JPH0399047A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アミノ酸誘導体に関する。とくに、本発明は
、一般式 式中、 、Ｒ８は水素またはメチルであり、 Ｒ２はエチル、プロビル、イソプロビル、チオアルキル
、イミダゾルー２−イル、イミダゾルー４−イル、５−
ヨードイミダゾルー４−イル、５−シアノイミダゾル−
４−イル、Ｎ−メチルイミダゾルー２−イル、Ｎ−メチ
ルイミダゾルー４−イル、Ｃ−メチル化イミダゾルー２
一イル、Ｃ−メチル化イミダゾルー４−イル、Ｎ一置換
イミダゾル−２−イル、Ｎ一置換イミダゾルー４−イル
、ピラゾル−３−イル、チアゾル−４−イル、チェンー
２−イル、エトキシ力ルポニル、アミ７カルポニル、ア
ミノ力ルポニルメチル、ｔ−ブトキシ力ルポニルメチル
、ペンジルオキシ力ルポニルメチルまたはｔ−ブトキシ
であり、 Ｒ３はイソブチル、シクロヘキシルメチル、置換シクロ
ヘキシルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキ
サノイルメチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルメチ
ル、ビシクロ［４．１．０］へプチルメチル、シクロア
ルキルアルキノレチオメチノレ、■，３−ジチオラン−
２−イルメチル、１，３−ジチアン−２−イルメチル、
ハロベンジルまたはベンジルであり、 Ｒ４は水素であり、そして Ｒ６は水素またはアルキルであり、そしてＲ５およびＲ
７は、各々独立に、ヒドロキシ、アルキルカルポニルオ
キシ（これはアミノ、モノアルキルアミノ、ジアノレキ
ノレアミノ、アノレカノイルアミノ、アルコキシカルポ
ニルアミノ、アルキルカルポニルオキシ、カルポキシ、
アルコキシまたはヒドロキシによりーまたは多置換され
ていてもよい）、またはアリーノレカノレポニルオキシ
、アリールアルキル力ルポニルオキシ、シクロアルキル
力ルポニルオキシ、ヘテロアリーノレアノレキノレカノ
レボニノレオキシ、基一〇ＳＯ．ＨまたはーＰ（○ＲＬ
ｔであり、ここで Ｒはアルキルまたはヒドロキシ（これはＯ一保護基で保
護されている）であるか、あるいはＲ５はアミノまたは
生理学的条件下に切り放し容易な保護基で置換されたア
ミノであり、そして Ｒ７はヒドロキシ、アミノ、生理学的条件下に切り放し
容易な保護基で置換されたアミノまたはアジドであるか
、あるいは Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、環状〇一保護基で保
護されたヒドロキシであるか、あるいは Ｒ′およびＲ５は、一緒になって、オキソ基であり、そ
して Ｒ６は水素または７ツ素であり、そしてＲ７はフッ素で
あるか、あるいは Ｒ１は水素であり、 ＲＳはヒドロキシであり、 Ｒ６は水素であり、そして Ｒ７はアミノ、生理学的条件下に切り放し容易な保護基
で置換されたアミノ、アジドまたはフッ素であるか、あ
るいは Ｒ６およびＲ７は、各々、フッ素であるか、あるいは一
緒になってオキシイミノまたはオキソ基であり、 Ｒ８はヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、
シクロアルキルヒドロキシメチル、シクロアルキルアミ
ノメチル、シクロアルキル力ルポニルまたは基 （ａ）　　　　　　　　　　（ｂ） の１つであるか、あるいは Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、２−オキソー３−シ
クロアルキルーオキサゾリジン−５−イルであり、そし
て Ａは基 （ｃ）　　　　　　　　　　　（ｄ） および−（Ｙ），Ｚ　　　（ｅ） の１つであり、ここで Ｄはメチン基または窒素原子であり、 Ｒ９はアルキル、アリールまたはアリールアルキルであ
り、そして ＲＩＯは水素、アルキル、アリールまたはアリールアル
キルであるか、あるいは Ｒ９およびＲ”は、それらが結合する２つの原子と一緒
になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニ
ルまたはへテロシクロアルケニルであり、 、Ｒ８１は水素またはアルキルであり、モして、Ｒ８！
ＢよびＲ′３は、各々独立に、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキルまたは基 ＣＨ２−Ｘ−Ｒ”　　　　（ｆ） であるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒に
なってシクロアルキルまたはへテロシクロアルキルであ
り、ただし Ｒ”はアルキルである場合、 Ｒ目およびＲ１は、また、アルキルであり、点線は追加
の結合を意味することができ、、Ｒ８４およびＲＩＩは
、各々、フェニル、置換フ工二ル、ベンジル、ナフチル
、シクロヘキシル、チェニルまたはフリルであり、そし
て Ｒ”および、Ｒ８７は、各タ、水素、アルコキシカルボ
ニルアルキル、アルキル力ルポニルアルキル、シクロア
ルキル力ルポニルアルキル、ヘテロシクロアルキルカル
ポニルアルキル、アリーノレカルポニルアルキノレ、ア
ミノカノレボニルアルキル、置換アミノカルポニルアル
キル、アルコキシカルポニルヒドロキシアルキル、アル
キル力ルポニルヒドロキシアルキル、シクロアルキル力
ルポニルヒドロキシアルキノレ、ヘテロシクロアルキル
力ルポニルヒドロキシアルキル、アリールカルポニルヒ
ドロキシアルキル、アミノカルポニルヒドロキシアルキ
ル、置換アミノカルポニルヒドロキシアノレキル、ジア
ルコキシホスホルオキシアルキル、ジフェニルオキシホ
スホルオキシアルキル、アリールアルキル、アルコキシ
力ルポニルアミノ、アリールアルコキシ力ルポニルアミ
ノ、アノレキルチオアノレキノレ、アルキルスル７イニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キルスルホニルアルキル、シクロアルキルアルキルスル
ホニルアルキル、置換フエニルスルホニルアルキル、置
換アミノカルポニルオキシ、アミノアルキルカルポニル
アルキル、置換アミノアルキルカルポニルアルキル、ヘ
テロシクロアルキル力ルポニルオキシ、グアニジニウム
メチルスルホネート、置換アミノアルキルスルホニルア
ルキルまたは置換アミノスルホニルアルキルであり、た
だしＲ１がフェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフエニ
ル、メトキシフエニル、ベンジル、σ−ナフチル、シク
ロヘキシル、チェニルまたはフリルであるとき、ＲＩｓ
はアルコキシカルポニルアミノまたはアリールアルコキ
シカルポニルアミノであることができず、 ＹはＮ一末端においてＺと結合するＮ一および／または
α−メチル化されていてもよいフェニルアラニン、ハロ
フエニルアラニン、シクロへキシルアラニン、チェニル
アラニン、フリルアラニン、ピリジルアラニン、チロシ
ン、Ｏ−メチルチ口シン、α−ナフチルアラニン、ホモ
フェニルアラニンまたは２−ヒドロキシー３一アミノ−
４−フェニル酪酸の二価の残基であり、Ｚは水素、アシ
ルまたは１−アザビシクロ［２．２．２１オクタン−３
−イルであり、ｎはＯまたはｌの数であり、 Ｘは酸素またはイオウ原子または基一ＮＨであり、そし
て Ｒ”は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルポニル、
アリールカルポニルまたはアリールアルキル力ルポニル
であり、ただし、（ｉ）Ｒ’およびＲ６の各々が水素で
ありかつＲ５およびＲ７が各々独立にヒドロキシ、アル
キルカルポニルオキシ（これはアミノ、モノアノレキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アル
コキシ力ルポニルアミノ、カルボキシ、アルコキシまた
はヒドロキシによりーまたは多置換されていてもよい）
または〇一保護基であるか、あるいは一緒になって環状
〇一保護であるとき、Ａは基（Ｃ）であり、ここでＲ１
はシクロヘキシル、チェニルまたはフリルであり、およ
び／または ＲＩＳはシクロアルキルスルホニルアルキル、シクロア
ルキルアルキルスルホニルアルキル、置換フエニルスル
ホニルアルキル、置換アミノカノレポニノレオキシ、ア
ミノアノレキノレヵノレボニノレアルキル、置換アミノ
カルポニルアルキル、置換アミノアルキルスルホニルア
ルキルまｌ；は置換アミノズルホニルアルキル、基（ｄ
）または（ｅ）であり、ここで ｎはＯの数であるか、あるいは Ｙはチェニルアラニン、フリルアラニンまたはピリジル
アラニンであり、および／またはＺはｌ−アザビシク口
［２．２．２１オクタン−３−イルであり、および／ま
たは Ｒ２はチオアルキル、Ｎ一置換イミダゾル＝２−イルま
たはＮ一置換イミダゾルー４−イルであり、および／ま
たは Ｒ３はシクロヘキシルメチル、シクロヘキセニルメチル
、シクロヘキサノイルメチル、ビシクロ［３．１．０１
ヘキシルメチル、ビシクロ［４．ｌ．Ｏ］へプチルメチ
ル、シクロアルキルアルキルチオメチル、ｌ，３−ジチ
オランー２−イルメチルまたは１．３−ジチアン−２イ
ルメチルであり、および／または Ｒ８はヒドロキシメチル、シクロアルキルヒドロキシメ
チル、シクロアルキルアミノメチルまたはシクロアルキ
ル力ルポニルでアリ、（ｉ　ｉ）Ｒ’およびＲ６が水素
であり、Ｒ５がアミノでありかつＲ７がヒドロキシ、ア
ミノまたはアジドであるか、あるいはＲ４が水素であり
、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ６が水素でありかつＲ７
がアミノ、アジドまたはフッ素であるか、あるいはＲ６
およびＲ７が各々７ツ素であるか、あるいは一緒になっ
てオキソ基であるか、あるいはＲ１およびＲ５が一緒に
なってオキソ基でありかつＲ６が水素またはフッ素であ
りかつＲ７が７ツ素であるとき、Ｒ８は基（ａ）または
（ｂ）であり、 （ｉ　ｉ　ｉ）　Ｒ’がヒドロキシメチル、アルキルヒ
ドロキシメチル、シクロアルキルヒドロキシメチル、シ
クロアルキルアミノメチルまたはシクロアノレキノレカ
ノレボニノレであるとき　Ｒ４およびＲ６は各々水素で
ありそしてＲｓおよびＲ７は各々ヒドロキシであるか、
あるいはＲ７およびＲ６が一緒になって２−オキソー３
−シクロアルキルーオキサゾリジン−５−イルであると
き、Ｒ’およびＲ６は各々水素でありモしてＲ’はヒド
ロキシであり、そして （ｉｖ）Ｒ’がシクロアルキルアミノメチルであるとき
、Ｒ′５はアルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、置換アミノ
アルキルスルホニルアルキルまたは置換アミノスルホニ
ルアルキルと異なる、 を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ
オマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジ
アステレオマ一のラセミ体の混合物の形態のアミノ酸誘
導体ならびにこれらの化合物の製剤学的に有用な塩に関
する。 本発明は、要約すれば、次の通りである：式式中、 Ａ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ，Ｒ＠、Ｒ’８よび
Ｒ６は、上記の意味を有する、 を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ
オマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジ
アステレオマーのラセミ体の混合物の形態のアミノ酸誘
導体ならびにこれらの化合物の製剤学的に有用な塩は、
天然の酵素レニンの活性を阻害し、したがって高血圧お
よび心不全の制御および予防における製剤学的調製物の
形態で使用することができる。それらはそれ自体既知の
方法に従い調製することができる。 これらの化合物は新規であり、そして価値ある薬理学的
性質により区別される。 本発明の目的は、式Ｉの化合物および製剤学的に使用可
能な塩類および治療学的に活性な物質としての使用、こ
れらの化合物の調製、これらを含有する薬物、ならびに
病気の制御または予防においてまたは健康の改良におい
て、ことに高血圧および心不全の制御および予防におい
て式■の化合物および製剤学的に使用可能な塩類を使用
することである。 この説明において使用する一般用語の次の定義は、問題
の用語が単独でまたは組み合わせで現れるかにかかわら
ず、無関係に適用される。 この説明において使用する用語「アルキル」は、１〜８
、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状およ
び分校鎖状の、飽和の炭化水素残基、例えば、メチル、
エチル、ｎ−グロビル、イソプロビル、ｎ−プチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを意味する。用語「アルコキシ」は、用語「
アルキル」が上の意味を有する、アルキルエーテル基、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、インプロボ
キシ、ブトキシ、インブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、

【
−ブトキシなどを意味する。用語「シクロアルキル」は
、３〜８、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽
和の環状炭化水素残基、例エハ、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどを意味する。用語「アルカノイル」は、
ｌ〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルカン酸の酸残基、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロビオニル、プチリル、バレリル
、インバレリルなどを意味する。用語「ヘテロシクロア
ルキル」は、同一の方法で、飽和の３〜８員、好ましい
５または６員の環状炭化水素残基を意味し、ここで１つ
または２つのメチレン基は１つまたは２つの酸素、イオ
ウまたは窒素により置換されており、前記窒素はアルキ
ル、フェニルアルキル、アルカノイルまたはアルカノイ
ルオキシで置換されていてもよく、例えば、ピペリジニ
ル、ピペリジニル、Ｎ−ペンジルモルホリニルなどであ
る。用語「シクロアルケニル」は、３〜８、好ましくは
３〜６個の炭素原子を有する不飽和環状炭化水素残基、
例えば、ｌ−シク口へキセニル、ｌ，４−シクロへキサ
ジエニルなどに関する。用語「ヘテロシクロアルケニル
」は、同一方法において、３〜８、好ましくは５−また
は６−員の環状炭化水素残基に関し、ここで１つまｔ；
は２つのメチレン基は１つまたは２つの酸素、イオウま
たは必要に応じてアルキルー、フェニルアルキルー、ア
ルキルカルポニルーまたはアルキルカルポニルオキシー
置換窒素原子により置換されており、例えば、ジヒドロ
ビラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロチェニルなどで
ある。用語「アリール」は６〜１４個の炭素原子を有す
る、単環または二環の芳香族炭化水素残基を意味し、前
記基はアルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカ
ルポニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルまたはニトロにより一置換または多置換されてい
てもよく、例えば、フェニル、σ一またはβ−ナフチル
、インデニル、アントリルまたはフェニルアントリルな
どである。用語「ヘテロアリール」は、ｌまたは２以上
の炭素原子が１つまたは２つの窒素原子および／または
酸素またはイオウ原子により置換されており、そして必
要に応じて窒素原子上でアルキル、フェニルアルキルお
により置換されておりよび／またはｌまたは２以上の炭
素原子上でアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルアルコキシ
またはオキソにより置換されており、そして部分的に飽
和されているすることができる、単環または二環の芳香
族炭化水素残基、ピロリル、フリル、チェニル、イミダ
ゾル、ビラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、ビラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル
、イソキノリル、キノキサリニル、β一カルボリニルま
たはそれらのベンズ融合シクロペンター　シク口ヘキサ
ーまたはシクロへプター融合誘導体、例えば、２−また
は３−ピロリル、例えば、４−または５−フェニルー２
−ピロリル、２ーフリル、２−チェニル、２−　３−ま
たは４−ビリジル、２−　３−または５−インドリル、
例えば、１−メチル−　５−メチル−　５−メトキシー
　５−ペンジルオキシ−　５−クロローまたは４．５−
ジメチル−２−インドリル、ｌ−ベンジル−２−インド
リル、１−ベンジルー３−インドリル、４．５，６．７
−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロへブタ　［ｂ
］−５−ビロリル、２−　３−または４−キノリル、４
−ヒドロキシ−２−キノリル、１−　２−または４−イ
ソキノリル、ｌ−オキソー１．２−ジヒドロ−３−イソ
キノリル、２−キノキサリニル、２−ペンゾフラニル、
２−ペンゾキサゾリル、２−ペンズチアゾリル、ベンズ
［ｅｌ　インドルー２−イル、β一カルポリン−３−イ
ルなどである。用語「アリールアルキル」は、ｌまたは
２以上の水素原子がアリールにより置換されている直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えば、ベンジル、
ジ７二二ルメチル、トリチル、σ−またはβ−ナフチル
メチル、２−フェニルエチル、３−フェニルー２−プロ
ビル、４−フェニルー３−ブチル、２−（σーまたはβ
−ナフチル）エチル、３−α−ナ７チル−２−プロビル
、４−ａ−ナフチル−２−ブチルなどを意味し、ここで
芳香族残基は各場合において上に示したように一置換ま
たは多置換されていてもよい。用語「Ｎ一置換イミダゾ
ルー２−イル」または「Ｎ−置換イミダゾルー４−イル
」は、窒素原子のｔつがアルコキシ力ルポニル、アルケ
ニルオキシカルポニル、アリールアルコキシカルポニル
、アリールスルホニル、アルキル力ルポニルオキシアル
キル、アルコキシ力ルポニルアルキリデンアルキル、ア
リールアルキルまたは２，４−ジニトロフエニルなどに
より置換されている、対応するイミダゾリル残基、例え
ば、エトキシ力ルポニルー　ｔ−ブトキシカルポニルー
、アリルカルポニルー、ペンジルカルポニル−　９−７
ルオレニルメトキシ力ルポニルー　ｐ一トルエンスルホ
ニノレ、ｌ−メチル力ルポニノレオキシエトキシ力ルポ
ニルー　ｔ−プチル力ルポニルオキシメチル、メトキシ
力ルポニルメチリデンエチルー　トリフェニルメチルま
たは２．４−ジニトロフエニルー置換イミダゾルー２−
イルである。用語「シクロヘキシルメチル」は、ヒドロ
キシまたはハロゲン、ことにフッ素により置換されたシ
クロヘキシルメチル、例えば、４−ヒドロキシシクロヘ
キシルメチル、４−フルオロシク口ヘキシルメチル、４
．４−ジ７ルオロシク口ヘキシルメチルなどである。 用語「置換フェニル」は、アルキル、アルコキシ、アル
コキシアルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ
、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによ
り一置換または多置換されていてもよいフェニル、例え
ば、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、
４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキ
シエトキシフェニルなどを意味する。置換されていても
よいペンズイミダゾロニルの例は、ペンズイミドゾロニ
ル、３−メチルベンズイミドゾロニル、３−イソブロビ
ルベンズイミドゾロニル、３−プチルベンズイミトソロ
ニル、３−モルホリノエチルベンズイミドゾロニル、３
−ペンジルベンズイミドゾロニルなどである。用語ｒｃ
　，−　ｃ　，アルキレンＪは、３〜６個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状の残基、例えば、トリメ
チレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレンなどである。用語「アシル」は、カル
ポン酸、Ｎ一置換されていてもよいカルバミン酸、スル
ホン酸またはＮ一置換されていてもよいアミドスルホン
酸のアシル基、ことに次の部分的式を有するものに関す
る：Ｒ”−ＣＯ−　　（Ｒ“）（Ｒ”）Ｎ−ＧＯ−、Ｒ
’−ＳＯ，一または（Ｒつ　（Ｒ”）Ｎ−５０２−、式
中Ｒ１は水素、ＩＯ個まで、好ましくは６個までの炭素
原子を有する非置換もしくは置換の、飽和もしくは不飽
和の、脂肪族、脂環族、脂環族一脂肪族の炭化水素残基
、前記基はヒドロキシおよび／またはアミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、
アルコキシ力ルポニルアミノ、アリールアルコキシカル
ポニルアミノまたは置換アミノカルポニルにより官能化
されていてもよい；１８個まで、好ましくは１０個まで
の炭素原子を有する非置換もしくは置換の、ヘテロ芳香
族、芳香族一脂肪族またはへテロ芳香族一脂肪族の炭化
水素残基、前記基はヒドロキシおよび／またはアミノ、
モノアノレキノレアミノ、ジアルキノレアミノ、アノレ
カノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリー
ルアルコキシカルポニルアミノまたは置換アミノヵルホ
ニルにより官能化されていてもよい；マタハ非置換もし
くは置換の、飽和の５または６員の複素環残基である。 用語「アシル」は、また、α一カルボキシル基または、
存在するとき、一一力ルポキシル基を経て結合した、ア
ミノ酸のｌ価の残基に関する。用語「〇一保護基」は、
塩基または好ましくは酸で切り放し可能な保護基、例え
ば、テトラヒド口ビラニルまたはメトキシメチル、アル
キル力ルポニルオキシメチルまたはアルコキシ力ルポニ
ルオキシメチル残基などである。「環状〇一保護基」の
例は、アセタール、ケタールおよび環状エステル、例え
ば、アセトンのケタール、ビバリルアルデヒドまたはベ
ンズアルデヒドのアセタールまたは環状カーポネートで
ある。用語「生理学的条件下に切り放し容易な保護基に
より置換されたアミノ」は、ホルミルアミノ、アルキル
ヵルポニルアミノ、例えば、アセチルアミノまたはビバ
ロイルアミノ、ヒドロキシアルキルカルポニルアミノ、
例えば、ヒドロキシアセトアミノ、アミノアルキルカル
ポニルアミノ、例えば、アミノアセチノレアミノ、アリ
ーノレカルポニルアミノ、例えば、ペンゾイルアミノ、
アルコキシカルポニルアミノ、例えば、メトキシまたは
ｔ−ブトキシ力ルポニルアミノ、アリールアルコキシ力
ルポニルアミノ、例えば、ペンジルオキシ力ルポニルア
ミノ、アリールメチルアミノ、例えば、ジフエニルメチ
ルアミノまたはトリチルアミノなどである。 非置換もしくは置換の、飽和もしくは不飽和の、脂肪族
、脂環族または脂環族一脂肪族の炭化水素残基Ｒ１の例
は、次のとおりである：非置換もしくは置換のアルキル
、モノー　ビーまたはトリシクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキル。「置換アルキル」は、ｌまたは２以
上の水素原子がヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカル
ポニルオキシ、ハロゲン、アミノまたはオキソにより置
換されることができる、アルキル残基を意味し、ここで
置換は部分的式Ｒ　”−　Ｃ　Ｏ一中に存在するとき、
アルキル残基の１＝位置に存在する。 置換アルキルの例は、２−ヒドロキシエチル、メトキシ
メチル、２−メトキシエチル、アセトキシメチル、２−
アセトキシエチル、夕ロロメチル、プロモメチル、２−
クロローまたは２−プロモーエチル、２−オキソプ口ビ
ル、２−オキソブチルである。 用語「ビシクロアルキル」は、５〜ｌＯ個、好ましくは
６〜９個の炭素原子を有する、二環の飽和炭化水素残基
、例えば、ビシクＯ　［３．１．０］ヘキシー１−イル
、ビシクロ［３．１．０］ヘキシー２−イル、ビシクロ
［３．１．０１ヘキシー３−イル、ビシクロ［４．ｌ．
Ｏ］へブトーｌイル、ビシクロ［４．１．０］ヘプトー
４−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘブトー２−イル、
ビシクロ［３．２．１］オクトー２−イル、ビシクロ［
３．３．０］　オクトー３−イル、ビシクロ［３，３．
ｌ］ノン−９−イル、σ一またはβ−デカヒドロナアチ
ルなど。 用語「トリシクロアルキル」は、８〜１０個の炭素原子
を有する、三環の炭化水素残基、例えば、ｌ−アダマン
チルに関する。 シクロプロピルメチル、シクロプチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどはシクロアル
キルの例である。 述べた脂環族残基および脂環族一脂肪族残基は、アルキ
ルと同一の置換基により置換されることができる。 置換されていてもよい芳香族まｌ；は芳香族一脂肪族炭
化水素残基は、例えば、非置換もしくは置換のアリール
、アリールアルキルまたはアリールアルケニルである。 ヘテロ芳香族またはへテロ芳香族一脂肪族炭化水素残基
において、複素環は単環、二環および三環であり、そし
て１つまたは２つの窒素原子３よび／または酸素または
イオウ原子を含有し、そしてその環炭素原子の１つで基
−Ｃｏ−、＞Ｎ−ＣＯ−　　−ＳＯ．一または）Ｎ−Ｓ
ｏ，−と結合している。このようなヘテロ芳香族炭化水
素残基の例は、ビロリル、フリル、チェニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ビリミジニル、インドリル、キノリル
、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニルま
たはこれらの残基のベンズー融合、シクロペンター、シ
クロヘキサーまｔこはシクロヘプター融合誘導体である
。ヘテロ芳香族残基は、窒素原子上でアルキル、フェニ
ルまたはフェニルアルキル、例えば、ベンジルによりお
よび／またはｌまたは２以上の炭素原子上でアルキル、
フェニル、フェニルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルコキシ、フエニルアルコキシまたはオキソにより置
換されることができ、そして部分的に飽和されているこ
とができる。このようなヘテロ芳香族残基の例は、次の
とおりである：２−または３−ピロリル、フェニルビロ
リル、例えば、４−または５−フェニルー２−ビロリル
、２−７リル、２−チェニル、２−イミダゾル、２−　
３−または４−ピリジル、２−イミダゾル、２−　３−
または４−インドリル、置換２−インドリル、例えば、
１−メチル−　５−メチル−　５−メトキシ５−ペンジ
ルオキシ−　５−クロローまたは４．５−ジメチル−２
−インドリル、１−ベンジルー２−インドリル、１−ベ
ンジル−３−インドリル、４，５．６．７−テトラヒド
ロ−２−インドリル、シクロへプタ［ｂｌ−５−ピロリ
ル、２３−または４−キノリル、４−ヒドロキシ＝２−
キノリル、１−　３−または４−イソキノリル、ｌ−オ
キソー１．２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノ
キサリニル、２−ペンゾフラニル、２−ペンズオキサゾ
リル、２−ペンズチアゾリル、ベンズ［ｅ］　インドリ
ル−２−イル、βカノレポリンー３−イノレなと。 ヘテロ芳香族一脂肪族炭化水素残基の例は、次のとおり
である：２−または３−ピロリルメチル、２−　３−ま
たは４−ピリジルメチル、２−（２３−または４−ピリ
ジル）エチル、４−イミダゾリルメチル、２−（４−イ
ミダゾリル）エチル、２−インドリルメチル、３−イン
ドリルメチル、２−（３−インドリル）エチル、２−キ
ノリルメチルなど。 飽和５または６員の複素環残基は、環構成員として少な
くとも１つ炭素原子、１〜３個の窒素原子および必要に
応じて１個の酸素またはイオウ原子を有し、そしてその
環炭素原子の１つで基一ＣＯ−、）　Ｎ　−　Ｃ　Ｏ　
　　　Ｓ　Ｏ　ｘ　−または＞Ｎ−ＳＯ２−と結合して
いる。複素環は、その炭素原子上で、あるいは環の窒素
原子上で、アルキル、例えば、メチルまたはエチル、フ
ェニルまたはフェニルアルキル、例えば、ベンジルによ
り置換されているか、あるいはその炭素原子の１つ上で
ヒドロキシまたはオキソにより置換されているすること
ができるおよび／または２つの隣接する炭素原子上で融
合することができる。このような残基の例は、次のとお
りである：ビロリジン−３−イル、４−ヒドロキシピロ
リジン−２−イル、５−オキソビ口リジン−２−イル、
ピペリジン−２−イル、ビベリジン−３−イル、１−メ
チルビベリジンー２−イル、１−メチルビペリジン−３
−イル、１一メチルピペリジン−４−イル、モリホリン
ー２ーイノレ、モリホリン−３−イノレ、チオモリホリ
ンー２−イル、チオモリホリンー３−イル、１．４−ジ
メチルビベラジン−２−イル、２−インドリニル、３−
インドリニル、ｌ，２．３．４−テトラヒドロキノル−
２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ｌ．２．３．
４−テトラヒド口インキノル−２−イル、−３−イルま
たは−４−イル、ｌ−オキソ−１．２．３．４−テトラ
ヒド口インキノル−３−イルなど。 ａ一カルポキシル基または、存在するとき、一一カルボ
キシル基を経て結合したアミノ酸の残基として、次のも
のが考えられる二一塩基性および二塩基性のα一および
β−アミノ酸、これらはＬーまたはＤ一立体配置を有し
、α一位置においてアルキル化されおよび／またはＮ−
ｉ子においてアミノ−アルキル化されていてもよく、そ
してそれらのアミノ基および／または第２カルボキシル
基は保護されていてもよい。適当な保護基は、両者の場
合において、ペプチド化学において通常であるもの、例
えば、ｔ−プトキシカルポニル、べンジルオキシ力ノレ
ポニノレ、ｔ−７’チノレエステノレ、ベンジルエステ
ルなどである。さらに、第２カルポキシル基が存在する
とき、これは分子内でアミド化されることができる。こ
のようなアミノ酸例は、プロリン、ピログルタミン酸、
アミノ酪酸、アミノエチルグリシン、アミノエチルアス
パラギン酸エステルなどである。 用語「製剤学的に使用可能な塩類」は、次の無機または
有機の酸との塩類を包含する：塩酸、臭化水素酸、硝酸
、硫酸、リン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、
コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ一トルエンス
ルホン酸など；あるいは、Ｒ″および／またはＲ７が基
−ＯＳＯ３　Ｈであるとき、また、次の無機または有機
の塩基類を包含する：水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロビ
ルエチルアミン、ピリジンなど。このような塩類は、当
業者により、塩に転化すべき化合物の性質を考慮して容
易に調製することができる。 式■の化合物は、少なくとも３つの不斉炭素原子を有し
、したがって光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体また
はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在す
る。本発明はすべての形態を包含する。ジアステレオマ
ーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアス
テレオマーのラセミ体の混合物は、通常の方法により、
例えば、カラ゛ムクロマトグラ７イー、薄層クロマトグ
ラ７イー、ＨＰＬＣなどにより分割することができる。 式Ｉの化合物の特別の群は、Ｒ２がチオアルキノレ、ア
ミノカルボニノレおよびアミノカノレボニノレオキシメ
チル以外であり、Ｒ３がシクロアルキルアルキルチオメ
チル以外であり、Ｒ″および、Ｒ８７が各々シクロアル
キルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニルア
ルキル、置換フエニルスルホニルアルキルおよびアミノ
アルキル力ルポニルアルキル以外であり、Ｙがピリジル
アラニン以外であり、モして２が１−アザビシクロ［２
．２．２１オクタン−３−イル以外であるものからなる
。 Ｒ′が水素である、式■の化合物は好ましい。 Ｒ２は好ましくはイミダゾル−２−イル、イミダゾルー
４−イル、チアゾル−４−イル、アミノカルポニルまた
はアミノカルボニルメチル、とくにイミダゾルー４−イ
ルである。さらに、Ｒ３がシクロヘキシルメチル、置換
シクロヘキシルメチルまたはシクロへキセニルメチル、
とくにシクロヘキシルメチルまたは４，４−ジフルオロ
シクロヘキシルメチルである式■の化合物は好ましい。 Ｒ４およびＲ６の各々は好ましくは水素である。 Ｒ５は好ましくはヒドロキシ、アミノまたはアミノによ
り一置換されたアルキルカルポニルオキシ、とくに水素
またはアミノメチル力ルポニルオキシである。さらに　
Ｒ７がヒドロキシ、アミノ、アミノにより一置換された
アルキルカルポニルオキシ、アジドまたはフッ素、とく
にヒドロキシまたはアミノメチルカルボニルオキシであ
る式■の化合物は、また、好ましい。また　ＲＢがアル
キルヒドロキンメチル、シクロアルキルヒドロキシメチ
ルまたは基（ｂ）、とくに基（ｂ）である式Ｉの化金物
は好ましい。同様に　Ｒ７およびＲ８が一緒になって２
−オキソー３−シクロアルキルーオキサゾリジン−５−
イルである式Ｉの化合物は好ましい。さらに、Ａが基（
ｃ）または（ｅ）、とくに基（Ｃ）である式■の化合物
は好ましい。、Ｒ８１は好ましくは水素である。好まし
くは、Ｒ″およびＲ１３は各々アルキルであるか、ある
いはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロア
ルキル、とくにシクロプロビルまたはシクロブチルであ
る。 Ｒ１は好ましくはフェニルまたは置換フエニル、とくに
、ＲＩＳの好ましい意味は、アルキルカルポニルアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル力ルポニルアルキル、置換ア
ミノカルポニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル
、シクロアルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル
アルキルスルホニルアルキル、置換アミノアルキルカル
ポニルアルキル、ヘテロシクロアルキル力ルポニルオキ
シ、アミノアルキルスルホニルアルキルまたは置換アミ
ノスルホニルアルキル、好ましくはＣ，−Ｃ，アルキル
カルボニルメチル、ヘテロシクロアルキルカルポニルメ
チル、置換アミノカルボニルメチル、Ｃ．−Ｃ４アルキ
ルスルホニルメチル、Ｃ，一Ｃ６シクロアルキルスルホ
ニルメチル、Ｃ，一Ｃ６シクロアルキルーＣ，−Ｃ，ア
ルキルスルホニルメチル、置換アミノ−Ｃ，−Ｃ，アル
キルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル力ルポニ
ルオキシ、アミノ−Ｃ　ｒ　　Ｃ　ａアルキルスルホニ
ルメチルまたは置換アミノ−Ｃ．−Ｃ．アルキルスルホ
ニルメチルである。Ｙが基（ｅ）であるとき、ＹがＮ末
端においてＺと結合するフェニルアラニンまたはＯ−メ
チルチロシンの二価の残基である、式■の化合物は好ま
しい。Ｚは好ましくは基Ｒ’−Ｃｏ−であり、ここでＲ
１は非置換もしくは置換の、ｌＯ個までの炭素原子を有
し、ヒドロキシおよび／またはアミノ、モノアルキル、
ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシ力
ルポニルアミノ、アリールアルコキシ力ルポニルアミノ
または置換アミノカルボニルにより官能化されていても
よい、飽和脂肪族炭化水素残基、または非置換もしくは
置換の、ｌ８個までの炭素原子を有するヘテロ芳香族炭
化水素残基、とくに基Ｒ’−Ｃｏ−であり、ここでＲ１
は６個までの炭素原子を有し、とドロキシおよび／また
はアミノ、モノアルキル、ジアルキルアミノ、アルカノ
イルアミノ、アルコキシ力ルポニルアミノ、アリールア
ルコキシカルポニルアミノまたは置換アミノカルボニル
により官能化されていてもよい、飽和脂肪族炭化水素残
基、またはｌＯ個までの炭素原子を有し、そしてハロゲ
ン、ヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていて
もよい、ヘテロ芳香族炭化水素残基である。２の好まし
い意味は、また、プロリン、ピログルタミン酸、α−メ
チルアラニン、アミノエチルグリシン、Ｄ〜アラニン、
β−アラニンまたはβ．β−ジメチルアラニンのカルポ
キシル基を経て結合したー価の残基である。 以上から、Ａ，Ｒ’．Ｒ”　　Ｒ’、Ｒ４Ｒ５、Ｒ６Ｒ
７およびＲ６が前述の好ましい意味を有するもの、こと
に、Ｒ８が水素であり、Ｒ２がイミダゾル−４イルであ
り　Ｒ３がシクロヘキシルメチルまたは４．４−ジ７ル
オロシク口ヘキシルメチルであり、Ｒ１およびＲ６が各
々水素であり、ＲＳおよびＲ７が各々ヒドロキシまたは
アミノメチルカルボニルオキシであり、Ｒ８が基（ｂ）
であり、、Ｒ８１が水素であり、ＲＩ２３よび、Ｒ８３
がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロ
ピルまたはシクロブチルであり、Ｒ目がフェニルであり
、そしてＲＭ：ｃ，−ｃ４アルキルカルボニルメチル、
ヘテロシクロアルキルカルボニルメチル、置換アミノカ
ルボニルメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニルメチル
、ＣｓＣａシクロアルキルスルホニルメチル、Ｃ　，−
　Ｃ　６シクロアルキル−Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニ
ルメチル、置換アミノ−Ｃ，一Ｃ，アノレキル力ノレポ
ニノレメチノレ、ヘテロシクロアルキル力ルポニルオキ
シ、アミノ−Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニルメチルまた
は置換アミノ−Ｃ１−Ｃ，アルキルスルホニルである、
ものは好ましい。 式■のことに好ましい化合物は、次の通りである： （Ｓ）一σ−　［（Ｓ）一σ−　［［［（２−アミノ−
１．１−ジメチルエチル）スルホニル］メチノレ］　ヒ
ドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビ
ル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イミダゾール−４
−プロピオンアミドニ塩酸塩、 （Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（ｉｓ
．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ビル］−
５−シアノイミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル１　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ
，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−１−［（４．４−ジフルオ口シクロ
ヘキシル）メチル］　−２．３−ジヒドロキシブ口ピル
］イミダゾール−４一プロピオンアミド、 （Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［［（ｔ−プチルスルホニ
ル）メチル］ヒドロシンナムアミド〕Ｎ−　［（Ｉｓ．
２Ｒ，３Ｓ）　−３−シクロプロビル−１−（ｐ−フル
オロベンジル）−２．３−ジヒドロキシプ口ビル］イミ
ダゾール−４−グロビオンアミド、 （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［［（２−アミノ−２−メ
チルプロピル）スルホニル］メチル］ヒドロシンナムア
ミド］　−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクログ口ビル−２．３−ジ
ヒドロキシグロピル〕イミダゾール−４−グロビオンア
ミドジアセテート。 さらに、式■のことに好ましい化合物は、次の通りであ
る： （Ｓ）−　［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−．３−アジド１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２−
ヒドロキシグロビル］　−，−　［（α）（ｔ−ｊチル
スルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド１イミダ
ゾールー４−プロビオンアミド、 （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ
，２Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−［（
ＲまたはＳ）−３−シクロブ口ビル−２−オキソー５−
オキサゾリジニルコ−２−ヒドロキシエチル］イミダゾ
ールー４−グロビオンアミド、 （Ｓ）一α−　［（Ｓ）−１−　　［［（Ｉｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロビル−２，３−ジヒドロキシブ口ピル］カルバモイル
］−２−イミダゾルー４−イルエチル］力ルバモイル］
フェネチルーｌ−ビベリジン力ルポキシレート、 （Ｓ）一α−［（Ｓ）−１−　［［（１５，２Ｒ，３Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピ
ル−２，３−ジヒドロキシブロビル］カルバモイル１−
２−イミダゾルー４−イルエチル］力ルバモイル］フエ
ネチル−４−モルホリン力ルポキシレート、 ｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［　［　（Ｓ）一α−［（Ｓ
）−１−　［［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シク口
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒ
ドロキシプロビル］カルパモイル］−２−イミダゾルー
４−イルエチル］カルバモイル］フェネチル］カルバモ
イル］−１−ビロリジン力ルポキシレート、 （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド１−Ｎ−　［（Ｉｓ
，２Ｒ．３Ｓ）　−１−　（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロビル−３−フルオロー２−ヒドロキシプ
ロビル］イミダゾール−４−プロピオンアミド、 （−ブチル［１−　［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−１−　［
　［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ
口ビル］カルバモイル］一２−イミダゾルー４−イルエ
チル〕力ルバモイル］７エネチル］カルバモイル］一１
−メチルエチル］カルバメート、 ジーｔ−ブチルＮ　−　［（Ｓ］　−１　−　（ｔ−ブ
トキシカルポニル）−２−　［［（Ｓ）一α−〔（Ｓ）
−１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒド
ロキシブロビル］力ルバモイル］　−２−イミタソルー
４−イルエチル］カルバモイル］７エネチル］カルバモ
イル］エチル］エチレンジカルバメート、 （Ｓ）−ａ−　［（ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニ
ル）メチル１　ヒドロシンナムアミド１−Ｎ−　［（ｉ
ｓ．２Ｒ，３ＲＳ）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−２．３．４−１−リヒドロキシブチル１イミダゾール
ー４−プロピオンアミド、（ＳまたはＲ）−２−　［　
［（Ｓ）−１−　Ｅ　［（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）　−１−
　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
．３−ジヒドロキシプ口ビル］カルバモイル］−２−イ
ミダゾルー４イルエチル〕カルバモイル］−３−７ｘニ
ルプロパンスルホン酸グアニジン塩、 ジーｔ−ブチルＮ−［［［（Ｓ）一α−［（Ｓ）−ｌ−
　Ｅ　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−ｔ−　（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプ口ピル−２．３ージヒドロキ
シグロピルｊ力ルバモイル］−２イミダゾルー４−イル
エチル］カルバモイル］フェネチル］カルパモイル］メ
チル］エチレンジカルバメート、 Ｎ−　　［（Ｓ）−１−　　［　［（ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ
）１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビノ
レ−２．３−ジヒドロキシプ口ピノレ］カノレバモイル
１−２−イミダゾルー４−イルエチルＪインドール−２
−カルポキシアミド、 （Ｓ）　　Ｎ　　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）　　！　　　
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．
３−ジヒドロキシプロビル］一σ−（２．２−ジベンジ
ルアセトアミド）イミダゾールー４−グロピオンアミド
、 （Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［２−［（２−アミノエチ
ノレ）アミノ］アセトアミド］　ヒドロシンナムアミド
］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒド
ロキシプ口ピル］イミダゾールー４−プロビオンアミド
、 Ｎ−　　［（Ｓ）−１−　　［［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル
−２，３−ジヒドロキシプロビル］　−２−イミダゾル
ー４−イルエチル］−２〜ペンズイミダゾール力ルポキ
シアミドおよび （Ｓ）〜α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（ｉｓ，
２Ｒ，３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２．３．４−トリヒドロキシヘキシル
］−４−プロビオンアミド。 光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの
混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレ
オマーのラセミ体の混合物の形態の式Ｉの化合物ならび
にそれらの製剤学的に有用な塩は、工程： ａ）一般式 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒエ、Ｒ６、Ｒｈ　　Ｒ＆、Ｒ７およびＲ
８は前述の意味を有する、 の化合物を、基 （ｃ）　　　　　　　　　　　（ｄ） またはー（Ｙ）．Ｚ　　　（ｅ） 式中、 、Ｒ８４、ＲＩＳ　　ＲＬ６　　、Ｒ８７，　Ｙ，　　
Ｚ，　　ｎおよび点線は前述の意味を有する、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）一般
式 式中、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前述の意味
を有する、 の化合物を、一般式 Ｒ２ １１ ＲＩ　　　Ｏ 式中、 ＲＩ　　Ｒ２およびＡは前述の意味を有する、の化合物
またはその活性化誘導体と反応させるか、あるいは Ｃ）式中、Ａが基（ｅ）であり、モしてＺがカルポキシ
ル基を介して結合するアミノ酸の一価の残基であり、そ
して残りの記号が前述の意味を有する、式■の化合物を
調製するため、式中、２が水素であり、そして残りの記
号が前述の意味を有する、式Ｉの化合物をアミノ酸と反
応させるか、あるいは ｄ）式中、Ｒｓおよび／またはＲ７がアミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、
アルコキシカルポニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ
またはヒドロキシによりーまたは多置換されていてもよ
いアルキルカルボニルオキシであるか、あるいはアリー
ルカルポニルオキシ、アリールアルキル力ルポニルオキ
シ、シクロアルキル力ルポニル才キシ、ヘテロアリール
アルキル力ルポニルオキシ、基−ＯＳＯ３ＨまたはＰＯ
　（ＯＲ），であり、ここでＲがアルキル、または〇一
保護基で保護されたヒドロキシまたは生理学的条件下に
容易に切り放し可能な保護基により置換されたアミノで
あるか、あるいは一緒になって環状〇一保護基で保護さ
れたヒドロキシであり、そして残りの記号が前述の意味
を有する、式Ｉの化合物を調製するため、式中、Ｒ”８
よび／またはＲ７がヒドロキシまたはアミノであり、そ
して残りの記号が前述の意味を有する、式Ｉの化合物を
、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルカノイルアミノ、アルコキシ力ルポニルアミノ、アル
キルカルポニルオキシ、カルポキシ、アルコキシまたは
ヒドロキシにより−または多置換されていてもよいアル
カノイル化剤、アロイル化剤、アリールアルカノイル化
剤、シクロアルカノイル化剤またはへテロアリールアル
カノイル化剤、硫酸化剤またはホスホリル化剤と、ある
いはＮ−および／または〇一保護基または環状〇一保護
基を形戊する化合物と反応させるか、あるいは ｅ）式中、Ｒ２がＮ−［換の、Ｃ−メチル化されていて
もよいイミダゾル−２−イルまたはＮ置換の、Ｃ−メチ
ル化されていてもよいイミダゾルー４−イルであり、そ
して残りの記号が前述の意味を有する、式Ｉの化合物を
調製するため、式中、Ｒ２がＣ−メチル化されていても
よいイミダゾル−２−イルまたはＣ−メチル化されてい
てもよいイミダゾルー４−イルであり、そして残りの記
号が前述の意味を有する、式Ｉの化合物を、適当なアシ
ル化剤、アルキル化剤、アリールアルキル化剤またはア
リール化剤と反応させるか、あるいはｆ）式中、Ａが遊
離アミノ基を含有しおよび／またはＲ２がイミダゾルー
２−イル、イミダゾルー４−イル、Ｃ−メチル化イミダ
ゾルー２−イル、Ｃ−メチル化イミダゾル−４−イルま
たはピラゾル−３−イルでありおよび／またはＲ５およ
び／またはＲ７がアミノでありおよび／またはＲ８が第
一アミノ基または第ニアミノ基を含有し、そして残りの
記号が前述の意味を有する、式■の化合物を調製するた
め、一般式 式中、 Ｒ８２はＲ８と同一であるが、さらにＮ−保護されたシ
クロアルキルアミノメチルであり、そして残りの記号が
前述の意味を有し、ただしＡ１Ｒ２　　Ｒ５、Ｒ７およ
びＲ８２の少なくとも１つはＮ一保護基を含有する、 の化合物からＮ一保護基を切り放し、モしてｇ）必要に
応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合物をジアス
テレオマーのラセミ体または光学的に純粋なジアステレ
オマーに分割し、および／または ｈ）必要に応じて、ジアステレ才マーの混合物を光学的
に純粋なジアステレオマーに分割し、および／または ｉ）必要に応じて、得られた化合物を製剤学的に有用な
塩に転化する、 からなる方法により調製することができる。 式ＩＩの化合物のアシル化は、それ自体既知の方法に従
い実施される。ことに適当なアシル化剤は、活性化され
た酸誘導体、例えば、エステル、混合エステル、酸ハラ
イドおよび酸無水物または混合無水物である。この反応
は、反応条件下に約００Ｃ〜室温において不活性である
、有機溶媒または溶媒混合物中で実施する。溶媒として
、次のものが考えられる：ことに芳香族炭化水素、べ冫
ゼン、トルエンまたはキシレン、塩素化炭化水素、例え
ば、塩化メチレンまたはクロロホルム、エーテル、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒド口７ランまたはジオ
キサンなど。アシル化剤がペプチドであるとき、この反
応はベプチド化学において通常の減圧下に、好ましくは
縮合剤、例えば、ＨＢＴＵ（０−ペンズトリアゾリルー
Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホス７エート）　、ＨＯＢＴＵ　（１．１．３．３
−テトラメチル−２−［４−オキソー１．２．３−ペン
ゾトリアジン−３（４Ｈ）一イル］ウ口ニウムヘキサフ
ル才口ホスフエート）　、ＢＯＰ　（ペンゾトリアゾル
−■−イルオキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムへキサフルオロホスフエート）、ＢＯＰＣ（ビス（
２−オキソー２−オキゾリジニル）ホスフィンクロライ
