JPH0410342B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 薬学的活性化合物を、この活性化合物の持続
的放出を可能にする支持体材料中に含み、その支
持体材料は、生体により吸収可能な材料で構成さ
れており、また、その支持体材料は、自由空間を
設けた平坦物品として設計されており、その平坦
物品は格子を形成しており、前記の個々の自由空
間は少なくとも主として0.1cm²以上の面積を有し
ており、前記の自由空間は、その全面積が平坦物
品の面積の少なくとも60％より成り、前記の活性
化合物がその格子の交叉部分に配置せしめられて
いることを特徴とする外科補助材。

２ 前記の活性化合物が、前記の格子の交叉部分
に替えて平坦領域上に配置されている請求の範囲
第１項に記載の外科補助材。

３ 前記の活性化合物が、半殻体から成るカプセ
ル内に収納され、そのカプセルが前記の格子内に
配置されている請求の範囲第１項または第２項に
記載の外科補助材。

明細書 本発明は、薬学的活性化合物を、この活性化合
物の持続的放出を可能とする支持体材料に含む外
科補助材に関する。

抗生物質を含有し感染症抑制用外科材料として
使用される用材は西独特許第2320373号明細書に
開示されている。それらは例えば骨髄空洞の充填
に用いられ、また糸またはワイヤによつて連接さ
れたビーズの形で用いられる。生体によつて吸収
されることのできない材料から製造されるこれら
のビーズは後で傷部から外科的に除去する必要が
あり、したがつて柔組織の感染症抑制に有利に用
いることはできない。さらにまた、比較的広い創
傷面積にわたつてビーズの一様な分布を得ること
は可能としても極めて困難である。

生理学的に許容される物質を基材としかつ医薬
を含有し、また永久的な骨の代替物として役立た
せるための、そしてこの目的をもつて生物学的系
に完全に一体化されて後で埋込物を除去手術する
必要のない部分的に吸収可能な多成分組成物を用
いることが西独特許第2917037号明細書から知ら
れている。顆粒または成形組成物の形態をとるこ
の組成物は、通常の創傷の処置には用いることは
できない。何故ならこの場合には骨中に一体化さ
せることは不可能だからである。

したがつて医療用活性化合物を持続的に吸収ま
たは放出するのに適しそして特に通常の創傷にも
使用できる外科補助材を見出すという課題が存在
し、また、創傷表面の組織の結合が可及的に妨げ
られずに生起し、使用外科補助材がこの再結合を
妨害することがなくあるいはそれを後で除去する
必要がないような用材を提供するという課題が存
在した。

さらに、また、医療用活性化合物を、予め正確
に決めることのできる部位で作用するように、例
えば全創傷面積にわたつて均一に分布させた状態
で、あるいは一ケ所又はそれ以上の箇所に特定的
に局在させた状態で置くことを可能にするような
用材を提供するという課題も存在した。

このような課題は、本発明により解決された。

すなわち、本発明は、薬学的活性化合物を、こ
の活性化合物の持続的放出を可能にする支持体材
料中に含み、その支持体材料は、生体により吸収
可能な材料で構成されており、また、その支持体
材料は、自由空間を設けた平坦物品として設計さ
れており、その平坦物品は格子を形成しており、
前記の個々の自由空間は少なくとも主として0.1
cm²以上の面積を有しており、前記の自由空間は、
その全面積が平坦物品の面積の少なくとも60％よ
り成り、前記の活性化合物がその格子の交叉部分
に配置せしめられていることを特徴とする外科補
助材を提供するものである。

本発明の補助材の著しく有利なことは、医療用
活性化合物を相互に規定された間隔で、したがつ
て正確に規定された空間分布状態で体内に導入で
きる点およびこの化合物がそれらの作用を、予め
正確に決めることのできる体内部位において示す
ことのできる点である。補助材が平坦に設計され
ていることおよび自由空間の割合が高いことか
ら、創傷表面との直接接触、したがつて困難を伴
うことがなくしかも瘢痕組織形成を伴うことのな
い治ゆが可能となる。前記補助材は例えば、創傷
表面の組織が結合するのに十分な大きさの自由空
間を有する格子状または有孔板状に設計すること
ができる。

本発明のいくつかの好ましい態様を図面に示
す。第１図は、格子を形成する吸収可能な糸２で
作成された平坦物品の平面図を示し、医療上有効
となる活性化合物は格子の交叉点部１に局在して
いる。第２図は創傷中の挿入された第１図の格子
の−線に沿つた断面図を示す。

この態様において、格子を形成する糸２は比較
的細くなるように設計され、また、可成の物質が
交叉点部に局在する。このことは創傷３の表面が
その創傷の可成の面積にわたつて直接接触できる
ようになるという利点を有する。活性化合物は交
叉点部１に本質的に局在しそこから周囲の自由空
間への拡散が生起する。しかしながら、糸２も活
性化合物を含有できることは明白である。

