請求項１記載の化合物。 ３）２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリ
    ジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸または医薬上許
    容しうるその酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ４）２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリ
    ジンイミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステ
    ルまたは医薬上許容しうるその酸付加塩である請求項１
    記載の化合物。 ５）２−〔Ｎ−（フェニルメチル）−１，２，３，４−
    テトラヒドロ−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ
    −１−エンカルボン酸または医薬上許容しうるその酸付
    加塩である請求項１記載の化合物。 ６）２−〔Ｎ−（フエニルメチル）−１，２，３，４−
    テトラヒドロ−９−アクリジンアミノ〕−シクロヘキセ
    −１−エンカルボン酸フェニルメチルエステルまたは医
    薬上許容しうるその酸付加塩である請求項１記載の化合
    物。 ７）１−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
    アクリジンイミノ）−シクロヘキサンカルボン酸または
    医薬上許容しうるその酸付加塩である請求項１記載の化
    合物。 ８）次の式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物または医薬上許容しうるその酸付加塩。 ただし、式中Ｘは請求項１に定義したとお りのものとする。 ９）活性成分としての請求項１または８に記載された化
    合物とそのための適切な佐薬とからなる医薬組成物。 １０）記憶機能不全を緩解する活性を有する薬剤製造の
    ための請求項１または８に記載の化合物の用途。 １１）ａ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは、上記定義の通りである）の 化合物とエチル−シクロヘキサノン−２− カルボキシレートとを反応させ、次の式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （ただし、式中、Ｘは上記定義の通りであ り、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素である）の化合物を生成
    させ、 ｂ）場合によっては、工程ａ）で得られた式 I ａの化
    合物を低級アルキルプロミドと反 応させて式 I ａの化合物（ただし、Ｘは、 上記定義の通りであり、Ｒ＿２は水素、Ｒ＿１は低級ア
    ルキルである）を生成させ、 ｃ）場合によっては、工程ａ）で得られた式 I ａの化
    合物をほぼ当量の式Ｒ−Ｂｒのブロマイド化合物（Ｒは
    上記定義の通り）と反 応させ、次の式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （ただしＸは上記定義の通りであり、Ｒも 上記定義の通りであり、Ｒ＿１は水素である）の化合物
    を生成させ、 ｄ）場合によつては、工程ａ）で得られた式 I ａの化
    合物と約２当量またはそれ以上の 当量の式Ｒ−Ｂｒのブロマイド化合物（Ｒは上記定義の
    通りである）と反応させて式 I ｂの化合物（ただしＸは、上記定義の通 りであり、Ｒも上記定義の通りであり、Ｒ＿１はＲと同
    じ意味を持つ）を生成させ、 ｅ）場合によっては、工程ａ）で得られた式 I ａの化
    合物と式Ｒ＿２ I の低級アルキルヨージド（Ｒ＿２は
    低級アルキル）と反応させ、式 I ａの化合物（ただし
    Ｘは、上記の定義の 通りであり、Ｒ＿１は水素、Ｒ＿２は低級アルキルであ
    る）を生成させる、 ことからなる請求項１に記載の化合物の製 法。 １２）式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物（ただしＸは、水素、低級アルキル、低級アル
    コキシ、またはハロゲンであり、Ｒ＿１とＲ＿２は共に
    水素である）とカルボニルジイミダゾールとを反応させ
    ることからなる請求項８に記載された化合物の製法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640508B1 (fr) * 1988-12-19 1994-07-01 Dietlin Francois Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire
US5149813A (en) * 1989-06-26 1992-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
US6100276A (en) * 1996-04-12 2000-08-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
EP0840770A4 (en) * 1996-05-23 2002-03-20 Ian Alexander Gilmour PROCESS FOR THE EXTRACTION OF PROANTHOCYANIDINES FROM BOTANICAL SUBSTANCES
US8328939B2 (en) * 2004-05-12 2012-12-11 Applied Materials, Inc. Diffuser plate with slit valve compensation
US9221760B2 (en) * 2011-05-09 2015-12-29 Van Andel Research Institute Autophagy inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB595603A (en) * 1944-08-21 1947-12-10 Ward Blenkinsop & Co Ltd Process for the production of arylamino acridine derivatives
DK569087A (da) * 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
EP0306826A1 (en) * 1987-09-08 1989-03-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891954A2 (en) 1998-09-30 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder

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