ド）、ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）
、Ｈ００ＢＴ（３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−４
才キソー１．２．３−ペンゾトリアジン）、ＤＢＵ（１
．８−ジアザビシク口［５．４．０］　ウンデク−７−
エン）　、ＤＣＣ　（ジシクロへキシルカーポジイミド
）、Ｎ一エチルーＮ’−（３−ジメチルアミノプロビル
）カーボジイミド塩酸塩）、ヒューニヒ（Ｈｕｎ　ｉ　
ｇ）塩基（エチルジイソプロピルアミノ）などの存在下
に実施する。この反応は、便利には、反応条件下に約０
゜Ｃ〜５０’Ｃ，好ましくは室温において不活性である
、有機溶媒または溶媒混合物中で実施する。溶媒として
、ことにジメチルホルムアミド、塩化メチレン、アセト
ニトリル、テトラヒド口７ランなどが考えられる。 式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、また、
ペプチド化学においてそれ自体既知の方法に従い、すな
わち、式ＩＩの化合物とペプチドとの反応について前述
と同一の条件下に実施する。 式ＩＶの化合物の適当な活性化誘導体の例は、酸ハライ
ド、酸無水物、混合無水物、エステル、混合エステルな
どである。 変法Ｃ）に従うＺが水素である式■の化合物とアミノ酸
との反応は、また、ペプチド化学においてそれ自体既知
の方法に従い、すなわち、式ＩＩの化合物とペプチドと
の反応について前述と同一の条件下に実施する。 Ｒ６および／またはＲ７がヒドロキシまたはアミノであ
る、式Ｉの化合物と、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルカノイノレアミノ、アルコキシ力
ルポニルアミノ、アルキルカルポニルオキシ、カルポキ
シ、アルコキシまたはヒドロキシによりーまたは多置換
されていてもよいアルカノイル化剤、またはアロイル化
剤、アリールアルカノイル化剤、シクロアルカノイル剤
またはへテロアリールアルカノイル剤との反応は、また
、それ自体既知の方法に従い実施する。適当なアシル化
剤は、酸無水物および酸ハライド、好ましくは酸クロラ
イドである。この反応はは、減圧下に不活性である有機
溶媒、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドな
どの中で、約室温〜反応混合物の還流温度、好ましくは
室温において実施する。この反応はは酸結合剤、例えば
、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、ピリジン、トリ
エチルアミンなどの存在下にまたは不存在下に実施する
ことができる。硫酸化剤またはリン酸化剤との反応は、
同様に、それ自体既知の方法において実施する。適当な
硫酸化剤は、三酸化イオウと有機塩基との錯塩、例えば
、三酸化イオウージメチルホルムアミド錯塩、三酸化イ
オウーエチルジインプ口ピルアミン力ルポキシ、二酸化
イオウビリジン力ルポキシなどである。この反応は、条
件下に不活性である有機溶媒、例えば、ジメチルホルム
アミドなどの中で、約Ｏ℃〜５０°Ｃの温度、好ましく
は室温において実施する。適当なリン酸化剤は、例えば
、ピリジン中のジアルキルクロロホスフェート、例えば
、ビリジン中のジエチルクロ口ホス７エートである。そ
のうえ、この反応は約００Ｃ〜５０゜Ｃの温度、好まし
くは室温において実施する。Ｒ５および／またはＲ７が
ヒドロキシまたはアミノである式Ｉの化合物と、Ｎ一お
よび／まｔ；は〇一保護基を形戊する化合物との反応は
、また、それ自体既知の方法に従い実施する。こうして
、例えば、テトラヒド口ブラニルエーテルは、ジヒドロ
ピランとの反応より酸触媒、例えば、ｐ一トルエンスル
ホン酸などの存在下に調製することができ、そしてアセ
トンケタールは２，２−ジメトキシプロパンとの反応に
より酸触媒、例えば、ｐ−｝ルエンスルホン酸などの存
在下に調製することができる。Ｎ一保護基を形戊する化
合物との反応は、使用する化合物の性質に依存する。こ
の化合物がアシル化剤であるとき、この反応は０−アシ
ル化に類似する方法において、すなわち、酸無水物、酸
クロライドなどを使用して同一反応条件下に実施する。 他方において、アリールメチル化剤、例えば、塩化トリ
チルなどとの反応は有機塩基または無機塩基、例えば、
トリエチルアミン、エチルジイソグ口ビルアミン、炭酸
カリウムなどの存在下に約０゜Ｃ〜５０゜Ｃ１好ましく
は室温において、条件下に不活性である有機溶媒、例え
ば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、メタノール
などの中で実施する。 変法ｅ）に従うイミダゾール環のＮ−置換は、また、そ
れ自体既知の方法に従い実施する。こうして、例えば、
Ｒ２がイミダゾル−２−イル、イミダゾルー４−イル、
Ｃ−メチル化イミダゾルー２−イルまたはイミダゾルー
４−イルである、式■の化合物を、適当なアシル化剤、
アルキル化剤、アリールアルキル化剤またはアリール化
剤と、有機塩基または無機塩基、例えば、トリエチルア
ミン、炭酸カリウムなどの存在下に、約００Ｃ〜５０゜
Ｃ１好ましくは室温において、反応条件下に不活性であ
る有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド、あるいはまた、アルキル化またはアリールアルキ
ル化のためにメタノール中で反応させる。適当なアシル
化剤、アルキル化剤、アリールアルキル化剤およびアリ
ール化剤の例は、酸ハライド、例えば、アリルクロ口ホ
ルメート、カーボネート、例えば、ジーｔ−プチルジカ
ーポネート、ハライド、例えば、塩化トリチルおよび２
．　　４−’；二１・口７ルオロベンゼンである。 変法ｆ）に従うＮ一保護基の切り放しは、また、切り放
しすべきＮ一保護基の性質に依存してそれ自体既知の方
法に従い実施する。しかしながら、切り放しは便利には
酸性または塩基性の加水分解により実施する。酸性加水
分解のために、有利には鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、トリプル才ロ酢酸、硫酸、リン酸などの溶液を不活
性溶媒または溶媒混合物中で使用する。適当な溶媒は、
アルコール、例えハ、メタノールまたはエタノール、工
−テル、例えば、テトラヒド口フランまたはジオキサン
、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレンなどである。 塩基性加水分解のために、アルカリ金属の水酸化物およ
び炭酸塩、例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリ
ウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、有機ア
ミン、例えば、ピペリジンなどを使用することができる
。不活性有機溶媒、例えば、酸性加水分解について前述
のものを可溶化剤として添加することができる。酸性お
よび塩基性の加水分解のための反応温度は、約０°Ｃか
ら還流温度の範囲で変化することができ、反応は好まし
くは約０゜Ｃ〜室温において実施する。 ｔ−ブトキシカルボニル残基は、便利には、トリフル才
口酢酸またはギ酸で、不活性溶媒の存在下にまたは不存
在下に切り放しする。Ｆｍｏ　ｃ保護基は、便利には、
ビペリジンで約室温において切り放しされる。ペンジル
オキシ力ルポニル基は、ｉ知の方法で前述の酸性加水分
解または水素化分解により切り放しすることができる。 式！■の出発物質は、部分的に新規でありそして部分的
に既知である。これらの化合物は、式ＩＩＩの化合物を
式ＩＶの対応する化合物（しかしながら、Ａは水素であ
る）と反応させることによって調製することができる。 この反応は、また、ペプチド化学において知られている
方法に従い、すなわち、式ＩＩの化合物とアシル化剤と
の反応について前述した反応条件下に実施する。 式ＩＩＩの出発物質は、また、部分的に新規でありそし
て部分的に既知である。こうして、例えば、Ｒ４および
Ｒ６の各々が水素でありそしてＲｓおよびＲ７の各々が
ヒドロキシである、弐ＩＩＩの化合物は、アミノ保護を
切り放しそして、適用可能ならば、同時にまた、一般式 ■ ■ 式中、 Ｂはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルポニル
またはペンジルオキシカルボニルであり、そして Ｒ１およびＲａは前述の意味を有する、の化合物中の〇
一保護基を切り放しするか、あるいは一般式 Ｏ ■ 式中、 Ｒ３は前述の意味を有し、そして Ｒ”は基（ａ）または（ｂ）である、 の化合物を塩基で処理することによって調製することが
できる。 Ｎ一保護基および、適用可能ならば、Ｏ−保護基の切り
放しは、また、反応条件下に不活性である有機溶媒また
は溶媒混合物中で、約Ｏ′Ｃ〜室温の温度において、酸
、例えば、塩酸、トリ７ルオロ酢酸などを使用して実施
する。適当な溶媒は、エーテル、例えば、テトラヒド口
フランまたはジオキサン、アルコール、例えば、メタノ
ールまたは塩素化炭化水素である。これらの反応条件下
に、式Ｖｌの化合物中のオキサゾリジン環は、すでに述
べたように、同時に切り放しする。もちろん、オキサゾ
リジン環にのみの切り放しを望む場合、他の反応条件を
選択しなくてはならない：反応は低い温度においてそし
て水性溶媒中であるいは、三塩化鉄／シリカゲルを使用
して実施しなくてはならない。 式Ｖｌｌの化合物と塩基とのｒＣは、また、それ自体既
知の方法に従い、反応条件下に不活性である溶媒または
溶媒混合物中で、約室温〜還流温度において実施する。 適当な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、水またはそれらの混合物
である。水酸化ナトリウム、ｐＨまたは水酸化バリウム
などは塩基として考えられる。 式ＩＩＩの残りの化合物は、Ｒ′およびＲ６の各々が水
素でありそしてＲ′およびＲ７の各々がヒドロキシであ
る、式ＩＩＩの化合物の調製と同様にして、得ることが
できる。出発物質として　Ｒ４ＲＳＲ６およびＲ７が残
りの可能な意味を有する、式ＶおよびＶｌに相当する化
合物を使用する。以後の反応の概要■〜ＩＩＩにおいて
、式ｖ，ｖｒおよびＶＩＩの化合物ならびに式ＩＩＩの
化合物の調製に要求される残り出発物質の種々の調製方
法を示す。式ＶおよびＶｌは反応の概要には現れていな
いが、式Ｘａは式Ｖに包含され、そして弐Ｘｂ１ＸＶ％
ＸＩＸ＃．ｌ：びＸＸ　Ｉ　Ｉ　ハ式Ｖ　ｒ　＋：包含
される。反応の概要において使用する記号Ｂ１Ｒ３およ
びＲ１は前述の意味を有するが、、Ｒ８９はアルキルま
たはシクロアルキルであり　Ｂ　７　はアミノ保護基で
あり、Ｐは〇一保護基であり、モしてＱは離脱基、例え
ば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル、例
えば、メチルスルホニル、トリ７ルオロメチルスルホニ
ル、ｐ一トルエンスルホニルなどである。 反応の概要Ｉ〜ＩＩＩに表されている工程は、例外なく
、合成化学において通常でありそして、また、それ自体
既知の方法に従い実施することができる反応である。正
確な反応条件に関しては、実験の節を参照することがで
きる。問題を完結するために、反応の概要■〜ＩＩＩに
示すある種の反応工程は、また、合成の後の段階で、例
えば、式Ｉの化合物の調製の最終工程、例えば、工程Ｖ
Ｉ１４ＸＶＩＩに従うオキサゾリジン環の閉環、工程Ｘ
ＸＸ　Ｉ　Ｉ　Ｉ→ＸＸＸ　Ｉ　Ｖに従う〇一保護基の
切り放しまたは工程ＸＬＩＩ−４ＸＬＶＩに従うオキシ
ムの形成などとしてすることができることを述べなくて
はならない。これは、もちろん、分子がそれにより影響
を受けうる他の基を含有しないときのみである。 式ＩＶの出発物質は、既知であるか、あるいは既知の化
合物の調製に類似する方法で調製することができる。 舌ｑ ｒ １ ↑ 式ＩＴ８よびＩＩＩならびに反応の概要■〜ＩＩＩに記
載する式のなお新規な出発物質は、また、本発明の目的
である。 式Ｉの化合物およびそれらの製薬学的に有用な塩類は、
天然の酵素レニンに対して阻害活性を有する。レニンは
腎臓から血液に入り、アンギオテンシノゲンの開裂させ
てデカペプチドのアンギオテンシンＩを生或し、次いで
これは肺、腎臓および他の器官の中で開裂してオクタペ
プチドのアンギオテンシンＩＩを生戊する。アンギオテ
ンシンＩＩは、動脈の収縮によって直接的に、かつまた
副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンのアルデステ
ロンの間接的に血圧を増大させ、これは細胞外流体体積
に関係づけられる。この増加は、アンギオテンンンＩＩ
それ自体に、あるいは開裂生成物としてそれから生戊す
るアンギオテンシン■ＩＩに起因する。レニンの酵素活
性を阻害すると、アンギオテンシン■が減少し、その結
果、より少ない量のアンギオテンシンＩＩが生或する。 この活性ペブチドのホルモンの濃度の減少は、レニン阻
害剤の血圧低下活性の実際の理由である。 レニン阻害剤の活性は、後述する生体外試験によって実
験的に立証することができる。 純粋なヒトレニンを使用する生体外試験この試験はエツ
ペンドルフ試験管中で実施する。 インキュベーション混合物は、次の戊分から或る：（１
）２　〜３ｎｇのアンギオテンシンＩ／ｍＱ／時間のレ
ニン活性のために十分な、緩衝液Ａ（０．１％のウシ血
清アルブミン、０．１％のアジ化ナトリウムおよび１ミ
リモルのエチレンジアミン四酢酸を含有する、０．１モ
ルのリン酸ナトリウム溶液，ｐＨ７．４）中のヒトのレ
ニンの１００μＱ　；　（２）１４５μＱの緩衝液Ａ；
（３）１０ミリモルの塩酸中の１０μモルのヒトのテト
ラデ力ベプチドのレニン基ｆｆ（ｈＴＤ）の３０ｐＱ：
（４）阻害剤を含むかあるいは含まないジメチルスルホ
キシドのｌ５μＱ　；および（５）水中のヒドロキシキ
ノリンサルフェートの０．０３モルの溶液の１０μＱか
ら戊る。 試料を３７゜Ｃまたは４゜Ｃで３回の反復実験において
３時間インキユベーションする。実験の試験管につき２
Ｘ１００μＱの試料を、ＲＩＡ　（標準のラジオイムノ
アッセイ；臨床的アッセイの固相キット）によってアン
ギオテンシン■の生戊を測定する。ＲＩＡにおいて使用
する抗体の交差反応性は次の通りである：アンギオテン
シンＩ　　ｔｏＯ％；アンギオテンシンＩＩ　　Ｏ．０
０１３％；ｈＴＤ（アンギオテンシンＩ−Ｖａｌ−１１
ｅＨｉｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ）０．０９％。アンギオテンシ
ン■の生或は、３７℃における実験および４０Ｃにおけ
る実験の間の差によって決定する。 次の対照を実施する： （ａ）３７゜Ｃおよび４゜Ｃにおけるレニンの不存在下
および阻害剤の不存在下のｈＴＤ試料のインキュベーシ
ョン。これらの２つの値の差はアンギオテンシンＩの基
底値を与える。 （ｂ）レニンは存在するが、阻害剤が存在しない、３７
°Ｃおよび４゜ＣにおけるｈＴＤ試料のインキュベーシ
ョン。これらの値の差はアンギオテンシンＩの産土の最
大値を与える。 試料の各々において、決定したアンギオテンシンＩの生
或からアンギオテンシン■の基底値を減ずる。最大値と
基底値との間の差は、レニンによる最大の基質の加水分
解の値（＝ｌＯＯ％）を与える。 ＩＣｓｏ値として結果を記載する。ＩＣ，。値は、酵素
活性が５０％だけ阻害される阻害剤の濃度を意味する。 ＩＣ．。値はＩｏｇｉｔ−ｌｏｇのプロットからの直線
の回帰曲線から決定する。 この試験において得られた結果を下表に要約する。 表 ＩＣ，。値（μモル／ｆ２） ０．　　００１８ ０．０１７０ ０．　　０００９ ０．００１２ ０．　　００２３ ０．　　０２１０ Ａ−　（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［［［（２−アミノ
−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル１　ヒ
ドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ
）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ビル−２．３−ジヒドロキシグロビル］イミダゾール−
４−プロピオンアミドニ塩酸塩、 Ｂ−　（Ｓ）一α−　［（Ｓ）一α−　［［（２−アミ
ノ−２−メチルプロビル）スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナムアミド］一Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
，３−ジヒドロキシプロビル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドジアセテート、 Ｃ−　（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］Ｎ−　［（
Ｉｓ，２Ｒ）−２−　（シクロヘキシルメチル）−２−
［（ＲまたはＳ）−３−シクロプロピル−２−オキソー
５−オキサゾリジニル１−２−ヒドロキシエチル］イミ
ダゾールー４−プロビオンアミド、 Ｄ＝　（Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）−１　−　［　［（ｉｓ
，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］−
２−イミタソルー４−イノレエチル］カノレバモイノレ
〕フエ不チルー１−ピペリジンカノレポキシレート、 Ｅ−（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ　　［（
Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）　　　ｌ　　　（シクロヘキシルメ
チル）一”３−シクロプ口ピル−３−７ルオロー２−ヒ
ドロキシプ口ビル］イミダゾール−４一プロビオンアミ
ド、および Ｆ−Ｎ−　［（ｓ）−１−　［［（ｉｓ，２Ｒ，３ｓ）
−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビ
ル−２．３−ジヒドロキシプ口ビル］力ルバモイル１−
２−イミダゾルー４−イルエチルコインドーノレ−２一
カノレポキシアミド。 式ｌの化合物ならびにそれらの製薬学的に有用な塩類は
、薬物として、例えば、製薬学的調製物の形態で使用で
きる。製薬学的調製物は、腸内に、例えば、経口的に、
例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質のゼラ
チンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で
、鼻内に、例えば、鼻スプレーの形態で、あるいは直腸
内に、例えば、坐薬の形態で投与することができる。し
かしながら、投与は、また、非経口的に、例えば、筋肉
内に、あるいは静脈内に、例えば、注射溶液の形態で実
施することができる。 錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤を
製造するため、式■の化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類を製薬学的に移植体な、無機または有機の
賦形剤で加工することができる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはそん誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬
質ゼラチンカプセル剤ためのこのような賦形剤として使
用できる。 軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な賦形剤は、例え
ば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液体のボ
リオールなどである。 溶液およびシロップ剤の製造に適当な賦形剤は、例えば
、水、ポリロール、サツ力ロース、転化糖、グルコース
などである。 注射溶液のために適当な賦形剤は、例えば、水、アルコ
ール、ボリオール、グリセロ〜ル、植物油などである。 坐薬に適当な賦形剤は、例えば、天然油および硬化油、
ワックス、半液体または液体のポリオールなどである。 そのうえ、製薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度
増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含
有することができる。 式Ｉの化合物およびそれらの製薬学的に有用な塩類は、
高血圧および心不全の抑制または予防において使用でき
る。投与量は広い限界内で変化することができるが、も
ちろん、各特定の場合における個々の要求に適合させる
。一般に、経口的投与の場合において、約３ｍｇ〜約３
ｇ，好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ，例えば、ほぼ３　
０　０ｍｇ／人の一日量は十分であり、これは好ましく
は１〜３単位の投与量に分割し、これらの単位は、例え
ば、同一量であることができる。しかしながら、ちょう
ど上に記載した上限は、必要とするとき、越えることが
できる。通常、子供は大人の投与量の半分を与えられる
。 次の実施例によって、本発明をさらに例示する。 しかしながら、これらの実施例はいかなる方法において
も限定を意図しない。すべての温度はセ氏である。次の
略号を使用する： Ｈ−Ｈｉｓ−○Ｈ＝Ｌ−ヒスチジン Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ−Ｌ−７ｘ＝ノレアラニンＨ−Ｐ　ｒ
　ｏ−ＯＨ＝Ｌ−プロリン Ｂｏｃ　　　　　　−ｔ−ブトキシカルポニルＦｍｏｃ
　　　　　ｘ９−７ル才レニルメトキシカルポニル 実施例ｌ １５ｍｌ２のジメチルホルムアミド中の２００ｍｇ（０
．５ミリモル）の（Ｓ）一σ−アミノ−Ｎー’［（Ｉｓ
，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロビル］イ
ミダゾールー４−グロピオンアミド、１９７ｍｇ　（０
．５ミリモル）の（Ｓ）一α−［［［２−（１−ｔ−ブ
トキシホルムアミ１’）−１．１−ジメチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナム酸、５６ｍｇ　（０
．５ミリモル）のトリエチルアミン、８９ｍｇ　（０．
５ミリモル）のＨＯＢＴおよび２０９ｍｇ　（０．５ミ
リモル）のＨＢＴＵの混合物を、室温において４時間撹
拌する。その後、反応混合物を高真空下に蒸発乾固し、
残留物を５０ｍｆｆの酢酸エチル中に取り、そして２０
ｍ（２の飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発す
る。精製のために、残留物（４２０ｍｇ）を２０ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、
メタノールおよびアンモニアの９５：５：Ｏ．ｌ混合物
で溶離する。ジオキサン／水から凍結乾燥後、ｔ−ブチ
ル［２−　［　［（ｓ）−２−［　［（ｓ）−１−　［
［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（．シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ
口ピル］−２−イミダゾルー４−イルエチル１カルバモ
イル］　−３−フェニルブロピル］スルホニル］−２−
メチルグロピル］カルバメートが無色の非晶質粉末とし
て得られる：ＭＳ：７４６（Ｍ十Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）一α−［［［２−（１−
ｔ−プトキシホルムアミド）−１．１−ジメチルエチル
］スルホニル１メチル］ヒドロシンナム酸は、次のよう
にして調製した：３．２８ｇ　（１５．１ミリモル）の
ジーｔ−プチルジカーポネートを、３０ｍＱのジメチル
ホルムアミド中の３．１７ｇ　（１３．７ミリモル）の
２−（ペンジルチオ）−２−メチルブロビルアミン塩酸
塩［Ｂ．Ｊ．Ｓｗｅｅ　ｔｍａｎ　　ｅｔ　　ａｌ．、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、ｌ４、８６８（１９７１）］お
よび１．４５ｇ　（１４．３ミリモル）のトリエチルア
ミンの混合物に、Ｏ０Ｃにおいて滴々添加する。引き続
いて反応混合物を室温において一夜撹拌し、その後高真
空下に蒸発させる。残留物を５０ｍｌ２のエーテルで３
回抽出する。有機溶液を一緒にし、５０ｍＱの水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発する。こうし
て得られた生戊物（４．１８ｇ）をシリカゲルのクロマ
トグラ７イーにかけ、ヘキサンおよびエーテルの６：ｌ
混合物で溶離すると，３．５ｇのｔ−ブチル［２−（ペ
ンジルチオ）−２−メチルブロピル］カルバメートが無
色の油として得られる：ＭＳ　：　２　３　９　（Ｍ−
Ｃ４Ｈ．）　”１０ｍ（２のエーテル中に溶解した３．
４９ｇ　（１１．８ミリモル）のｔ−ブチル［２−（ペ
ンジルチオ）−２−メチルプロピル］カルバメートを、
アンモニア凝縮器およびガス入口を装備したフラスコ内
に入れる。この溶液を−７８℃に冷却し、その後約３５
ｍＱのアンモニアを凝縮して入れる。 小さい片のナトリウム（約１ｇ）を、溶液の青色が持統
するまで、この溶液に添加する。この混合物をゆっくり
加温し、過剰のナトリウムを塩化アンモニウム（約３．
５ｇ）の添加により破壊し、そしてアンモニアを窒素を
使用して追い出す。残留物が５０ｍＡの水と２５０ｍ１
２のエーテルとの間で分配する。有機相を分離し、そし
て蒸発させる。２．２９ｇのｔ−ブチル［２−メチル−
２−メルカプトプロビル１カルバメートが無色の固体と
して得られる：ＭＳ　：　ｌ　４　９　ＣＭ−ＣａＨｓ
）”１０．２ｍ（２　　（１　１ミリモル）の１．０８
Ｎのナトリウムエトキシド溶液を、５ｍＱのジオキサン
中の１．９９ｇ　（１０．４ミリモル）のエチルａ−ペ
ンジルアクリレートおよび２．２６ｇ　（１１ミリモル
）のｔ−ブチル［２−メチル−２−メルカプトブロビル
］カルバメートの混合物に、Ｏ゜Ｃにおいて滴々添加す
る。その後、この混合物を０°Ｃにおいて０．５時間撹
拌し、そして室温において２．５時間撹拌する。反応混
合物を、氷で冷却しながら、８．９６ｇ　（１　４．６
ミリモル）のカリウムモノパーサルフェートの三重塩で
処理し、１５ｒｒｌの水中に懸濁し、そして室温におい
て１時間撹拌する。その後、この混合物をＯ′Ｃに冷却
し、モして１５ｍＱの水中の８．９６ｇ　（１４．６ミ
リモル）のカリウムモノバーサルフェートの三重塩を再
び添加する。引き続いて、この混合物を室温において１
５時間撹拌する。反応混合物を５０ｒ＋ｌの水で希釈し
、そしてこの水性溶液を各回５０ｍ（２のエーテルで３
回抽出する。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして蒸発させる。３．２５ｇのｔ−プチル［２
−［［（ＲＳ）−２−　（エトキシ力ルポ：．ル）−３
−−ｙエニルブロビル］スルホニル］−２−メチルプロ
ピル１カルバメートが無色の油として得られる：ＭＳ：
４　４　５　（　Ｍ　十Ｎ　Ｈ　４　）　”（ｄ）（Ｓ
）一α−［［［２−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）
−１．１−ジメチルエチル］ス０．０３９Ｎの水酸化カ
ルシウムの溶液を、撹拌しながら、５ｍｌ２のエタノー
ルおよび２５０＋＋＋（２の水中の１．７５ｇ　（４．
１ミリモル）のｔ−プチル［２−　［　［（ＲＳ）−２
−　（エトキシ力ルポニル）−３−フェニルプ口ビル］
スルホニル］一２−メチルプロピル１カルバメートおよ
び７０ｍｇのα−キモトリプシンの混合物に、ｐＨ値が
７．５に維持されるような方法で、添加する。水酸化カ
ルシウムがもはや消費されなくなったとき、反応混合物
の仕上げを水性溶液を各回５０ｒｒｌの酢酸エチルで２
回抽出することによって実施する。 一緒にした有機相を２５ｍｌ２の飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
に蒸発させる。エチル（Ｒ）一σ−［［ｆ２−（１−ｔ
−ブトキシホルムアミド）一ｌ，ｌ−ジメチルエチル］
スルホニル］メチル１ヒドロシンナムアミドが黄色がか
った油として得られる：　ＭＳ　：　４　４　５　（Ｍ
十ＮＨ４）　”水性相および重炭酸ナトリウム溶液を一
緒にし、ｐＨ３．５にＩＮ塩酸で調節しそして、固体塩
化ナトリウムの添加後、各回５０ｍ（２の酢酸エチルで
２回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下に
蒸発させた後、０．８１ｇの（Ｓ）一σ−［［　［２−
　（１−　ｔ−ブトキシホルムアミド）１．１−ジメチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナム酸黄色
がかった油として得られる：ＭＳ　：　３　４　３　（
Ｍ＋ＣｓＨｇ）　”出発物質として使用した（Ｓ）一α
−アミノ−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−
ジヒドロキシグロビルＪイミダゾール−４〜プロビオン
アミドは、次のようにして調製した：ルヒドロキシメチ
ル］−２．２−ジメチル−３オキサゾリジン力ルポキシ
レートおよびｔプチ ２５ｍｆ２のテトラヒドロ７ラン中の３．２１ｇ（９．
８ミリモル）のｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シ
クロヘキシルメチル）−５−ホルミル２，２−ジメチノ
レ−３−オキサゾリジン力ルポキシレート（ｗｏ８７／
０５３０２）の溶液を、２２ｍＱのテトラヒドロフラン
中の３−９４ｍＱ（４９ミリモル）のシクロプロピルプ
ロミドおよび１．２ｇ　（０．０４９グラム原子）のマ
グネシウム削りくずから調製したグリニャール化合物の
溶液に、約１５°Ｃにおいて嫡々添加し、そして反応混
合物を引き続いて室温においてアルゴン雰囲気下に１６
時間撹拌する。その後、反応混合物を４０ｍＱの氷冷し
た飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、一緒にし、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。精製のために
、残留物（４．３３ｇ）をトルエンおよび１％のトリエ
チルアミンで調製したｌ　ＯＯｇのシリカゲルのカラム
のクロマトグラフィーにかけ、トルエンおよび酢酸エチ
ルの９５＝５混合物で溶離する。１．９ｇのｔ−ブチル
（４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５
−　［（Ｓ）一シクロプ口ビルヒドロキシメチル］−２
．２−ジメチル−３−オキサゾリジンカノレポキシレー
ト、ＭＳ　：　３　６　８　（Ｍ十Ｈ）”および０．５
ｇのｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロＩ＼キシ
ルメチル）　−５−　［（Ｒ）一シクロプロビルヒドロ
キシメチル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン
カルボキシレート、ＭＳ　：　３６８　（Ｍ＋Ｈ）”、
両者共無色の油として得られる。 １５ｍ（２のメタノールおよびｌＯｍＱの水中の１．４
２ｇ　（３．８６ミリモル）のｔ−プチル（４Ｓ，５Ｒ
）−４−　（シクロヘキシルメチル）一５−［（Ｓ）一
シクロプロビルヒドロキシメチル］一２．２−ジメチル
−３−オキサゾリジン力ルポキシレートを、４ｍＱの７
．５Ｎ塩酸で処理し、そして５０℃において３時間撹拌
する。反応溶液を水浴中で３°Ｃに冷却し、４ｍＱの７
．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で滴々添加し、そして１時
間撹拌する。得られる懸濁液を減圧下に蒸発させ、水を
ｌｏｍＱのトルエンで共沸的に除去し、そして塩化メチ
レンおよびメタノールの９５：５混合物とともに３回撹
拌する。不溶性残留物を濾過し、そして濾液を減圧下に
蒸発させる。得られる粗生成物（１．１４ｇ）をｌ５ｍ
Ｑのエーテ）レ中に懸濁し、次いで濾過する。０．５８
ｇの（ＩＳ．２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへ
キシル−１−シクロプ口ビル−１．２−ブタンジオール
が無色結晶、融点１４１−１４２°Ｃ１　として得られ
る。 クロブロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ビル］イミダ
ゾーノレ−４−プロビオンアミド：２０ｍ（２のジメチ
ルホルムアミド中の３４３ｍｇ（１．５１ミリモル）の
（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシ
ル−１−シクロプロピル−１．２−ブタンジオール、９
　９　５ｍｇ（１．６６ミリモル）の（Ｆｍｏ　ｃ）　
２Ｈ　ｉ　ｓ　−ＯＨ，０．２１ｍＱ　（１．６１ミリ
モル）の４一二チルモルホリン、４４９ｍｇ　（３．２
２ミリモル）のＨＯＢＴおよび３４７ｍｇ　（１．８１
ミリモル）のＥＤＣの混合物を、室温において一夜放置
する。その後、反応混合物を高真空下に蒸発させ、残留
物を氷および９０ｍＱの重炭酸ナトリウム溶液の混合物
中に注ぎ、そして各回１５０ｍｌ２の酢酸エチルで３回
抽出する。３つの酢酸エチル抽出液を順次に７０ｍＱの
飽和塩化アンモニウム溶液、７０ｍＱの２Ｎ重炭酸ナト
リウム溶液および７０ｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグ早シウムで乾燥し、濾液し、そして蒸
発させる。得られる粗生或物を室温において６０ｍｌ２
の塩化メチレンおよび２ｍＱのビベリジン中で３時間撹
拌する。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして残留物
を５０ｍ＋２のへキサンで粉砕し、そして濾過する。濾
液を７０ｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、
塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの６５：１
０：１混合物で溶離し、これにより３　９　０ｍｇの（
Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）　−
１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビル
−２，３一ジヒドロキシプ口ビル】イミダゾール−４−
プロビオンアミドが無色の泡として得られる：ＭＳ：３
　６　５　（Ｍ＋Ｈ）　” 実施例２ 次の化合物を、実施例ｌに記載する方法に類似する方法
で調製した： （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロブ口ビル−
２，３−ジヒドロキシグロビル］イミダゾール−４−グ
ロビオンアミドおよび（Ｓ）一σ−［［［２−（ジメチ
ルアミノ）−１．１−ジメチルエチル１スルホニル］メ
チル］　ヒドロシンナム酸塩酸塩から、（Ｓ）−Ｎ−　
［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロブ口ピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ビル］　一−−　［（ｓ）−−−［　［　［２−　（ジ
メチルアミノ）−１．１−ジメチルエチル］スルホニル
］メチノレ］ヒドロシンナムアミド１イミダゾーノレー
４−プロビオンアミドが無色の非晶質固体として得られ
る：ＭＳ　：　６７４　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）一σ−アミ
ノ−Ｎ−　［（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロ
キシプロビル］イミダゾールー４−プロビオンアミドお
よび（Ｓ）一σ−［　［　［１，．１−ジメチル−２−
モルホリノエチル］スルホニル］メチル］　ヒドロシン
ナム酸塩酸塩から、（Ｓ）　一Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロビル−２，３−ジヒドロキシグロピル］一α一［（Ｓ
）一α−［［１．１−ジメチル−２−モルホリノエチル
］スルホニル］メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドが無色の非品質固体とし
て得られる：ＭＳ：７ｌ６（Ｍ十Ｈ）＋ （Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビル−
２．３−ジヒドロキシプ口ピル１イミダゾールー４−プ
ロピオンアミドおよび（Ｓ）α−［　［　［２−　［１
−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド１−２−メチルプ
ロピル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナムから、ベ
ンジル［２一［［（ｓ）−１−　［（Ｉｓ，２Ｒ．３５
）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビ
ル−２，３−ジヒドロキシグロビル］力ルバモイル］−
２−イミダゾルー４−イノレエチノレ］カノレバモイル
］　−３−フェニルグ口ピル］スルホニル］−．１．１
−ジメチルエチル〕カルバメートが無色の非晶質固体と
して得られる：ＭＳ　：　７８０　（Ｍ＋Ｈ）＋。 （Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２．３−ジヒドロキシブ口ビル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（Ｓ）一σ−［［［２−［１−（
ペンジルオキシ）ホルムアミ｝’］−２−メチルプロビ
ル］スルホニル］メチル１−ｐ−フルオロヒドロシンナ
ムから、ベンジル［２−［［（Ｓ）一σ−［［（Ｓ）−
１−［（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプ口ピル−２．３−ジヒドロキシ
プ口ビル］力ルバモイル］−２−イミダゾルー４−イル
エチル】カルバモイル】−ｐ−フルオロフェ不チル］ス
ルホニル］−１．１−ジメチルエチル１カルバメートが
無色の非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　７９８　
（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）一σ−アミノ一Ｎ−　［（Ｉｓ．２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ピル］イミダゾ
ール−４−プロビオンアミドおよび（Ｓ）σ−［（１−
プチルスルホニル）メチル］シクロヒド口シンナムアミ
ドＪイミダゾール−４−プロビオンアミドから、（Ｓ）
一α−［（Ｓ）一σ−　［（１−プチルスルホニル）メ
チル］シクロヒドロシンナムアミド］　Ｎ−　［（ｉｓ
．２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ピル】イミ
ダゾール−４−プロビオンアミドが無色の非晶質固体と
して得られる：ＭＳ　：　６３７　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）
一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３
−ジヒドロキシブロビル］イミダゾール−４−プロピオ
ンアミドおよび（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］−２−チオフエンプロビオン酸から、（Ｓ）
−ａ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチ
ル］−２−チオ７エンカルポキシアミド］一Ｎ−［（１
５，２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロビル］イ
ミダゾールー４−プロピオンアミドが無色の非晶質固体
として得られる：ＭＳ：６　３　７　（Ｍ＋Ｈ）　” （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−
２，３−ジヒドロキシプロビル】イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（ＲＳ）一α−［（１−プチルス
ルホニル）メチル］一β，β−ジメチルヒドロシンナム
酸から、エピマーのクロマトグラフィーの分割後、（Ｓ
）一σ−［（ＲまたはＳ）一α−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル］一β，β−ジメチルヒドロシンナムアミ
ド］　　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ．３ｓ）ｉ−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル］　−３−　（４−イミダゾリル）グ
ロピオンアミド、ＭＳ＝６５９（Ｍ＋Ｈ）’、および（
Ｓ）一α−［（ＳまたはＲ）−ａ−［（ｔ−プチルスル
ホニル）メチル］一β，β−ジメチルヒドロシンナムア
ミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジ
ヒドロキシブ口ビル］　−３−　（４−イミダゾリル）
プロピオンアミド、ＭＳ　：　６　５　９　（Ｍ＋Ｈ）
＋が各々無色の非晶質固体として得られる。 出発物質として使用した酸は、次のようにして調製した
： （Ｓ）一σ−［　［　［２−　（ジメチルアミノ）−１
．実施例１（ｃ）に記載する方法に類似する方法におい
て、エチルσ−ペンジルアクリレートをナトリウムエチ
ラートおよび１−（ジメチルアミノ）−２−メチル−２
−プロパンチオール［Ｊ．Ｌ．Ｃｏｒｂｉｎ　　ｅｔ　
　ａｌ．、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２３（２
１）、３　４　０　４］　　と反応させて、エチル（Ｒ
　Ｓ）一α−［［［２−（ジメチルアミノ）−１．１−
ジメチルエチル］スルホニル］メチル］　ヒドロシンナ
ムアミドが得られ、これを実施例１　（ｄ）に記載する
方法に類似する方法においてα−キモトリプシンを使用
して酵素的に加水分解すると、（Ｓ）−ａ−　［　［　
［２−　（ジメチルアミノ）−１．１−ジメチルエチル
］スルホニル１メチル］ヒドロシンナム酸塩酸塩が得ら
れる：ＭＳ　：　３２８　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）一α−［
［１．１−ジメチル−２−モルホリノエチル１　スルホ
ニル１メチル］　ヒドロシンナム酸塩酸塩 この化合物は、また、実施例１（ｃ）および（ｄ）に記
載する方法に類似する方法において、エチルａ−ペンジ
ルアクリレートをナトリウムエチラートおよびσ，ａ−
ジメチル−４一モルホリノエタントリオール（特開昭７
８−３２．７３６号）と反応させそしてエチル（ＲＳ）
一α−［［１．１−ジメチル−２−モルホリノエチル１
　スルホニル］メチル］　ヒドロシンナメートをσ−キ
ミトリプシンを使用して酵素的に加水分解することによ
って得られる：ＭＳ　：　３７０　（Ｍ＋Ｈ）”実施例
１（ｃ）に記載する方法に類似する方法において、エチ
ノレσ−べ冫ジノレアクリレートをｔ−ブチル（２−メ
ルカプト−ｌ，ｌ−ジメチルエチル）カルバメートと反
応させて、ｔ−ブチル［２−［［２−（エトキシ力ルポ
ニル）−３−フエニルブロビル１スルホニル］−１．１
−ジメチル］カルバメートを生或する。ＢＯｃ保護基を
ジオキサン中において塩酸で切り放し、ペンジルオキシ
力ルポニルオキシスクシンイミド／トリエチルアミンで
ペンジルオキシカルポニル保護基を導入し、引き続いて
、実施例１　（ｄ）に記載するように、α−キミトリプ
シンで酵素的に加水分解すると、（Ｓ）一α−［　［　
［２−［１−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド］−２
−メチルプロピル］スルホニル１メチル１ヒドロシンナ
ム酸無色の油として得られる：ＭＳ　：　３８９　（Ｍ
十Ｈ）“出発物質として使用したｔ−ブチル（２−メル
カブト−１．１−ジメチルエチル）カルバメートは、次
のようにして調製した： この化合物は、２−　（２−ペンジルチオ）−ｌ，ｌ−
ジメチルエチルアミン塩酸塩［Ｊ．Ｌ．Ｃｏｒｂｉｎ　
　ｅｔ　　ａｌ．、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、
２３　（２１）、３４０４］から、実施例１（ａ）およ
び（ｂ）に記載する方法に類似する方法において調製し
た。ＭＳ　：　２０５　（Ｍ）”ホルムアミド］−２−
メチルプロビル］スルホニ前述の方法に類似する方法に
おいて、エチル（ｐーフルオロベンジル）アクリレート
およヒｔ−７”チル（２−メルカプト−１．１−ジメチ
ルエチル）カルバメートから出発して、酵素的加水分解
後、（Ｓ）一σ−［　［　［２−　［１−　（ペンジル
オキシ）ホルムアミ｝’］−２−メチルグロビル］スル
ホニル］メチル］一ｐ−フルオロヒド口シンナム酸カ無
色の油として得られる：ＭＳ　：　５０２　（Ｍ＋Ｎａ
）” 出発物質として使用したエチル（ｐ−フルオロベンジル
）アクリレートは、次のようにして調製した： この化合物は、合戒（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９７９，
２９に記載されている方法に類似する方法において、ジ
エチルｐ−フルオロベンジルマロネー｝　（Ａ．Ｃｈｒ
ａｉｂｉ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｆｒａｎｃａ　ｉｓｅ
ｓ，３８、１９８０，３４３）から出発して調製した。 ＭＳ　：　２　０　８（Ｍ）＋。 （Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチル１００
ｍＱのエタノール中の２ｇ（７ミリモル）の（Ｓ）一α
−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナム
酸［欧州特許出願（ＥＰＡ）０２３６７３４号］および
２ｇのロジウム／アルミニウム酸化物（５％）触媒の混
合物を、５０゜ＣおよびｌＯバールにおいてｌＯ時間水
素化する。 触媒を濾過した後、反応溶液を減圧下に蒸発させ、そし
て残留物をヘキサンおよび酢酸エチルの９＝１混合物か
ら再結晶化する。（Ｓ）　−ａ−　［（ｔ−プチルスル
ホニル）メチル］シクロヘキサンプロピオン酸が無色の
針状結晶として得られる：ＭＳ　：　３　０　８　（Ｍ
＋ＮＨ４）　”この化合物は、実施例１（ｄ）に記載す
る方法に類似する方法において、エチル（Ｓ）−ａ−［
（１−プチルスルホニル）メチル］−２−チオフェンブ
口ビオネートを酵素的に加水分解することによって調製
し、後者は欧州特許出願（ＥＰＡ）０２３６７３４号に
記載されているジエチル２ーチオニルメチルマロネ−｝
　（Ｐ．Ｃａｇｎｉａｔｅｔ　　ａｌ．、Ｂｕｌｌ．Ｓ
ｏｃ．Ｃｈｉｍ−Ｆｒ．１９５４、１３４９）からのエ
チル（Ｒ　Ｓ）−ａ−［（ｔ−プチルスルホニル）メチ
ル］ヒドロシンナメート］の合戊に類似する方法で調製
する。ＭＳ：３１８（Ｍ）” この化合物は、欧州特許出願（ＥＰＡ）０２３６７３４
号に記載されているジエチルベンジルーα，α−ジメチ
ルマロネート（Ｃ−Ｈｏｌｍｂｅｒｇ　　ｅｔ　　ａｌ
．、Ｌｉｅｂｉｇｓ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８１　７
４８）から出発する（ＲＳ）一α−［（１−プチルスル
ホニル）メチル］ヒドロシンナム酸の合成に類似する方
法で調製する。ＭＳ　：　３　３　０　（Ｍ十ＮＨ４）
　”実施例３ 次の化合物を、実施例ｌに記載する方法に類似する方法
において、調製した： （Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロブ口ピル−
２．３−ジヒドロキシプロビル］イミダゾール−４−プ
ロビオンアミドおよび（Ｓ）一α−［（モリホリノスル
ホニル）メチル］ヒドロ７ンナム酸から、ＣＳ）−Ｎ−
　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）　−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３〜シクロブ口ピル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル】一σ−［（Ｓ）−ａ−（モリホリノスルホニ
ル）メチル〕　ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−
４−グロピオンアミドが無色の非晶質固体として得られ
る：ＭＳ　：　６６０　（Ｍ十Ｈ）”″（Ｓ）一α−ア
ミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒド
ロキシブロビル］イミダゾールー４−プロビオンアミド
および（Ｓ）一α−［　［　［（Ｓ）−２−　（ｔ−ブ
トキシ力ルボニル）−１−ビロリジニル］スルホニル〕
メチル］ヒドロシンナム酸から、１−　［［（Ｓ）−１
　　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキ
シプ口ピル］カルバモイル］−２−イミダゾル−４１ル
エチル］カルバモイル］−３−７ェニルプ口ピル］スル
ホニル］−Ｌ−７’ロリンｔ−ブチルエステルが無色の
非晶質固体として得られる：ＭＳ＝７４４（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質として使用したヒドロシンナム酸は、次のよう
にして調製した： ６．６ｇ　（７５．８ミリモル）のモリホリンを、１５
０ｍ（２の塩化メチレン中の６．２３ｇ　（２１．４ミ
リモル）のエチル２−ベンジルー３−クロロスルホニル
ープロビオネート［欧州特許出願（ＥＰＡ）０２３６７
３４号］の溶液に、−１０℃において滴々添加する。こ
の溶液を−１０゜Ｃにおいて１時間そしてＯ℃に８いて
１時間撹拌し、引き統いてＩＮ塩酸で酸性化する。次い
で、有機相を５０ｍＱの水で抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして蒸発させる。精製のために、残留物（７
．６４ｇ）を３００ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレンで溶離する。６．７８ｇのエチ
ル（ＲＳ）−ｔｒ−　ＥＣモリホリノスルホニル）メチ
ル１　ヒドロシンナメートが無色の油として得られる：
ＭＳ：３４１（Ｍ）＋。これを、実施例１　（ｄ）に記
載する方法に類似する方法においてα−キミトリプシン
を使用して，（Ｓ）−α−［（モリホリノスルホニル）
メチル］　ヒドロシンナム酸に転化する。 前述の方法に類似する方法において、エチル２ベンジル
−３−クロロスルホニルプロビオネートをＬ−ブロリン
ｔ−ブチルエステルとトリエチルアミンの存在下に反応
させることによって、ｌ一［　［（ＲＳ）−２−　（．
エトキシ力ルポニル）＝３−フェニルプ口ビル１スルホ
ニル］−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルが得られ、こ
れをα−キミトリプシンを使用する酵素的加水分解によ
り（Ｓ）一α−［　［　［（Ｓ）　−２−　（ｔ−ブト
キシ力ルポニル）−１−ビロリジニル］スルホニル］メ
チル〕　ヒドロシンナム酸に転化する。 実施例４ ３０ｍＱのジメチルホルムアミド中の１．９８ｇ　（３
．０６ミリモル）の（Ｓ）〜Ｉ−（ｔ−ブトキシ力ルポ
ニノレ）一α−（Ｓ）一σ−［（ｔーブチノレスルホニ
ノレ）メチノレ］　ヒドロシンナムデミド］イミダゾー
ル−４−プロピオン酸、０．５８ｇ（２．５５ミリモル
）の（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）＝３−アミノ−４−シクロヘ
キシル−１−（シクロヘキシルメチル）−１．２−ブタ
ンジオール、０．５ｇ　（３．０６ミリモル）の３，４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ〜１．２．３
−ペンゾトリアジン、０．４２ｍＱ　　（３．０７ミリ
モル）のトリエチルアミンおよび１．１６ｇ　（３．０
７ミリモル）のＨＢＴＵの混合物を室温においてアルゴ
ン雰囲気下に２時間撹拌する。引き続いて、ジメチルホ
ルムアミドを高真空下に蒸発させ、そして残留物を６０
ｍ（２の酢酸エチル中に取る。 この酢酸エチル溶液を３０ｍＱの冷２Ｎ重炭酸ナトリウ
ム溶液で抽出し、そして水性相を６０ｍｌ２の酢酸エチ
ルで２回逆抽出する。一緒にした有機相を順次に３０ｍ
ｌ２の冷２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液および３０ｍＱの飽
和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。２．８２
ｇの（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［
（ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）一３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシグロピ
ル］　　　ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−グロピオン
アミドが淡黄色泡の形態でか得られる。 出発物質として使用した（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルポニル）一σ一（Ｓ）一σ−［（ｔ−プチルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］イミダゾールー
４−ブロビオン酸は、次のようにして調製した： （ａ）メチル（Ｓ）一α一　（Ｓ）一σ−　（ｔーブチ
ルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムア８５ｍｆｆの
ジメチルホルムアミド中の５．７ｇ（２０ミリモル）の
（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒド
ロシンナム酸［欧州特許出＊（ＥＰＡ）０２３６７３４
号］、４．８５ｇ（２０ミリモノレ）のＬ−ヒスチジン
メチノレエステルニ塩酸塩、１０．３ｍｌ２　　（８１
．７ミリモル）のＮ一エチルモルホリンおよび２．９８
ｇ　（２０ミリモル）のＨＯＢＴの混合物を、０〜２℃
においてアルゴン雰囲気下に、４．２３ｇ　（２２ミリ
モル）のＥＤＣで処理し、引き続いて室温において一夜
撹拌する。その後、溶媒を高真空下に蒸発させ、残留物
をｌ００ｒｒｌの酢酸エチル中に取り、順次に１０ｍ＜
２の２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で３回、ｌＯｍ（２の飽
和塩化アンモニウム溶液で２回、モして５ｍＱの飽和塩
化ナトリウム溶液で２回洗浄する。水性相を２０ｍＱの
酢酸エチルで３回抽出し、プールした有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。精製のた
めに、得られた粗生戊物（９．４ｇ）を３００ｇのシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよ
びメタノールの９５：５で溶離する。８．６ｇのメチル
（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１ープチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾールプ口ピ
オネートが無色の泡として得られる：ＭＳ：４３６　（
Ｍ＋Ｈ）”４ｍＱのジオキサン中の１．３３ｇ　（３．
０６ミリモル）の（ｓ）　　ａ　　　［（Ｓ）一σ−［
（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミ
ド〕イミダゾールグロビオネートの溶液を、氷で冷却し
ながら、３．９８ｍｌ２のＩＮ水酸化ナトリウム溶液で
処理し、そしてこの混合物を室温において３０分間撹拌
し、これによりメチルエステルが対応する酸に定量的に
転化される。 引き続いて、反応混合物を、０〜５゜Ｃにおいて、４ｍ
Ｑのジオキサン中の０．８ｇ　（３．６７ミリモル）の
ジーｔ−プチルジカーボネートで滴々処理し、水浴の除
去後、この混合物を室温において５時間撹拌する。その
後、３．９８ｍｌ２のＩＮ塩酸および２５ｍαの水を添
加し、そしてこの混合物を５５ｍｌ２の酢酸エチルで抽
出する。水性相を５０ｍ（２の酢酸エチルで逆洗浄し、
そして一緒にした有機相を２５ｍ（２の水で２回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる
。 １．９８ｇの（Ｓ）−１−（ｔ−プトキシカルポニル）
一σ一（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル
］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロビオ
ン酸が泡として得られる：ＭＳ　：　５２２　（Ｍ十Ｈ
）” 実施例５ 実施例４に記載する方法に類似する方法において、Ｎ−
［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒ
ドロシンナモイル］−１−（２．４−ジニトロフェニル
）一Ｌ−ヒスチジンを（ｌＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−４−シクロヘキシルー１−シク口プロビル−１，２
−ブタンジオールと縮合することによって、（Ｓ）一α
−［（Ｓ）一α−［（ｔ−プチルスルホニル）メチル］
ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ．３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２．３−ジヒドロキシグロビル］−１−（２，４
−ジニトロフェニル）イミダゾールー４一プロピオンア
ミドが黄色固体として得られる二ＭＳ　：　７　９　７
　（Ｍ＋１｛）“出発物質として使用したＮ〜［（Ｓ）
−，−　［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロ
シンナモイル］　−１−　（２．４−ジニトロフェニル
）一Ｌ−ヒスチジンは、次のようにして調製した：２５
０ｍＱの塩化メチレン中の２３−　３ｇ　（５４．６ミ
リモル）のメチル（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−
プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］
イミダゾールプロピオネートを、７−　　４３ｍＱ　　
（５４．６ミリモル）のトリエチルアミンで処理する。 引き続いて，１００ｍｌ２の塩化メチレン中の９．９４
ｇ　（５４．６ミリモノレ）の２．４−ジニトロ−１−
フノレオ口ベンゼンを、氷で冷却しながら、約２０分以
内で滴々添加し、そして反応混合物を反応が終わるまで
室温において撹拌し、これは４時間後である（薄層クロ
マトグラフィーにより検査する）。反応混合物を通常の
ように仕上げると、２０．５ｇ　（６２％）のＮ−　［
（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチノレ〕ヒ
ドロシンナモイノレ］　−１−　（２．４一ジニトロフ
ェニル）一Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが褐色の泡と
して得られる、Ｒｆ値０．４、塩化メチレンおよびメタ
ノールの３０：ｌ混合物中、ＭＳ　：　６０２　（Ｍ＋
Ｈ）” ２０．５ｇのＮ−　［（ｓ）−ａ−　［（ｔ−プチルス
ルホニル）メチル］ヒドロシンナモイル］−１−（２．
４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ルを１８０ｍｌ２のジオキサン中に溶解し、８５ｍｇ　
　（１７０．３４ミリモル）の２Ｎ塩酸で処理し、引き
続いて８０゜Ｃに２．５時間加熱する。通常の仕上げお
よびエーテル／ヘキサンからの結晶化後、１５．７（７
８％）のＮ一［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナモイル］　−１−　（２，４−
ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジンが淡黄色非晶質固
体の形態で得られる、Ｒｆ値０．２、塩化メチレンおよ
びメタノールの５＝１混合物中、ＭＳ：５　８　８　　
（Ｍ＋Ｈ）　　” 実施例６ 次の化合物を、実施例４に記載する方法に類似する方法
において、調製した： （Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルポニル）一α一（Ｓ）
−ｔｚ−　［（ｔ−プチルスルホニル）メチル］ヒドロ
シンナムアミド］イミダゾール−４−プロビオン酸およ
び（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ｌ−シクロプロ
ビル−４−　（４．４−ジ７ルオ口シク口ヘキシル）−
１．２−ブタンジオールから、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一
α−［（１一プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシン
ナムアミド］　　−Ｎ−　　［（１５．２Ｒ．３３）−
１−　　（シクロヘキシルメチル）−１−［（４．４−
ジフルオ口シクロヘキシル）メチル］−２．３−ジヒド
ロキシプ口ピル］−１−Ｂｏａ−イミダゾールー４−プ
ロピオンアミド： （Ｓ）−１−　（ｔ−ブトキシカノレボニノレ）一σ一
（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒド
ロシンナムアミド〕イミダゾール−４−プロビオン酸お
よび（ｌ　Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−シクロプロピ
ル−４−　［（　（ＲＳ）−４−ヒドロキシシク口ヘキ
シル］−１．２−ブタンジオールから、（Ｓ）一σ−［
（Ｓ）一σ−［（１ープチノレスノレホニノレ）メチノ
レ］ヒドロシンナムアミ　ド］　　−Ｎ−　　［（ｉｓ
，　　２Ｒ，　　３Ｓ）−１−　　［　　［（ＲＳ）−
４−ヒドロキシシク口へキシル］メチル］−３−シクロ
プロビル−２，３−ジヒドロキシグロビル］　　　Ｉ　
　Ｂｏｃ−イミダゾールー４ーグロピオンアミド； （Ｓ）−１−　（ｔ−ブトキシカルポニル）−ａ−（Ｓ
）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４ーブロビオン酸および
（Ｉｓ，２Ｒ．３５）−３−アミノ−ｌ−シクロブ口ビ
ル−４−（ｐ−７ル才ロフェニル）−１．２−ブタンジ
オールから、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチ
ルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ
−［（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロプロビル−１−
（ｐ−フルオロフェニル）−２．３−ジヒドロキシプ口
ビル］１−Ｂｏａ−イミダゾールー４−プロピオンアミ
ド； （Ｓ）−１−（ｔ−プトキシカルボニル）一α−（Ｓ）
一α−［（１−プチルスルホニル）メチル１　ヒドロシ
ンナムアミド１イミダゾール−４−プロビオン酸および
（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）　−３−アミノ−４−　［（Ｓ）
　−３−シクロヘキセンーｌ−イル］−１−シクロプ口
ピル−１．２−ブタンジオールから、（Ｓ）一σ−［（
Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒド
ロシンナムアミド］　　−Ｎ−　　［（ｉｓ．２Ｒ，３
Ｓ）−１一［［（Ｓ）−３−シクロヘキセンーｌ−イル
１メチル］一３−シクログロビル−２．３−ジヒドロキ
シグロピル］−１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロピ
オンアミド； （Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルポニル）一ａ−（Ｓ）
一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシン
ナムアミド］イミダゾール−４−プロピオン酸および（
Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−　［（Ｒ）−３
−シクロヘキセンーｌ−イル］−１−シクロプロビル−
１．２−ブタンジオールから、（Ｓ）一α−〔（Ｓ）一
α−［（１−プチルスルホニル〕メチル］ヒドロシンナ
ムアミド］　　−Ｎ−　　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１
−［［（Ｒ）−３−シクロヘキセンーｌ−イル］メチル
］−３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロキシプロピ
ル］ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾールー４一プロビオンアミド
； （Ｓ）−１−　（ｔ−ブトキシカルボニル）一α−（Ｓ
）−ａ　　［（ｔ−プチルスルホニル）メチル］　ヒド
ロシンナムアミド】イミダゾール−４一プロピオン酸お
よび（２ＲＳ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロ
ヘキシル−１．２．３−ペンタントリオールから、（Ｓ
）−ａ　　　［（Ｓ）−ａ−（（ｔ−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ
，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２．
３．４−トリヒドロキシブチル］−１−Ｂｏｃ−イミダ
ゾールー４−プロピオンアミド： （Ｓ）−１−　（ｔ−ブトキシカルポニル）一α一（Ｓ
）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチル１ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾールー４−ブロピオン酸および
（２Ｓ，３Ｒ，４ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−２−ア
ミノ−ｌ−シクロヘキシル−３．４．５−へブタントリ
オールから、（Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）一α−［（１−プ
チルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］　一
Ｎ−［（ＩＳ．２Ｒ，３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）１
−（シクロヘキシルメチル）−２．３．４−トリヒドロ
キシヘキシル］１−Ｂｏｃ−イミダゾーノレー４−グロ
ピオンアミド。 出発物質使用したアミノジオールは、Ｂｏｃ−シクロヘ
キシルアラニンメチルエステルから出発し、次いでシク
ロプ口ピルマグネシウムブロミドとのグリニャール反応
および実施例１　（ｆ）に類似するＢｏａおよびインプ
ロピリデン保護基の切り放しによる、ｔ−ブチル（４Ｓ
．５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−ホルミ
ル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカノレポキ
シレートの合戊についてＷＯ８７／０５３０２号に記載
されている方法に類似する方法により調製した。 Ｂｏｃ−シクロへキシルアラニンメチルエステルを置換
すると、次の化合物が得られる：Ｂｏｃ−（４．４−ジ
フルオロシクロヘキシル）アラニンメチルエステルから
出発して、（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ｌ−シ
クロプロビル−４−（４．４−ジフル才口シク口ヘキシ
ル）−１，２−ブタンジオールが無色の固体として得ら
れる：ＭＳ　：　２６４　（Ｍ＋Ｈ）”Ｂｏｃ−　［（
ＲＳ）−４−ヒドロキシシク口ヘキシル］アラニンメチ
ルエステルから出発して、（Ｉｓ．２Ｒ）−３−アミノ
−ｌ−シクロプロピル−４−　［（ＲＳ）−４−ヒドロ
キシシク口ヘキシル］−１．２−ブタンジオールが非晶
質固体として得られる：ＭＳ：２４４　（Ｍ十Ｈ）“Ｂ
ｏｃ−（ｐ　　７ルオロフェニル）アラニンメチルエス
テルから出発して、（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ
−１−シクロプ口ピル−４−（ｐ−フルオロフェニル）
−１．２−ブタンジオールが、無色の固体として得られ
る：ＭＳ：２４０　（Ｍ＋Ｈ）’″ Ｂｏｃ−３　　　［（Ｓ）　　２−シクロヘキセン＝１
−イル］−Ｌ−アラニンから出発して、（ＩＳ，２Ｒ，
３Ｓ）−３−アミノ−４−　［（Ｓ）−３−シクロヘキ
セン−１−イノレ］−１−シクロプロビル−１．２−ブ
タンジオールが黄色油として得られる：　ＭＳ　：　ｌ
　５　４　　（Ｍ−Ｃ，ＨｙＯ）”Ｂｏｃ−３−　［（
Ｒ）　　２−シクロヘキセン−１−イノレ］−Ｌ−アラ
ニンメチノレエステノレから出発して、（ｉｓ．２Ｒ，
３Ｓ）−３−アミノ−４−　［（Ｒ）−３−シクロヘキ
セン−ｌ−イル］−１−シクロプロピル−１．２−ブタ
ンジオールが黄色油として得られる：ＭＳ　：　２２５
　（Ｍ−Ｃ．Ｈ，Ｏ）” 出発物質として使用したアミノトリオールは、次のよう
にして調製した： １０ｍｌ２のビリジン中の１．５ｇ　（２．２４ミリモ
ル）のｔ−ブチル［（Ｉｓ．２Ｓ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−ブテニル］カル
バメート、（Ｊ．Ｊ．Ｐｌａｔｔｎｅｒ　　ｅｔ　　ａ
ｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３旦、（ｌＯ）、（１９
８７）、１９７２の手順に従い調製した）の溶液を、８
４５ｍｇ　（３．３６ミリモル）の四酸化オスミウムで
処理し、そして室温において暗所で３日間放置する。引
き続いて。 反応混合物を０゜Ｃに冷却し、３８％の重炭酸ナトリウ
ム溶液で処理し、そして２時間撹拌する。その後、この
混合物を氷および水上に注ぎ、２５０ｍαの酢酸エチル
で３回抽出する。一緒にした有機抽出液を順次に各場合
において６０ｍ（２の重炭酸ナトリウム溶液、２０％の
硫酸銅および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。精製の
ために、残留物（０．２０ｇ）を３０ｇのシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノール
およびアンモニアの１００：１０：ｌ混合物で溶離し、
これにより５９０ｇのｔ−ブチル［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２．３．４−トリ
ヒドロキシブチル］カルバメートが泡として得られる。 ＭＳ：３１８（Ｍ十Ｈ）＋ ーノレ： ２　７　０ｍｇのｔ−ブチル［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）１
−（シクロヘキシルメチル）−２．３．４−トリヒドロ
キシブチル］カルバメート、１５ｍｌ２のメタノールお
よびｌＯｍ（２の２Ｎ塩酸の溶液を５０゜Ｃに一夜加熱
する。引き続いて、反応溶液を減圧下に蒸発乾固し、得
られる残留物をトルエン中に２回取り、そして各回減圧
下に蒸発乾固する。 得られる粗製の（２ＲＳ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−
５−シクロヘキシル−１．２．３−ペンタントリオール
を、それ以上精製しないで、次の工程において使用する
；ＭＳ　：　２　１　８　（Ｍ＋Ｈ）　”（２Ｓ．３Ｒ
，４ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）一キシレート： ５０ｒｒｌのテトラヒド口フラン中の１．４ｇ（４．３
ミリモル）の（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シクロヘキシル
メチル）−５−ホルミル−２．２−ジメチノレ−３−オ
キサゾリジン力ルポキシレート（ＷＯ８　７／０　５　
３　０　２号）および１．７ｇ　（４．３ミリモル）の
インスタンチリド（プロビルトリフェニルホスホニウム
ブロミドおよびナトリウムアミドから或る）の混合物を
、窒素下に室温において３０分間撹拌する。引き続いて
、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配する。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に
蒸発させる。精製のために、残留物を８０ｇのシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびペ
ブチドの１：ｌ混合物で溶離する。 ９００ｍｇのｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｚ）
・−１−ブテニル］　−４−　Ｃシクロヘキシルメチル
）−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルポキシ
レートが樹脂として得られる：ＭＳ　：　３５２　（Ｍ
＋Ｈ）” ２２ｍｇ　（０．０８９ミリモル）の２％の塩化メチレ
ン溶液の形態の四酸化オスミウムを、アルゴン雰囲気下
に、２０ｍ１２のテトラヒドロフラン中の９００ｍｇ　
（２．６８ミリモル）のｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−５
−　［（Ｚ）−１−ブテニル］−４−　（シクロヘキシ
ルメチル）−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン力
ルポキシレートおよび８３２ｍｇ　（６．１６ミリモル
）の４−メチルモルホリン４−オキシドモノハイドレー
トの溶液に添加する。反応混合物を室温において２．５
時間撹拌し、次いで１　５０ｍｇの飽和塩化ナトリウム
溶液で処理し、モして１５０ｒｒｌの酢酸エチルで抽出
する。有機相を順次に１０％の硫酸ナトリウム溶液、Ｉ
Ｎリン酸および水で洗浄し、そして減圧下に蒸発させる
。精製のために、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレンおよびペプチドの２：ｌ混合
物で溶離する。 ３　７　０ｍｇのｔ−プチル（４Ｓ．５Ｒ）−４　−　
（シクロヘキシルメチル）　−５−　［（（ＩＲまたは
Ｓ．２Ｒ，３ＲまたはＳ）−１．２−ジヒドロキシブチ
ル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン力ルポキ
シレートが樹脂として得られる．ＭＳ：３　７　０　（
Ｍ−ＣＨＩ）　” （ｅ）（２Ｓ．３Ｒ，４ＲまたはＳ，５ＲまたはＲ）−
２−アミノ−ｌ−シクロへキシル−３．４，（２ＲＳ，
３Ｒ，４Ｓ）　−４−アミノ−５−シクロへキシル−１
．２．３−ペンタントリオールの調製について前述の方
法に類似する方法において、ｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）
−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　［（（ＩＲ
またはＳ，２Ｒ，３ＲまたはＳ）−１．２−ジヒドロキ
シブチル］−２．２−ジメチノレ−３−オキサゾリジン
カノレボキシレートを反応させることによって、非晶質
固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工
程において使用する。 出発物質として使用したアラニンメチルエステルは、次
のようにして調製した： ステル （ｆ）１７５ｍ（２のメタノール中の６５．８ｇ（０．
２２ミリモル）のＢｏｃ−チロシンメチルエステルおよ
び６．６ｇのロジウム／アルミニウムオキシド触媒（５
％）の懸濁液を、４０℃および４バールの水素において
３時間水素化する。引き続いて、触媒を濾過し、濾液を
減圧下に蒸発させそして、精製のために、得られる残留
物をｌｋｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、
トルエンおよび酢酸エチルの４：１混金物で溶離する。 ４１．９７ｇのＢｏｃ−　［（ＲＳ）−４−ヒドロキシ
シク口ヘキシル１アラニンメチルエステル、ＭＳ　：　
３０２　（Ｍ十Ｈ）”、および６．１ｇのＢｏｃ−（４
−ヒドロキシシクロヘキシル）アラニンメチルエステル
、ＭＳ　：　３００　（Ｍ＋Ｈ）”各々が無色の油とし
て得られる。 （ｇ）１．５ｍｆｆの塩化メチレン中の３　０　０ｍｇ
（１ミリモル）のＢｏａ−（４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）アラニンメチルエステルの溶液を、−７８℃にお
いて注射器により、０．５ｍＱの塩化メチレン中の３２
２ｍｇ（２ミリモル）のジエチルアミノ−イオウトリフ
ルオライドの溶液に添加する。反応混合物を−１０゜Ｃ
に加温し、そしてこの温度において１．５時間撹拌する
。その後、この混合物をおよび３０ｍｆｆの２Ｎ炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぎ、そして各回６０ｍＱの塩化メ
チレンで２回抽出する。有機相を３０ｍｌ２の水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生
戊物（４５０ｍｇ）を３０ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサンおよび酢酸エチルの９＝１混
合物で溶離する。２８０ｍｇのＢｏｃ−（４，４−ジフ
ルオ口ヘキシル）アラニンメチルエステルが油として得
られる；ＭＳ　：　３２２　（Ｍ十Ｈ）” −ノレニ ０−　５７ｇ　（１５ミリモル）の水素化リチウムアル
ミニウムを、６０ｍＱの無水テトラヒド口フランおよび
２０ｒｒｌの無水エーテル中の３．５７ｇ（１５ミリモ
ル）の（Ｒ）一テトラヒドロ−４．４−ジメチル−２−
オキンー３−フリル（Ｓ］一シク口ヘキセン−１一力ル
ポキシレート（Ｇ．Ｈｅｌｍｃｈｅｎ　　ｅｔ　　ａｌ
．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　１
９８５、２６、３０９５−３０９８）の溶液に添加する
。この混合物を１還流加熱し、次いで−２０℃に冷却し
、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そしてエーテル
で３回抽出する。一緒にしｔ；有機抽出液を水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮する。 残留油を高真空下に蒸留する。 （Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−メタノールが５８℃
の温度および０．３ｍｍの圧力において無色の油として
得られる：　ＭＳ　：　９　４（Ｍ　　Ｈ２０）＋。 Ｃ　７Ｈ　ｔｔｏについての分析： 計算値：Ｃ　　７４．９７；Ｈ　　１０．７８％実測値
：Ｃ　　７４．８３；Ｈ　　１１．００％ｌＯｍＱのビ
リジン中の１０．４８ｇ　（５５ミリモル）のｐ−１−
ルエンスノレホニノレクロライドの溶液を、２０ｍｆｆ
のピリジン中の５．６ｇ（５０ミリモル）の（Ｓ）−３
−シクロヘキセンー１一メタノールの−１０℃に冷却し
た溶液に滴々添加する。次いで高真空下に蒸発させ、そ
して残留物をエーテル中に取る。このエーテル溶液を順
次にＩＮ塩酸、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、引き続いて蒸発乾固する。これにより、［（Ｓ）
−３−シクロヘキセン−１−イル］メチルｐ一トルエン
スルホネートが無色の油として得られる：ＭＳ　：　ｌ
　７３　（Ｍ）　”（Ｄ（Ｓ）−１−（プロモメチル）
−３−シクロヘキセン： １００ｍ（２の無水アセトン中の１３．３ｇ（５０ミリ
モル）の［（Ｓ）−３−シクロヘキセンーｌ−イル］　
メチルｐ一トルエンスルホネートおよび１３．０ｇ　（
１５０ミリモル）の臭化リチウムの混合物を、１６時間
還流下に沸騰させる。引き続いて、沈澱を濾過し、そし
て残留物を無水エーテル中に取る。エーテル溶液を濾過
し、そして蒸発させる。（Ｓ）−１−（プロモメチル）
−３−シクロヘキセンが無色の油として得られ：ＭＳ：
１７４（Ｍ）“、これを次の工程において直接使用する
。 ジン： ５ｍ（２の無水テトラヒドロフラン中の１．７８ｍＱ　
（１０ミリモル）の（２Ｒ）−　（−）−２．５−ジヒ
ドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソブロビルピラジン
の−７８゜Ｃに冷却した溶液を、６．８ｍＩ２　（ｌｌ
ミリモル）のヘキサン中のブチルリチウムの溶液に嫡々
添加する。反応溶液を−７８゜Ｃにおいて１時間そして
−２０゜Ｃにおいて１時間放置し、次いで再び−７８℃
に冷却する。引き続いて、５ｍｆ２の無水テ１・ラヒド
ロ７ラン中の１．７５ｇ　（１０ミリモル）の（Ｓ）−
１−（ブロモメチル）−３−シクロヘキセンの溶液を添
加する。 室温において２時間後、この溶液を再び−１０’０に冷
却し、５ｍ（２の飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、
そしてエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。精製
のために、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
２回かけ、トルエンおよび酢酸エチルの９　：　１　ｉ
！．合物で溶離する。（２Ｓ，５Ｒ）−２−　［（．Ｓ
）−３−シクロヘキセンｌ−イルメチル］−２．５−ジ
ヒドロ−５−イソブロビル−３．６−ジメトキシピラジ
ンが無色の油とし′〔得られる：ＭＳ　：　２７８　（
Ｍ）”Ｃ　ＩａＨ　ｚａＮ　２ｏ　２についての分析：
計算値：Ｃ　　６９．０３；Ｈ　　９．４１；Ｎ　　ｌ
０．　０　６％ 実測値：Ｃ　　６９．３１；Ｈ　　９．５２；Ｎ　　１
０，　■　４％ １．３９ｇ　（５ミリモル）の（２Ｓ，５Ｒ）−２−［
（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−イルメチル］−２．
５−ジヒドロ−５−イソプロビル−３，６−ジメトキシ
ピラジン、１．９０ｇ　（１０ミリモル）のｐ−トルエ
ンスルホンＭ、ｌｏｍ（２の０．２５Ｎ塩酸および５ｍ
Ｑのメタノールの混合物を室温において１６時間撹拌し
、次いで８０℃において２時間撹拌する。引き続いて、
反応混合物を減圧下に蒸発させ、そして残留物を高真空
下に乾燥する。こうして得られる固体の塊を３０ｍＱの
ジメチルホルムアミド中に懸濁し、ｌ，７０ｇ（７．８
ミリモル）のジーｔ−プチルジカーボネートおよび１．
９８ｍＱ　（１４−　３ミリモル）のトリエチルアミン
で処理し、そして室温において２時間撹拌する。反応混
合物を高真空下に蒸発させ、そして残留物をエーテルと
水との間で分配する。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、トルエンおよび酢酸エチルの４：
ｌ混金物で溶離する。Ｂｏｃ−３　−　［（Ｓ）２−シ
クロヘキセンー２−イル］−Ｌ−アラニンメチルエステ
ルが無色の油として得られる：Ｍｓ　：　２　２　７　
（Ｍ−ｃ．Ｈｉ）　”Ｃ　ＩｓＨ　２５Ｎ　０　４につ
いての分析：計算値：Ｃ　　６２．３６；Ｈ　　８．９
３；Ｎ　　４．２　８％ 実測値：Ｃ　　６２．０５；Ｈ　　９．０２；Ｎ　　４
．１　５％ 前述の方法に類似する方法において、（Ｓ）一テトラヒ
ド口−４．４−ジメチル−２−オキンー３−フリル（Ｒ
）−３−シクロヘキセン−１−カルポキンレートから、
Ｂｏｃ−３　　　［（Ｒ）　　２一ンクロヘキセンー１
−イル］一Ｌ−アラニンメチルエステルが無色の油とし
て得られる：ＭＳ：２　２　７　（Ｍ−ＣａＨａ）　” 実施例７ ２ｍＱのジオキサン中の３２ｍｇ　（０．０４３ミリモ
ル）のｔ−ブチル［２−　［　［（Ｓ）−２−［［（Ｓ
）−１−　［［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプ口ピル１カルバモイル］−２−イミタソルー４
−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニルブロピル
１スルホニル１−２−メチルプロビル］カルバメートの
溶液を、氷で冷却しながら、２ｍＱ　（２ミリモル）の
ジオキサン中の２Ｎ塩酸で処理し、そして１時間撹拌す
る。引き続いて、この溶液を凍結乾燥し、そして３０ｍ
ｇの（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［［［（２−７ミノ−
１．１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ．３ｓ）−
１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル
−２．　　３−ジヒドロキシプ口ビル１イミダゾールー
４−プロビオンアミドニ塩酸塩が無色の粉末として得ら
れる：ＭＳ：６４６（Ｍ＋Ｈ）” 実施例８ ８ｍ（２の酢酸中の３００ｍｇ　（０−　３８ミリモル
）のベンジル［２−　［　［（Ｓ）−２−　［　［（Ｓ
）−１−［［（Ｉｓ．２Ｒ，３５）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３一ジヒドロ
キシプロビル］カルバモイル］　−２−イミダゾルー４
−イルエチル］力ルバモイル］−３−フェニルプ口ピル
］スルホニル］−１．１−ジメチルエチル］カルバメー
トおよび３０ｍｇのパラジウム／炭素（１０％）の混合
物を、室温において３時間水素化する。その後、触媒を
濾過し、反応溶液を蒸発させ、そして得られる残留物を
水から凍結乾燥する。２４０ｍｇの（Ｓ）一σ−［（Ｓ
）一σ−［［（２−アミノ−２−メチルプロビル）スル
ホニル］メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［
（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロビ
ル］イミダゾールー４ープロピオンアミドジアセテート
が無色の非晶質粉末として得られる：ＭＳ　：　６４６
　（Ｍ＋Ｈ）”実施例９ 実施例８に記載する方法に類似する方法において、べ冫
ジノレ［２−［　［（ｓ）−２−　［　［（ｓ）−１−
　［［（Ｉｓ，２Ｒ．３３）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロブ口ビル−２，３ージヒドロキシ
プロビル］力ルバモイル］　−２一イミタソルー４−イ
ルエチル〕カルバモイル］ｐ−フルオロフェネチル］ス
ルホニル］−１．１−ジメチルエチル］カルバメートを
接触水素化することによって、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一
α−［［（２−アミノ−２−メチルプロピル）スルホニ
ル〕メチル１−ｐ−フルオロヒドロシンナムアミド］　
−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロ
キシグロビル］イミダゾール−４一プロビオンアミドジ
アセテートが無色の非晶質粉末として得られる：ＭＳ　
：　６４６　（Ｍ＋Ｈ）″１実施例ｌ０ ２０ｍｌ２のメタノール中の２．８２ｇ　（約３．８ミ
リモル）の粗製（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ一［　（ｔ−
プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］
　−Ｎ−［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキ
シプロビル］　−１−ＢｏＣ−イミダゾーノレー４−グ
ロビオンアミドおよび０．３５ｇ　（２．５５ミリモル
）の炭酸カリウムの溶液は、室温においてアルゴン雰囲
気下に１時間撹拌する。その後、０．３３ｇ　（６．１
ミリモル）の塩化アンモニウムを添加し、そしてこの混
合物を室温においてさらに１５分間撹拌する。反応混合
物を引き続いて減圧下に蒸発させ、残留物を６０ｍＱの
酢酸エチル中に取り、そしてこの溶液を順次に３０ｍＱ
の水および３０ｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。水性相を６０ｍＩ２の酢酸エチルで２回逆抽出する
。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
減圧下に蒸発させる。残留物を１５ｍ（２のエーテル中
で粉砕し、次いで吸引濾過しそして、それ以上の精製の
ために、１５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの４
：ｌ：０．１混合物で溶離する。ｌ．１３ｇの（Ｓ）一
α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナムアミド］Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロビル−２．３７ジヒドロキシブ口ビル］イミダゾール
−４−プロビオンアミドが無色の固体として得られる：
ＭＳ：６　３　１　（Ｍ十Ｈ）　” 実施例１１ 次の化合物を、実施例ｌに記載する方法に類似する方法
において、調製した： （Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］Ｎ−　［（ＩＳ．２
Ｒ，３Ｓ）　−３−シクロプロピル−１−　［（４．４
−ジ７ルオロシク口ヘキシル）メチル］−２．３−ジヒ
ドロキシブロピル］一ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−
プロビオンアミドから、（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［
（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムア
ミド１−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）　−３−シクロ
ブ口ビル−１−　［（４．４−ジフルオ口シク口ヘキシ
ル）メチルｌ−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イミダ
ゾールー４−プロピオンアミドが無色の固体として得ら
れる：ＭＳ　：　６６７　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）一α−［
（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒ
ドロシンナムアミド］Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−　［　［（ＲＳ）一４−ヒドロキンシクロヘキシル
］メチル］一３一シクロプロビル−２．３−ジヒドロキ
シプロビル］ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロピオ
ンアミドから、（Ｓ）−ａ−　　［（Ｓ）一σ−　［（
１−プチルスノレホニノレ）メチノレ］　ヒドロシンナ
ムアミ　　ド　］　　　−Ｎ−　　　［（ｌｓ，　　　
２Ｒ．　　　３ｓ）　　　−１−　　　［［（ＲＳ）−
４−ヒドロキシシクロへキシル］メチル１−３−シクロ
プ口ピル−２．３−ジヒドロキシプロビル］イミダゾー
ルー４−プロピオンアミドが無色の固体として得られる
：ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ）゛ （Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミト］一Ｎ−　［（Ｉｓ
，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロプ口ビル−１−（ｐ−フル
オロベンジノレ）−２．３−ジヒドロキシブロビル］−
１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロピオンアミドから
、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）　一ｔｔ−　［（ｔ−プチルス
ルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　
［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロプロビル−１−（
ｐ−フルオロベンジル）−２．３−ジヒドロキシグロビ
ル１イミダゾール−４−プロビオンアミドが無色の固体
として得られる：ＭＳ　：　６４３　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ
）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メ
チル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ．２
Ｒ．３Ｓ）−１−　［（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１
−イルメチル〕−３−シクロプロビル−２．３−ジヒド
ロキシプ口ビル］−１−Ｂｏａ−イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドから、（Ｓ）一σ−　［（Ｓ）一α−　
［（１−プチルスルホニル）メチル１　ヒドロシンナム
アミド］−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−［（Ｓ
）−３−シクロヘキセン−１−イルメチル］一３−シク
ロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イミダゾ
ールー４−プロピオンアミド非晶質固体として得られる
：ＭＳ　：　７３７　（Ｍ＋Ｈ）　＋（Ｓ）一α−［（
Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒド
ロシンナムアミト］Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１
−　［（Ｒ）−３−シクロヘキセン−１−イルメチル］
−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシグロビル
］イミダゾール−４−プロピオンアミド非晶質固体とし
て得られる：ＭＳ　：　６２９　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）一
α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ．
３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２．３．４
−トリヒドロキシブチル］１−Ｂｏｃ−イミダゾールー
４−グロビオンアミドから、（Ｓ）　一ａ　−　［　（
Ｓ）一α−　［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒ
ドロシンナムアミド］　　−Ｎ−　　［（ｉｓ．２Ｒ．
３Ｓ）−１−　　（シクロヘキシルメチル）−２．３．
４−１−リヒドロキシブチル］イミダゾール−４−グロ
ピオンアミド無色の固体として得られる：ＭＳ：６２１
（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ．
２Ｒ，３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−１−（シクロヘ
キシルメチル’）−２．３．４−トリヒドロキシへキシ
ル］−１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロビオンアミ
ドから、（Ｓ）ａ　　　［（Ｓ）　　ａ　　　［（ｔ−
プチルスルホニル）メチルＪヒドロシンナムアミド］　
−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２．３．４−１−
リヒドロキシへキシル］イミダゾール−４−グロピオン
アミドが結晶質固体として得られる：ＭＳ：６４９（Ｍ
＋Ｈ）” 実施例ｌ２ ３ｍＱの塩化メチレン中の１００ｍｇ　（０．１６ミリ
モル）の（Ｓ）一α−［（Ｓ）　　ａ−［（ｔ−プチル
スルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミ　ド］　　−
Ｎ−　　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　　（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒド
ロキシプ口ピル］イミダゾール−４＝プロビオンアミド
、４６ｍｇ　（０．２４ミリモル）のエチル２−（プロ
モメチル）アクリレートおよび０．０４４ｍＱ　　（０
．３２ミリモル）のトリエチルアミンの混合物をアルゴ
ン雰囲気下に室温において２４時間撹拌する。引き続い
て、反応混合物を蒸発させそして、精製のために、残留
物を３０ｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、
塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの１４：ｌ
：０．１混合物で溶離する。５　１ｍｇのエチル４−　
［（Ｓ）−２−　［（Ｓ）一σ一（ｔ−プチルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−２−　［（Ｉ
ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプ口ピル−２，３−ジヒドロキシブロビル］
力ルバモイル］エチル１一α−メチレンイミダゾールー
ｌ−グロビオネートが非晶質固体として得られる：ＭＳ
：７４３（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例ｌ３ 次の化合物を、実施例ｌ２に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル１ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ．
２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）一３−
シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロビル］イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドおよび１−（アセチル
オキシ）エチル一４一二トロフェニルカーボネート（Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１，３１８）から、
エチリデンアセテート４−　［（ｓ）−２−　［（Ｓ）
−σ−［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシ
ンナムアミド］　−２−　［［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２．３−ジヒドロキシグロビル］力ルバモイル］エチル
］イミダゾールーｌ一カルボキシレートが非晶質固体と
して得られる：ＭＳ：７６１　（Ｍ＋Ｈ）’″ （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスノレホニ
ノレ）メチノレ］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［
（Ｉｓ，２Ｒ．３ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロピル
］イミダゾールー４−プロビオンアミドおよび（ｌ−ク
ロ口エチノレ）エチノレカーポネートから、エチル４−
　［（Ｓ）−２−［（Ｓ）一σ−［（ｔ−プチルスルホ
ニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　一２−　［
［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシグロピ
ル］カルバモイル］エチノレ］イミダゾーノレーｌ一カ
ノレポキシレート、ＭＳ　：　７　０　３　（Ｍ十Ｈ）
　”、およびエチル５−　［（Ｓ）−２−　［（Ｓ）一
σ−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナ
ムアミ　ド］　　−２−　　［　　［（Ｉｓ．２Ｒ．３
Ｓ）−１−　　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ
プロビル−２．３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイ
ル］エチノレ］イミダゾーノレー１−カノレポキシレー
ト、ＭＳ：７　０　３　（Ｍ十Ｈ）　”、各々が無色の
油として得られる。 （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ
．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブ口ビル］イ
ミダゾールー４−グロピオンアミドおよびアリルクロロ
ホルメートから、アリル４−　［（Ｓ）−２−　［（Ｓ
）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシ
ンナムアミ　ド］　　−２−　　［　　［（Ｉｓ，２Ｒ
，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロビル−２．３−ジヒドロキシグロビル］カルバモ
イル］エチル］イミダゾールー１−カルボキシレートが
非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　７　１　５（Ｍ
十Ｈ）＋。 （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ
．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イ
ミダゾールー４−プロビオンアミドおよびトリフェニル
クロロメタンから、＜Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）一σ−［（
１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミ
ド］　−Ｎ−［（ＩＳ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−２，３−ジヒ
ドロキシプ口ピル］−１−トリチルイミダゾールー４−
プロピオンアミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ：
８７３　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例ｌ４ ２５０ｍｇ　（０．４ミリモル）の（Ｓ）−ａ−［（Ｓ
）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロ
シンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル
−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イミダゾール−４−
プロピオンアミド、６０ｍｇの１８−クラウン−６、２
５０ｍｇの炭酸カリウムおよび２ｒｎ２のクロロメチル
ビパレートの懸濁液を室温において一夜撹拌する。その
後、反応混合物を酢酸エチル中に取り、そして酢酸エチ
ル溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、この溶液を減圧下に蒸発
乾固しそして、引き続いて、精製のために、得られた粗
生戊物（１．３ｇ）を１　２０ｇのシリカゲルのクロマ
トグラ７イーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよび
アンモニアの２００：１０：ｌ混合物で溶離する。１４
５ｍｇの［４−［（Ｓ）−２　−　［（Ｓ）　−ａ　−
　［（ｔ−プチルスルホニル）メチノレ］　ヒドロシン
ナムアミド］　−２−　［［（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）一３−シクロプロビル−２
．３−ジヒドロキシプロビル］力ルバモイル１エチル］
イミダゾリル−ｌ−イル］メチルビパレートが無色の固
体として得られる：ＭＳ：７４５　（Ｍ十Ｈ）”実施例
ｌ５ １０．４ｍＱ　　（２．０８ミリモル）の０．２Ｎのメ
タノール性ヨウ素溶液および２．４ｍＱ　　（０．４８
ミリモル）の０．２Ｎ硫酸水素ナトリウムを、０℃にお
いて撹拌しながら、２０ｍａのメタノール中の６３０ｍ
ｇ　（１ミリモル）の（Ｓ）一ａ−［（Ｓ）一α−［（
１−プチルスルホニル）メチル１ヒドロンンナムアミド
］　−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピノレＪイミダゾーノレ−４−プロビオン
アミドおよび２０ｍｌ２　　（４ミリモル）の０．２Ｎ
硫酸水素ナトリウムの混合物に同時に滴々添加する。無
色の反応混合物を０°Ｃにおいて５分間撹拌し、その後
室温において２．５時間撹拌する。引き続いて、この混
合物を２５ｍ＜２の水で希釈し、そして各回８９ｍ（２
の酢酸エチルで２回抽出する。一緒にした有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして減圧下に蒸発させる．精製のために、残留物（
７５０ｍｇ）をクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンおよびメタノールの１５：ｌ混合物で溶離する。５０
４ｍｇの（Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）−ａ−　［（ｔ−プチ
ルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミ｝’］　−
Ｎ−［（ＩＳ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプ口ピル−２，３−ジヒドロキシ
プ口ピル］一５−ヨウドイミダゾールー４一プロピオン
アミド、ＭＳ　：　７５７　（Ｍ十Ｈ）”および３８ｍ
ｇの（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ一［（１−プチルスルホ
ニル）メチル１ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（
Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロビル］
−２．５−ヨウドイミダゾーノレー４−グロビオンアミ
ド、ＭＳ　：　８８３　（Ｍ＋Ｈ）”、各々が無色の固
体として得られる。 実施例ｌ６ ５０ｍｌ２のアセトニトリル中の３５５ｍｇ　（０．５
８ミリモル）の（Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ビル］−１−
１−リチルイミダゾール−４−プロピオンアミド、９５
ｍｇ　（０．５８ミリモル）のペンズイミダゾール−２
−カルポン酸［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．４５、３４８９　（
１９１２）］、２５６ｍｇ　（０．５８ミリモル）のＢ
ＯＰおよび０．　　１２ｍＱ　　（０．５８ミリモル）
のヒューニヒ塩基の混合物を室温において２０時間撹拌
する。その後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
を６０ｍ（２の酢酸エチル中に取り、そして２０ｍＱの
飽和炭酸水素カリウムで２回洗浄する。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。精
製のために、残留物を３０ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラ７イーにかけ、塩化メチレンおよびメタノールの１５
：ｌ混合物で溶離する。３７９ｍｇのＮ−　［（Ｓ）−
１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプ口ピル−２．３−ジヒドロキ
シプロビル１カルバモイル］　−２−　（１−１リチル
イミダゾルー４−イル）エチル］−２−ペンズイミダゾ
ール力ルポキシアミドが無色の泡として得られる：ＭＳ
　：　７５　１　　（Ｍ＋Ｈ）　” 出発物質として使用した（Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［
（ｌ　Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクログロピル−２．３−ジヒドロキシプ口
ピル］　−１−トリチルイミダゾールー４−プロピオン
アミドは、次のようにして調製した： ２５ｍＱのテトラヒドロ７ラン中の３．２１ｇ（９．８
ミリモル）のｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロ
ヘキシルメチル）−５−ホルミル−２．２−ジメチノレ
−３−オキサゾリジン力ルポキシレート（ＷＯ８　７／
０　５　３　０　２号）の溶液を、約１５°Ｃにおいて
、２２ｍＱのテトラヒド口７ラン中の３−　９４ｍＱ　
　（４９ミリモル）のシクロプロビルブロミドおよび１
．２ｇ　（０．０４９ｇ原子）のマグ不シウム削りくず
から調製したグリニャール化合物の溶液に嫡々添加し、
そして反応混合物を引き統いてアルゴン雰囲気下にｉ６
時間撹拌する。その後、反応混合物を４０ｍＱの水冷飽
和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そして各回５０ｍＱ
の酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出液を４０
ｍＱの水冷飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、一緒に
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させ
る。精製のために、残留物（４．３３ｇ）をトルエンお
よび１％のトリエチルアミンで調製した１　１０ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエンおよび
酢酸エチルの９５：５混合物で溶離する。１．９ｇのｔ
−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチ
ル）−５−　［（Ｓ）一シクロプロピルヒドロキシメチ
ル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン力ルポキ
シレート、ＭＳ：３　６　８（Ｍ＋Ｈ）”、および（一
ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル
）−５−　［（Ｒ）一シクロプロビルヒドロキシメチル
］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジンカノレボキ
シレート、ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）”、各々が無色の油
として得られる。 １５ｍ（２のメタノールおよびｌｏｍＱの水中に溶解し
た１．４２ｇ　（３．８６ミリモル）の七一ブチル（４
Ｓ，５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　
［（Ｓ）一シクロブ口ピルヒドロキシメチル］−２．２
−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキンレートを、
４ｍＱの７．５Ｎ塩酸で処理し、そして５０゜Ｃにおい
て３時間撹拌する。 反応溶液を水浴中で３°Ｃに冷却し、７．５Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で滴々処理し、そして１時間撹拌する。得
られた懸濁液を減圧下に蒸発させ、水を１０ｍｆｆのト
ルエンとともに共沸的に除去し、そして残留物をｌｏｍ
Ｑの塩化メチレンおよびメタノールの９５＝５混合物と
ともに３回撹拌する。 不溶性残留物を濾過し、モして濾液を減圧下に蒸発させ
る。得られた粗生戊物（１．１４ｇ）をＩ５ｍｆｆのエ
ーテル中に懸濁し、その後濾過する。 ０．５８ｇの（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−
シクロヘキシルーｌ−シクロプロビル＝１．２−ブタン
ジオールが無色の結晶として得られる；融点１４１−１
４２゜Ｃ０ ２５ｍＱのアセトニトリル中の０．６５ｇ　（２．８６
ミリモル）の（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
シクロへキシルーｌ−シクロブ口ビル−ｌ，２−ブタン
ジオール、１．２７ｇ　（２．８６ミリモル）のＢＯＰ
，１．８５ｇ　（２．８６ミリモル）のジトリチノレー
Ｌ−ヒスチジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ
．１９８７、６０３ｌ）および０．５９ｍｄ　　（２．
８６ミリモル）のヒューニヒ塩基の混合物を、室温にお
いて６時間撹拌する。引き続いて、反応混合物を減圧下
に蒸発させ、得られる残留物を１５０ｒｎ２の酢酸エチ
ル中に取り、５０ｍ＜２の飽和炭酸水素カリウムで２回
洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒の蒸発後、粗生成物を１２０ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびメタノールの
４０：ｌ混合物で溶離する。１．５２ｇの（Ｓ）−Ｎ−
　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロ
ピル］−１−１−リチルーａ−（トリチルアミノ）イミ
ダゾールー４−プロビオンアミドが無色の泡として得ら
れる：ＭＳ　：　８４９　（Ｍ＋Ｈ）”クロブロピル−
２．３−ジヒドロキシプ口ピル］ミド： ９５．５ｍｆｆの塩化メチレン、３ｍａのメタノールお
よび１．５ｍＱのトリフルオロ酢酸の混合物中の１．５
２ｇ　（１．７９ミリモル）の（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ
．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−
１−トリチルーα−（トリチルアミノ）イミダゾールー
４−プロビオンアミドの溶液を、室温において５分間撹
拌する。引き続いて、ｌ５０ｍＱの２Ｎ重炭酸カリウム
溶液および１５０ｍＱの塩化メチレンを添加する。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
る。精製のために、残留物を１００ｇのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノールお
よびアンモニアの１５０：１０：０．１混合物で溶離す
る。１．０３ｇの（Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（ｉｓ
，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシグロビル］−１
−トリチルイミダゾールー４−プロピオンアミドが無色
の泡として得られる：ＭＳ：６０７（Ｍ＋Ｈ）！。 実施例ｌ７ 次の化合物を、実施例ｌ６に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２．３−ジヒドロキシプ口ピル］一ｌ一トリチルイミダ
ゾールー４−プロビオンアミドおよびインドール−２−
カルポン酸から、Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロビル］力ルバ
モイル］　−２−　（｝リチルイミダゾル）−４−イル
エチル］インドール−２−カルポキシアミド；（Ｓ）　
一ａ−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−
ジヒドロキシプロビル１−ｌ一トリチルイミダゾールー
４−プロビオンアミドおよび５−ヒドロキシインドーノ
レ−２一カノレポン酸から、Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［
　［（Ｉ　Ｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシ
プロビル］力ルバモイル］　−２−　（１−｝リチルイ
ミダゾル）−４−イルエチルＪ−５−ヒドロキシインド
ール−２−カルポキシアミド： （Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２．３−ジヒドロキシプロビル］−１−｝リチルイミダ
ゾール−４−プロビ才ンアミドおよびペンズチアゾール
−２−カルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｂｅ　ｒ．３ヱ、３７３
１）から、（Ｓ）一σ−ペンゾチアゾール力ルポキシア
ミド−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３ージヒ
ドロキシプロビル］−１−１−リチルイミダゾール−４
−プロピオンアミド： （Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２．３−ジヒドロキシプロビル］−１−トリチルイミダ
ゾールー４−プロピオンアミドおよびピロール−２−カ
ルポン酸から、（Ｓ）一Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）
−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビ
ル−２．３−ジヒドロキシグロビル］一σ−ビロール−
２−カルポキシアミド−１−トリチルイミダゾールー４
一プロピオンアミド； （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
．３−ジヒドロキシプロビル〕一１−トリチルイミダゾ
ールー４−プロビオンアミドおよびα−ベンジルーフェ
ニルプロピオン酸（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６９１、６１）
から、（Ｓ）Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）　−１−　
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．
３ージヒドロキシプ口ビル］一α−（２．２−ジペンジ
ルアセトミド）−１−トリチルイミダゾールー４−プロ
ピオンアミド、Ｒｔ−０．２５　（塩化メチレン／メタ
ノール２０：Ｉ）； （Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル
−２．３−ジヒドロキシブロビル］−１−トリチルイミ
ダゾールー４−グロビオンアミドおよび２−エチル（Ｒ
Ｓ）−３．４−ジヒドロ−２．３−　（ＩＨ）一イソキ
ノリンジカルポキシレート［欧州特許出［（ＥＰＡ）０
１８９２０３号］から、エチル（ＲＳ）−３−　（ＲＳ
）−１−　［［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒ
ドロキシプロピノレ〕カノレバモイノレ］　−２−　（
１−トリチルイミダゾル）−４−イルエチル］　−３，
４−ジヒドロ−２（ＩＨ）一イソキノリンカルポキシレ
ート、Ｒｆ＝０．６５および０．６（塩化メチレン／メ
タノール／アンモニア１５０：１０：０．１）。 実施例ｌ８ 次の化合物を、実施例ｌ６に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （ＲまたはＳ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ
プロピル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］−４−チア
ゾールグロビオンアミドおよびインドール−２−カルボ
ン酸から、Ｎ−［（Ｒまｌこ　は　Ｓ’）−１−　　　
［　　　［（Ｉｓ，　　　２Ｒ．　　　３Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビル＝２，３
−ジヒドロキシプロビル］力ルバモイル］−２−　（４
−チアゾリル）エチノレ］インドーノレ−２−カルポキ
シアミドが無色の固体として得られる：ＭＳ：５２５　
（Ｍ＋Ｈ）” （ＲまたはＳ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ
プロビル−２，３−ジヒドロキシグロピル］−４−チア
ゾールグロピオンアミドおよびペンズイミダゾール−２
−カルポン酸から、Ｎ−［（ＲまたはＳ）−１−　［［
（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロビル
１カルバモイル］　−２−　（４−チアゾリル）エチル
］−２−ペンズイミダゾールカルポキシアミドが無色の
固体として得られる：ＭＳ　：　５２６　（Ｍ十Ｈ）”
出発物質として使用した（Ｒ）一および（Ｓ）一σ−ア
ミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１＝（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプ口ビル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−４−チアゾールブロピオンアミドは
、次のようにして調製した： 実施例１６（Ｃ）に記載する方法に類似する方法におい
て、（ＲＳ）−Ｂｏｃ−３−　（チアゾリル）アラニン
［欧州特許出願（ＥＰＡ）０２７４２５９号に記載され
ている合戊に従い調製した］および３−アミノ−４−シ
クロヘキシル−１−シクロプロビル−１．２−ブタンジ
オールを縮合することによって、ｔ−ブチル［（ＲＳ）
−１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロブ口ビル−２．３−ジヒド
ロキシプ口ピル］カルバモイル］　−２−　（４−チア
ゾリル）エチル］カルバメート（１　：　ｌエピマー混
合物）が無色の固体として得られる：ＭＳ：４　８　２
　（Ｍ＋Ｈ）　” ミド： ３０ｍＱのメタノール中のｔ−プチル［（ＲＳ）−１−
　［　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキ
シグロビル］カルバモイル］　−２−（４−チアゾリル
）エチル］カルバメート（ｌ：ｌエピマー混合物）およ
び９．３ｍｇの２Ｎｍ酸の混合物を、３時間還流加熱す
る。通常仕上げ後、生或物を９０ｇのシリカゲルのクロ
マトグラ７イーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよ
びアンモニアの１５０：１０：ｌ混合物で溶離する。４
１　０ｍｇの極性が低いエビマーＲｆ−０．２　（塩化
メチレン／メタノール／アンモニア１５０：１０　：　
ｌ）　、ＭＳ　：　３８２　（Ｍ十Ｈ）”、および２９
３ｍｇの極性が低いエビマーＲｆ−０．２　（塩化メチ
レン／メタノール／アンモニアｌ５０：ｌＱ：　ｌ）、
ＭＳ７３８２　（Ｍ＋｝｛）＋が得られる。 実施例ｌ９ ５０ｍＱのジメチルホルムアミド中の２００ｍｇ（０．
５５ミリモル）の（Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（ｉｓ
．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプＵビル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド、１７４ｍｇ　（０
−　５７ミリモル）の（ＲＳ）−ａ−（スルホニルメチ
ル）ヒドロシンナム酸グアニジン塩、９５ｍｇ　（０．
７ミリモル）のＨＯＢＴ１　６２ｍｇ　Ｃ０．６１ミリ
モル）のトリエチルアミンの混合物を室温において一夜
撹拌する。その後、反応混合物高真空下に蒸発乾固し、
得られた粗生或物を５０ｇのシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、水およびメタノールの９：１〜１；１混
合物で溶離する。このクロマトグラ７イーを再び実施し
て得られた２つのエビマーを分割する。ジオキサン／水
の凍結乾燥後、８１ｍｇの極性が低い（Ｒまたはｓ）−
２−　［　［（Ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ
）＝ｌ−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビ
ル−２，３−ジヒドロキシプロビル］カルバモイル］−
２−イミタソルー４−イルエチルＪ力ルバモイルＪ−３
−フェニルプロパンスルホン酸グアニジン塩および４　
０ｍｇの極性が高い（ＳまたはＲ）−２−［［（Ｓ）−
１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１一（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキ
シグロビルＪ力ルバモイｊｌ，］−２−イミタソルー４
−イルエチル］力ルバモイル１−３−フ二′ニルプロパ
ンスルホン酸グアニジン塩の各々が獣色の粉末として得
られる。 出発物質として使用した（Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［
，（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブロ
ビル］イミダゾール−４−プロピオンアミドは、次のよ
うにして調製した：２０ｍＩ２のジメチルホルムアミド
中の３４３ｍｇ（１．５１ミリモル）の（ｉｓ．２Ｒ，
３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシルーｌ−シクロ
プ口ピル−１．２−ブタンジオール、９９５ｍｇ（１．
６６ミリモル）の（Ｆｍｏ　ｃ）＊Ｈ　ｉ　ｓ−ＯＨ，
０．２　１ｍｇ　（１．６　１ミリモル）の４一エチル
モルホリン、４４９ｍｇ　（３．２２ミリモル）のＨＯ
ＢＴ８よび３４７ｍｇ　（１．８１ミリモル）のＥＤＣ
の混合物を室温において一夜放置する。その後、反応混
合物を高真空下に蒸発させ、残留物を氷および９０ｍｆ
ｆの重炭酸ナトリウム溶液の混合物中に注ぎ、そして各
回１５０ｍｌ２の酢酸エチルで３回抽出する。３つの酢
酸エチル抽出液を順次に７０ｍＱの飽和塩化アンモニウ
ム溶液、７０ｍＱの２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液および７
０ｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。 得られる粗生戊物を６０ｍＱの塩化メチレンおよび２ｍ
ｌ２のビリジン中で室温において３時間撹拌する。次い
で、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を５０ｍ４の
ヘキサンで粉砕し、そして濾過する。濾液を７０ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン，
メタノールおよびアンモニアの６５：１０：ｌ混合物で
溶離し、これにより３　９　０ｍｇの（Ｓ）一σ−アミ
ノ−Ｎ一［（ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロ
キシプ口ピル］イミダゾールー４−グロビオンアミドが
無色の泡として得られる：ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した（ＲＳ）一α−（スルホニルメ
チル）ヒドロシンナム酸グアニジン塩は、次のようにし
て調製した： ５．０６ｇ　（２８ミリモル）のグアニジンカーポネー
トを、−ｌＯ℃において、１５０ｍｆｆの塩化メチレン
および４０ｍＱのジメチルホルムアミド中の４．７３ｇ
　（１６．２ミリモル）の粗製工チル２−ベンジル−３
−クロロスルホニルーグロヒｔネ−ｔ−　［欧州特許出
ｗ４（ＥＰＡ）　０　２　３　６　７３４号に記載され
ている手順に従い調製した］の溶液に添加する。反応混
合物を室温において一夜撹拌し、次いで蒸発させる。残
留物を塩化メチレンと水との間で分配し、水性相を分離
し、高真空下に蒸発させ、そして得られた残留物を５０
ｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、水および
メタノールのｌ＝１混合物で溶離する。得られた生戊物
をメタノールおよびエーテルの混合物から再結晶化する
。３．２９ｇのエチル（ＲＳ）−σ一（スノレホニノレ
メチノレ）ヒドロシンナメートグアニジン塩が無色の結
晶として得られる。 Ｃ　ｒｚＨ　ｒｍｏ　ｓＳ−Ｃ　Ｈ　ｓＮ　ｓについて
の分析：計算値：Ｃ　　４７．１２；Ｈ　　６．３９；
Ｎ　　ｌ２．６８；Ｓ　　９．６７％。 実測値：Ｃ　　４７．０３；Ｈ　　６．３９；Ｎ　　１
２．６８；Ｓ　　９．５１％。 ４００ｍＱの半濃縮塩酸中の３−１１ｇ（９．４ミリモ
ル）のエチル（Ｒ　Ｓ）一σ一（スルホニルメチル）ヒ
ドロシンナメートグアニジン塩の溶液を、２０時間還流
加熱する。引き続いて、反応溶液を減圧下に蒸発させそ
して、精製のために、得られた残留物を５０ｇのシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、水およびメタノール
の９＝ｌ〜ｌ：１混合物で溶離する。水から凍結乾燥後
、０．６ｇの（Ｒ　Ｓ）一σ一（スルホニル）ヒドロシ
ンナム酸グアニジン塩が無色の粉末として得られる：Ｍ
Ｓ　：　　（Ｍ−Ｈ）− 実施例２０ 次の化合物を、実施例１９に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロブ口ビル−
２，３−ジヒドロキシプ口ビル］イミダゾール−４−グ
ロピオンアミドおよびＮ一Ｂｏｃ−　（２Ｓ，３Ｒ）　
　３−アミノ−２−ヒドＲ，２Ｓ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプ口ピル１力ルバモイル］−２−イミタソルー４
−イルエチル］カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル
］カルバメートが非晶質固体として得られる：ＭＳ：６
　４　２　（Ｍ＋Ｈ）　” （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクログロビル−
２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび２−（Ｓ）−　［（４−モルホリ
ニル力ルポニル）オキシ］一３−７ェニルプロピオン酸
から、（Ｓ）−ｔｒ−　［［（Ｓ）−１　−　［［（ｉ
ｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプ口ピル−２．３−ジヒドロキシプロビル］
カルバモイル］一２−イミダゾルー４−イルエチル］カ
ルバモイル］フエネチル４−モルホリンカルボキシレー
トが非晶質固体として得られる：ＭＳ：６２６（Ｍ＋Ｈ
）＋ ３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ピル】イミダゾール
ー４−グロビオンアミドおよび２一（Ｓ）−　［（１−
ピペリジニル力ルポニル）オキシ］一３−フエニルプロ
ピオン酸から、２−　（Ｓ）−　［［（Ｓ）−１−　［
［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプ口ピル−２．３−ジヒドロキシブロピ
ル】カルバモイル］−２−イミダゾルー４−イルエチル
】カルバモイル】フェネチルｌ−ビペリジン力ルポキシ
レートが非晶質固体として得られる：ＭＳ＝６２５　（
Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用したフエニルプロビオン酸は、次の
ようにして調製した： ２−（Ｓ）−［（モルホリニル力ルボニル）オキシ］−
３−フェニルプロビオン酸は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
３１１　（１９８８）、２２７７に記載されている手順
に従い、Ｌ−フェニルラクテートから出発して調製した
。 ２−（Ｓ）−［（１−ビペリジニル力ルボニル）オキシ
］−３−フェニルプロピオン酸は、また、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．３　１、（１９８８）、２２７７に記載され
ている手順に類似する手順に従い、メチルＬ−フェニル
ラクテートから出発して、モルホリンの代わりにピベリ
ジンを使用することによって調製した。 実施例２ｌ 実施例ｌ９に記載する方法に類似する方法において、（
Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
．３−ジヒドロキシプロビル］イミダゾール−４−プロ
ビオンアミドをＦｍｏ　ｃ−Ｐｎｅ−ＯＨと縮合するこ
とによって、９Ｈ−７ルオレン−９−イルメチル［（Ｓ
）一α−〔［（Ｓ）−１−　［［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）
−１−　（．シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ビル−２．３−ジヒドロキシグロピル］カルバモイル］
−２一イミダゾルー４−イルエチル］カルバモイル］７
エネチル］カルバメートが得られ、これを、塩化メチレ
ン中のどベリジンとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−　［（
Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）　−１−　（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブロビ
ル］一σ−［（３−フエニルーＬ−アラニル）アミノ１
イミダゾールー４−プロビオンアミドに転化した。さら
に実施例ｌ９におけるように、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｏ
ｈと縮合すると、（Ｒ）−２−　［　［（Ｓ）一α−［
［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２．３
＝ジヒドロキシプロピル】カルバモイル］　−２−イミ
ダゾルー４−イルエチル】カルバモイル］フェネチル］
カルバモイル］　−１−ビロリジンカルボン酸ｔ−ブチ
ルエステルが非晶質固体として得られた：　７０９ＭＳ
　：　（Ｍ＋Ｈ）”実施例２２ 次の化合物を、実施例２ｌに記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ
ドロキシプ口ピル］−ａ−［（３ーフェニルーＬ−アラ
ニル）アミノ〕イミダゾール−４−プロピオンアミドお
よびｌ−ｔ−ブチル４一水素Ｎ一（

【−ブトキシカルポ
ニル）一Ｎ−［２−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）
エチル］−Ｌ−アスパルテートから、ジーｔ−ブチルＮ
−［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２［　
［（Ｓ）−ａ−　［　［（Ｓ）　　ｌ　　　［　［（ｉ
ｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプ口ピル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］
カルバモイル】−２−イミダゾルー４−イルエチル］カ
ルバモイル］フエネチル］カルバモイル】エチル］エチ
レンジカルバメートが非晶質固体として得られる：ＭＳ
　：　９２６　（Ｍ十Ｈ）”（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，
２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ビル］−ａ−
［（３−フェニルーＬ−アラニル）アミノ】イミダゾー
ルー４−グロピオンアミドおよびＬ−ビログルタミン酸
から、（Ｓ）−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−２．３
−ジヒドロキシブ口ビル］一σ一（Ｓ）一σ−［（Ｓ）
−５−オキソー２−ピロリジンカルポキシアミド〕　ヒ
ドロシンナムアミド］イミダゾール−４−グロビオンア
ミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　６２３　
（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３５）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピルー
２，３−ジヒドロキシブ口ピル］一α−［（３一フェニ
ルーＬ−アラニル）アミノ］イミｆ／−ルー４−グロピ
オンアミドおよびＢｏｃ−アミノイソ酪酸から、ｔ−ブ
チル［１−［［（Ｓ）一α−　［［（Ｓ）−１−　［［
（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）１−（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロビル］
カルバモイル］−２−イミタソルー４−イルエチル］カ
ルバモイル］フェネチル］カルバモイル］−１−メチノ
レエチル１カルバメートが非晶質固体として得られる：
ＭＳ　：　６９７　（Ｍ十Ｈ）’（Ｓ）−Ｎ．−　［（
Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロビル一２．３−ジヒドロキシブロビル］
　一σ−［（３一７ェニルーＬ−アラニル）アミノ］イ
ミタソールー４−グロビ才ンアミドおよびＮ−（ｔ−ブ
トキシ力ルポニル）−Ｎ−　［２−　［（ｔ−ブトキシ
力ルポニル）アミノ１エチルＪグリシン（米国特許第４
，１４５．３３７号）から、ジーｔ−ブチルＮ−　［　
［　［（Ｓ）一α−［［（Ｓ）　−１−　［［（ｉｓ，
２Ｒ，３ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロピル１カルバ
モイル１−２−イミダゾルー４−イルエチル］カルバモ
イル］７エネチル〕カルバそイル］メチル］エチレンジ
カルバメートが非晶質固体として得られる：ＭＳ：８１
３（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質として使用したＩ−ｔ−ブチル４一水素Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルポニル）　−Ｎ−　［２（１−ｔ−プ
トキシホルムアミド）エチル］−Ｌ−アスバルテートは
、次のようにして調製した＝（ａ）４−ベンジルｌ−ｔ
−ブチルＮ−［（１　−

【−ブトキシホルムアミド）ア
セチル］−Ｌ−アスバルテート： １００ｍ＋２の乾燥ジオキサン中の１２ｇ（５４ミリモ
ル）のＬ−アスパラギン酸４−ベンジルエステル、１０
ｍｉ２の濃硫酸およびｌｏＯｍｌ２の液状インブチレン
の混合物を、室温において圧力フラスコ内で一夜撹拌す
る。その後、この溶液を５００ｍＱの水冷ＩＮ硫酸水素
ナトリウムに嫡々添加する。水性相をエーテルで３回抽
出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させる。得られる粘性油（１３．８５ｇ）を
２５０ｍＣの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解し、そ
して９．５５ｇ　（５４．５ミリモル）のＢｏｃ−グリ
シン、２０．７ｇ　（５４．５ミリモル）のＨ　Ｂ　Ｔ
　Ｕおよび６ｍ（２　　（５４．５ミリモル）のＮ−メ
チルモルホリンとともに室温において４時間撹拌する。 引き続いて、反応混合物を高真空下に蒸発させ、そして
得られる残留物をエーテル中に取る。有磯相を５％の炭
酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、その後硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。油状残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンお
よびエーテルで溶離する。４−ベンジルｌ−ｔ−７’チ
ルＮ−　［（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）アセチル
］−Ｌ−アスバルテートが粘性油として得られる：ＭＳ
　：　４８７　（Ｍ＋Ｈ）”１４０ｍｃの乾燥トルエン
中の１４．８ｇ　（３３．９ミリモル）の４−ベンジル
ｌ−ｔ−ブチルＮ−　［（１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）アセチル］−Ｌ−アスパルテートおよび６−９ｇ（
１７ミリモル）のラウエツソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試
薬の溶液を、２．５時間１　０　０　’Ｏに加熱する。 その後、溶媒を減圧下に蒸留し、そして残留物を５００
ｍ（２のヘキサンおよびエーテルの９：【混合物ととも
に３回沸騰させる。一緒にした有機相を蒸発させそして
、精製のために、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサンおよびエーテルの９：ｌ混合物で
溶離する。これにより、４−ベンジルｌ−ｔ−ブチルｎ
−［（１−ｔ−プトキシホルムアミド）チオアセチル］
−Ｌ−アスパルテートが粘性油として得られる：ＭＳ：
４　５　２　（Ｍ＋Ｈ）　” テート： ５０ｍｌ２のアセトン中の１−　　１ｇ　（２．４３ミ
リモル）の４−ベンジルｌ−ｔ−ブチルｎ−　［（１−
ｔ−ブトキシホルムアミド）チオアセチル］一Ｌ−アス
パルテート、１．９５ｍＱのヨウ化メチルおよび０．９
２ｇの炭酸カリウムの混合物を室温において一夜撹拌す
る。その後、溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物を
エーテル中に取る。 有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
蒸発させる。４−ベンジルｌ−ｔ−ブチルＮ−　［２−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−１−（メチルチオ
）エチリデン］−Ｌ〜アスバルテートがＥ一および２一
異性体の混合物として得られる。；ＭＳ　：　４６７　
（Ｍ十Ｈ）”１０ｒｒｌのメタノール中のＯ−　５ｇ　
（１．１ミリモル）の４−ベンジルｌ−ｔ−プチル（Ｅ
／Ｚ）−Ｎ　−　［２　−　（１−ｔ−ブトキシホルム
アミド）−１−（メチルチオ）エチリデン］一Ｌ−アス
バルテート、ｌ．Ｏｇのシアノホウ水素化ナトリウムお
よび０．５ｍＣの酢酸の混合物を室温において２時間撹
拌する。その後、溶媒を減圧下に蒸留し、そして残留物
をエーテル中に取る。この工一テル溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。精製のた
めに、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、シクロヘキサンおよび酢酸エチルのｌ：ｌ混合物で溶
離する。 これにより、３−　［（ペンジルオキシ）カルポニル］
　−Ｎ−　［２−　（１−ｔ−ブトキシホルムアミト）
エチル１−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステルが粘性油と
して得られる：ＭＳ：４　２３（Ｍ＋｝ｌ）＋。 （ｅ）３　　　［（ペンジルオキシ）カルポニル］一５
ｍＱのアセトニトリル中の３−［（ペンジルオキシ）カ
ノレポニノレ］　−Ｎ−［２−　（１−ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）エチル］−Ｌ−アラニンｔーブチルエステ
ル、ｌｏｍｇ　（０．０８ミリモル）のジメチルホルム
アミノビリジン、１ｍＱ　（４．２ミリモル）のトリエ
チルアミンおよび２００ｍｇ（０．９ミリモル）のジー
ｔ−プチルジカーポネートの混合物を室温において２時
間撹拌する。引き続いて、溶媒を蒸留し、そして残留物
をエーテル中に取る。このエーテル溶液を順次に飽和重
炭酸ナトリウム溶液、水、ｌモルの酒石酸溶液および水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる
。精製のために、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの７：３
混合物で溶離する。３一［（ペンジルオキシ）カルボニ
ル］　−Ｎ−　［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）カル
ボニル］　−Ｎ−［２−（１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）エチル１−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステルが粘性
油として得られる二ＭＳ　：　５２３　（Ｍ＋Ｈ）”１
０ｍ（ｌのエタノール中の２５０ｍｇ　（０．４８ミリ
モル）の３−［（べ冫ジノレオキシ）カノレボニル］　
−Ｎ−　［（１−ｔ−ブトキシカルポニル）カルポニル
］　一Ｎ−［２−　（１−ｔ−プトキシホルムアミド）
エチル］−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステルおよび５０
ｍｇのパラジウム／炭素（５％）の懸濁液を、常圧下に
室温において水素化する。その後、触媒を濾過し、そし
て溶液を減圧下に蒸発させる。ｌ−ｔ−ブチル４一水素
Ｎ−（ｔ＝ブトキシカルポニル）−Ｎ−［２−　（１−
ｔ−ブトキシホルムアミド）エチル］−Ｌ−アスパルテ
ートが無色の泡として得られる：ＭＳｌ３３（Ｍ＋Ｈ）
” 実施例２３ １５ｍ（２のジメチルホルムアミド中の１４７ｍｇ（０
．６４ミリモル）の（ＩｓまたはＲ，２Ｒ，３Ｓ）−３
−アミノ−４−シクロへキシル−１一シクロプロピル−
１−フルオロー２−ブタノール、３６５ｍｇ　（０．７
ミリモル）の（Ｓ）−１（ｔ−ブトキシカルボニル）一
σ−（Ｓ）一α−［（１−プチノレスノレホニノレ）メ
チノレ〕　ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−
プロピオン酸、７　１ｍｇ　（０．７ミリモル）のトリ
エチルアミン、］　１４ｍｇ　（０．７ミリモル）のＨ
ＯＯＢＴおよび２８５ｍｇ　（０．７ミリモル）のＨＯ
ＢＴＵの混合物を室温においてアルゴン雰囲気下に一夜
撹拌する。その後、ジメチルホルムアミドを高真空下に
蒸発させ、そして残留物を５０ｍ４の酢酸エチル中に取
る。酢酸エチル相を２０ｍＱの飽和重炭酸ナトリウム溶
液および２０ｍ（２の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる
。（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（１
３，２Ｒ，３３）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプ口ピル−３−７ルオロー２−ヒドロキシブ口
ピル１１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロビオンアミ
ドが黄色がかった泡として得られる。 出発物質として使用した（ｌＳまたはＲ，２Ｒ，３Ｓ）
−３−アミノ−４−シクロへキシルーｌ−シクロプロピ
ル−１−フル才ロー２−ブタノールは、次のようにして
調製した： ５０ｍｌ２の塩化メチレン中の４．０ｇ　（］０．８ミ
リモル）のｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロヘ
キシルメチル）　−５−　［（Ｒ）一シクロプロピルヒ
ドロキシメチル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリ
ジン力ルポキシレートの溶液を、室温において、２．６
ｇ　（１６．３ミリモル）のジエチルアミノ−二酸化イ
オウで処理する。赤みがかった反応溶液を室温において
一夜撹拌し、引き続いて５０ｍＱの水で処理する。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
る。生ずるエピマーの精製および分割のために、粗生戊
物を３００ｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ
、塩化メチレンで溶離する。１．９０ｇの極性の低いｔ
−ブチル（４Ｓ．ＳＲ）−４（シクロヘキシルメチル）
−５−（ＳまたはＲ）シクロプロピルフル才口メチル］
−２．２−ジメチノレ−３−オキサゾリジンカノレポキ
シレート、ＭＳ　：　３　５　４　（Ｍ　　ＣＨ．）＋
および１．０８ｇの極性の高いｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ
）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−（Ｒまたは
Ｓ）一シクロプロビルフルオ口メチル］−２．２−ジメ
チル−３−オキサゾリジン力ルポキシレート、ＭＳ：３
　５　４　（Ｍ−ＣＨ，）　”、各々無色の油として得
られる。 ３ｍｆ２の塩化メチレン中の０．７ｇ　（１．９ミリモ
ル）のＬ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキ
シルメチル”）−５−　（Ｓまた１まＲ）一シクロプロ
ビルフルオロメチル］−２．２−ジメチル−３−オキサ
ゾリジン力ルポキシレートの溶液を、室温において、両
者共塩化メチレン中において、１モルのフェノール溶液
および１モルのトリメチルクロロシラン溶液の３０ｍＱ
の新しく調製したｔｒｉ混合物で処理する。反応溶液を
室温において３６時間撹拌し、引き続いて３０ｍＱの水
冷飽和炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして各回１００
ｒｒｌの酢酸エチルで２回抽出する。その後、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。 精製のために、粗生或物（３００ｍｇ）をｌ　ＯＯｇの
シリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩化メチレン
、イソプロパノールおよびアンモニアで溶離する。２　
３　０ｍｇの（ＩｓまたはＲ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−４−シクロへキシル＝１−シクロプロビル−１−７
ルオロー２−ブタノール無色の泡として得られる：ＭＳ
＋２　３　０　（Ｍ＋Ｈ）　” 出発物質として使用した（Ｓ）　−１−　（ｔ−ブトキ
シカルポニル）一α−（Ｓ）一α−［（ｔ−プチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］イミダゾー
ル−４−プロピオン酸は、次のようにして調製した： ８５ｍｆ２のジメチルホルムアミド中の５．７ｇ（２０
ミリモル）の（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）
メチル］　ヒドロシンナム酸［欧州特許出願（ＥＰＡ）
０２３６７３４号］，４．８５ｇ（２０ミリモル）のＬ
−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩、１０．３ｒｒｌ
（８１．７ミリモル）のＮ一エチルモルホリンおよび２
．９８ｇ　（２０ミリモル）のＨＯＢＴの混合物を、ア
ルゴン雰囲気下にＯ〜２℃において、４．２３ｇ　（２
２ミリモル）のＥＤＣで処理し、引き続いて室温におい
て一夜撹拌する。その後、溶媒を高真空下に蒸発させ、
放射性を１００ｍｌ２の酢酸エチル中に取り、そして順
次にｌＯｍＱの２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で３回、ｌＯ
ｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液で２回、ｌＯｍＱの飽和
塩化アンモニウム溶液で２回そして５ｍ（２の飽和塩化
ナトリウム溶液で２回洗浄する。水性相を２０ｒｒｌの
酢酸エチルで３回抽出し、そしてプールした有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。精
製のために、得られた粗生戊物（９．４ｇ）を３００ｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンおよびメタノールの９５：５混合物で溶離する。８．
６ｇのメチル（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチ
ルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド１イミダ
ゾールー４−グロビオンアミド無色の泡として得られる
：ＭＳ：４３６（Ｍ十Ｈ）” （ｄ）（Ｓ）−１　−　（ｔ−ブトキシカルボニル）４
ｍ（ｌのジオキサン中の１．３３ｇ　（３．０６ミリモ
ル）のメチル（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチ
ルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダ
ゾーノレー４−プロビオンアミドの溶液を、氷で冷却し
ながら、３．９８ｍ（２のＩＮ水酸化ナトリウム溶液で
滴々処理し、そしてこの温度において３０分間撹拌し、
これによりメチルエステルは対応する酸に定量的に転化
される。 引き続いて、反応混合物を０〜５゜Ｃにおいて、４ｍＱ
のジオキサン中のＯ−　８ｇ　（３．６７ミリモル）の
ジーｔ−プチルジカーボネートで処理し、水浴の除去後
、室温において５時間撹拌する。その後、３−９８ｍＱ
の１Ｎ塩酸および２５ｍｌ２の水を添加し、そしてこの
混合物を５５ｍＱの酢酸エチルで抽出する。水性相を５
０ｍｆ２の酢酸エチルで逆洗浄し、そして一緒にした有
機相を２５ｍ（２の水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。１．９８ｇの（Ｓ
）−１−（ｔ−ブトキシカルポニル）一α一（Ｓ）一σ
−［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナ
ムアミド〕イミダゾールー４−ブロビオン酸が泡として
得られる：ＭＳ：５　２　２（Ｍ＋Ｈ）ゝ。 実施例２４ 次の化合物を、実施例２３に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）−１−　（ｔ−ブトキシカルポニル）一ａ−（Ｓ
）一α−［（１−プチルスルホニル）メチルｊヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４ーグロピオン酸および
（ＩＲまｔこはＳ．２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シ
クロヘキシル−１−シクロプロビルーｌ−フルオロー２
−ブタノールから、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１
−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド
１一Ｎ−［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロビル−３−フＪレオロ−
２−ヒドロキシブロビル］−１−Ｂｏｃ−イミダゾール
−４−プロピオンアミド： （Ｓ）−１−　（ｔ−ブトキシカルポニル）一α一（Ｓ
）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４ブロピオン酸および（
Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル
−１−シクロプ口ビル−１−７ルオロー２−ブタノール
から、（Ｓ）一α−［（Ｓ）−ａ−　［（ｔ−プチルス
ルホニル）メチル１　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−
　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメ
チル）＝３−シクロプロビル−３−７ルオロ−２，３−
ジヒドロキシプロピル］−１−Ｂｏａ−イミダゾールー
４−プロピオンアミド； （Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルポニル）α一（Ｓ）一
α−［（１−プチルスルホニル）メチル１　ヒドロシン
ナムアミド］イミダゾールー４プロピオン酸および（ｉ
ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３アミノ−ｌ−アジドー４−シクロ
へキシルーｌシクログロピル−１−７ルオロ−２−プタ
ノールから、（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
３−アジドー１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２−ヒドロキシプロビル〕−σ−（Ｓ）一
α−［（１−プチルスルホニル）メチル１　ヒドロシン
ナムアミド］１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロビオ
ンアミド； （Ｓ）−１−　（ｅ−ブトキシカルボニル）一σ−（Ｓ
）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾールー４ープロビオン酸および
（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−２−シクロプロビル−２．３−ペンタンジオー
ルから、（Ｓ）−ａ　−　［（Ｓ）　−ａ　　　［　（
ｔ−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド
］　−Ｎ−［（ＩＳ．２Ｒ．３Ｒ／Ｓ）−１−　（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジ
ヒドロキシプロビル］　−１−Ｂｏｃ−イミダゾールー
４−プロビオンアミド。 出発物質として使用したアミンは、次のようにして調製
した： （ＩＲまたはＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４シクロ
ヘキシル−１−シクロプ口ピル−１−７実施例２３（ｄ
）に記載する方法に類似する方法において、ｔ−ブチル
（４５．５Ｒ）−４−　（シクロヘキンルメチル”）−
５−　［（ＲまたはＳ）一シクロプロビルフルオ口メチ
ル］−２．２−ジメチル−３一オキサゾリジン力ルポキ
シレートから、Ｂｏｃおよびインプ白ビルの保護基の切
り放し後、（ＩＲまたはＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ
−４シクロへキシル−１−シクロプロビル−１−フルオ
ロ−２−ブタノールが無色の油として得られる：ＭＳ　
：　２３０　（Ｍ＋Ｈ）″″ブタノール： １．６３ｇ　（２５ミリモル）のナトリウムアジｔ’、
１．５ｍ１２の水およびｌＯｍ（２のベンゼンの混合物
を、氷冷冷却し（〈ｌＯ°Ｃ）かつ撹拌しながら、０．
６７ｍｌ２　　（１２．５ミリモル）の濃硫酸で処理す
る。その後、この混合物をＯ℃に冷却し、ベンゼン相を
デカンテーションし、そして硫酸マグネシウムで乾燥す
る。こうして得られた窒素水素化物溶液を、５ｍｌ２の
ベンゼン中の３６８ｍｇ　（１ミリモル）の（一ブチル
（４Ｓ．５Ｒ）＝４−（シクロヘキシルメチル）−５−
　［（Ｒ）ーシクロプ口ピルアジドメチル］−２．２−
ジメチル−３−オキサゾリジン力ルポキシレートおよび
２８９ｍｇ　（１．１ミリモル）のトリフエニルホス７
インの混合物に添加する。引き続いて、０．１５ｍＱ　
（１．１ミリモル）のジエチルアゾジカルポキシレート
を添加し、そして反応混合物を室温においてアルゴン雰
囲気下に撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させそし
て、精製のために、残留物を５０ｇのシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、トルエンおよび酢酸エチルの３
：ｌ混合物で溶離する。２１０ｍｇのｔ−ブチル（４Ｓ
，５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−　［（
Ｓ）一シクロプ口ビルアジドメチル］　−２．　２ジメ
チル−３−オキサゾリジン力ルポキシレート、ＭＳ　：
　３９３　（Ｍ＋Ｈ）　＋、油として得られ、これは徐
々に結晶化する、ならびに１３０ｇの遊離物。 （２Ｒ／Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）　−４−アミノ５−シ （２ＲＳ．３Ｒ．４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキ
シル−１．２．３−ペンタントリオールについて前述の
方法に類似する方法において、ｔ一ブチル（４Ｓ，５Ｒ
）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　［（Ｓ）
一シクロブ口ビルーアジドメチル］−２．２−ジメチル
−３−オキサゾリジン力ルポキシレートを反応させるこ
とによって、（１３．２Ｒ，３３）−３−アミノ−ｌ−
アジドー４−シクロヘキシル−１−シクロプ口ビル−２
−ブタノールが油として得られる：ＭＳ：２５３（Ｍ＋
Ｈ）” １０ｍＱの塩化メチレン中の５００ｍｇ（１．３６ミリ
モル）のｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４一（シクロヘキ
シルメチル）−５−　［（Ｒ）一シクロプ口ピルアジド
メチル］−２．２−ジメチル＝３−オキサゾリジン力ル
ポキシレートおよび７５０ｍｇ　（１．７７ミリモル）
のｌ．ｌ−ジヒドロ−１，Ｉ，１−１−リアセトキシ−
１．２−ペンズヨウドオキンール−３（ＩＨ）一オンの
混合物を、室温において３時間撹拌する。その後、５０
ｍＱのエーテルおよび２０ｍｌ２の２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加し、そしてこの混合物を室温において１時
間撹拌する。有機相を分離し、２０ｍＱの２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発させる。４　０　０ｍｇのｔ−ブチル（４Ｓ，５
Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　（シク
ロプ口ピル力ルボニル）−２．２−ジメチル−３−オキ
サゾリジンカルボキシレートが黄色油として得られる：
ＭＳ：３６６　（Ｍ＋Ｈ）” １０ｍＱのジエチルエーテル中の４００ｍｇ（１．０９
ミリモル）のｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シク
ロヘキシルメチル）−５−　（シクロブ口ピル力ルポニ
ル’）−２．２−ジメチル−３＝オキサゾリジン力ルポ
キシレートの溶液を、Ｏ℃において５分以内に、５ｍＱ
のジエチルエーテル中の３．９ｍＱのメチルマグ不シウ
ムイオダイドの１．３６モルの溶液で処理する。引き続
いて、反応混合物を室温において２．５時間撹拌し、次
いでＱ　００に冷却し、そして３０ｒｒ＋Ｑの半飽和塩
化アンモニウム溶液で処理する。水性相を２０ｍＱのジ
エチルエーテルで２回抽出し、次いで一緒にした有機抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。精
製のために、残留物を３０ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラ７イーにかけ、石油エーテルおよびエーテルの３：１
混合物で溶離する。 ３３８ｍｇのｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シク
ロヘキシルメチル）−５−　［（Ｒ／Ｓ）　一ｔシクロ
プロピル−１−ヒドロキシエチル−２．２−ジメチル−
３−オキサゾリジン力ルポキシレートが無色の固体とし
て得られる：ＭＳ：３６６（Ｍ−ＣＨ，）” （２ＲＳ．３Ｒ．４Ｓ）−４−アミノ〜５−シクロへキ
シル−１．２．３−ベンタントリオールについて前述の
方法に類似する方法において、ｔーブチル（４Ｓ，５Ｒ
）−４−　（シクロヘキシルメチル’）−５−　［（Ｒ
／Ｓ）−１−シクロプロピルー１−ヒドロキシエチル−
２．２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルポキシレー
トを反応させることによって、（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ．４Ｓ
）−４一アミノ−５−シクロヘキシル−４−シクロプロ
ビル−２，３−ペンタンジオールが非晶質固体として得
られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使
用する。 実施例２５ 実施例２３に記載する方法に類似する方法において、Ｎ
−　［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル
１　ヒドロシンナムアミド］−１−（２．４−ジニトロ
フエニル）一Ｌ−ヒスチジンおよび（２Ｒ．３Ｓ）−３
−アミノ−４−シクロプロピル−１−シクロプロビル−
２−ヒドロキシ−１−ブタノンを縮合することによって
、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニ
ル）メチル１　ヒドロシンナムアミ｝’］　−Ｎ−　［
（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）　−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプ口ビル−２−ヒドロキシ−３−才キ
ソプ口ピル１１−（２．４−ジニトロフェニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド黄色固体として得られる
：ＭＳ　：　７９５　（Ｍ＋Ｈ）”出発物質として使用
したＮ−　［（Ｓ）一σ−［（ｔ−プチルスルホニル）
メチル］　ヒドロシンナムアミド］−１−（２．４−ジ
ニトロフェニル）一Ｌ−ヒスチジンは、次のようにして
調製した＝２５０ｍ＋２の塩化メチレン中の２３．３ｇ
　（５４．６ミリモル）のメチル（Ｓ）一α−［（Ｓ）
一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾールプロピオネートを、７．４
３ｍＱ　　（５４．６ミリモル）のトリエチルアミンで
処理する。引き続いて、ｌＯＯｍＱの塩化メチレン中の
９．９４ｇ　（５４．６ミリモル）の２．　４−ジニト
ロー１−フルオロベンゼンを氷で冷却しながら嫡々添加
し、そして反応混合物を室温において反応が終わるまで
撹拌し、これは４時間を要する（薄層クロマトグラ７イ
ーにより検査する）。反応混合物を通常のように仕上げ
ると、２０．５ｇ　（６２％）のＮ−　［（Ｓ）一α−
　［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナ
ムアミドｌ　−１−　（２．４−ジニトロフェニル）−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが褐色の泡、Ｒｆ値０．
４（塩化メチレンおよびメタノールの３０＝１混合物中
）として得られる：ＭＳ：６０２　（Ｍ＋Ｈ）　＋ ２　０．５　ｇ　（３　４．０　７ミリモル）のＮ−［
（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル１ヒド
ロシンナムアミｌ’ｌ　−１−　（２．４−ジニトロフ
ェニル）一Ｌ−ヒスチジンメチルエステルを、ｌ８０ｍ
Ｑのジオキサン中に溶解し、８５ｍＱ　（１７０．３４
ミリモル）の２Ｎ塩酸で処理し、引き続いて８０’Ｏに
２．５時間加熱する。通常のように仕上げそしてエーテ
ル／ヘキサンから結晶化すると、１５．７ｇ　（７８５
）のＮ−　［（Ｓ）一σ一［（１−フ゛チルスノレホニ
ノレ）メチノレ］　ヒドロシンナムアミド］　−１−　
（２．４−ジニトロフェニル）Ｌ−ヒスチジンが淡黄色
の非晶質固体として得られる：Ｒｆ値０．２（塩化メチ
レンおよびメタノールの５＝１混合物中）　、ＭＳ　：
　５８８　（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質として使用したＮ−　［（Ｓ）一α−［（（一
プチルスルホニル）メチル１　ヒドロシンナムアミＦ］
　−１　　（２．４−ジニトロフエニル）一Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルは、次のようにして調製した： ブタノン： （２ＲＳ，３Ｒ．４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキ
シル−１．２．３−ペンタントリオールの調製について
実施例２４に記載する方法に類似する方法において、（
４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−
　（シクロプロピル力ルポニル）−２．２−ジメチル−
３−オキサゾリジン力ルポキシレートから出発して，（
２Ｒ．３Ｓ）３−アミノ−４−シクロへキシルーｌ−シ
クロプロビル−２−ヒドロキシ−１−ブタノン得られる
；ＭＳ：２２６　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例２６ ２．５ｍ（２のメタノール中の６２．８ｍｇ　（０．１
ミリモル）の（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（Ｌ−プチ
ルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　−
Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロビル−２−ヒドロキシ３−才キソ
ブロビル］イミダゾールー４一グロピオンアミドおよび
０．２７ｍ（１　　（０．２ミリモル）のトリエチルア
ミンの混合物を２０時間還流加熱する。通常の仕上げ後
、得られる粗生或物をｌＯｇのシリカゲノレのクロマト
グラ７イーにかけ、塩化メチレンおよびメタノールの８
：ｌ混合物で溶離する。２８ｍｇの（Ｓ）−ａ−　［（
Ｓ）一σ−［（ｔ−プチルスルホニル）メチル］ヒドロ
シンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，．．２Ｒ，Ｅ／
Ｚ＝２：　ｌ）　−１−　（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキ
シイミノ）プロビル］イミダゾールー４一プロビオンア
ミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　６４４　
（Ｍ＋Ｈ）” 実施例２７ １ｍ（２のメタノールおよびｌｍ（２の２Ｎ塩酸中の８
　５ｍｇ　（０．１　２ミリモル）のｔ−ブチル（Ｒ）
−２−（Ｓ）一α−［　［（ｓ）−１−　［　［（ｉｓ
，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロビノレ］
カルバモイル］−２−イミダゾノレー４−イルエチル］
力ルバモイル］７エネチル］カルバモイル〕−１−ピロ
リジン力ルポキシレートの溶液を、５０℃において２時
間撹拌する。引き続いて、反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、そして水をトｌレエンとともをこ共沸的に除去する
。精製のために、残留物を２０ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィーに力）け、塩化メチレン、メタノーノレお
よびアンモニアの６５：１０：１混合物で溶離する。次
いで、生ずる５　０ｍｇの粗生戒物を塩化メチレンーメ
タノールーエーテル混合物中の再沈澱させる。 ３５ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
，３−ジヒドロキシブ口ピル］一σ一（Ｓ）一α一（Ｄ
−プロピルアミノ）ヒドロシンナムアミド］イミダゾー
ル−４−グロビオンアミドが無色の粉末として得られる
：ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例２８ 次の化合物を、実施例２７に記載する方法に類似する方
法において、調製した： ジー【−ブチルＮ　−　［（Ｓ）−１　−　（ｔ−プト
キシカルポニル）−２−　［　［（Ｓ）一α−１−［［
（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロビ
ルコカルバモイル］−２−イミダゾルー４−イルエチル
］カルバモイル］７エネチル］カルバモイル】エチル１
エチレンジカルバメートから、Ｎ２−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ４−［（Ｓ）一α−　［［（Ｓ）−１−　［［
（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）−３ーシクロブ口ピル−２．３−ジヒドロキシプロビ
ル］力ルバモイル］−２−イミダゾルー４−イルエチル
］カルバモイル］フエネチル］一Ｌ−アスパラギンが非
晶質固体として得られる：ＭＳ：６７０（Ｍ＋Ｈ）” ジーｔ−プチルＮ−　［　［　［（Ｓ）−，−　［　［
（Ｓ）−１−　［　［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３
−ジヒドロキシグロビル］力ルバモイル］一２−イミタ
ソルー４−イルエチル］力ルバモイル］７エネチル］カ
ルバモイル］メチル］エチレンジカルバメートから、（
Ｓ）一α−Ｆ（Ｓ）一σ一（２−ＥＣ２−アミノエチル
）アミノｊアセトアミド〕　ヒド口シンナムアミド］　
−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロブ口ビル−２．３−ジヒドロ
キシプ口ビル］イミダゾールー４−プロピオンアミド非
晶質固体として得られる：　ＭＳ：６　１　２　（Ｍ＋
Ｈ）＋。 実施例２９ １０ｒｒｌのメタノール中の６１０ｍｇ　（０．８ミリ
モル）の粗製（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチ
ルスルホニル）メチルＪヒドロシンナムアミド］　　−
Ｎ−　　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキン
ルメチル）−３−シクロプロピルー３−フルオロー２−
ヒドロキシプ口ピル］−１−Ｂｏｃ−イミダゾール−４
−プロピオンアミドおよびｌ　ｌＯｍｇ　（０．８ミリ
モル）の炭酸カリウムの混合物を、アルゴン雰囲気下に
室温において１時間撹拌する。引き続いて、１００ｍｇ
（１．９ミリモル）の塩化アンモニウムを添加する。こ
の混合物を室温においてさらに１５分間撹拌し、次いで
減圧下に蒸発させる。残留物を２０ｍＱの酢酸エチル中
に溶解し、そして順次にｌＯｍＱの水および１０ｍｌ２
の飽和塩化ナトリウム溶液で全体する。水性相を２０ｍ
ｆｆの酢酸エチルで２回抽出する。プールした有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。 精製のために、残留物（３　００ｍｇの泡）を５０ｇの
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メ
チレン、イソブロビルおよびアンモニアの９：１：０．
ｌ混合物で溶離する。ジオキサンから凍結乾燥後、９５
ｍｇの（Ｓ）　　ａ　　［（Ｓ）　　ａ　　［（ｔ　−
プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］
　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）　−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−３−７ルオロ
ー２−ヒドロキシブ口ピル］イミダゾール−４−プロピ
オンアミド無色の粉末として得られる：ＭＳ　：　６３
３　（Ｍ＋Ｈ）”実施例３０ 次の化合物を、実施例２９に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ
，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（．シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロビル−３−７ルオロー２−ヒドロキシプ
口ビル］−１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−グロピオン
アミドから、（Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）一σ−［（１−プ
チルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−
Ｎ−［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプ口ピル−３−７ルオロ−２−ヒ
ドロキシプロビル］イミダゾールー４−プロビオンアミ
ドが無色の非晶質固体として得られる：ＭＳ：６　３　
３　（Ｍ十Ｈ）　” （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ．
２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプ口ピル−２．３−ジヒドロキシプロビル］　　
　ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロピオンアミドか
ら、（Ｓ）−ａ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（
ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ビル］
イミダゾール−４−プロビオンアミドが非晶質固体とし
て得られる：ＭＳ：６３１　　（Ｍ十Ｈ）”（Ｓ）−Ｎ
−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アジドー１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２−ヒドロ
キシプロビル］一σ一（Ｓ）一σ一（１−プチルスルホ
ニル）メチル１ヒドロシンナムアミド］−１−Ｂｏｃ−
イミダゾールー４−プロピオンアミドから、（Ｓ）−Ｎ
−［（１５，２Ｒ，３３）−３−アジドー１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２−ヒドロキ
シプロピル］一α一（Ｓ）一σ一（ｔ−ブチルスルホニ
ル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾールー４
−プロピオンアミドが得られる：ＭＳ　：　６５６　（
Ｍ十Ｈ）”（Ｓ）一σ−し（Ｓ）一α−［（１−プチル
スルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　
［（ｔｓ，２Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシグ
ロビル］−１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロビオン
アミドから、（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチ
ルスルホニル）メチル１ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ
−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）一３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロ
キシプロビル］イミダゾール−４−プロビオンアミドが
非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　６４５　（Ｍ＋
Ｈ）＋ 実施例３ｌ ４０ｍＱのメタノール中の３７５ｍｇ　（０．３９ミリ
モル）の（Ｓ）一α−２−ペンズイミダゾール力ルポキ
シアミドーＮ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロビル］−１−トリチルイミダゾールー４
−プロビオンアミドおよび１．８ｇ　（１５．６ミリモ
ル）のピリジニウム塩酸塩の混合物を、３．５時間還流
加熱する。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして残留
物をｌｏｏｍ（２の酢酸エチルおよび５０ｍｄの水との
間で分配する。有機相をｌｏｏｍ＜１の半飽和塩化アン
モニウム溶液および１００ｍｌ２の２Ｎ重炭酸カリウム
溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
減圧下に蒸発させる。精製のために、残留物を４０ｇの
シリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩化メチレン
およびメタノールの６：ｌ混合物で溶離する。ｌｌＯｍ
ｇのＮ−［（Ｓ）−１−　［［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）　
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル
＝２．３−ジヒドロキシグロビル］カルバモイル］−２
−イミタソノレー４−イノレエチノレ］　−２−へ冫ズ
イミダゾール力ルポキシアミドが非晶質固体として得ら
れる：ＭＳ　：　５０９　（Ｍ＋Ｈ）”実施例３２ 次の化合物を、実施例３ｌに記載する方法に類似する方
法において、調製した： Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−
２，３−ジヒドロキシブロビル］カルバモイル］　−２
−　（１−トリチルイミダゾル）−４−イルエチル１イ
ンドール−２−カルボキシアミドから、Ｎ−　　［（Ｓ
）−１−　　［　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプ口ビルＪカルバモイル１−２−イミダゾル
ー４−イルエチル］インドール−２−カルポキシアミド
が非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　５０８　（Ｍ
＋Ｈ）　＋Ｎ−　［（ｓ）　−１−　Ｅ　［（Ｉｓ．２
Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロビル］カルバ
モイル］　−２−　（１−｝リチルイミダゾル）−４−
イルエチル〕−５−ヒドロキシインドール−２−カルポ
キシアミドから、Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ，
２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル１カル
バモイル］一２−イミダゾルー４−イルエチル］−５−
ヒドロキシーインドール−２−カルポキシアミドが非晶
質固体とじて得られる：ＭＳ　：　５２４　（Ｍ＋Ｈ）
”（Ｓ）一α−ペンゾチアゾール功ルポキシアミド一Ｎ
−　　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロビル］　−１−トリチルイミダゾールー４−グロ
ビオンアミドから、（Ｓ）−σ−ペンゾチアゾール力ル
ポキシアミドーＮ−［（１５，２Ｒ，３５）−１−　（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３
−ジヒドロキシグロビル］イミダゾールー４−プロビオ
ンアミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ：５２６（
Ｍ十Ｈ）” （Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒ
ドロキシブロビル］一σ−ビロールー２−カルポキシア
ミドーｌ一トリチルイミダゾール−４−プロピオンアミ
ドから、（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３３）−１−
　（シクロヘキシルメチル）−３−シクログロビル−２
，３−ジヒドロキシプ口ビル］一〇一ビロール−２−カ
ルポキシアミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ：４
　５　８　（Ｍ＋Ｈ）　” （Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−２，３−ジヒ
ドロキシプロビル］一α一（２．２−ジベンジルアセト
アミド）−１−トリチルイミダゾールー４−プａビオン
アミドから、（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−
３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロキシプロビル］
−ｒｒ−（２．２−ジペンジルアセトアミド）イミダゾ
ールー４−グロビオンアミドが非晶質固体として得られ
る：，ＭＳ　：　５　８　７　（Ｍ＋Ｈ）　”エチル（
ＲＳ）−３−　［（Ｓ）−１−　［　［（１ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ
プロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ビル１カルバモイ
ル］　−２−　（１−トリチルイミダゾル）−４−イル
エチル］−３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）一イソキリン
カノレボキシレート（１：ｌエピマー混合物）から、エ
チル（ＲＳ）−３−　［（Ｓ）−１−　［　［（ｉｓ，
．２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクログロビル−２．３−ジヒドロキシグロピノレ］カ
ノレバモイル］一２−イミダゾルー４−イルエチル］−
３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）一イソキノリン力ルポキ
シレート（ｌ：１エビマー混合物）が非晶質固体として
得られる：ＭＳ　：　５９６　（Ｍ＋Ｈ）”実施例３３ 実施例２つに記載する方法に類似する方法において、（
Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）
メチル］　ヒドロシンナムアミド］Ｎ−　［（Ｉｓ．２
Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロビル−２−ヒドロキシ−３−才キンプロビル］　−１
−　（２．４−ジニトロフエニノレ）イミダゾーノレー
４−プロビオンアミドから出発して、メタノール中で炭
酸カリウムで処理することによって、（Ｓ）一σ−［（
Ｓ）−ａ−　［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒ
ドロシンナムアミド］　一Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
−ヒドロキシ−３−オキソプロビル］イミダゾールー４
−プロビオンアミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ
　：　６２９　（Ｍ＋Ｈ）”実施例３４ ２０ｍ（２の氷酢酸中の４５０ｍｇ　（０．５７ミリモ
ル）のベンジル［［（２ｓまたはＲ，３Ｒ，４Ｓ）−４
−［（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１ープチルスルホ
ニル）メチル１　ヒドロシンナムアミド］イミダゾール
ー４−プロビオンアミドおよび９０ｍｇのパラジウム／
炭素（１０％）の懸濁液を、室温において５．５時間水
素化する。引き続いて、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ
、そして得られる残留物（４４０ｍｇ）をクロマトグラ
フィーにより精製し、塩化メチレン、メタノールおよび
アンモニアの１４０：１０：ｌ混合物で溶離する。１０
３ｍｇの（Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）−ｃｒ−　［（１−ブ
チノレスノレホニノレ）メチノレ］　ヒドロシンナムア
ミド］　−Ｎ−　　［（ｉｓ，２Ｒ）−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）−２−　［（ＳまたはＲ）−３−シク
ロプ口ピル−２−オキソー５−才キサゾリニル］−２−
ヒドロキシエチル］イミダゾールー４−プロピオンアミ
ドが非晶質固体として得られる：ＭＳ：６６０　（Ｍ＋
Ｈ）” 出発物質として使用しｔ；ベンジル［［（２Ｓｔｔこ　
は　Ｒ，　　　３Ｒ．　　　４ｓ）　　　−４−　　　
［（Ｓ）　　　一　σ　−　［（　Ｓ　）一α−［（１
−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド
１イミダゾールー４−プロビオンアミドは、次のように
して調製した：キシレート）： １５ｍＱのメタノール中の７３３ｍｇ　（２．１６ミリ
モル）のｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−（シクロヘキ
シルメチル）−２．２−ジメチル−５−　［（ＲＳ）−
２−才キシラニル］−３−オキサゾリジン力ルポキシレ
ートＪＷＯ８８／４６６４号）および２ｍ（２のシクロ
プロビルアミンの混合物を、５０゜Ｃにおいてアルゴン
雰囲気下に一夜撹拌する。その後、反応混合物を蒸発さ
せそして、エピマーの精製および分割のために、残留物
を１００ｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、
クロロホルムおよびメタノールの９８＝２混合物で溶離
する。１　８　５ｍｇの極性が低いｔ−ブチル（４Ｓ．
５Ｒ）　−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　［
（Ｓ）−２−　（シクロプロビルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン
力ルポキシレート、ＭＳ：３９　７　（Ｍ＋Ｈ）　”、
および３４１ｍｇの極性お高いｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ
）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　［（Ｒ）
−２−　（シクロプロビルアミノ）−１−ヒドロキシエ
チル］−２．２−ジメチノレ−３−オキサゾリジンカノ
レポキシレート、ＭＳ　：　３　９　７　（Ｍ十Ｈ）”
、各々は無色の油として得られる。 ５ｍ（＋の塩化メチレン中の１８０ｍｇ　（０．４５ミ
リモル）のｔ−プチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−（シクロヘ
キシルメチル）−５−　［（Ｓ）−２−（シクロプロビ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチノレ］−２．２−ジメ
チノレ−３−オキサゾリジン力ルポキシレート、０．１
２６ｍｌ　（０．９８ミリモル）のトリエチルアミンお
よび１３６ｍｇ（０．５４５ミリモル）のＮ−（ペンジ
ルオキシ力ルポニルオキシ）スクシンイミドの混合物を
室温において２時間撹拌する。引き続いて、残留物を氷
および２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、次いで各回
１５０ｍαのエーテルで３回抽出する。有機相を７０ｍ
Ｑの水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させる。２９６ｍｇのｔ−ブチル（４５，５Ｒ
）−５−　［（Ｓ）−２−［１−（ペンジルオキシ）一
Ｎ−シクロプロビルホルムアミドｊ−１−ヒドロキシエ
チル］−４−（シクロヘキシルメチル）−２．２−ジメ
チル−３−オキサゾリジンカルポキシレートが無色の油
として得られる：ＭＳ　：　５３　１　　（Ｍ＋Ｈ）”
ト： 実施例２４に記載する方法に類似する方法において、ｔ
−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−５−　［（Ｓ）−２−　Ｎ−
　（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロプ口ビルホルムアミ
ド］−１−ヒドロキシエチル］−４−　（シクロヘキシ
ルメチル）−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジンカ
ルボキシレートから、Ｂｏｃおよびイソプロビリデン保
護基をメタノール中の塩酸で切り放した後、ベンジル［
（２ＳまたはＲ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シク
ロヘキシル−２，３−ジヒドロキシペンチル］シクロプ
ロピルカルバメートが非晶質固体として得られる。 実施例２３に記載する方法に類似する方法において、（
Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）一α−（Ｓ）一
α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナ
ムアミド］イミダゾールー４−プロビオンアミドおよび
ベンジル［（２ＳまたはＲ．３Ｒ．４Ｓ）−４−アミノ
−５−シクロヘキシル−２．３−ジヒドロキシペンチル
］シクロプ口ピル力ルバメートを縮合し、引き統いて実
施例２９におけるようにして、メタノール中の炭酸カリ
ウムを使用してＢＯｃ保護基を切り放すことによって、
ベンジル［［（２ＳまたはＳ，３Ｒ，４Ｓ）−４　　　
［（Ｓ）　　ａ　　［（Ｓ）　　ａ　　［（ｔ−プチル
スルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］　イミダ
ゾールー４−プロビオンアミド−５−シクロヘキシル−
２．３−ジヒドロキシペンチル］シクロプロピル力ルバ
メートを調製した。 実施例３５ 実施例３４に記載する方法に類似する方法において、ベ
ンジル［［（２ＲまたはＳ，３Ｒ，４Ｓ）−４−　［（
Ｓ）一σ〜［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）
メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾールー４−プ
ロピオンアミド−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒド
ロキシペンチル］シクロプロビル力ルバメートを接触的
に水素化することによって、（ｓ）−ａ　　　［（Ｓ）
一σ−［（１一プチルスルホニル）メチル］ヒドロシン
ナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ）−１−　（シ
クロヘキシルメチル）−２−［（ＲまたはＳ）−３−シ
クロプ口ピル−２一オキソ〜５一才キサゾリジニル］一
２−ヒドロキシエチル］イミダゾール−４−プロピオン
アミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　６６０
　（Ｍ十Ｈ）” 出発物質として使用したべ冫ジル［［（２Ｒまたはｓ，
３Ｒ．４Ｓ）−４−　［（ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［
（ｔ−プチルスルホニル）メチルＪ　ヒドロシンナムア
ミド１イミダゾールー４−プロピオンアミド−５−シク
ロへキシル−２，３−ジヒドロキシペンチル］シクロブ
口ビノレ力ルバメートは、次のようにして調製した： （−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメ
チル”）−５−　［（Ｒ）−２−　（シクロプロピルア
ミノ）−１−ヒドロキシエチル］　−２．　２−ジメチ
ル−３−オキサゾリジン力ルポキシレートから出発して
、実施例３４　（ｂ）−　（ｃｌ）に記載する方法に類
似する方法において、Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルオ
キシを使用してペンジルオキシ力ルポニル保護基を導入
し、次いでメタノール中の塩酸を使用してＢｏｃおよび
イングロビリデン保護基を切り放すことによって、ベン
ジル［［（２Ｒまたはｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｓ）
一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチ
ノレ］ヒドロシンナムアミド１イミダゾーノレー４−プ
ロビオンアミド−５−シクロへキシル−２．３−ジヒド
ロキシペンチル］シクロプロビルカルバメートを調製し
た。 実施例３６ １５ｍｆｆのメタノール中の６０ｍｇ　（０．０９ミリ
モル）の（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）＝３−ア
ジドー１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ビル−２−ヒドロキシプ口ビル１−α一（Ｓ）一σ−［
（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロンンナムア
ミド］イミダゾールー４−グロビオンアミドおよび２　
Ｑｍｇのパラジウム／炭素（５％）の懸濁液を、室温に
おいて４時間水素化する。触媒の濾過後、残留物を減圧
下に蒸発させる。精製のために、粗生或物（４０ｍｇ）
をｌｏｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩
化メチレン、メタノールおよびアンモニアの８０＝ｌＯ
：ｌ混金物で溶離する。３　５ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−　　
［（Ｉ　Ｓ．２Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−ｌ−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２−ヒドロキ
シグロビル］一σ−（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−
４−プロビオンアミドが無色の固体として得られる：Ｍ
Ｓ：６３０　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例３７ ｌｍ＋２のメタノールおよびｌｍｌ２の２Ｎ塩酸中の９
０ｍｇ　（０．３ミリモル）の（Ｓ）−ａ−Ｅ（Ｓ）一
α−［（ｔ−プチルスルホニル）メチル］ヒドロンンナ
ムアミド］　−Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［［（４Ｒ，５
Ｓ）−５−シクロヘキシル−２．２一ジメチル−１．３
−ジオキソラン−４−イル］−２７（４−才キソシク口
ヘキシル）エチル］イミダゾールー４−プロピオンアミ
ドの溶液を、室温において３時間撹拌する。引き続いて
、反応溶液を蒸発させそして、精製のために、残留物を
２０ｇのシリカゲノレのクロマトグラフィーにか（ナ、
塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの１４：ｌ
Ｏ．１混合物で溶離する。１　３ｍｇの（Ｓ）一σ−［
（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒド
ロシンナムアミ｝’］　−Ｎ−［（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）
−３−シクロプロピルー２．３−ジヒドロキシ−１−［
（４−才キソシク口ヘキシル）メチル］プロビル］イミ
ダゾールー４−プロピオンアミド無色の固体として得ら
れる：ＭＳ　：　６８４　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）一σ−［（Ｓ）σ−［（
１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド
］　−Ｎ−　［（ｓ）−１−［　［（４Ｒ，５Ｓ）−５
−シクロへキシル−２，２−ジメチル−１．３−ジ才キ
ソラン−４−イル］一２−（４−オキソシクロヘキシル
）エチル］イミダゾールー４−プロピオンアミドは、次
のようにして調製した： １７５ｍＱのメタノール中の６５．８ｇ　（０．２２ミ
リモル）のＢｏｃ−チロシンメチルエステルおよび６．
６ｇのロジウム／アルミニウム酸化物触媒（５％）の懸
濁液を、５０°Ｃおよび４バールの水素圧において３時
間水素化する。引き続いて、触媒を濾過し、濾液を減圧
下に蒸発させそして、精製のｔこめに、残留物をｌｋｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエンお
よび酢酸エチルの４＝１混合物で溶離する。４１−９７
ｇのＢｏｃ−　［（ＲＳ）　　４−ヒドロキシシク口ヘ
キシル１アラニンメチルエステル、ＭＳ：３０２　（Ｍ
十Ｈ）”、および６．１ｇのＢｏｃ−（４オキソシク口
ヘキシル）アラニンメチルエステル、ＭＳ　：　３００
　（Ｍ＋Ｈ）”、各々が無色の油として得られる。 キシレートの合戊についてＷＯ８７／０５３０２号に記
載されている方法に類似する方法において、Ｂｏｃ−シ
クロヘキシルアラニンメチノレエステルをＢｏｃ−　［
（ＲＳ）　　４−ヒドロキシシク口ヘキシル］アラニン
で置換し、次いで実施例１６（ａ）におけるようなシク
ロプロピルマグネシウムブロミドとのグリニャール反応
およびＢｏｃおよびインブロピリデ保護基の切り放しに
よって調製した。 この化合物は、ＢＯｃ−シクロヘキシルアラニンメチル
エステルからのｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シ
クロヘキシルメチル）−５−ホルミル−２．２−ジメチ
ル−３−オキサゾリジンカルポ実施例２３に記載する方
法に類似する方法において、（Ｓ）−１−　（ｔ−ブト
キシカルボニル）一α一（Ｓ）一α−［（１−プチルス
ルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］イミダゾ
ールー４−プロビオンアミドを（ｉｓ，２Ｒ）−３−ア
ミノ−１−シクロプロビル−４−　［（ＲＳ）−４一ヒ
ドロキシシク口ヘキシル］　一１．２−７’タンジオー
ルを縮合し、引き続いてＢｏａ保護基を切り放すことに
よって、（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルス
ルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−
［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　［　［（ＲＳ）−４−
ヒドロキシシクロヘキシル］メチル］−３−シクロプロ
ビル−２．３−ジヒドロキシブ口ビル］イミダゾールー
４−グロビオンアミドが無色の固体として得られる：Ｍ
Ｓ：６　４　７　（Ｍ＋Ｈ）　” ５ｍＱのアセトン中の３００ｍｇ　（０．４６ミリモル
）の（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（ｔ−ブチルスルホ
ニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ−　
　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　　［［（ＲＳ）−４
−ヒドロキシシクロへキシル］メチル］一３−シクロプ
ロピル−２．３−ジヒドロキンプロピル］イミダゾール
ー４−プロビオンアミド、３００ｍｇ　（１．５ミリモ
ル）のｐ一トルエンスルホン酸およびｌ５ｍＱ　（１２
２ミリモル）の２．２−ジメトキシプロパンの混合物を
室温において２時間撹拌する。引き続いて、反応混合物
を氷および７０ｍＱの２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液上に注
ぎ、そして各回１５０ｍ（２の酢酸エチルで２回抽出す
る。一緒にした有機抽出液を７０ｍＱの水で洗浄し、次
いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させ
る。残留物を３０ｇのンリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの
１４＋ｌ：０．１混合物で溶離する。２　７　０ｍｇの
（Ｓ）一α一

【（Ｓ）一α−（（ｔ−プチルスルホニル
）メチル１ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｓ）
−１−［（４Ｒ．５Ｓ）−５−シクロプロビル−２．２
−ジメチル−１．３−ジオキンラン−４−イル］一２−
　［（ＲＳ）−４−ヒドロキシシクロへキシル］エチル
１イミダゾールー４−グロピオンアミドが無色の泡とし
て得られる：　ＭＳ：６　８　７（Ｍ十Ｈ）＋。 オンアミド： ５ｍＱのジメチルスルホキシド中の２　６　０ｍｇ（０
．３８ミリモル）の（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−α−［（１
−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド
］　−Ｎ−　［（ｓ）−１−　［（４Ｒ，５Ｓ）−５−
シクロプロピル−２．２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソ
ラン−４−イル］　−２−　［（ＲＳ）−４−ヒドロキ
シシクロへキシル１エチル１イミダゾールー４−グロビ
オンアミドおよび３００ｍｇ　（１．９ミリモル）のビ
リジンー二酸化イオウ錯塩の混合物を、室温において１
．５時間撹拌する。次いで、反応混合物を飽和塩化アン
モニウム溶液中に注ぎ、そして各回１５０ｒｒｌの酢酸
エチルで３回抽出する。一緒にした有機抽出液を７０ｍ
Ｑのの飽和塩化アンモニウム溶液および７０ｍｌ２の水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる
。残留物（１９０ｍｇ）を２０ｇのシリカゲルのクロマ
トグラ７イーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよび
アンモニアのｌ４：ｉ：ｏ．ｔ混合物で溶離する。９　
０ｍｇの（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルス
ルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−
　［（Ｓ）−１−　［［（４Ｒ．５Ｓ）−５−シクロプ
ロビル−２，２−ジメチル−１．３−ジオキソラン−４
一イル］　−２−　（４−オキソシク口ヘキシル）エチ
ル］イミダゾールー４−プロビオンアミドが無色の油と
して得られる：　ＭＳ：６　８　５（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３８ ２５ｍＱのジメチルホルムアミド中の３３５ｍｇ（０．
４４ミリモル）の（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−σ−［（１−
プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］
　−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒド
ロキシプロビル］　−５−ヨウドイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび７９ｍｇ　（０−　８８ミリモル
）のシアン化銅（１）の溶液を、１２０°Ｃにおいてア
ルゴン雰囲気下に一夜撹拌する。引き続いて、残留物を
３０ｍＱの塩化メチレンおよびメタノールの９５：５混
合物中に懸濁し、ジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾
過する。濾液を蒸発させそして、精製のために、残留物
を５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩
化メチレン、メタノールおよびアンモニアの１６０＝ｌ
Ｏ：ｌ混合物で溶離する。塩化メチレンーエーテル混合
物からの沈澱後、４　０ｍｇの（Ｓ）　　ａ　　［　（
Ｓ）　−ａ　−　［（ｔプチルスルホニル）メチル］　
ヒドロシンナムアミ　ド］　　−Ｎ−　　［（Ｉｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−　　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシブ口ピル１−５
−シアノイミダゾールー４−プロピオンアミドが無色の
粉末として得られる：ＭＳ　：　６５６　（Ｍ＋Ｈ）”
出発物質として使用した（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［
（１〜プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミ
ド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒ
ドロキシプロビル］　−５−ヨウドイミダゾールー４−
プロビオンアミドは、次のようにして調製した： １　０．４ｍＱ　　（２−　０８ミリモル）の０．２Ｎ
メタノール性ヨウ素溶液を２．４ｍ（２　　（０−　４
８ミリモル）の０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、０℃
において撹拌しながら、２０ｍｆｆのメタノール中の（
Ｓ）一σ−［（Ｓ）−ａ−　［（ｔ−ブチルスルホニル
）メチルＪヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（Ｉｓ，
２Ｒ，３３）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプ口ビル−２．３−ジヒドロキシプ口ビル］イミ
ダゾールー４−プロビオンアミドおよび２０ｍｌ２（４
ミリモル）の０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に
滴々添加する。無色の反応混合物をＯ　’Ｃにおいて５
分間撹拌し、次いで室温において２．５時間撹拌する。 引き続いて、この混合物を２５ｍＱの水で希釈し、そし
て各回８０ｍｆｆの酢酸エチルで２回抽出する。 一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させ
る。精製のために、残留物（７５０ｍｇ）をシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびメタ
ノールの１５：ｌ混合物で溶離する。５０４ｍｇの（Ｓ
）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メ
チル］ヒドロシンナムアミドコ一Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ
，３Ｓ）１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロビル−２．３−ジヒドロキシグロビル］　−５−ヨウ
ドイミダゾールー４−プロピオンアミド、ＭＳ　：　７
５７　（Ｍ十Ｈ）”、および３８ｍｇの（Ｓ）一α−［
（Ｓ）一α−［（（−プチルスルホニル）メチル］　ヒ
ドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ
）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ビル−２，３−ジヒドロキシブロビル］−２．５−ジョ
ウドイミダゾール−４−プロピオンアミド、ＭＳ　：　
８８３　（Ｍ＋Ｈ）”、各々が無色の固体として得られ
る。 実施例３９ １．５ｍ（２　　（２．８ミリモル）のトノレエン中の
ホスゲンを、室温において、１５ｍＱの塩化メチレン中
の１　５　０ｍｇの（Ｓ）　−ａ−［（Ｓ）　　ａ−［
（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミ
ド］　−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ．３ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒ
ドロキシプ口ビル］イミダゾール−４−プロピオンアミ
ドの溶液に添加し、そして反応溶液を３時間撹拌する。 その後、それを蒸発させそして、精製のために、残留物
をｌＯｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩
化メチレンおよびメタノールの９６：４混合物で溶離す
る。ジオキサン／ヘキサンからの凍結乾燥後、（ＩＲ，
２Ｓ）　−１−　［（Ｓ）−１−　［（Ｓ）α−［（Ｓ
）一α−［（１−プチルスルホニル）メチノレ］　ヒド
ロシンナムアミド］　−２一ンクロ”キシルエチル］−
２−シクロプロビルエチレン環状カーポ不−ト塩酸塩が
無色の粉末として得られる：ＭＳ：６５７　（Ｍ＋Ｈ）
” 実施例４０ ３ｍＱのジメチルホルムアミド中の２　０　０ｍｇ（０
．３ミリモル）の（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ［（１−プ
チルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　
−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプ口ピル−２，３−ジヒドロキ
シプロビル］イミダゾールー４−プロピオンアミドおよ
び５４３ｍｇ（３ミリモル）の三酸化イオウートリエチ
ルアミン錯塩の混合物を、室温において４８時間撹拌す
る。 次いで、最少量の可能な水中に溶解した４８０ｍｇ（５
．８ミリモル）の酢酸ナトリウムを添加し、そして反応
混合物を高真空下に蒸発させる。残留物を５ｍＱのアセ
トニトリル中で粉砕し、次いで不溶性物質を濾過し、濾
液を減圧下に蒸発させる。 得られるｔｓｄを５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル、メタノールおよび水の２５：
５：３混合物で溶離する。ジオキサン／水から凍結乾燥
後、１　５　９ｍｇの（ＩＲ，２Ｓ）　　ｌ　　　［（
Ｓ）　　１−［（Ｓ）　　ａ　　［（Ｓ）一α−［（１
−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド
コイミダゾール−４−プロピオンアミド］−２−シクロ
ヘキシルエチル］　−２−シクロプロビルエチレンジサ
ルフエートナトリウム塩（１：２）が無色の粉末として
得られる二ＭＳ　：　８０８　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例４ｌ ２０ｍｆｆの塩化メチレン中の３０４ｍｇ　（１．６ミ
リモル）のモノメチル（Ｓ）−２−アセトキシスクシネ
ート（Ｈｕａ　　Ｈｓｉｊｈ　　Ｈｓｕｈ　　Ｐａｏ　
　３８、５０２、１９８０，ＣＡ　　９４．１７４９４
０）、３３０ｍｇ　（１．６ミリモル）のジシクロへキ
シルカーポジイミド、１４μｇ　（０．４ミリモル）の
（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　　一Ｎ−［（Ｉ
ｓ，２Ｒ，３Ｓ）　　　１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシブ口ピル
］イミダゾールー４一プロピオンアミドの懸濁液を、室
温において４時間撹拌する。引き続いて、この混合物を
蒸発させ、残留物を５０ｍＣのエーテルで粉砕し、次い
で不溶性ジシクロヘキシル尿素を濾過する。エーテルの
蒸発後、得られる残留物（５００ｍｇ）を５０ｇのシリ
カゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩化メチレンおよ
びメタノールの２０：ｌ混合物で溶離する。７　６ｍｇ
の（ＩＲ，２Ｓ）−１−［（ｓ）一α−［（Ｓ）−ｔｒ
−　［（ｔ−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシン
ナムアミド］イミダゾールー４−プロピオンアミド］一
２−シクロヘキシノレエチル］−２−シクロプロビルエ
チレンビス［　（Ｓ）２−アセトキシー３−（メトキシ
力ルポニル）プロピオネートが非晶質固体として得られ
る二ＭＳ　：　９７６　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例４２ 次の化合物を、実施例４ｌに記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］Ｎ−　［（ｉｓ．２
Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−１−　
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．
３−ジヒドロキシブ口ピル］イミダゾール−４−グロピ
オンアミドおよび２−アセトキシ安息香酸から、（ＩＲ
，２３）−１−　［（Ｓ）−ａ−　［（ｓ）一σ−［（
【−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミ
ド１−２−シクロヘキシルエチル］−２−シクロプロビ
ルエチレ／ビス（０−アセトキシベンゾエート）が非晶
質固体として得られる：ＭＳ：９５６（Ｍ十Ｈ）＋ （Ｓ）　一ａ−　［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル］　ヒドロシンナムアミト］一Ｎ−　［（
ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−１−　（シクロヘキシルメチル）一３−シクロプロビ
ル−２．３−ジヒドロキンプロビル］イミダゾール−４
−プロピオンアミドおよび２−アミノ安息香酸から、（
Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−３−　［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一
α−［（１−プチノレスノレホニノレ）メチノレ１　ヒ
ドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロビオンア
ミド］一４−シクロへキシル−１−シクロプロピル−２
−ヒドロキンブチル０−アミノベンゾエートが非晶質固
体として得られる：ＭＳ　：　７５０　（Ｍ＋Ｈ）”実
施例４３ ２５ｍＱの塩化メチレン中の３　１　５ｍｇ　（０．５
ミリモル）の（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１一プチ
ルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミ　ド］　
　−Ｎ−　　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　　（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビル−２．３−ジ
ヒドロキシグロピル］イミダゾールー４−プロピオンア
ミド、０．３４５ｍＱ　＜２−　　５ミリモル）のトリ
エチルアミンおよび４２６ｍｇ　（２．５ミリモル）の
クロロ酢酸無水物の混合物を室温において２時間撹拌す
る。引き続いて、この混合物を５０ｍ４の塩化メチレン
と５０ｍｌ２の水との間で分配し、有機相を分離し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後、得られる残留
物（３５０ｍｇ）を２５ｇのシリカゲルのクロマトグラ
フィ一にかけ、塩化メチレンおよびメタノールの２０：
ｌ混合物で溶離する。３７１ｍｇの（ＩＲ．２Ｓ）−１
−　［（Ｓ）−１−　［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［
（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミ
ド］イミダゾーノレー４−グロビオンアミｌ’］−２−
シクロヘキシノレエチノレ］　−２−シクロプロビルエ
チレンビス（クロロアセテート）が泡として得られる：
ＭＳ　：　７８３　（Ｍ＋Ｈ）”１５＋ｔｌ（１７２ミ
リモル）のモルホリン中の３７１ｍｇ　（０．４７ミリ
モル）の（ＩＲ，２３）−１−［（Ｓ）−１−　［（Ｓ
）一α−［（Ｓ）−ａ−（（ｔ−プチルスルホニル）メ
チル１　ヒドロシンナムアミド］イミダゾールー４−プ
ロビオンアミド］−２−シクロヘキシルエチル］一２−
シクロプロビルエチレンビス（クロロアセテート）の溶
液を、９０’Ｃにおいて１６時間撹拌する。次いで、モ
ルホリンを減圧下に蒸発させ、残留物を１００ｍＱの酢
酸エチル中に取り、そして１００ｍＩ２の水で洗浄する
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる
。精製のために、得られる残留物を３０ｇのシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびメタ
ノールの１０：１混合物で溶離する。。ｌｏｌｍｇの（
ｌＲ，２Ｓ）−１−　［（Ｓ）−１−　［（Ｓ）一α−
［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチノレ１
ヒドロシンナムアミド］イミダゾーノレー３一プロビオ
ンアミド］−２−シクロヘキシルエチル］２−シクロプ
ロビルエチレンジー４一モルホリノアセテートが非晶質
固体として得られる：ＭＳ：７６３　［Ｍ＋Ｈ−　（Ｃ
Ｈ３）３ＣＳＯ，Ｈｌ　”実施例４４ １０ｒｒｌの塩化メチレン中の１００ｍｇ　（０．１６
ミリモル）の（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチ
ルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　　
−Ｎ−　　［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロ
キシプ口ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド、
１２６ｍｇ　（０．６３ミリモル）の２−（３−ピリジ
ル）安息香酸［Ｚ．Ｃｈｅｍ．７、２２　（１　９６７
）］　、１　９５ｍｇ（ｉｏ．’６ミリモル）の４−ジ
メチルアミノピリジンおよび２１２ｍｇ　（０．５６ミ
リモル）のＨＢＴＵの混合物を室温においてアルゴン雰
囲気下に２４時間撹拌する。引き続いて、反応混合物を
蒸発させ、そして残留物を１６０ｍＱの酢酸エチル中に
取る。酢酸エチル溶液を８０ｒ＋ｌの２Ｎ炭酸ナトリウ
ム溶液および８０ｍＱの飽和塩化アンモニウム溶液で洗
浄する。一緒にした水性相を再び各回１６０ｍ（２の酢
酸エチルで２回抽出する。 一緒にした酢酸エチル溶液を硫酸マグ不シウムで乾燥し
、そして減圧下に蒸発させる。精製のために、得られた
粗生戒物（３５０ｍｇ）を５０ｇのシリカゲルのクロマ
トグラ７イーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよび
アンモニアの２５０：ｌｏｌｌ混合物で溶離する。１　
４　０ｍｇの（ｌ　Ｒ，２Ｓ）−１−　［（Ｓ）−１’
−　［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド１イミダゾー
ルー４−プロピオンアミド−２−シクロヘキシルエチル
］−２−シクロプロピルエチレンビス［ｏ−（２−ピリ
ジル）ペンゾエートが非晶質固体として得られる：ＭＳ
：９　９　３　（Ｍ十Ｈ）　” 実施例４５ 次の化合物を、実施例４４に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉｓ
，２Ｒ，３３）−１−　（シクロヘキンルメチル）−３
−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブ口ピル］カ
ルバモイル］エチル］イミダゾールー４−プロビオンア
ミドおよび３一（３−ビリジル）プロピオン酸（Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ　　６２，１８３、１９４
１）から、（ＩＲ．２Ｓ）−１−　［（Ｓ）−１−［（
Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）
メチル］　ヒドロシンナムアミド］イミダゾーノレー４
−プロピオンアミド１−２−シクロヘキシルエチル］一
２−シクロプロビルエチレンジー３−ビリジンプ口ビオ
ネートが非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　８９７
　（Ｍ十Ｈ）” （Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（ｉｓ．
２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロビル１カル
バモイル］エチル１イミダゾールー４−プロビオンアミ
ドおよびシクロプロパンカルポン酸から、（Ｉｓ，２Ｒ
．３Ｓ）−３−［（Ｓ）一α−〔（Ｓ）一σ−［（１−
プチルスルホニル〕メチル］　ヒドロシンナムアミト１
イミダゾールー４−プロビオンアミド］　−４−シクロ
ヘキシルーｌ−シクロプロビル−２−ヒドロキシシク口
プロパン力ルポキシレート、ＭＳ＋６９　９　（Ｍ＋Ｈ
）　”、および（ＩＲ．２Ｓ）−１［（ｓ）−１−　［
（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（ｔ−７’チルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−
４−プロピオンアミド］一２−シクロヘキシルエチル］
−２−シクロブロピルエチレンジシクロプロパン力ルポ
キシレート、ＭＳ　：　７６７　（Ｍ＋Ｈ）”、各々が
非品質固体として得られる。 （Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスノレホニ
ノレ）メチノレ１　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［
（ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブロピ
ル］カルバモイル１エチル］イミダゾールー４−プロピ
オンアミドおよび３−（４−イミダゾール）ブロピオン
酸から、（ｌＲ．２Ｓ）−１　−　［（Ｓ）−１　−　
［（Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）ａ−［（ｔ−プチルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド１イミダゾーノレ
ー４−プロビオンアミＦ］−２−シクロヘキシルエチル
］　−２−シクロプロビルエチレンジイミダゾール−４
−カルポキンレート、ＭＳ　：　８７５　（Ｍ＋Ｈ）”
、および（ｉｓ，２Ｒ．３５）−３−　［（Ｓ）一σ−
［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル１ヒ
ドロシンナムアミド］イミダゾールー４−プロピオンア
ミド］−４−シクロヘキシノレ−１−シクログ口ビル−
２−ヒドロキシブチルイミダゾール−４−プロビオネー
ト、ＭＳ：７５３（Ｍ＋Ｈ）＋、各々が非晶質固体とし
て得られる。 実施例４６ １−５ｍｆ２のピリジル中の１５０ｍｇ　（０．２４ミ
リモル）の（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１ープチル
スルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミ　ド］　　
−Ｎ−　　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）　　−１−　　（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−
ジヒドロキシブロビル］イミダゾールー４−プロピオン
アミドおよび４０ｍｇ　（０．３３ミリモル）の４−ジ
メチルアミノピリジンの混合物を、室温において２４時
間撹拌する。引き続いて、反応混合物を減圧下に蒸発さ
せそして、精製のために、残留物を３５ｇのシリカゲル
のクロマトグラ７イーにかけ、塩化メチレン、メタノー
ルおよアンモニアの２００：１０：ｌ混合物で溶離する
。 ２４０ｍｇの（ＩＲ，２Ｓ）−１−　［（Ｓ）−１［（
Ｓ）　　ａ　　　［（Ｓ）−ａ　　　［（ｔ−プチルス
ルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］イミダゾ
ールー４−プロピオンアミド］−２−ンクロヘキシルエ
チル］−２−シクロプロビルエチレンジヒドロシンナメ
ートが無色の油として得られる：ＭＳ：８９５　（Ｍ＋
Ｈ）” 実施例４７ ５ｍｌ２のピリジン中の２　０　０ｍｇ　（０．３　２
ｎ＋＋２の（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチル
スルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−
　［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
口ピル］イミダゾールー４−グロビオンアミド、０．２
３ｍｌ　　（１．６ミリモル）のジｘチルクロロホス７
エートおよび５　０　ｍ　ｇ　（７）　シｊチルアミノ
ピリジンの溶液を、室温において２日間放置する。引き
続いて、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、そして残留
物を酢酸エチル中に取る。 有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで蒸発させる。精製のために、粗
生戊物（３４０ｍｇ）を５０ｇのシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびア
ンモニアの１５０：１０ｗｌ混合物で溶離する。これに
より、出発物質に加えて、３　５ｍｇの（ＩＳ，２Ｒ，
３Ｓ）−３−［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）　　ｔｒ　　　Ｅ
Ｃｔ−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムア
ミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド−４−シク
ロヘキシルーｌ−シク口プロピル−２−ヒドロキシブチ
ルジエチルホス７エートが無色の泡として得られる：Ｍ
Ｓ　：　７６７　（Ｍ＋Ｈ）”実施例４８ 実施例４７に記載する方法に類似する方法において、（
Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）
メチル］　ヒドロシンナムアミド１−Ｎ−　［（Ｉｓ．
２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブロビル］イミ
ダゾールー４−プロビオンアミドを酢酸無水物と反応さ
せることによって、（ＩＲ，２Ｓ）−１−　［（Ｓ）−
１　−　（Ｓ）−１−アセチルーσ−（Ｓ）一α−［（
１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド
Ｊイミダゾール−４−プロビオンアミド］　−２−シク
ロヘキシルエチル］−２−シクロプロピルエチレンジア
セテートが無色の固体として得られる：ＭＳ　：　７５
７　（Ｍ十Ｈ）” 実施例４９ 次の化合物を、実施例１６に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシグロピル］一１−トリチルイミダ
ゾールー４−プロピオンアミドおよび５−クロロインド
ーノレ−２一カノレポン酸から、５−クロロ一Ｎ−［（
ｓ）−１−　［　［（ＩＳ．２Ｒ，３Ｓ）　−１−　（
シクロヘキシルメチル）３−シクロプロビル−２．３−
ジヒドロキシプロビル］カルバモイル］　−２−　（１
−｝リチルイミダゾル）−４−イルエチル］インドール
−２−カルポキンアミド： （Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロブ口ピル−
２．３−ジヒドロキシグロピル］−１−トリチルイミダ
ゾールー４−グロビオンアミドおよび５−７ルオロイン
ドール−２一カルポ冫酸から、Ｎ−　　［（Ｓ）−１−
　　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３３）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシ
プ口ピル］カノレバモイル］　−２−　（１−トリチノ
レイミダゾル）−４−イルエチル］−５−フルオロイン
ドール−２−カルポキシアミド； （Ｓ）　一ａ−アミ’　　Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ
）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロブ口
ビル−２，３−ジヒドロキシプロピル１一１−トリチル
イミダゾールー４−プロビオンアミドおよび５−メチル
インドール−２−カルポン酸から、Ｎ−　［（Ｓ）　−
１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ．３３）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプ口ビル−２．３−ジヒドロキ
シプ口ビル］カルバモイル］　−２−　（１−トリチル
イミダゾル）−４−イルエチル］−５−メチルインドー
ル−２−カルポキシアミド： （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２，３−ジヒドロキシブロビル１−１−トリチルイミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよび５−メトキシイン
ドーノレ−２一カノレポン酸から、Ｎ−　　［（Ｓ）−
１−　［［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロキ
シプ口ビル１カルバモイル］−２−（＋−トリチルイミ
ダゾル）４−イルエチル］−５−メトキシインドール２
−カルポキシアミド： （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ，３３）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプ口ピル］−１−トリチルイミダ
ゾールー４−プロピオンアミドおよび３−クロロインド
ール−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７
２、６５９）から、３−クロロ一Ｎ−　［（ｓ）−１−
　［［（ＩＳ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシル
メチル）３−シクロプ口ピル−２，３−ジヒドロキシプ
口ビル］カルバモイル］　−２−　（１−トリチルイミ
ダゾル）−４−イルエチル〕インドール−２−カルボキ
シアミド； （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクログロビル−２
．３−ジヒドロキシブロピル］一１−トリチルイミダゾ
ールー４−プロピオンアミドおよび３，６−ジクロロイ
ンドール−２−カルポン酸から、３，６−ジクロ口一Ｎ
−［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２．３
ジヒドロキシプロビル］力ルバモイル］　−２−（１−
トリチルイミダゾル）−４−イルエチル］インドール−
２−カルポキシアミド； （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシブロピル］一１−トリチルイミダ
ゾールー４−プロピオンアミドおよびキノリン−２−カ
ルボン酸から、Ｎ−［（Ｓ）−１−　［［（ｉｓ．２Ｒ
．３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ
プロビルー２．３−ジヒドロキシブロビル］カルバモイ
ル］−２−（１−１リチルイミダゾル）−４−イルエチ
ル］−２−キノリンカルポキシアミド：（Ｓ）一α−ア
ミノ−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロブ口ピル−２，３−ジヒド
ロキシグロビル］一１−トリチルイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび１．４−ペンゾジオキサン−２−
カルポン酸（Ｃｈ　ｉｍ．Ｔｈｅ　ｒ．１９８４、４１
ｌ）から、（Ｓ）一α−［（ＲＳ）−１．４−ペンゾジ
オキサン−２−カルポキシアミド］　一Ｎ−　［（ＩＳ
，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）一３
−シクロプロピル−２．３−ジヒドロキシプロピル］　
−１−トリチルイミダゾールー４−プロピオンアミド； （Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２，３−ジヒドロキシプロピルＪ−ｉ一トリチルイミダ
ゾールー４−プロビオンアミドおよび（ＲＳ）−Ｂｏａ
　−　（３−ピリジル）アラニン（Ｐｈａｒｍｃｏｌｏ
ｇｙ　　１９６９、２７ｌ）から、ｔ−ブチル［（ＲＳ
）−１−　［　［（Ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ
プ口ピル−２．３−ジヒドロキシプ口ビル１カルバモイ
ル］−２−（１−トリチルイミダゾル）−４−イルエチ
ル〕力ルバモイル］−２−．（３−ピリジル）エチル］
カルバメート； 出発物質として使用した３．６−ジクロ口インドーノレ
−３一カノレボン酸は、３−クロロイントール−２−カ
ルポン酸についてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２、６
５９に記載されているようにして調製した。 実施例５０ 次の化合物を、実施例１６に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｒ）−２−アミノ”Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（メチルチオ）
一ブロピオンアミドおよびＮ−　［３−　［１−　（ｔ
−プトキシ）ホルムアミド］一３−メチルブチリル］−
３−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンから、ｔ
−ブチル［２−〔［（Ｓ）一α−［［（Ｒ）−１−　［
［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−３シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ビ
ル］力ルバモイル］−２−（メチルチオ）エチル］カル
バモイル］−ｐ−メトキシフエネチル］カルバモイル］
−１．１−ジメチル］力ルバメートが非晶質固体として
得られる：ＭＳ　：　６２　１　（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）” （Ｓ）一α−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）　一１−（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−２．３
−ジヒドロキシプロビル］−４−チアゾールグロピオン
アミド（実施例１８に記載するようにして調製した）お
よびＮ−　［３−　［１−（ｔ−ブトキジ）ホルムアミ
ド１−３−メチルブチリル］−３−（ｐ−メトキシフエ
ニル）一Ｌ−アラニンカ）ら、ｔ−ブチノレ［２−［［
（Ｓ）一σ−　　［［（Ｓ）−１−　　［［（ｉｓ，２
Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２．３−ジヒドロキシブロピル１カルバモ
イノレ］−２−（５−チアゾリノレ）エチノレ］カルバ
モイル］一ｐ−メトキシ７エネチル］カルバモイル］−
１．１−ジメチルエチル］カルバメートが無色の泡とし
て得られる：　ＭＳ：７　５　８（Ｍ＋Ｈ）＋。 （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ’−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビル
−２，３−ジヒドロキシブ口ビル１スクシンアミドおよ
び（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］　
ヒドロシンナム酸から、（Ｓ）−２　　［（Ｓ）−ａ−
　［（ｔ−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナム
アミド］Ｎｌ一［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジ
ヒドロキシグロピル１スクシンアミドが無色の泡として
得られる：ＭＳ　：　６０８　（Ｍ＋Ｈ）”出発物質と
して使用した（Ｒ）−２−アミノＮ−　［（Ｉｓ，２Ｒ
，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロビル−２．３−ジヒドロキシグロビル］　−３−
　（メチルチオ）グロビ才ンアミドは、次のようにして
調製した：実施例１８（ａ）および（ｂ）に記載する方
法に類似する方法において、（Ｒ）　−Ｂｏ　ｃ−（Ｓ
メチル）システイン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ　　１
９６７、２　６　３　２）および（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−４−シクロへキシルーｌ−シクロプロピル−１．２−
ブタンジオールを縮合することによって、ｔ−ブチル［
（Ｒ）−１−　［　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３
−ジヒドロキシプ口ビル］力ルバモイル］−２−（メチ
ルチオ）エチル〕力ルバメ−１−非晶質固体として得ら
れる：ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。引き続いて、メタノ
ール中の塩酸を使用してＢｏａ保護基を切り放すと、（
Ｒ）＝２−アミノ”Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ．３３）−１
＝（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２
．３−ジヒドロキシブ口ビル］　−３−　（メチルチ才
）プロビオンアミドが生じた。 出発物質として使用したＮ−　［３−　［１　−　（ｔ
一ブトキシ）ホルムアミド］−３−メチルブチリル］　
−３−　（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンは、
次のようにして調製した： Ｎ−［３−　［１−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド
］−３−メチルブチリル］−３−（ｐ−メトキシフエニ
ル）−Ｌ−アラニンの調製について実施例２０に記載す
る方法に類似する方法において、Ｎ−［（ペンジルオキ
シ）カルポニル］−２．３−ジメチル−β−アラニン（
欧州特許出１！ｉ（ＥＰＡ）０２３０２６６号）の代わ
りにＮ−（ｔ−ブトキシ）カルポニル］−２．３−ジメ
チルーβ−アラニンを使用することによってＮ−　［３
−　Ｎ一（ペンジルオキシ）ホルムアミド］−３−メチ
ルブチリル］−３−（ｐ−メトキンフェニル）一Ｌ−ア
ラニンを調製し、Ｎ−（ｔ−ブトキシ）カルポニル］−
２．３−ジメチルーβ−アラニンは、Ｎ−［（べ冫ジノ
レオキシ）カノレポニノレ］　−２．　　３−ジメチル
ーβ−アラニンについて欧州特許出願（ＥＰＡ）０２３
０２６６号に記載されている方法に類似する方法におい
て、ベンジルアルコールの代わりにｔ−ブタノールを使
用することによって調製した。引き統いて、塩基性加水
分解により、Ｎ−　［３−　［１−　（ペンジルオキシ
）ホルムアミド］−３−メチルブチリル］−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−Ｌ−アラニンは非晶質固体として
得られた。 出発物質として使用した（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ’−　
［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキンルメチ
ル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブロ
ビノレ１スクシンアミドは、次のようにして調製した： 実施例１８（ａ）に記載する方法に類似する方法におい
て、Ｎ−σ−Ｆｍｏ　ｃ−アスパラギンおよび（ｉｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロビル−１．２−７’タンジオールを縮合し、
次いで塩化メチレン中のピペリジンを使用してＦｍｏ　
ｃ保護基を切り放すことによって、（Ｓ）−２−アミノ
−Ｎ’−［（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキ
シグロピル］スクシンアミドが無色の固体として得られ
る：ＭＳ　：　３４２　（Ｍ＋Ｈ）”実施例５Ｉ 次の化合物を、実施例ｌ９に記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）一α−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロブ口ピル−２，３−ジ
ヒドロキシブ口ビル］イミダゾール−４−プロピオンア
ミドおよびＮ−　（４−モルホリニル力ルポニル）−Ｌ
−フェニルアラニン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８
、３１、２２７７）から、（Ｓ）−Ｎ−　［（ｉｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロビル］一α［
（Ｓ）一α−（４−モルホリンカルボキシアミド）ヒド
ロシンナムアミド１イミダゾールー４プロビオンアミド
が非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　６　２　５　
（Ｍ＋Ｈ）　”（Ｓ）一σ−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ，３
Ｓ）・−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロビル−２，３−ジヒドロキシブ口ピル１イミダゾール
ー４−プロピオンアミドおよびＮ−　［３−　Ｎ−（ペ
ンジルオキシ）ホルムアミド１−３−メチルブチリル］
−３−（ｐ−メトキシフェニル）Ｌ−アラニンから、ベ
ンジル［２−［［（Ｓ）−ａ−［［（Ｓ）一α−［　［
（Ｓ）−１−　［　［（ＩＳ，２Ｒ，３５）−１−　（
シクロヘキシルメチル）３−シクロプロビル−２，３−
ジヒドロキシグロビル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ルー４−イルエチル］カルバモイル］−ｐ−メトキシフ
ェネチル］カルバモイル］−１．１−ジメチルエチルエ
チル］カルバメートが無色の泡として得られる：ＭＳ＋
７７５　（Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）　　ａ−Ｎ　　［（Ｉｓ．２Ｒ，３３）−１−（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３
−ジヒドロキシプ口ビル］イミダゾールー４−プロピオ
ンアミドおよびＮ−　［３−［１一（ペンジルオキシ）
ホルムアミド１ブロビオニル］　−３−　（ｐ−メトキ
シフェニル）−Ｌ−アラニンから、ベンジル［２−［［
（Ｓ）一σ−［［（Ｓ）−．１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ
プロピル−２，３−ジヒドロキシプ口ピル］カルバモイ
ル］−２イミタソルー４−イルエチル］力ルバモイル］
一ｐ−メトキシフェネチル］カルバモイル］エチル］カ
ルバメートが無色の固体として得られる：ＭＳ　：　７
４７　（Ｍ十Ｈ）” （Ｓ）一α一Ｎ−［（Ｉｓ．２Ｒ．３３）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジ
ヒドロキシプロビル］イミダゾールー４−プロピオンア
ミドおよびＮ−　［６−　［１−（ペンジルオキシ）ホ
ルムアミド］ヘキサノイル］−３−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−Ｌ−アラニンから、ベンジル［５−［［（Ｓ）
一α−［［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−　（ンクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビル
−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］カルバモイル］−２
ーイミダゾルー４−イルエチル］カノレバモイル］一ｐ
−メトキシフェネチル］カルバモイル］ペンチル］カル
バメートが無色の固体として得られる：ＭＳ　：　７８
９　（Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）一α一Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）ｌ−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジ
ヒドロキシブロビル］イミダゾール−４−プロピオンア
ミドおよびＮ−［［ｐ−［１−（ペンジルオキシ）ホル
ムアミド］フエニル］アセチル］　−３−　（ｐ−メト
キシフェニル）一Ｌ−アラニンから、ｐ−［［［（Ｓ）
一α−［［（Ｓ）−１−　［　［（ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル
２．３−ジヒドロキシプロビノレ１カノレバモイル］一
２−イミタソルー４−イルエチル］カルバモイル１−ｐ
−メトキシフェネチル］カルバモイル］メチル］カルバ
ニル酸ベンジルエステルが無色の固体として得られる：
ＭＳ　：　８０９　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）一α−Ｎ−　［
（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ピル
］イミダゾールー４−プロビオンアミドおよびＮ−［［
シス／トランス−４−［１−（ペンジルオキシ）ホルム
アミド］シクロヘキシル］アセチル］−３−（ｐ−メト
キシフエニル）一Ｌ−アラニンから、ベンジルシス／ト
ランス−４−［［［（Ｓ）一σ−［［（Ｓ）−１−　［
［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１一（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロキシプロビ
ル］カルバモイル２−イミダゾルー４−イルエチル］カ
ルバモイル］一ｐ−メトキシフェネチル］カルバモイル
］メチル］シクロヘキサン力ルバメートが非晶質固体と
して得られる：ＭＳ　：　８　１５　（Ｍ十Ｈ）”（Ｓ
）一α一Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒ
ドロキシプロビル］イミダゾールー４−プロビオンアミ
ドおよびＮ−［（Ｓ）４−　Ｈ−（ペンジルオキシ）ホ
ルムアミド１−２−ヒドロキシブチリル］　−３−　（
ｐ−メｌ・キシフェニル）一Ｌ−アラニンから、ベンジ
ル［（Ｓ）３−［［（Ｓ）一α−［［（Ｓ）−１−　［
［（ＩＳ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブ口
ビル１カルバモイル１−２−イミダゾルー４−イルエチ
ル］カルバモイル］−ｐ−メトキシフェ不チルｊカルバ
モイル］−２−ヒドロキシエチル］カルバメートが無色
の泡として得られる：ＭＳ：７　７　７　（Ｍ＋Ｈ）　
” （Ｓ）　　ａ−Ｎ　　［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３
−ジヒドロキシグロビル］イミダゾーノレ−４−プロビ
オンアミドおよびＮ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブ
チリル）−３−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニ
ンから、（Ｓ）−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−
　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２
．３−ジヒドロキシプロピル］一σ一（Ｓ）一σ一（３
−ヒドロキシ−３−メチルプチルアミド）一ｐ−メトキ
シヒド口シンナムアミド１イミダゾーノレー４一プロピ
オンアミドが無色の泡として得られる：ＭＳ　：　６４
２　（Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）一α−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（ン
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−
ジヒドロキシプ口ビル］イミダゾール−４−プロピオン
アミドおよび３−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｎ−　［
３−メチル−３−（４−モルホリンカルポキシアミド）
−３−メチルブチリル］−Ｌ−アラニンから、Ｎ−［１
−［［（Ｓ）一σ−［［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ．２
Ｒ，３３）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプ口ピル−２，３−ジヒドロキシプロビル］カルバモ
イル］−２−イミダゾルー４−イルエチル］カルバモイ
ル］−ｐ−メトキシフエネチノレ］カノレバモイノレ］
−４−モノレホリンカノレポキシアミドが無色の泡とし
“Ｃ得られる：　ＭＳ　：　７　５　４（Ｍ＋Ｈ）＋。 （Ｓ）一α一Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３３）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−
ジヒドロキシブ口ピル１イミダゾールー４−プロピオン
アミドおよびＮ−［［ＩＮ−（ペンジルオキシ）ホルム
アミド］シクロプ口ビル］アセチル］−３−（ｐ−メト
キシフェニル）一Ｌ−アラニンから、ベンジル［１−［
［［（Ｓ）一σ−［［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ．２Ｒ
．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプ口ピル−２．３−ジヒドロキシブロビル〕力ルバモ
イル］−２−イミタソノレー４−イノレエチル］カルバ
モイル１−ｐ−メトキシ７エネチル］カルバモイル］メ
チノレ］シクロブロビノレ１カルバメートが無色の固体
として得られる：ＭＳ：７　７　３　（Ｍ＋＋４）　” （Ｓ）一α一Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロブ口ビル−２．３−
ジヒドロキシプロビル１イミダゾールー４−７口ビオン
アミドおよびＮ−　［（ＲＳ）３−キノクリジニル］−
３−フェニルーＬ−アラニン（ｐｅｐｔ　ｉｄｅｓ，Ｐ
ｒｏｃ．１　１ｔｈＡｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍ．１９８９
、Ｊ．Ｅ．Ｒｉｖｅｒｊ；よびＧ．Ｒ．ｍａｒｓｈａ　
１　１編、ｐ．４１１）から、（ｓ）−Ｎ−　　［（Ｉ
ｓ，２Ｒ，３３）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロビル］カ
ルバモイル］一α−［（Ｓ）−　［　［（ＲＳ）−３−
キノクリジニル］アミノ］　ヒドロシンナムアミド１イ
ミダゾールー４−グロピオンアミドが無色の固体とｑし
て得られる：　ＭＳ：６　２　１（Ｍ＋Ｈ）＋。 （Ｓ）一α−アミノＮ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
．３−ジヒドロキシグロビル］イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよび（Ｒ　Ｓ）一α−［４−　［１−　
（ペンジルオキシ）ホルムアミド］−４−メチル−２一
オキソペンチル１　ヒドロシンナム酸から、ベンジル［
（ＲまたはＳ）−５−　［［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ
．２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクログロビル−２．３−ジヒドロキシグロビル］カル
バモイル〕−２−イミタソルー４−イルエチル１カルバ
モイル］−１．１−ジメチル−３−オキソー６−フエニ
ルヘキシル］力ルバメート、ＭＳ＝７４　４　ＣＭ＋Ｈ
）　”、およびそのより極性のエピマーのベンジル［（
ＳまたはＲ）−５−　［　［（Ｓ）１−　［　［（Ｉｓ
，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプ口ビル−２，３一ジヒドロキシプ口ビル］力
ルバモイル］　−２−イミダゾルー４−イルエチル］カ
ルバモイル］１．　　エ−ジメチル−３−オキソー６−
フエニルヘキシノレ１カノレバメート、ＭＳ　：　７　
４　４（Ｍ十Ｈ）”、各々が無色の固体として得られる
。 出発物質として使用した（Ｒ　Ｓ）一α−［４一［１−
（ペンジルオキシ）ホルムアミｌ’］−４−メチル−２
一オキソベンチル］　ヒドロシンナム酸は、次のように
して調製した： Ｎ−［（ペンジルオキシ）カルボニル］　−３．３−ジ
メチルーβ−アラニン（欧州特許出願（ＥＰＡ）０２３
０２６６号）およびジエチルベンジルマロネートから、
Ｎ一保護されたケトイソエステルの調製についてＪ．ｍ
ｅｃｌ．Ｃｈｅｍ．３２、１３７８　（＋９８９）に記
載されている一般法に類似する方法に従い、（Ｒ　Ｓ）
−α−［４−［１（ペンジルオキシ）ホルムアミド］−
４−メチル−２−オキソーベンチル］ヒドロシンナム酸
を調製しＩ；、ＭＳ　：　３９８　（Ｍ＋Ｈ）”出発物
質として使用した３−（ｐ−メトキシフエニル）−Ｌ−
アラニンは、次のようにして調製しｔこ　： ド］−３ メチルブチリル］−３−（ｐ−メトキ ノレ： ４０ｍＱのアセトニトリル中のｌ．１２ｇ（４−４７ミ
リモル）のＮ−［（ペンジノレオキシ）カルポニル］−
２．３−ジメチルーβ−アラニン（欧州特許出願（ＥＰ
Ａ）０２３０２６６号）、１．１ｇ（４．４７ミリモル
）の３−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンメチ
ルエステル塩酸塩、１−　７ｇ　（４．４７ミリモル）
のＨＢＴＵおよび１．２５ｍＱ　（８．９４ミリモル）
のトリエチルアミンの懸濁液を室温において４時間撹拌
する。 ５０ｍｌ２の飽和塩化ナトリウム溶液の添加後、この混
合物を各回５０ｍＱの酢酸エチルで３回抽出する。一緒
にした有機相を順次に２Ｎ塩酸、水、５０％の炭酸水素
ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして減圧下に蒸発させる。精製のために、残留
物をシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩化メチ
レンおよびメタノールの９５：５混合物で溶離する。Ｎ
−［３−　［１−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド］
−３メチルブチリル］　−３−　（ｐ−メトキシフエニ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステルが無色の油として得
られる：ＭＳ　：　４３３　（Ｍ＋Ｈ）”８ｍＱの水中
に溶解した０、１８４ｇ　（４．３９ミリモル）の水素
化リチウム水和物を，１６ｍＱのジオキサン中の１．７
ｇ　（３．８４ミリモノレ）のＮ−　［３−［１−　（
ベンジルオキシ）ホルムアミド１−３−メチルブチリル
］−３−（ｐ−メトキシフエニル）−Ｌ−アラニンメチ
ルエステルの溶液に滴々添加する。この溶液を０°Ｃに
おいて１時間撹拌し、次いで２０ｍＱの水で処理し、そ
してエーテルで２回抽出する。水性相を６Ｎ塩酸で酸性
化し、そしてエーテルで２回抽出する。一緒にしたエー
テル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。Ｎ−　
［３−　［１−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド１−
３−メチルブチリル］３−（ｐ−メトキシフェニル）−
Ｌ−アラニンが無色の油として得られる：　ＭＳ：４　
２　９（Ｍ＋Ｈ）”。 次の化合物を、Ｎ−　［３−　［１−　（ペンジルオキ
シ）ホルムアミド１−３−メチルプチリル］＝３−（ｐ
−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンの調製について記
載する方法に類似する方法において、調製しＩ；： Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルーβ−アラニンおよび３
−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンメチルエス
テル塩酸塩を縮合させ、次いで塩基性加水分解すること
によって、Ｎ−　［３−　［１一（ペンジルオキシ）ホ
ルムアミド］グロピオニル］−３−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−Ｌ−アラニンが無色の固体として得られる：Ｍ
Ｓ：４０１（Ｍ＋Ｈ）” ６−　［１−（べ冫ジルオキシ）ホルムアミド］ヘキサ
ン酸（欧州特許出願（ＥＰＡ）０２２９６６７号）およ
び３−（ｐ−メトキシフェニル）一Ｌ−アラニンメチル
エステル塩酸塩を縮合させ、次いで塩基性加水分解する
ことによって、Ｎ−［６−　［１−　（ペンジルオキシ
）ホルムアミド］ヘキサノイル］−３−（ｐ−メトキシ
フェニル）−Ｌアラニンが無色の固体として得られる：
ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋ ［ｐ−［１−（ペンジルオキシ）ホルムアミド］フェニ
ル］酢酸［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．ｌｏｔ，１２３３　（１
９６８）］および３−（ｐ−メトキシフエニル）−Ｌ−
アラニンメチルエステル塩酸塩を縮合させ、次いで塩基
性加水分解することによって、Ｎ−［［ｐ−Ｎ−（ペン
ジルオキシ）ホルムアミド］フエニル］アセチル］−３
−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンが無色の固
体として得られる：ＭＳ　：　４６３　（Ｍ＋Ｈ）”シ
ス／トランス−４−　［１−　（ペンジルオキシ）ホル
ムアミド１シクロヘキサン酢酸［Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎ
ａｕｋ．ＳＳＳＲ．Ｋｈｉｍ．１９８０、ｌ　４　２　
６］および３−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル塩酸塩を縮合させ、次いで塩基性加水
分解することによって、Ｎ−［［シス／トランス−４−
　［１−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド］シクロヘ
キシル］アセチル］−３−（ｐ−メトキシフェニル）−
Ｌ−アラニンが無色の固体として得られる：ＭＳ：４６
９（Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）−４−　Ｈ−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド
１−２−ヒドロキシ酪酸［Ｃａｒｂｏｂｙｄｒａｔｅ　
　Ｒｅｓ．２８、２６３　（１９７３）］および３−（
ｐ−メトキシフエニル）一Ｌ−アラニンメチルエステル
塩酸塩を縮合させ、次いで塩基性加水分解することによ
って、Ｎ−　［（Ｓ）−４−　［１−　（べ冫ジノレオ
キシ）ホノレムアミド］２−ヒドロキシブチリル］　−
３−　（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−アラニンが無色
の固体として得られる：ＭＳ　：　４３　１　　（Ｍ＋
Ｈ）”β−ヒドロキシバレリン酸および３−（ｐ−メト
キシフエニノレ）一Ｌ−アラニンメチノレエステノレ塩
酸塩を縮合させ、次いで塩基性加水分解することによっ
て、Ｎ−　（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）−
３−（ｐ−メトキシフエニル）−Ｌ一アラニンが無色の
油として得られる：ＭＳ：２６９（Ｍ＋Ｈ）” ３−（４−モルホリンカルポキシアミド）−３メチル酪
酸および３−（ｐ−メトキシフエニル）一Ｌ−アラニン
メチルエステル塩酸塩を縮合させ、次いで塩基性加水分
解することによって、３−（ｐ一メトキシフェニル）−
Ｎ−　［３−メチル−３−（４−モルホリンカルポキシ
アミド）−３−メチルブチリル］−Ｌ−アラニンが無色
の泡として得られる：ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋ １−Ｎ−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド］シクロプ
ロパン酢酸および３−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−
アラニンメチルエステル塩酸塩を縮合させ、次いで塩基
性加水分解することによって、Ｎ−　［　［１−　［１
−　（ペンジルオキシ）ホルムアミド）シクロプロビル
〕アセチル］−３−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｌ−ア
ラニンが無色の固体として得られる：ＭＳ　：　４２７
　（Ｍ十Ｈ）”出発物質として使用した３−（４−モル
ホリンカルボキシアミド）−３−メチル酪酸は、Ｎ−［
（ペンジルオキシ）カルポニル］−３．３−ジメチルー
β−アラニンの調製について欧州特許出願（ＥＰＡ）０
２３０２６６号に記載されている手順に類似する手順に
従い、ベンジルアルコールの代わりにモルホリンを”使
用することによって調製した。 出発物質として使用した１−　［１−　（ペンジルオキ
シ）ホルムアミド１シクロプロパン酢酸は、Ｎ−［（ペ
ンジルオキシ）カルポニル］−３．３−ジメチルーβ−
アラニンの調製について欧州特許出願（ＥＰＡ）０２３
０２６６号に記載されている手順に類似する手順に従い
、２，２−ジメチルコハク酸の代わりに１一力ルポキシ
シクロプロパン酢酸（ｂｕ　Ｉ　ｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈ　ｉ
ｍ．Ｆ　ｒ．１９７Ｌ　　２２９０）を使用することに
よって調製した。 実施例５２ 実施例２１に記載する方法に類似する方法において、（
Ｓ）−Ｎ−　ｌ．（ｉｓ，２Ｒ．３５）−１（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒド
ロキシグロビル］一α−［（３フェニルーＬ−アラニル
）アミノ］イミダゾールー４−プロビオンアミドとの縮
合においてＢｏｃ−−Ｄ−ブロリンをＮ−ペンジルオキ
シ力ルポニルーＤ−アラニンを使用することによって、
ペンジル［（Ｒ）−１−　［［（Ｉｓ．２Ｒ．３ｓ）−
１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプ口ピル］カルバモイル］一２
−イミダゾルー４−イノレエチル］力ルバモイル］７エ
ネチル］カルバモイル］エチル］カルバメートが非晶質
固体として得られる：ＭＳ：７　１　７　（Ｍ＋Ｈ）　
” 実施例５３ 実施例ｌ９に記載する方法に類似する方法において、（
Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−お
よびＮ−Ｂｏａ−ｐ−メトキシーＬ−フェニルアラニン
を縮合することによって、（Ｓ）一α−［［（Ｓ）−１
−　［［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプ口ピル−２，３−ジヒドロキシ
プ口ピル］カルバモイル］−２−イミダゾルー４−イル
エチル］　力）１７　ｔ＜モイル］−ｐ−メトキシ７エ
ネチルＪカルバメートが無色の固体として得られる：Ｍ
Ｓ：６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。引き続いて、実施例ｌ８（ｂ
）におけるようにメタノール中の塩酸を使用してＢｏｃ
保護基を切り放すと、（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−アミ
ノ−ｐ−メトキシヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ−　
　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロビル＝２，３−ジヒドロキシグロビ
ル］イミダゾール４−プロビオンアミド塩酸塩が無色の
固体として得られる：ＭＳ　：　５４２　（Ｍ十Ｈ）＋
。さらに、実施例ｌ９におけるように、Ｎ−ペンジルオ
キシ力ルポニルーＬ−アジビン酸σ−メチルエステル［
Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２、５３４２（１９８７）］
と縮合させると、ベンジル［（Ｓ）−４［［（Ｓ）−ａ
　−　　［［（Ｓ）−１　−　　［［（Ｉｓ，２Ｒ．３
３）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ７
ロビル−２，３−ジヒドロキシグロビル］力ルバモイル
］　−２−イミダゾルー４−イルエチル］カルバモイル
］一ｐ−メトキシフェネチル］カルバモイル］−１−（
メトキシカノレボニル）ブチル］カルバメートが非晶質
固体として得られる：ＭＳ　：　８３３　（Ｍ＋Ｈ）”
実施例５４ 次の化合物を、実施例ｌに記載する方法に類似する方法
において、調製した： （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イミダゾール−４−プ
ロビオンアミドおよび（Ｓ）α−［（フェニルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナム酸（欧州特許出＠（ＥＰ
Ａ）０２３６７３４号）から、（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ
．２Ｒ．３Ｓ）−１−（ンクロヘキシルメチル）一σ−
［（Ｓ）α−［（フエニルスルホニル）メチル］　ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロビオンアミ
ドが非晶質固体として得られる：ＭＳ：５５１　　（Ｍ
十Ｈ）” （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル
−２，３−ジヒドロキシグロビル１イミダゾールー４−
プロピオンアミドおよび（Ｓ）一α−［（１−プチルス
ルホニル）メチル］　３ーチオ７エンプロビオン酸から
、（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニ
ル）メチル］−３−チオフェングロビオンアミド］　−
Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロキ
シプ口ビル］イミダゾール−４−プロビオンアミドが無
色の泡として得られる：　ＭＳ：６　３　７（Ｍ＋Ｈ）
＋。 （Ｓ）一α−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２．３−ジヒドロキシプ口ピル］イミダゾールー４−グ
ロビオンアミドおよび（Ｓ）一σ−［［（シクロプロビ
ルメチル）スルホニル］メチル］ヒドロシンナム酸から
、（Ｓ）−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビル−２，３−
ジヒドロキシブロビル］　−１７−Ｊ　　（Ｓ）一α−
［［（シクロプロピルメチル］スルホニル］メチル］　
ヒドロシンナムアミド１イミダゾールー４−プロビオン
アミドが無色の泡として得られる：ＭＳ：６２９（Ｍ十
Ｈ）″″ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ビル−
２，３−ジヒドロキシブ口ピル］一３−（メチルチオ）
グロピオンアミドおよび（Ｓ）一α−［（１−プチルス
ルホニル）メチル］ヒドロシンナム酸（欧州特許出願（
ＥＰＡ）０２３６７３４号）から、（Ｓ）一α−［（１
−プチルスルホニル）メチル］　一Ｎ−　［（Ｒ）−１
−　［［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（．シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロ
キシプロビル］力ルバモイル］−２−（メチルチオ）エ
チル］ヒドロシンナムアミドが非晶質固体として得られ
る：ＭＳ　：　６　１　１　　（Ｍ＋Ｈ）　”出発物質
として使用した（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ，
２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］−３
−（メチルチオ）プロピオンアミドは、次のようにして
調製した二実施例１　（ｇ）記載する方法に類似する方
法において、（Ｒ）　　Ｂｏｃ−（Ｓ−メチル）システ
イン（Ｊ．Ｃｈｅｍ’．Ｓｏｃ．Ｃ　　１９６７、２６
３２）および（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
シクロへキシルーｌ−シクロプ口ビル−１，２−ブタン
ジオールを縮合することによって、ｔ−ブチル［（Ｒ）
−１−　［［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロ
キシプロピル゜］カルバモイル］　−２−　（メチルチ
オ）エチル］カルバメートが非晶質固体として得られる
：ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。引き続いてメタノール中
の塩酸を使用してＢＯＣ保護基を切り放すると、（Ｒ）
−２−アミノ−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２．３
−ジヒドロキシグロビル］　−３−　（メチルチオ）プ
ロピオンアミドが生じた。 出発物質として使用した酸誘導体は、次のようにして調
製した： この化合物は、実施例ｌにおけるようにして、エチル（
Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル１−３−
チオフェンブロピオートの酵素的加水分解により調製し
、後者は欧州特許出願（ＥＰＡ）０２３６７３４号に記
載されているエチル（Ｒ　Ｓ）一σ−［（１−プチルス
ルホニル）メチル］ヒドロシンナメートの合成類似する
方法でジエチル３−チェニルメチルマロネ−ト［Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６、４４６６（１９５４）］
から出発して調製した；ＭＳ：３　１　８（Ｍ＋Ｈ）＋
。 この化合物は、実施例１　（ｄ）におけるようにして、
エチル（Ｒ　Ｓ）一α−［［（シクロプロビルメチル）
メチル］スルホニル１メチル］　ヒドロシンナメートの
酵素的加水分解により調製し、後者は欧州特許出願（Ｅ
ＰＡ）０２３６７３４号に記載されている（Ｒ　Ｓ）一
α−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナ
メートの合戊におけるようにして、ｔ−プチルチオール
をシクロプロビルメチルチオールと置換することによっ
て調製した；ＭＳ　：　２８２　（Ｍ十Ｈ）”実施例５
５ 次の化合物を、実施例４に記載する方法に類似する方法
において、調製した： （Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルポニル）α−［（Ｓ）
一α−Ｊ　　（ｔ−プチルスルホニル）メチル］　ヒド
ロシンナムアミド１イミダゾールー４−プロピオン酸お
よびｒａｃ−ｒ　ｉ　ｂｏ−３　−アミノ−ｌ−シクロ
プロビル−４−　［（シクロプロビルメチル）チオ］　
−１．２−ブタンジオールから、（Ｓ）−ａ　　　［（
Ｓ）　　　ａ　　　［（ｔ−プチルスルホニル）メチル
］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（ＩＲ．２Ｒ．３
Ｓ）−３−シクロプロビル−１−［［（シクロプロビル
メチル）チオ１メチル］−２．３−ジヒドロキシグロピ
ル］−ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−グロビオンアミ
ドおよび（Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）−ａ−　［（ｔ−プチ
ルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−
　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロプ口ビル−１−
［［（シクロプロビルメチル）チオ］メチル］−２．３
−ジヒドロキシプロビル］−１−Ｂｏｃ−イミダゾール
ー４−プロビオンアミド。 出発物質として使用したｒａｃ−ｒｉｂｏ−３−アミノ
−ｌ−シクロブ口ピル−４−　［（シクロプロビルメチ
ル）チオ］−１．２−ブタンジオールは、ｔ−ブチル（
４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−
ホルミル−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジンカル
ボキシレートの合戊についてｗｏ８７／０５３０２号に
記載されているようにして、Ｂｏｃ−シクロヘキシルア
ラニンから出発し、次いで実施例１　（ｆ）におけるよ
うなシクロプ口ピルマグネシウムプロミドとのグリニャ
ール反応およびＢｏｃおよびインブロピリデン保護基の
切り放しにより、調製した。Ｂｏｃ一シクロへキシルア
ラニンメチルエステルを置換すると、ｔ−ブチルｒａｃ
−［２　　［（シクロプロビルメチル）チオ］　−１−
　（エトキシカルポニル）エチル］カルバメートから出
発して，ｒａｃ−ｒｉｂｏ−３−アミノ−１−シクロプ
ロビルー４−　［（シクロプロピルメチル）チオ］−１
．２−ブタンジオールが無色の固体として得られる：Ｍ
Ｓ　：　２３２　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用したｔ−ブチルｒａｃ　　　［２−
［（シクロプロビルメチル）チオ］　−１−　（エトキ
シ力ルポニル）エチル］カルバメートは、次のようにし
て調製した： ３００ｍＱ．のジメチルホルムアミド中に溶解した１４
−　７ｇ　（５９ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−システ
インエチルエステルを、０°Ｃにおいて、２００ｍ（ｌ
のジメチルホルムアミド中の２．４９ｇ（６４．８ミリ
モル）の水素化ナトリウム（油中の６０％）の懸濁液に
添加し、そしてこの混合物をＯ℃において３０分間撹拌
する。引き続いて、３０ｍＱのジメチルホルムアミド中
の８．３７ｇ（６２ミリモル）のプロモメチルシク口プ
ロパンをそれに嫡々添加する。この溶液を室温において
一夜撹拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下に蒸発さ
せ、残留物をエーテルと水との間で分配し、そして水性
相をエーテルで４回抽出する。一緒にした有機相を水で
４回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させ
る。精製のために、残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１９混
合物で溶離する。８．４ｇのｔ−プチルｒａｃ−［２−
［（シクロプロビルメチル）チオ］−１−（エトキシ力
ルポニル）エチル］カルバメートが無色の油として得ら
れる：ＭＳ　：　３０４　（Ｍ＋Ｈ）　＋実施例５６ 次の化合物を、実施例４に記載する方法に類似する方法
において、調製した： （Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルポニル）一ｆｆ−［（
Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロ
シンナムアミド］イミダゾール４−プロビオン酸および
（ＩＲまたはＳ，２ＳまたはＲ．３Ｒ，４３）−４−ア
ミノ−５−シクロヘキシルーｌ−シクロプロビル−１．
２．３−ペンタントリオールから、（Ｓ）一σ−［（Ｓ
）−ａ−（（ｔ−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロ
シンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓまた
はＲ，４ＲまたはＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−４−シクロプロビル−２．３．４−｝リヒドロキシブ
チル］−１−Ｂｏａ−イミダゾールー４−プロピオンア
ミド； （Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルポニル）一σ−［（Ｓ
）一α−［（１−プチルスルホニル）メチノレ］　ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾーノレ−４−プロピオン酸
および（ｌＳまたはＲ，２５またはＲ，３Ｒ，４Ｓ）−
４−アミノ−５−シクロヘキシル−１−シクロプ口ピル
−１．２．３−ペンタントリオールから、（Ｓ）一α−
［（Ｓ）−σ−［（１−プチルスルホニル）メチル］　
ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ，３
ｓまたはＲ，４ＳまたはＲ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−４−シクロプロビル−２．３．４−トリヒドロ
キシブチル］　　　ｌ　　Ｂｏｃ−イミダゾールー４−
プロピオンアミド； （Ｓ）−　１　−　（ｔ−ブトキシカルポニル）一．ｙ
−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチノレ
Ｊヒド口シンナムアミド］イミダゾーノレー４−プロビ
オン酸および（ＩＲまたはＳ，２ＲまたはＳ，３Ｒ，４
Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロビル−１．２．３−ペンタントリオールから、（Ｓ）
一σ−［（Ｓ）−σ−［（１−プチルスルホニル）メチ
ルＪヒドロシンナムアミドｌ　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ
，３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−４−シクロブ口ビル−２．３．４−トリヒ
ドロキシプチル］１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロ
ビオンアミド： （Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）一σ一［（Ｓ
）一α−［（１−プチルスルホニル）メチノレ］　ヒド
ロシンナムアミド１イミダゾーノレー４−プロピオン酸
および（ＩｓまたはＲ，２ＲまたはＳ，３Ｒ，４Ｓ）−
４−アミノ−５−シクロへキシル−１−シクロプロピル
−１．２．３−ペンタントリ才一ルから、（Ｓ）一α−
［（Ｓ）−α−［（１−プチルスルホニル）メチル］　
ヒドロシンナムアミド〕−Ｎ−［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｒま
たはＳ，４ＳまたはＲ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−４−シクロプロビル−２．３．４−１−リヒドロキ
シブチル］　　　ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロ
ビオンアミド。 出発物質として使用した４−アミノ−５−シクログロビ
ノレ−１．２．３−ぺ冫夕冫トリオーノレは、次のよう
にして調製した： −５−［（ＲまたはＳ）一シアノヒド口キシメチノレ］
−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン力５ｍｆｆの
テトラヒド口フラン中の１．４ｇ（５ミリモル）のテト
ラエチルオルトチタネートの溶液を、１０ｍ（ｌのテト
ラヒド口７ラン中の３２５，４ｍｇ　（１ミリモル）の
（一ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメ
チル）−５−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサ
ゾリジン力ルポキシレート（Ｗ０８７／０５３０２号）
の溶液に添加する。３０分間撹拌後、２０ｍｇのシアン
化カリウム／１８−クラウン−６錯塩を添加し、次いで
５ｍＱのテトラヒドロフラン中の０、２５＋１１＜１（
２ミリモル）のトリメチルシリルシアニドの溶液を添加
する。この反応は６０分後に終わった。 反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
減圧下に蒸発させる。精製のために、粗生成物を５０ｇ
のシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、ヘキサン終
わったエーテルの３：２混合物で溶離する。得られる物
質をエーテル／ヘキサンから２回再結晶化する。こうし
て、ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シクロヘキシ
ルメチル）−５−　［（ＳまたはＲ）一シアノヒドロキ
シメチル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン力
ルポキシレートが無色の結晶として得られ、ＭＳ　：　
３　５　３　（Ｍ＋Ｈ）＋　レかしｔ−プチル（４Ｓ．
５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　ＥＣ
ＲまたはＳ）一シアノヒドロキシメチル］−’２．２−
ジメチル−３−オキサゾリジン力ルポキシレートは母液
中に濃縮された形態で存在する。 ＝２，２−ジメチノレ−３−オキサゾリジン力ルポキシ
レート： ３０ｍＱのエーテル中の２．６４ｇ　（７．５ミリモル
）のｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキシ
ルメチル）−５−　［（Ｓまタｌ；ｉ　Ｒ　）シアノヒ
ドロキシメチル］−２．２−ジメチルー３−オキサゾリ
ジン力ルポキシレートおよび１　−ブチル（４Ｓ，５Ｒ
）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　［（Ｒま
たはＳ）一シアノヒドロキシメチル］−２．２−ジメチ
ル−３一才キサゾリジンカルポキシレートの溶液を、３
５ｒｌ２のエーテル中の３．３ｒｒ＋Ｑ　（４　１．２
ミリモル）のシクロプロピルブロミドおよびｌ．Ｏｇ　
（４１．２ｇ原子）のマグネシウムから通常の方法で調
製したグリニャール試薬に、４０℃において２０分以内
に嫡々添加する。油浴の除去後、反応混合物を室温にお
いて２時間撹拌する。引き続いて、この混合物を０゜Ｃ
において３５ｍｆｆの水性クエン酸で酸性化し、そして
氷で冷却しながら１時間撹拌する。 次いで、この混合物をエーテルで抽出し、有機相を２Ｎ
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして減圧下に蒸発させる。 精製のＩ；めに、残留物を４５０ｇのシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサンおよびエーテルの４＝
１および７：３混合物で溶離する。５０　０ｍｇのｔ−
ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル
）−５−　［（ＲまたはＳ）−シクロプロビル力ルポニ
ル）ヒドロキシメチル］−２．２−ジメチル−３−オキ
サゾリジンカルポキシレートが無色の固体として得られ
る：ＭＳ：３　９　６　（Ｍ＋Ｈ）　”、および８５０
ｍｇのｔ−ブチル（４５．５Ｒ）−４−　（シクロヘキ
シルメチル）−５−　［（ＳまたはＲ）一シクロブ口ビ
ルカルポニル）ヒドロキシメチル］−２．２−ジメチル
−３−オキサゾリジン力ルポキシレートが無色の泡とし
て得られる：ＭＳ　：　３９６　（Ｍ十Ｈ）”サゾリジ
ン力ルポキシレートおよび（一ブチル（４Ｓ，５Ｒ）　
−４−　（シクロヘキシルメチル）−５ート二 ０．３ｍ（２　　（５．１６ミリモル）の酢酸を、１５
ｍＱの塩化メチレン中の３４０ｍｇ　（０．８６ミリモ
ル）の（−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シクロヘキ
シルメチル）−５−［　（ＲｔたはＳ）−シクロプロビ
ル力ルポニル）ヒドロキシメチル］一２．２−ジメチル
−３−オキサゾリジン力ルポキシレートの溶液に添加し
、この混合物を０℃に冷却し、そして６５ｍｇ　（１．
７２ミリモル）のホウ水素化ナトリウムで処理する。反
応混合物を０゜Ｃで５時間撹拌する。次いで、６．５ｍ
４の２Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液を滴々添加し、そして
反応混合物を塩化メチレン中に取る。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグ不シウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発さ
せる。精製のために、残留物を６０ｇのシリカゲルのク
ロマトグラ７イーにかけ、トルエンおよび酢酸エチルの
４＝１混合物で溶離する。９０ｍｇのｔ−ブチル（４Ｓ
，５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−　［（
ＩｓまたはＲ，２ＳまたはＲ）−２−シクロプロビル−
１，２−ジヒドロキシエチル］−２．２−ジメチル−３
−オキサゾリジン力ルポキシレートが無色の固体として
得られる：ＭＳ　：　３９８　（Ｍ＋Ｈ）”および２４
７ｍｇの【−ブチル（４３，５Ｒ）−４−（シクロヘキ
シルメチル）−５−　［（ｉｓまたはＲ，２ＲまたはＳ
）−２−シクロプロピル−１．２−ジヒドロキシエチル
］−２．２−ジメチノレ−３−オキサゾリジン力ルポキ
シレートが無色の固体として得られる：　ＭＳ：３　９
　８（Ｍ＋Ｈ）＋。 前述の方法に類似する方法において、ｔ−ブチル（４Ｓ
，５Ｒ）−４−　（．シクロヘキシルメチル）−５−　
［（ＳまたはＲ）一シクロプロビル力ルボニル）ヒドロ
キシメチル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン
力ルポキシレートから、１−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４
−　（シクロヘキシルメチル）−５−　［（ＩＲまたは
Ｓ，２ＳまたはＲ）−２−シクロプロビル−１．２−ジ
ヒドロキシエチル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾ
リジン力ルポキシレートが無色の固体として得られる：
ＭＳ　：　３９８　（Ｍ＋Ｈ）”、およびｔ−ブチル（
４Ｓ．５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−　
［（ＩＲまｌ；はＳ，２ＳまたはＲ）−２−シクロプロ
ピル−１．２−ジヒドロキシエチル］　−２．２−ジメ
チル−３−オキサゾリジンカノレボキシレートが無色の
固体として得られる：ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）” ９０ｍｇ　（０．２ミリモル）のｔ−ブチル（４ｓ，５
Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−　［（Ｉ
ｓまたはＲ，２ＲまたはＳ）−２−シクロプ口ピル−１
．２−ジヒドロキシエチル］　−２．２−ジメチル−３
−オキサゾリジン力ルポキシレートを、５ｍＱの０．３
Ｎメタノール性塩酸中で室温において３日間放置する。 次いで、この混合物を減圧下に蒸発乾固する。精製のた
めに、残留物を２５ｇのシリカゲルのクロマトグラフイ
ーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニア
の６５：１０：ｌ混合物で溶離する。４　６ｍｇの（Ｉ
ＲまたはＳ，２ＳまたはＲ．３Ｒ．４Ｓ）−４−アミノ
−５−シクロヘキシル−１−シクロプ口ビル−１．２．
３−ペンタントリオールが無色の固体として得られる：
　ＭＳ：２　５　８（Ｍ＋Ｈ）＋。 次のアミノを類似する方法において調製した：ｔ−ブチ
ル（４Ｓ，５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−
５−　［（ＩｓまたはＲ，２ＳまたはＲ）−２−シクロ
プロビル−１．２−ジヒドロキシエチル］−２．２−ジ
メチル−３−オキサゾリジンカルポキシレートから、（
ｌＳまたはＲ，２ＳまたはＲ）−４−アミノ−５−シク
ロヘキシノレ−１−シクログロビノレ−１．２．３−ペ
ンタントリオールが無色の固体として得られる：ＭＳ：
２　５　８　　（Ｍ＋Ｈ）　　” ｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチ
ル）−５−　［（ＩＲまたはＳ，２ＳまたはＲ）−２−
シクロプロピル−１．２−ジヒドロキシエチル］−２．
２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルポキシレートか
ら、（ＩＳまたはＲ，２ＲまたはＳ）−４−アミノ−５
−シクロヘキシル−１−シクロプロビル−１．２．３−
ペンタントリオールが無色の固体として得られる：ＭＳ
：２　５　８　（Ｍ＋Ｈ）　” ｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロヘキシルメ
チル）−５−　［（ＩＲまたはＳ，２ＲまたはＳ）−２
−シクロプロピル−１．２−ジヒドロキシエチル）−２
．２−ジメチル−３−オキサゾリジン力ルポキシレート
から、（ｌＲまたはＳ，２ＲまたはＳ）−４−アミノ−
５−シクロへキシル−１−シクロプ口ピル−１．２．３
−ペンタントリオールが無色の固体として得られる：Ｍ
Ｓ：２　５　８　（Ｍ＋Ｈ）　” 実施例５７ 次の化合物を、実施例ＩＯに記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）一α−［（Ｓ）−ａ−　［（ｔ−プチルスルホニ
ル）メチル〕ヒドロシンナムアミドＩＮ−　［（ＩＲ．
２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロプロビル−１−［［（シクロ
プ口ビルメチル）チオ］メチル］　−２．３−ジヒドロ
キシブロピル］−１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−プロ
ビオンアミドから、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１
−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド
］Ｎ−　［（ＩＲ．２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロプロピル
−１−［［（シクロプロビルメチル）チオ］メチル］−
２．３−ジヒドロキシブロビル］イミダゾールー４−プ
ロピオンアミドが無色の固体として得られる：ＭＳ　：
　６３５　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［
（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムア
ミト］Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロ
ピル−１−［［（シクロプロビルメチル）チオ１メチル
］−２．３−ジヒドロキシグロピル］　−１一Ｂｏｃ−
イミダゾールー４−プロピオンアミドから、（Ｓ）一α
−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］
　ヒドロシンナムアミド１Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｓ，３Ｒ
）−３−シクロブロピル−１−［［（シクロプロビルメ
チル）チオ】メチル］−２．３−ジヒドロキシグロビル
］イミダゾール−４−プロピオンアミドが無色の固体と
して得られる：ＭＳ　：　６：３！５　（Ｍ＋Ｈ）”実
施例５８ 次の化合物を、実施例ＩＯに記載する方法に類似する方
法において、調製した： （Ｓ）　−ａ−　［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル１　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（
ｉｓ，２Ｒ，３ＳまたはＲ，４ＲまたはＳ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−４−シクロプ口ビル−２．３．
４−トリヒドロキシブチル］−ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾー
ルー４−プロピオンアミ　ドから、　（Ｓ）　　一σ−
　［（Ｓ）一σ−　［（ｔ−プチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ−　　［（Ｉｓ，
２Ｒ，３ＳまたはＲ，４ＲまたはＳ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−４シクロプロピル−２．３．４−トリ
ヒドロキシプチル］イミダゾールー４−グロピオンアミ
ドが無色の固体として得られる：ＭＳ　：　６６　１　
（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｓ）−ａ−　［（ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉ
ｓ，２Ｒ，３ＳまたはＲ，４ＳまたはＲ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−４−シクロプロピル−２．３．４
−トリヒドロキシブチル］−ｌ−Ｂｏｃ−イミダゾール
ー４−プロピオンアミ　ドから、　（，Ｓ）　　一α−
　［（Ｓ）一α−　［（ｔ一プチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナムアミド１　　−Ｎ−　　［（ｉｓ，
２Ｒ，３ＳまたはＲ，４ＳまたはＲ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−４シクロプロビル−２．３．４−トリ
ヒドロキシブチル］イミダゾール−４−グロビオンアミ
ドが無色の固体として得られる：ＭＳ　：　６６　１　
　（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニノ
レ）メチル１　ヒドロシンナムアミト］Ｎ−　［（Ｉｓ
．２Ｒ．３ＲまたはＳ，４Ｒまｌ；はＳ）〜ｌ−（シク
ロヘキシルメチル）−４−シクロブ口ピル−２．３．４
−トリヒドロキシブチル］−ｌ−Ｂｏａ−イミダゾール
ー４−グロビオンアミ　ドから、　（Ｓ）−ａ　　　［
　（Ｓ）　　一α−　［（ｔ一ブチノレスノレホニノレ
）メチノレ］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（ｉ
ｓ，２Ｒ，３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−４シクログロビル−２．３．４−
トリヒドロキシブチル］イミダゾールー４−グロピオン
アミドが無色の固体として得られる：ＭＳ　：　６６　
１　（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル
）メチル１ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（ｉｓ，
２Ｒ，３ＲまたはＳ，４ＳまたはＲ）−１−（ンクロヘ
キシルメチル）−４−シクロプロビル−２．３．４−ト
リヒドロキシブチル］１−Ｂｏｃ−イミダゾールー４−
グロピオンアミ　ドから、　（Ｓ）　　一α−　［（Ｓ
）一α−　［（ｔープチルスルホニル）メチル］ヒドロ
シンナムアミド］　　−Ｎ−　　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｒ
またはＳ，４ＳまたはＲ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）一４−シクロプ口ピル−２．３．４−トリヒド口キ
シブチル］イミダゾールー４−プロピオンアミドが無色
の固体として得られる：ＭＳ：６６１（Ｍ＋Ｈ）９ 実施例５９ 次の化合物を、実施例３１に記載する方法に類似する方
法において、調製した： Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクログロビル−２
．３−ジヒドロキシグロビル１カルバモイル］　−２−
　（１−トリチルイミダゾル）−４−イルエチル］−５
−ｙルオロインドール−２−カルポキシアミドから、Ｎ
−　［（Ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
．３−ジヒドロキシプロビルｊカルバモイノレ１−２−
イミダゾルー４−イノレエチノレ］　−５−７ノレオロ
インドーノレ−２−カルポキンアミドが非晶質固体とし
て得られる：ＭＳ：５２６　（Ｍ＋Ｈ）　゛ Ｎ−　［（ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２．３−ジヒドロキシプ口ピル］力ルバモイル］　　−
２−　（１−｝リチルイミダゾル）−４−イルエチル］
　一５−メチルインドール−２−カルポキシアミドから
、Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［　［（ＩＳ，２Ｒ，３３）
−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビ
ル−２．３−ジヒドロキシプロビル］カルバモイル］−
２−イミタソルー４−イルエチル］−５−メチルインド
ール−２−カルポキシアミドが非晶質固体として得られ
る：ＭＳ：５２２（Ｍ十Ｈ）“ Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−２
，３−ジヒドロキシブロビル］カルバモイル］　　−２
−　（１−トリチルイミダゾル）−４−イルエチル１−
５−メトキシインドール−２カルポキシアミドから、Ｎ
−　［（Ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１
−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロビノレ１カノレバモイノレ〕
−２−イミダゾル４−イルエチル１−５一メトキシイン
ドール２−カルポキシアミドが非晶質固体として得られ
る：ＭＳ　：　５３８　（Ｍ十Ｈ）” ３−クロローＮ−　［（Ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ口ビル］力ルバモ
イル］　−２−　（１−１リチルイミタソル）−４−イ
ルエチル］インドール−２−カルポキシアミドから、３
−クロローＮ−［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ
）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ビル−２，３ジヒドロキシプロビル］力ルバモイル］−
２イミダゾルー４−イルエチル］インドール−２−カル
ボキシアミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　
５　４．２　（Ｍ＋Ｈ）　”３．６−ジクロローＮ−’
［（Ｓ）−１−　［　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）　−１−
　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２
．３−ジヒドロキシグロビルＪ力ルバモイル］　−２−
　（１−トｖチルイミダゾル）−４−イルエチル］イン
ドール２−カルポキシアミドから、３．６−ジクロロ−
Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビノレ
−２．３−ジヒドロキシプロビル］カルバモイル］−２
−イミタソルー４−イルエチル］インドール−２−カル
ポキシアミドが非晶質固体として得られる：ＭＳ　：　
５７６　（Ｍ＋｝ｌ）”（Ｓ）一α−ペンゾチアゾール
カルポキシアミド一Ｎ−　　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−
２，３−ジヒドロキシプ口ピル］−１−トリチルイミダ
ゾールー４−プロピオンアミドから、（Ｓ）α−ペンゾ
チアゾール力ルポキシアミドーＮ−［（Ｉｓ，２Ｒ．３
Ｓ）−１〜（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口
ビル−２．３−ジヒドロキシブロビル］イミダゾールー
４−グロピオンアミドが非晶質固体として得られる：Ｍ
Ｓ＝５２６（Ｍ十Ｈ）” Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロブロピル−
２，３−ジヒドロキシプ口ビル１カルバモイル］　　−
２−　（１−１−リチルイミダゾル）−４−イルエチル
］−２−キノリンカルポキシアミドから、Ｎ−　　［（
Ｓ）−１−　　［［（ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジ
ヒドロキシプ口ピル］カルバモイル］−２−イミダゾル
ー４−イルエチル］２−キノリンカルポキシアミドが非
晶質固体として得られる：ＭＳ　：　６　１　１　　（
Ｍ＋Ｈ）　”（Ｓ）一α−［（ＲＳ）−１．４−ペンゾ
ジオキサン−２−カルポキシアミド］　−Ｎ−　［（Ｉ
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル］
−１−トリチルイミダゾールー４−プロピオンアミドか
ら、（Ｓ）一α−　［（ＲＳ）−１．４−ペンゾジオキ
サン−２−カルポキシアミド］−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ
．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロビル−２，３一ジヒドロキンブ口ピル］−１−ト
リチルイミダゾールー４−プロビオンアミドが非晶質固
体とじて得られる：ＭＳ　：　５２７　（Ｍ＋Ｈ）”ｔ
−ブチル［（ＲＳ）−１−［［（Ｓ）−１−　［　［（
Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロブ口ピル−２．３−ジヒドロキシブ口ピル
］カルバモイル］　−２−　（トリチルイミダゾール）
−４−イルエチル］カルバモイル］　−２−　（３−ビ
リジル）エチル〕カルバメートから、ｔ−ブチル（　（
Ｒ　ｓ）　−　１−［［（Ｓ）１−　［　［（Ｉｓ，２
Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クログロピル−２．３ジヒドロキンブロビル］カルバモ
イル］　−２−イミタソルー４−イルエチル］カルバモ
イル］２−（３−ピリジル）エチル］カルバメートが非
晶質固体として得られる：　ＭＳ：６　１　３ＣＭ＋Ｈ
）“。 実施例６０ 次の化合物を、実施例３４に記載する方法に類似する方
法において、調製した： ベンジル［（Ｒまたはｓ）−５−　［　［（Ｓ）１−　
［　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロビル−２．３ジヒドロキシプ
口ピル］力ルバモイノレ］　−２−イミタソルー４−イ
ルエチル］カルバモイル］−１．１−’；メチル−３−
オキソー６−フエニルヘキシノレ］カルバメートから、
（Ｓ）一σ−　［（ＲまたはＳ）一σ一（４−アミ７−
４−メチル−２一オキソベンチル）ヒドロシンナムアミ
ド］一Ｎ−　［（ＩＳ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−２．３−ジヒ
ドロキシプロビル］カルバモイル］イミダゾールー４−
プロどオンアミドジアセテートが無色の固体として得ら
れる：ＭＳ　：　６　１　０　（Ｍ＋Ｈ）　”ベンジル
［（ＳまたはＲ）−５−　［　［（ｓ）−１−　［［（
ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロピル
］カルバモイル］　−２−イミダゾルー４−イルエチル
１カルバモイル１１．１−ジメチル−３−オキソー６−
フェニルヘキシル］カルバメートから、（Ｓ）一α−［
（ＳまたはＲ）一α一（４−アミノ−４−メチル−２一
オキソベンチル）ヒドロシンナムアミド］−Ｎ［（Ｉｓ
，２Ｒ．３５）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２．３−ジヒドロキシプロビル］力
ルバモイル１イミダゾール４−グロビオンアミドジアセ
テートが無色の固体として得られる：ＭＳ　：　６　１
　０　（Ｍ十Ｈ）　”ペンジルシス／トランス−４−［
［［（Ｓ）一σ−１−　［［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１
−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−
２．３−ジヒドロキシプロビル〕力ルバモイル］−２イ
ミタゾルー４−イルエチル１カルバモイル］ｐ−メトキ
ンフェ不チル１カルバモイル］メチル］シクロヘキサン
カルバメートから，（Ｓ）−ａ−［（Ｓ）一α−［２−
（ｐ−アミノフェニル）アセトアミド］−ｐ−メトキシ
ヒド口シンナムアミ　ド］　　−Ｎ−　　［（Ｉｓ，２
Ｒ．３Ｓ）−１−　　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプ口ピル］イミ
ダゾール−４ープロビオンアミドが無色の非晶質固体と
して得ら１・′ｌ、る　：　Ｍ　Ｓ　二　６　　７　　
５　　（Ｍ＋Ｈ）　　”ベンジル［（Ｓ）−３−　［　
［（Ｓ）一α−［［（Ｓ）−１−　　［［（ｉｓ，　　
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２．３−ジヒドロキシプ口ピル１カルバ
モイル１−２−イミダゾルー４−イル゛エチル］カルバ
モイル１−ｐ−メトキシフエネチルｊカルバモイル］２
−ヒドロキシエチル〕カルバメートから、（Ｓ）σ−［
（Ｓ）一α−［（Ｓ）−４−アミノ−２ヒドロキシブチ
ルアミド］−ｐ−メトキシヒド口シンナムアミド］　−
Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）＝１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシ
プ口ビル〕イミダゾール−４−プロピオンアミドが無色
の非晶質固体として得られる：ＭＳ：６４３　（Ｍ十Ｈ
）”ベンジル［（Ｓ）−４−　［　［（Ｓ）一σ−［［
（Ｓ）−１−　［　［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロブ口ピル２，３−ジ
ヒドロキシプロビル］カルバモイル１２−イミダゾルー
４−イルエチル］カルパモイル］−ｐ−メトキシフェネ
チル］力ルバモイル］−１−（メトキンカルボニル）ブ
チル］カルバメートから、メチル（Ｓ）−２−アミノ５
−［［（Ｓ）一ａ−　［　［（Ｓ）−１　−　［　［（
ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−ｉ−ｃシクロヘキシルメチル）−
３−シクロプロピノレ−２，３，−ジヒドロキシプ口ピ
ノレＪカノレバモイル１−２−イミダゾルー４−イルエ
チル］力ルバモイル］一ｐ−メトキシ７エネチル］カル
バモイル］バレレートジアセテートが無色の非晶質固体
として得られる：ＭＳ　：　６４３　（Ｍ＋Ｈ）”実施
例６１ 実施例１８（ｂ）に記載する方法に類似する方法におい
て、ｔ−ブチル［２−［［（Ｓ）一α［［（Ｓ）−１−
　［［１−　（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
口ビル−２．３−ジヒドロキシプロビルコ力ルバモイル
−２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル］−ｐ−メ
トキシフェネチル１カノレバモイノレ］−１．１−ジメ
チノレＪ力ルバメートから、メタノール中の塩酸を使用
してＢｏＣ保護基を切り放すことによって、（Ｓ）一α
−（３−アミノ−３−メチルプチルアミド）−Ｎ−［（
Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロブ口ピル−２．３−ジヒ
ドロキシプロビノレ］力ルバモイル］−２−（メチルチ
オ）エチル１−ｐ−メトキシヒド口シンナムアミドが無
色の固体として得られる：ＭＳ　：　６２　１　（Ｍ＋
Ｈ）” 実施例Ａ （Ｓ）一α−［（Ｓ）　　ａ−［（ｔ−プチルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［（Ｉ
ｓ．２Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−　
［（ＲまたはＳ）−３−シクロプロビル−３−オキソー
５−オキサゾリジニル］＝２−ヒドロキシエチル１イミ
ダゾールー４−プロビオンアミドの滅菌濾過した水溶液
を、防腐剤として７エノールを含有する無菌のゼラチン
溶液と、無菌条件下に加温しながら、ｌ．ＯｍＱの溶液
が次の成分を含有するように混合する： （Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（ＩＳ，
２Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−［（Ｒ
またはＳ）−３−シクロプロビルー３−オキソー５−オ
キサゾリジニル〕−２−ヒドロキシエチル】イミダゾー
ル−４−プロピオンアミ　ド　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．　　０
ｍｇゼラチン　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇフ
ェノール　　　　　　　　　　　　４．７ｍｇ蒸留水　
　十分量　　　　　　　　　１．０ｍαこの混合物を無
菌条件下に１．０ｍＱのパイアル中に充填する。 実施例Ｂ ５ｍｇの（Ｓ）一α−［（Ｓ）一α−［（ｔ一プチルス
ルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　
［（ｉｓ．２Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
２−　［（ＲまたはＳ）−３−シクロプ口ピル−３−オ
キソー５−オキサゾリジニル］−２−ヒドロキシエチル
］イミダゾールー４−プロピオンアミドを、２０ｍｇの
マンニトールを含むｌｍＱの水溶液中に溶解する。この
溶液を濾過滅菌し、そして無菌条件下に２ｍ４のアンプ
ル中に充填し、低い温度に冷却し、そして凍結乾燥する
。投与の前に、凍結乾燥物をｌｍ（２の蒸留水またはＩ
ｍｆｆの生理学的塩類溶液中に溶解する。この溶液は筋
肉内または静脈内に使用する。この配合物は、また、二
重室の注射用アンプル中に充填することができる。 実施例Ｃ ５　００ｍｇの微粉砕した（５．０μｍ）の（Ｓ）〜α
−［（Ｓ）一α−［（１−プチルスルホニル）メチル］
　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｒ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−　［（ＲまＩ；
はＳ）−３−シクロブ口ピル−３−オキソー５−オキサ
ゾリジニルＪ−２−ヒドロキシエチル］　イミダゾール
ー４−プロピオンアミドを、３．５ｍｆ２のミグリオー
ル（Ｍｙｇｌｙｏｌ）８１２および０．０８ｇのベンジ
ルアルコールの混合物中に懸濁させる。この懸濁液を投
与弁を有する容器中ｌこ充填する。５．０ｇのフレオン
（Ｆｒｅｏｎ）１２を弁を通して圧力下に容器中に充填
する。７レオンをミグリオーノレーペンジノレアノレコ
ール混合物中に震盪することによって溶解する。 このスプレー容器は、個々に適用することができる約１
００の単一の投与量を含有する。 実施例Ｄ 実施例Ａ−Ｃの手順に従う場合、次の化合物から対応す
る製剤を、同様に好ましく、調製することができる： （Ｓ）一α−　［（Ｓ）−ａ−　　Ｅ　［　［（２−ア
ミノ−１，ｌ−ジメチルエチル）スルホニル］メチル］
　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３シクロプロ
ビル−２．３−ジヒドロキシプロビルＪイミダゾール−
４−プロピオンアミドニ塩酸塩、 （Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［［（２−アミノ２−メチ
ルプロビル）スルホニル］メチル１ヒドロシンナムアミ
ド］　−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロビル−２，３−ジヒ
ドロキシブロビル］イミダゾール−４−プロビオンアミ
ドジアセテート（Ｓ）−，−　［［（Ｓ）−１−［［（
ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−Ｌ−　（シクロヘキシルメチル）
一３一シクロプロビル−２，３−ジヒドロキシプロビル
１カルバモイル］−２−イミダゾルー４−イルエチノレ
ｊカルバモイノレ］７エネチノレ１−ピペリジン力ルポ
キシレート、 （Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスノレホニ
ノレ）メチノレ〕　ヒド口シンナムアミ｝’］一Ｎ−　
［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクログ口ピル−３−７ルオロー３−ヒドロ
キシプ口ピル］イミダゾール−４一グロピオンｒミド、
および Ｎ−　［（ｓ）−１−　［［（ｌｓ，２Ｒ，３Ｓ）１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ口ピル−２，
３−ジヒドロキシグロビル］力ルバモイル１−２−イミ
ダゾルー４−イルエチル］インドール−２−カルポキシ
アミド。 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。 １）一般式 式中、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｒ２はエチル、プロビル、イソブロビル、チオアルキル
、イミダゾルー２−イル、イミダゾルー４−イル、５−
ヨードイミタソルー４−イル、５−ンアノイミダゾルー
４−イル、Ｎ−メチルイミダゾルー２−イル、Ｎ−メチ
ルイミダゾルー４−イル、Ｃ−メチル化イミダゾルー２
−イル、Ｃ−メチル化イミダゾルー４−イル、Ｎ−置換
イミダゾル−２−イル、Ｎ一置換イミダゾルー４−イル
、ピラゾル−３−イル、チアゾル−４−イル、チェンー
２−イル、エトキシ力ルポニル、アミノ力ルポニル、ア
ミノ力ルポニルメチル、ｔ−ブトキシ力ルポニルメチル
、ペンジルオキシ力ルポニルメチルまたはｔ−プトキシ
であり、 Ｒ３はインブチル、シクロヘキシルメチル、置換シクロ
ヘキシルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキ
サノイルメチル、ビシクロ［３．１．０１ヘキシルメチ
ル、ビシクロ［４．１．０１へプチルメチル、シクロア
ルキルアルキルチオメチル、ｌ，３−ジチオラン−２−
イルメチル、ｌ，３−ジチアン−２−イノレメチノレ、
ハロベンジルまｔ；はベンジルであり、Ｒ４は水素であ
り、そして Ｒ′は水素またはアルキルであり、そしてＲＳおよびＲ
７は、各々独立に、ヒドロキシ、アルキルカルポニルオ
キシ（これはアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシ力ルポニルア
ミノ、アルキルカルボニルオキシ、カルポキシ、アルコ
キシまたはヒドロキシによりーまたは多置換されていて
もよい）、またはアリールカルボニノレオキシ、アリー
ノレアノレキノレ力ルボニノレオキシ、シクロアルキル
カルポニルオキシ、ヘテロアリールアルキルカルポニル
オキシ、基−ＯＳＯ３Ｈまたは−Ｐ（ＯＲ）２であり、
ここで Ｒはアルキルまたはヒドロキシ（これは〇一保護基で保
護されている）であるか、あるいはＲ５はアミノまたは
生理学的条件下ｊこ切り放し容易な保護基で置換された
アミノであり、そして Ｒ７はヒドロキシ、アミノ、生理学的条件下に切り放し
容易な保護基で置換されたアミノまたはアジドであるか
、あるいは Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、環状〇一保護基で保
護されたヒドロキシであるか、あるいは Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、オキソ基であり、そ
して Ｒ６は水素またはフッ素であり、そしてＲ７はフッ素で
あるか、あるいは Ｒ４は水素であり、 Ｒ５はヒドロキシであり、 Ｒ６は水素であり、そして Ｒ７はアミノ、生理学的条件下に切り放し容易な保護基
で置換されたアミノ、アジドまたはフッ素であるか、あ
るいは Ｒ６およびＲ７は、各々、フッ素であるか、あるいは一
緒になってオキシイミノまたはオキソ基であり、 Ｒ８はヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル、
シクロアルキルヒドロキシメチル、シクロアルキルアミ
ノメチル、シクロアルキルカルポニルまたは基 ｐｌ＋ （ａ）　　　　　　　　　　　（ｂ） の１つであるか、あるいは ＲｔおよびＲａは、一緒になって、２−オキソー３−シ
クロアルキルーオキサゾリジン−５イルであり、そして Ａは基 （ｃ）　　　　　　　　　　　（ｄ） および−（Ｙ）．Ｚ　　　（ｅ） の１つであり、ここで Ｄはメチン基または窒素原子であり、 Ｒ５はアルキル、アリールまたはアリールアルキルであ
り、そして Ｒ”は水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキ
ルであるか、あるいは Ｒ９および、Ｒ８ａは、それらが結合する２つの原子と
一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
ケニルまたはへテロシクロアルケニルであり、 Ｒ１は水素またはアルキルであり、そして、Ｒ８２およ
びＲ口は、各々独立に、アルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキルまたは基 ＣＨ２　　Ｘ　　Ｒ”　　　（ｆ） であるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒に
なってシクロアルキルまたはへテロシクロアルキルであ
り、ただし 、Ｒ８ｌはアルキルである場合、 、Ｒ８２３よびＲＩ３は、また、アルキルであり、点線
は追加の結合を意味することができ、Ｒ１およびＲ１は
、各々、フエニル、置換フエニル、ベンジル、ナフチル
、シクロヘキシル、チェニルまたはフリルであり、そし
て ＲＩＳおよび、Ｒ８７は、各々、水素、アルコキシ力ル
ポニルアルキル、アルキル力ルポニルアルキル、シクロ
アルキル力ルポニルアルキル、ヘテロシクロアルキル力
ルポニルアルキル、アリールカルポニルアルキル、アミ
ノカルポニルアルキル、置換アミノカルポニルアルキル
、アルコキシ力ルポニルヒドロキシアルキル、アルキル
力ルポニルヒドロキシアルキル、シクロアルキルカルポ
ニルヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル力ルポ
ニルヒドロキシアルキル、アリール力ルポニルヒドロキ
シアルキル、アミノカルポニルヒドロキシアルキル、置
換アミノカノレポニルヒドロキシアノレキノレ、ジアノ
レコキシホスホルオキシアルキル、ジフェニルオキシホ
スホルオキシアルキル、アリールアルキル、アルコキシ
カルポニルアミノ、アリールアルコキシカルポニルアミ
ノ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアル
キル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルス
ルホニルアルキル、シクロアルキルアルキルスルホニル
アルキル、置換フエニルスルホニルアルキル、置換アミ
ノカルポニルオキシ、アミノアルキルカルポニルアルキ
ル、置換アミノアルキルカルポニルアルキル、ヘテロシ
クロアルキルカルボニルオキシ、グアニジニウムメチル
スルホネート、置換アミノアルキルスルホニルアルキル
または置換アミノスルホニルアルキルであり、ただしＲ
１がフェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メ
トキシフェニル、ベンジル、αナフチル、シクロヘキシ
ル、チェニルまたはフリルであるとき、Ｒ″はアルコキ
シカルポニルアミノまたはアリールアルコキシ力ルポニ
ルアミノであることができず、 ＹはＮ一末端において２と結合するＮ一および／または
σ−メチル化されていてもよいフェニルアラニン、ハロ
フエニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、チェニル
アラニン、クリルアラニン、ピリジルアラニン、チロシ
ン、０−メチルチロシン、σ−ナ７チルアラニン、ホモ
フエニルアラニンまたは２−ヒドロキシ−３ーアミノ−
４−フエニル酪酸の二価の残基であり、Ｚは水素、アシ
ルまたはｌ−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−イルであり、ｎは０または１の数であり、 Ｘは酸素またはイオウ原子または基一ＮＨであり、そし
て ＲＩｓは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルポニル
、アリールカノレポニノレまたはアリールアルキル力ル
ポニルであり、ただし、（ｉ）Ｒ’およびＲ６の各々が
水素でありかつＲ５およびＲ７が各々独立にヒドロキシ
、アルキルカルポニルオキシ（これはアミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アノレカノイルアミノ
、アルコキシカルポニルアミノ、カルポキシ、アルコキ
シまたはヒドロキシによりーまたは多置換されていても
よい）または〇一保護基であるか、あるいは一緒になっ
て環状〇一保護であるとき、Ａは基（ｃ）であり、ここ
でＲ目ハンクロヘキシル、チェニルまたハフリルであり
、および／または ＲＩ５はシクロアルキルスルホニルアルキル、シクロア
ルキルアルキルスルホニルアルキル、置換フエニルスル
ホニルアルキル、置換アミノカルボニルオキシ、アミノ
アノレキル力ノレポニルアルキル、置換アミ７カルポニ
ルアルキル、置換アミノアルキルスルホニルアルキルま
たは置換アミノスルホニルアルキル、基（ｄ）または（
ｅ）であり、ここで ｎはＯの数であるか、あるいは Ｙはチェニルアラニン、フリルアラニンまたはビリジル
アラニンであり、および／またはＺは１−アザビシク口
［２．２．２］　オクタン−３−イノレであり、および
／まｔ二はＲ２はチオアルキル、Ｎ一置換イミダゾルー
２−イルまｔ；はＮ一置換イミダゾルー４−イルであり
、および／または Ｒ３はシクロヘキシルメチル、シクロヘキセニルメチル
、シクロヘキサノイルメチル、ビシクロ［３．１．０］
ヘキシルメチル、ビシクロ［４．１．０１へプチルメチ
ル、シクロアルキノレアノレキノレチオメチノレ、１．
３−ジチオラン−２−イルメチルまたは１．３−ジチア
ン−２−イルメチルであり、および／または Ｒ８はヒドロキシメチル、シクロアルキルヒドロキシメ
チル、シクロアルキルアミノメチルまたはシクロアルキ
ル力ルポニルであり、（ｉｉ）Ｒ’８よびＲ６が水素で
あり、Ｒ５がアミノでありかつＲ７がヒドロキシ、アミ
ノまたはアジドであるか、あるいはＲ′が水素であり　
Ｒｅがヒドロキシであり、Ｒ６が水素でありかつＲ７が
アミノ、アジドまたはフッ素であるか、あるいはＲ６お
よびＲ７が各々フッ素であるか、あるいは一緒になって
オキソ基であるか、あるいはＲ′およびＲ６が一緒にな
ってオキソ基でありかつＲ６が水素またはフッ素であり
かつＲ７がフッ素であるとき、Ｒｓは基（ａ）または（
ｂ）であり、 （ｉ　ｉ　ｉ）　Ｒ”がヒドロキシメチル、アルキルヒ
ドロキシメチル、シクロアルキルヒドロキシメチル、シ
クロアルキルアミノメチルまたはシクロアルキル力ルボ
ニルであるとき、Ｒ４およびＲ６は各々水素でありそし
てＲＳおよびＲ７は各々ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ８が一緒になって２−オキソー３−シクロ
アルキルーオキサゾリジン−５−イルであるとき、Ｒ４
およびＲ６は各々水素でありモしてＲ５はヒドロキシで
あり、そして （ｉｖ）Ｒ’がシクロアルキルアミノメチルであるとき
、Ｒ１５はアルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、置換アミノ
アルキルスルホニルアルキルまたは置換アミノスルホニ
ルアルキルと異なる、 を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ
オマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジ
アステレオマーのラセミ体の混合物の形態のアミノ酸誘
導体ならびにこれらの化合物の製剤学的に有用な塩。 ２、Ｒ２はチオアルキル、アミ７カルポニルおよびアミ
ノカルポニルオキシメチル以外であり、Ｒｓはシクロア
ルキルアルキルチ才メチル以外であり、Ｒ１５および、
Ｒ８７は各々シクロアルキルスルホニル、シクロアルキ
ルアルキルスルホニルアルキル、１１１％フエニルスル
ホニルアルキルおよびアミノアルキル力ルポニルアルキ
ル以外であり、Ｙはビリジルアラニン以外であり、そし
て２は１ーアザビシク口［２．２．２１オクタン−３−
イル以外である、上記第１項記載の化合物。 ３、、Ｒ８は水素であり、Ｒ２はイミダゾル−２一イル
、イミダゾルー４−イル、チアゾル−４−イル、アミノ
カルポニルまたはアミノカルボニルメチルであり、Ｒ３
はシクロヘキシルメチル、置換シクロヘキシルメチルま
Ｉ；はシクロヘキセニルメチルであり、Ｒ′およびＲ６
は各々水素であり、Ｒ５はヒドロキシ、アミノまたはア
ミノによりー置換されたアルキル力ルポニルオキシであ
り、Ｒ７はヒドロキシ、アミノ、アミノにより一置換さ
れたアノレキノレカノレボニノレオキシ、アジドまたは
フッ素であり、そしてＲ８はアルキルヒドロキシメチル
、シクロアルキルヒドロキシメチルまたは基（ｂ）であ
るか、あるいはＲ７およびＲ６は一緒になって２−オキ
ソー３−シクロアルキルーオキサゾリジン−５−イルで
あり、Ａは基（Ｃ）または（ｅ）であり、Ｒ１は水素で
あり、そして、Ｒ８２および、Ｒ８３は各々アルキルで
あるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒にな
ってシクロアノレキノレであり　、Ｒ８番は７エニノレ
または置換フエニルであり、Ｒ１５はアルキル力ルポニ
ルアルキル、ヘテロシクロアルキル力ルポニルアルキル
、置換アミノカルポニルアルキル、アルキルスルホニル
アルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、シクロ
アルキルアルキルスルホニルアルキル、置換アミノアル
キルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアノレキノレカ
ノレポニノレオキシ、アミノアノレキノレスルホニルア
ルキルまたは置換アミノスルホニルアルキルであり、Ｙ
はＮ末端においてＺと結合するフェニノレアラニンまｔ
二はＯ−メチノレチ口シンの二価の残基であり、モして
２は基Ｒ″一ＣＯ−であり、ここでＲ“は非置換もしく
は置換の、ＩＯ個までの炭素原子を有し、ヒドロキシお
よび／またはアミノにより官能化されていてもよい、飽
和脂肪族炭化水素残基、モノアルキル、ジアルキルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、アルコキシ力ルポニルアミノ
、アリールアルコキシカルポニルアミノまＩ；は置換ア
ミノカルポニルまたは非置換もしくは置換の、１８個ま
での炭素原子を有するヘテロ芳香族炭化水素残基、こと
にプロリン、ピログルタミン酸、α−メチルアラニン、
アミノエチルグリシン、Ｄ−アラニン、β−アラニンま
たはβ．，β−ジメチルアラニンのカルポキシル基を経
て結合したー価の残基である、上記第ｌまたは２項記載
の化合物。 ４、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はイミダゾル−４−イルで
あり　Ｒ３はシクロヘキシルメチルまたは４．４−ジフ
ル才口シクロヘキシルメチルであり、Ｒ′およびＲ６は
各々水素であり　Ｈ６およびＲ７は各々ヒドロキシまた
はアミノメチルカルボニルオキシであり　Ｒ８は基（ｂ
）であり　Ｒ目は水素であり、Ｒ１２およびＲ”はそれ
らが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロビルま
たはシクロブチルであり、Ｒ目はフエニルであり、そし
てＲＩＳはＣ．−Ｃ，アルキルカルボニルメチル、ヘテ
ロンクロアルキル力ルポニルメチル、置換アミノカルボ
ニルメチル、Ｃ．−Ｃ，アルキルスルホニルメチル、Ｃ
，−Ｃ，シクロアルキルスルホニルメチル、Ｃ　，−　
Ｃ　６シクロアルキル−Ｃ．−Ｃ，アルキルスルホニル
メチル、置換アミノ−Ｃ，−Ｃ４アルキルカルポニルメ
チル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ
−Ｃ．−Ｃ，アルキルスルホニルメチルまたは置換アミ
ノ−Ｃ．−Ｃ４アルキルスルホニルである、上記第１〜
３項のいずれかに記載の化合物。 ５、（Ｓ）一α−［（Ｓ）　−ａ　−　［　［　［（２
　−アミノ−ｌ，ｌ−ジメチルエチル）スルホニル］メ
チル］　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［（Ｉｓ，
２Ｒ．３５）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプ口ピル−２．３−ジヒドロキシグロピル］イミ
ダゾール−４−プロビオンアミドニ塩酸塩。 ６、（Ｓ）一α−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル〕　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（
Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブロビル
］−５−シアノイミダゾール−４−プロビオンアミド。 ７、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホ
ニル）メチル１　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（
１５，２Ｒ，３３）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロビル−１−［（４．４−ジフルオロシ
ク口ヘキシル）メチル］　−２．３−ジヒドロキシグロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド。 ８、（Ｓ）一α−〔（Ｓ）一α−［［（ｔ−プチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］Ｎ−　［（
Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロプロビル−１−（ｐ−
フルオロベンジル）−２．３−ジヒドロキンプロビル］
イミダゾール−４−プロピオンアミド。 ９、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−ａ−［　［（２−アミノ−
２−メチルプロビル）スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナムアミド］　　　Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２
，３−ジヒドロキシグロビル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドジアセテート。 ＩＯ、　（ｓ）−　　［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ア
ジドー１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２−ヒドロキシプロピル］一α［（α）−（１−
プチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］
イミダゾールー４−プロビオンアミド、（Ｓ）一α−［
（Ｓ）一σ−［（１−プチルスルホニル）メチル］　ヒ
ドロシンナムアミド］　−Ｎ−　　［（Ｉｓ，２Ｒ）　
−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−　［（Ｒまた
はＳ）−３−シクロプロビル−２−オキンー５−才キサ
ゾリジニル］−２−ヒドロキシエチル１イミダゾールー
４−グロピオンアミド、（Ｓ）−α−　［（Ｓ）−１−
　［　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキ
シプロビノレ１カルバモイノレ１−２−イミタソルー４
−イルエチル］カルバモイル］フェネチルーｌ−ピベリ
ジン力ルポキシレート、（Ｓ）一α−［（Ｓ）−１−　
［［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシブ
ロビル］カルバモイル］−２−イミダゾルー４−イルエ
チル１カルバモイル］フエネチルー４−モルホリンカル
ポキシレート、ｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［　［（Ｓ）
一σ−［（Ｓ）−１−　［ｆ（１５．２Ｒ，３３）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロブ口ビル−２
．　３−ジヒドロキシプ口ビル〕カルバモイル１−２−
イミダゾルー４−イルエチル〕カルバモイル〕フェネチ
ル］力ルバモイル］　−１−ピロリジンカノレポキシレ
ート、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−［（１−プチルスル
ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−　［
（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−３−シクロプロビル−３−７ルオロー２−ヒドロキシ
グロビル１イミダゾールー４−プロビオンアミド、ｔ−
ブチルＮ−［（Ｓ）　−ａ　−　［（Ｓ）−１　−　［
　［（ＩＳ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメ
チル）３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ口
ビル１カルバモイル］−２−イミタソルー４一イルエチ
ル］カルバモイル〕フェネチル］カルバモイル］−１−
メチルエチル］カルバメート、ジーｔ−ブチルＮ　　［
（Ｓ］　−１−（ｔ−ブトキシ力ルボニル）−２−　［
　［（Ｓ）一α−［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ．２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクログロ
ビル−２．３−ジヒドロキシグロピルＪカルバモイル］
一２−イミダゾル−４−イルエチルコカルバモイル］７
エネチルＪ力ルバモイルコエチル］エチレンジカルバメ
ート、　（Ｓ）一σ−　［（Ｓ）一α−　［（七一プチ
ルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド１　　
　Ｎ　　　［（Ｉｓ，２Ｒ．３ＲＳ）　　　ｌ　−　　
（シクロヘキシルメチル）−２．３．４−１−リヒドロ
キシブチル］イミダゾール−４−プロビオンアミド、　
（Ｓまｔ二はＲ）−２−　［　　［（ｓ）−１−　　［
　　［（Ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプ口ピル−２．３−ジヒドロキシ
プ口ビノレ］カノレバモイル］−２−イミダゾノレー４
−イルエチル］カルバモイル］　−３−フェニルプロパ
ンスルホン酸グアニジン塩、’；−ｔ−７’チルＮ−　
［　［　［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−１−　［［（ｉｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−３−
ンクロブロビル−２．３−ジヒドロキシグロピル］カノ
レバモイル］一２−イミダゾル−４−１ルエチノレｊカ
ルバモイル〕７エネチル１カノレパモイノレフメチノレ
〕エチレンジカルバメート、Ｎ−　［（Ｓ）−１−　［
［（Ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−ｌ−（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシプロピ
ル１カルバモイル］−２−イミダゾルー４−イルエチル
］インドーノレ−２−カノレボキシアミド、（Ｓ）−Ｎ
−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロビル−２．３−ジヒドロキシ
グロピル〕−α一（２．２−ジベンジルアセトアミド）
イミダゾールー４−プロピオンアミド、（Ｓ）一α−　
［（Ｓ）一σ−　［２−［（２−アミノエチル）アミノ
］アセトアミド］ヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ−　
　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ビル１イミダゾールー４−グロビオンアミド、Ｎ−　［
（Ｓ）−１−　［［（ｉｓ，２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプａピル−２，３−
ジヒドロキシブロビル］−２−イミダゾルー４−イルエ
チル］−２−ペンズイミダゾールカルポキシアミドまた
は（Ｓ）一α−［（Ｓ）−ａ−　［（ｔ−プチルスルホ
ニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（
ｉｓ．２Ｒ，３ＲまたはＳ，４ＲまたはＳ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２．３．４−トリヒドロキシヘ
キシル］−４−プロビオンアミド。 ＩＬ治療学的に活性な物質として使用するための上記第
１〜１０項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体。 ｌ２、高血圧および心不全の制御または予防において使
用するだめの上記第１〜１０項のいずれかに記載のアミ
ノ酸誘導体。 ｌ３、工程： ａ）一般式 式中、 、Ｒ８，　Ｒ２　　Ｒ３　　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲａは上記第１項記載の意味を有する、の化合物を
、基 （ｃ）　　　　　　　　　　　　（ｄ）または−（Ｙ）
，Ｚ　　　（ｅ） 式中、 Ｒ１４、、Ｒ８５、、Ｒ８６、ＲＩ７、Ｙ，Ｚ，ｎおよ
び点線は上記第ｌ項記載の意味を有する、を生ずるアシ
ル化剤と反応させるか、あるいはｂ）一般式 式中、 Ｒ３Ｒ４、ＲＳＲ６、Ｒ　’オＪ：　Ｕ　Ｒ　’ＬＬ上
記Ｍｌ項記載の意味を有する、 の化合物を、一般式 式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記第１項記載の意味を有する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
いは Ｃ）式中、Ａが基（ｅ）であり、モして２がカルポキシ
ル基を介して結合するアミノ酸の一価の残基であり、そ
して残りの記号が上記第１項記載の意味を有する、式Ｉ
の化合物を調製するため、式中、Ｚが水素であり、そし
て残りの記号が上記第１項記載の意味を有する、式Ｉの
化合物をアミノ酸と反応させるか、あるいは ｄ）式中％Ｒ’および／またはＲ７がアミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、
アルコキシカルボニルオキシ、カルポキシ、アルコキシ
またはヒドロキシによりーまたは多置換されていてもよ
いアルキル力ルポニルオキシであるか、あるいはアリー
ルカルポニノレオキシ、アリールアルキノレカノレボニ
ルオキシ、シクロアルキル力ルポニルオキシ、ヘテロア
リールアルキルカルポニルオキシ、基−ＯＳＯ，Ｈまた
は−ｐｏ　（ＯＲ）！であり、ここでＲがアルキル、ま
たは〇一保護基で保護されたヒドロキシまたは生理学的
条件下に容易に切り放し可能な保護基により置換された
アミノであるか、あるいは一緒になって環状〇一保護基
で保護されたヒドロキシであり、そして残りの記号が上
記第１項記載の意味を有する、式Ｉの化合物を調製する
ため、式中、Ｒゝおよび／またはＲｙがヒドロキシまた
はアミノであり、そして残りの記号が上記第ｌ項記載の
意味を有する、式Ｉの化合物を、アミノ、モノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アル
コキシ力ルポニルアミノ、アルキルカルポニルオキン、
カルボキシ、アルコキシまたはヒドロキシによりーまた
は多置換されていてもよいアルカノイル化剤、アロイル
化剤、アリールアルカノイル化剤、シクロアルカノイル
化剤またはへテロアリールアルカノイル化剤、硫酸化剤
またはホスホリル化剤と、あるいはＮ−および／または
〇一保護基または環状〇一保護基を形戊する化合物と反
応させるか、あるいは ｅ）式中、Ｒ２がＮ一置換の、Ｃ−メチル化されていて
もよいイミダゾル−２−イルまたはＮ−置換の、Ｃ−メ
チル化されていてもよいイミダゾルー４−イルであり、
そして残りの記号が上記第１項記載の意味を有する、式
！の化合物を調製するため、式中、Ｒ２がＣ−メチル化
されていてもよいイミダゾル−２−イルまたはＣ−メチ
ル化されていてもよいイミダゾルー４−イルであり、そ
して残りの記号が上記第ｌ項記載の意味を有する、式Ｉ
の化合物を、適当なアシル化剤、アルキル化剤、アリー
ルアルキル化剤またはアリール化剤と反応させるか、あ
るいは ｆ）式中、Ａが遊離アミノ基を含有しおよび／またはＲ
２がイミダゾル−２−イル、イミダゾル４−イル、Ｃ−
メチル化イミダゾルー２−イル、Ｃ−メチル化イミダゾ
ル−４−イルまたはビラゾル−３−イルでありおよび／
またはＲ′および／またはＲ７がアミノでありおよび／
またはＲ６が第一アミノ基または第ニアミノ基を含有し
、そして残りの記号が上記第１項記載の意味を有する、
式Ｉの化合物を調製するため、一般式 式中、 ＲａｆｆはＲａと同一であるが、さらにＮ一保護された
シクロアルキルアミノメチルであり、そして残りの記号
が上記第１項記載の意味を有し、ただしＡ，Ｒ’、Ｒ＃
Ｒ７およびＲ０の少なくとも１つはＮ一保護基を含有す
る、 の化合物からＮ一保護基を切り放し、モしてｇ）必要に
応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合物をジアス
テレオマーのラセミ体または光学的に純粋なジアステレ
オマーに分割し、および／または ｈ）必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学的
に純粋なジアステレオマーに分割し、および／または ｉ）必要に応じて、得られた化合物を製剤学的に有用な
塩に転化する、 からなる、上記第１−１０項のいずれかに記載の化合物
を調製する方法。 ｌ４、上記第１〜１０項のいずれかに記載のアミノ酸誘
導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有する薬物。 ｌ５、上記第１−１０項のいずれかに記載のアミノ酸誘
導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有する、高血
圧および心不全の制御または予防のための薬物。 ｌ６、病気の制御または予防における上記第ｌ〜ＩＯ項
のいずれかに記載のアミノ酸誘導体の使用。 １７、高血圧および心不全の制御または予防における上
記第１−１０項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体の使
用。 ｌ８、高血圧および／または心不全に対する薬物の調製
のための上記第１〜１０項のいずれかに記載のアミノ酸
誘導体の使用。 １９、上記第１３項記載の方法に従うか、あるいはその
明らかな化学的に同等な方法により調製された、上記第
１−１０項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１は水素またはメチルであり、 Ｒ＾２はエチル、プロピル、イソプロピル、チオアルキ
   ル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、５
   −ヨードイミダゾル−４−イル、５−シアノイミダゾル
   −４−イル、Ｎ−メチルイミダゾル−２−イル、Ｎ−メ
   チルイミダゾル−４−イル、Ｃ−メチル化イミダゾル−
   ２−イル、Ｃ−メチル化イミダゾル−４−イル、Ｎ−置
   換イミダゾル−２−イル、Ｎ−置換イミダゾル−４−イ
   ル、ピラゾル−３−イル、チアゾル−４−イル、チエン
   −２−イル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、
   アミノカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチ
   ル、ベンジルオキシカルボニルメチルまたはｔ−ブトキ
   シであり、 Ｒ＾３はイソブチル、シクロヘキシルメチル、置換シク
   ロヘキシルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘ
   キサノイルメチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルメ
   チル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルメチル、シクロ
   アルキルアルキルチオメチル、１，３−ジチオラン−２
   −イルメチル、１，３−ジチアン−２−イルメチル、ハ
   ロベンジルまたはベンジルであり、 Ｒ＾４は水素であり、そして Ｒ＾６は水素またはアルキルであり、そしてＲ＾５およ
   びＲ＾７は、各々独立に、ヒドロキシ、アルキルカルボ
   ニルオキシ（これはアミノ、モノアルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボ
   ニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、
   アルコキシまたはヒドロキシにより一または多置換され
   ていてもよい）、またはアリールカルボニルオキシ、ア
   リールアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカル
   ボニルオキシ、ヘテロアリールアルキルカルボニルオキ
   シ、基−ＯＳＯ＿３Ｈまたは−Ｐ（ＯＲ）＿２であり、
   ここで Ｒはアルキルまたはヒドロキシ（これはＯ−保護基で保
   護されている）であるか、あるいはＲ＾５はアミノまた
   は生理学的条件下に切り放し容易な保護基で置換された
   アミノであり、そして Ｒ＾７はヒドロキシ、アミノ、生理学的条件下に切り放
   し容易な保護基で置換されたアミノまたはアジドである
   か、あるいは Ｒ＾５およびＲ＾７は、一緒になって、環状Ｏ−保護基
   で保護されたヒドロキシであるか、あるいは Ｒ＾４およびＲ＾５は、一緒になって、オキソ基であり
   、そして Ｒ＾６は水素またはフッ素であり、そして Ｒ＾７はフッ素であるか、あるいは Ｒ＾４は水素であり、 Ｒ＾５はヒドロキシであり、 Ｒ＾６は水素であり、そして Ｒ＾７はアミノ、生理学的条件下に切り放し容易な保護
   基で置換されたアミノ、アジドまたはフッ素であるか、
   あるいは Ｒ＾６およびＲ＾７は、各々、フッ素であるか、あるい
   は一緒になってオキシイミノまたはオキソ基であり、 Ｒ＾８はヒドロキシメチル、アルキルヒドロキシメチル
   、シクロアルキルヒドロキシメチル、シクロアルキルア
   ミノメチル、シクロアルキルカルボニルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｂ） の１つであるか、あるいは Ｒ＾７およびＲ＾８は、一緒になって、２−オキソ−３
   −シクロアルキル−オキサゾリジン−５−イルであり、
   そして Ａは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｄ） および−（Ｙ）、Ｚ（ｅ） の１つであり、ここで Ｄはメチン基または窒素原子であり、 Ｒ＾９はアルキル、アリールまたはアリールアルキルで
   あり、そして Ｒ＾１＾０は水素、アルキル、アリールまたはアリール
   アルキルであるか、あるいは Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は、それらが結合する２つの原
   子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロ
   アルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、 Ｒ＾１＾１は水素またはアルキルであり、そしてＲ＾１
   ＾２およびＲ＾１＾３は、各々独立に、アルキル、アリ
   ール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは基 −ＣＨ＿２−Ｘ−Ｒ＾１＾８（ｆ） であるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒に
   なってシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであ
   り、ただし Ｒ＾１＾１はアルキルである場合、 Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は、また、アルキルであり
   、点線は追加の結合を意味することができ、 Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾６は、各々、フェニル、置換
   フェニル、ベンジル、ナフチル、シクロヘキシル、チエ
   ニルまたはフリルであり、そして Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾７は、各々、水素、アルコキ
   シカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、
   シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアル
   キルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル
   、アミノカルボニルアルキル、置換アミノカルボニルア
   ルキル、アルコキシカルボニルヒドロキシアルキル、ア
   ルキルカルボニルヒドロキシアルキル、シクロアルキル
   カルボニルヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル
   カルボニルヒドロキシアルキル、アリールカルボニルヒ
   ドロキシアルキル、アミノカルボニルヒドロキシアルキ
   ル、置換アミノカルボニルヒドロキシアルキル、ジアル
   コキシホスホルオキシアルキル、ジフェニルオキシホス
   ホルオキシアルキル、アリールアルキル、アルコキシカ
   ルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ
   、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
   ル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキルスル
   ホニルアルキル、シクロアルキルアルキルスルホニルア
   ルキル、置換フェニルスルホニルアルキル、置換アミノ
   カルボニルオキシ、アミノアルキルカルボニルアルキル
   、置換アミノアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシク
   ロアルキルカルボニルオキシ、グアニジニウムメチルス
   ルホネート、置換アミノアルキルスルホニルアルキルま
   たは置換アミノスルホニルアルキルであり、ただしＲ＾
   １＾４がフェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル
   、メトキシフェニル、ベンジル、α−ナフチル、シクロ
   ヘキシル、チエニルまたはフリルであるとき、Ｒ＾１＾
   ５はアルコキシカルボニルアミノまたはアリールアルコ
   キシカルボニルアミノであることができず、 ＹはＮ−末端においてＺと結合するＮ−および／または
   α−メチル化されていてもよいフェニルアラニン、ハロ
   フェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、チエニル
   アラニン、フリルアラニン、ピリジルアラニン、チロシ
   ン、Ｏ−メチルチロシン、α−ナフチルアラニン、ホモ
   フェニルアラニンまたは２−ヒドロキシ−３−アミノ−
   ４−フェニル酪酸の二価の残基であり、Ｚは水素、アシ
   ルまたは１−アザビシクロ ［２．２．２］オクタン−３−イルであり、ｎは０また
   は１の数であり、 Ｘは酸素またはイオウ原子または基−ＮＨであり、そし
   て Ｒ＾１＾■は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
   ルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボ
   ニル、アリールカルボニルまたはアリールアルキルカル
   ボニルであり、ただし、（ｉ）Ｒ＾４およびＲ＾６の各
   々が水素でありかつＲ＾５およびＲ＾７が各々独立にヒ
   ドロキシ、アルキルカルボニルオキシ（これはアミノ、
   モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル
   アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ、ア
   ルコキシまたはヒドロキシにより一または多置換されて
   いてもよい）またはＯ−保護基であるか、あるいは一緒
   になって環状Ｏ−保護であるとき、Ａは基（ｃ）であり
   、ここでＲ＾１＾４はシクロヘキシル、チエニルまたは
   フリルであり、および／または Ｒ＾１＾５はシクロアルキルスルホニルアルキル、シク
   ロアルキルアルキルスルホニルアルキル、置換フェニル
   スルホニルアルキル、置換アミノカルボニルオキシ、ア
   ミノアルキルカルボニルアルキル、置換アミノカルボニ
   ルアルキル、置換アミノアルキルスルホニルアルキルま
   たは置換アミノスルホニルアルキル、基（ｄ）または（
   ｅ）であり、ここで ｎは０の数であるか、あるいは Ｙはチエニルアラニン、フリルアラニンまたはピリジル
   アラニンであり、および／またはＺは１−アザビシクロ
   ［２．２．２］オクタン−３−イルであり、および／ま
   たは Ｒ＾２はチオアルキル、Ｎ−置換イミダゾル−２−イル
   またはＮ−置換イミダゾル−４−イルであり、および／
   または Ｒ＾３はシクロヘキシルメチル、シクロヘキセニルメチ
   ル、シクロヘキサノイルメチル、ビシクロ［３．１．０
   ］ヘキシルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルメ
   チル、シクロアルキルアルキルチオメチル、１，３−ジ
   チオラン−２−イルメチルまたは１，３−ジチアン−２
   −イルメチルであり、および／または Ｒ＾３はヒドロキシメチル、シクロアルキルヒドロキシ
   メチル、シクロアルキルアミノメチルまたはシクロアル
   キルカルボニルであり、 （ｉｉ）Ｒ＾４およびＲ＾６が水素であり、Ｒ＾５がア
   ミノでありかつＲ＾７がヒドロキシ、アミノまたはアジ
   ドであるか、あるいはＲ＾４が水素であり、Ｒ＾５がヒ
   ドロキシであり、Ｒ＾６が水素でありかつＲ＾７がアミ
   ノ、アジドまたはフッ素であるか、あるいはＲ＾６およ
   びＲ＾７が各々フッ素であるか、あるいは一緒になって
   オキソ基であるか、あるいはＲ＾４およびＲ＾５が一緒
   になってオキソ基でありかつＲ＾６が水素またはフッ素
   でありかつＲ＾７がフッ素であるとき、Ｒ＾８は基（ａ
   ）または（ｂ）であり、 （ｉｉｉ）Ｒ＾８がヒドロキシメチル、アルキルヒドロ
   キシメチル、シクロアルキルヒドロキシメチル、シクロ
   アルキルアミノメチルまたはシクロアルキルカルボニル
   であるとき、Ｒ＾４およびＲ＾６は各々水素でありそし
   てＲ＾５およびＲ＾７は各々ヒドロキシであるか、ある
   いはＲ＾７およびＲ＾８が一緒になって２−オキソ−３
   −シクロアルキル−オキサゾリジン−５−イルであると
   き、Ｒ＾４およびＲ＾６は各々水素でありそしてＲ＾５
   はヒドロキシであり、そして （ｉｖ）Ｒ＾８がシクロアルキルアミノメチルであると
   き、Ｒ＾１＾５はアルキルチオアルキル、アルキルスル
   フィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、置換
   アミノアルキルスルホニルアルキルまたは置換アミノス
   ルホニルアルキルと異なる、 を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ
   オマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジ
   アステレオマーのラセミ体の混合物の形態のアミノ酸誘
   導体ならびにこれらの化合物の製剤学的に有用な塩。 ２、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２はイミダゾル−４−イ
   ルであり、Ｒ＾３はシクロヘキシルメチルまたは４，４
   −ジフルオロシクロヘキシルメチルであり、Ｒ＾４およ
   びＲ＾６は各々水素であり、Ｒ＾５およびＲ＾７は各々
   ヒドロキシまたはアミノメチルカルボニルオキシであり
   、Ｒ＾８は基（ｂ）であり、Ｒ＾１＾１は水素であり、
   Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３はそれらが結合する炭素原
   子と一緒になってシクロプロピルまたはシクロブチルで
   あり、Ｒ＾１＾４はフェニルであり、そしてＲ＾１＾５
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルカルボニルメチル、ヘテロシ
   クロアルキルカルボニルメチル、置換アミノカルボニル
   メチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルメチル、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿６シクロアルキルスルホニルメチル、Ｃ＿３
   −Ｃ＿６シクロアルキル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスル
   ホニルメチル、置換アミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルカ
   ルボニルメチル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキ
   シ、アミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルメチル
   または置換アミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル
   である請求項第１項記載の化合物。 ３、工程： ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７およびＲ＾８は上記第１項記載の意味を有する、 の化合物を、基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｄ） または−（Ｙ）．Ｚ（ｅ） 式中、 Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５、Ｒ＾１＾６、Ｒ＾１＾７、Ｙ
   、Ｚ、ｎおよび点線は請求項第１項記載の意味を有する
   、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８
   は請求項第１項記載の意味を有する、 の化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは請求項第１項記載の意味を有
   する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
   いは ｃ）式中、Ａが基（ｅ）であり、そしてＺがカルボキシ
   ル基を介して結合するアミノ酸の一価の残基であり、そ
   して残りの記号が請求項第１項記載の意味を有する、式
   I の化合物を調製するため、式中、Ｚが水素であり、
   そして残りの記号が請求項第１項記載の意味を有する、
   式 I の化合物をアミノ酸と反応させるか、あるいは ｄ）式中、Ｒ＾５および／またはＲ＾７がアミノ、モノ
   アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミ
   ノ、アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシ、アルコ
   キシまたはヒドロキシにより一または多置換されていて
   もよいアルキルカルボニルオキシであるか、あるいはア
   リールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニル
   オキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリ
   ールアルキルカルボニルオキシ、基−ＯＳＯ＿３Ｈまた
   は−ＰＯ（ＯＲ）＿２であり、ここでＲがアルキル、ま
   たはＯ−保護基で保護されたヒドロキシまたは生理学的
   条件下に容易に切り放し可能な保護基により置換された
   アミノであるか、あるいは一緒になって環状Ｏ−保護基
   で保護されたヒドロキシであり、そして残りの記号が請
   求項第１項記載の意味を有する、式 I の化合物を調製
   するため、式中、Ｒ＾５および／またはＲ＾７がヒドロ
   キシまたはアミノであり、そして残りの記号が請求項第
   １項記載の意味を有する、式 I の化合物を、アミノ、
   モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル
   アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボ
   ニルオキシ、カルボキシ、アルコキシまたはヒドロキシ
   により一または多置換されていてもよいアルカノイル化
   剤、アロイル化剤、アリールアルカノイル化剤、シクロ
   アルカノイル化剤またはヘテロアリールアルカノイル化
   剤、硫酸化剤またはホスホリル化剤と、あるいはＮ−お
   よび／またはＯ−保護基または環状Ｏ−保護基を形成す
   る化合物と反応させるか、あるいは ｅ）式中、Ｒ＾２がＮ−置換の、Ｃ−メチル化されてい
   てもよいイミダゾル−２−イルまたはＮ−置換の、Ｃ−
   メチル化されていてもよいイミダゾル−４−イルであり
   、そして残りの記号が請求項第１項記載の意味を有する
   、式 I の化合物を調製するため、式中、Ｒ＾２がＣ−
   メチル化されていてもよいイミダゾル−２−イルまたは
   Ｃ−メチル化されていてもよいイミダゾル−４−イルで
   あり、そして残りの記号が請求項第１項記載の意味を有
   する、式 I の化合物を、適当なアシル化剤、アルキル
   化剤、アリールアルキル化剤またはアリール化剤と反応
   させるか、あるいは ｆ）式中、Ａが遊離アミノ基を含有しおよび／またはＲ
   ＾２がイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、
   Ｃ−メチル化イミダゾル−２−イル、Ｃ−メチル化イミ
   ダゾル−４−イルまたはピラゾル−３−イルでありおよ
   び／またはＲ＾５および／またはＲ＾７がアミノで、あ
   りおよび／またはＲ＾８が第一アミノ基または第二アミ
   ノ基を含有し、そして残りの記号が請求項第１項記載の
   意味を有する、式 I の化合物を調製するため、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 式中、 Ｒ＾８＾２＾はＲ＾８と同一であるが、さらにＮ−保護
   されたシクロアルキルアミノメチルであり、そして残り
   の記号が請求項第１項記載の意味を有し、ただしＡ、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾７およびＲ＾８＾２の少なくとも１
   つはＮ−保護基を含有する、 の化合物からＮ−保護基を切り放し、そしてｇ）必要に
   応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合物をジアス
   テレオマーのラセミ体または光学的に純粋なジアステレ
   オマーに分割し、および／または ｈ）必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学的
   に純粋なジアステレオマーに分割し、および／または ｉ）必要に応じて、得られた化合物を製剤学的に有用な
   塩に転化する、 ことを特徴とする請求項第１項記載の化合物の製造法。 ４、請求項第１項記載のアミノ酸誘導体および治療学的
   に不活性な賦形剤を含有することを特徴とする高血圧お
   よび心不全の制御または予防のための薬物。