第３図は、自由空間５を含むプレート４として
設計された平坦物品を示す。このプレートを放出
すべき活性化合物を含有する吸収可能な材料で全
面的に構成することが可能でありまた好ましい。
しかしながら、基本的には、自由空間５の一部に
活性化合物含有成形品を充填し、空のままの自由
空間５によつて、相互に分離した創傷の二層状組
織を結合させるようにすることも可能である。こ
の場合、例えば西独特許第2320373号明細書から
知られるビーズを用いることも可能であり、そし
てこれらは適切な場合には、ワイヤまたは糸によ
つてつなげることができ、それによつてプレート
４の吸収後にそれらビーズを自体知られた方法で
引き出すことができる。しかしながら、それらの
ビーズがプレート内に配置されているため、一方
では創傷域に活性化合物を均一に分布させること
が可能であり、また他方では引き出し時のビーズ
のからみあいが防止される。

第４図はやはり格子６として設計された平坦物
品を示す。この格子を活性化合物含有成形品の不
動化に用いることができ、そしてこれらはこの場
合ビーズ７として設定される。しかしながら、こ
れにとつて代わるものとして、あるいはこれを補
うものとして、格子それ自体を活性化合物含有材
料で構成することも可能である。この場合、特
に、格子６および成形品７に異なる活性化合物を
充填することも可能である。プレート４に比べ格
子６の易動性が大きいため活性化合物含有成形品
７を、任意の所望の空間分布で、例えば骨または
骨の基部のまわりでさえも不動化することが可能
である。

一般的に、本発明の補助材は、生体により許容
される吸収可能な材料から製造される。多数のこ
の種材料が知られておりまたすでに他の外科目的
に提案されてきている。これに関連して、次の材
料を、単に例示としてあげておく：ポリグリコラ
イド類、ポリラクチド類、ポリヒドロキシカルボ
ン酸、ポリアミノ酸およびコラーゲン。しかしな
がら、ある場合には、吸収されない材料を用いる
ことが必要なこともあり得る。このような場合
は、例えば、平坦物品に含有される活性化合物が
体内で分解されず、例えばラジオアイソトープの
ようにある作用時間の後に再び体外に除去しなけ
ればならないような場合である。溶解しない格子
は比較的容易に再度体外に除去できるが、それが
体内に存在している間に活性化合物の良好な空間
分布が保証される。

例えばラジオアイソトープを用いる場合は、ラ
ジオアイソトープ９を導入できるカプセル８より
成る第５図に示される成形品を用いることも有利
であり得る。カプセル８は、吸収されない材料、
例えばアクリレート重合体から、放射体導入後共
に結合ないしシールできる半殻体（ハーフシエ
ル）の形で製造される。このタイプのカプセル８
は、第１図または第４図による吸収可能な格子ま
たは第３図による吸収可能なプレートにより体内
に保持できる。創傷中に封埋されるようになるこ
とにより、また格子の吸収により、カプセルを確
実に所望の部位に局在させることができ、また放
射線被曝を正確に調節できるように確実にカプセ
ルをそこにとどめることができ、そして患者が動
いた時にカプセルが移動する恐れがあることを懸
念する必要もなく所望の局所的な照射を達成でき
る。創傷領域が格子またはプレートを通して発育
して合体したとたんに、カプセル８の移動はもは
や不可能となる。この場合、格子またはプレート
に含まれる活性化合物、例えば抗生物質により、
創傷領域は困難を伴うことなく確実に治ゆする。

「活性化合物」の用語は、極めて広い意味で用
いてあり、そして人間および動物の病気の治療、
緩和、処理および／または予防に用いるための、
あるいは人間または動物の生体機能に影響するこ
とのできる非経口用のあらゆる物を包含する。

様々なタイプの抗菌活性化合物、特に抗生物質
は、特記しておくべきであろう。それらの作用ス
ペクトルはグラム陽性またはグラム陰性の病原体
または両方の群を包含すべきである。可能な場合
には、活性化合物による病原体における抵抗性の
誘起はゆつくりとしているにすぎないか、または
皆無であるべきである。抗菌活性化合物のうち、
次の抗生物質を例示として特記できる。

アミノグリコシド抗生物質、例えばアミカシ
ン、ブチロシン、ジデオキシカナマイシンＢ
（DKB）、フオルチマイシン、ゲンタマイシン、
カナマイシン、リビドマイシン、ネオマイシン、
ネチルミシン、リボスタマイシン、サガマイシン
類、セルドマイシン類およびそれらのエピマー、
シソミシン、ソルビスチン、トブラマイシン、ス
トレプトマイシン類；リンコマイシン類、例えば
クリンダマイシンおよびリンコマイシンおよびリ
フアマイシン類、例えばリフアムピシンおよびリ
フアマイシン。

アミノグリコシド抗生物質、特にゲンタマイシ
ン、は抗菌作用スペクトルが広いのでこの目的に
特に適している。

これら抗生物質の２種以上、例えばゲンタマイ
シンをクリンダマイシンと組み合わせることも可
能である。さらに、これらの抗生物質を他の活性
化合物、例えば防腐、消毒剤と組み合わせること
も適している。

他の活性化合物も好ましく、例えば、防腐、消
毒剤（例えばブロモクロロフエン、ヘキセチジ
ン、ブクロサミド、サリチル酸、硝酸セリウム、
クロルヘキシジン、５−クロロ−８−ヒドロキシ
キノリン、銅８−ヒドロキシノレート、アクリジ
ンオレンジ、ウンデセン酸、ウンデコイリウムク
ロライド、銀塩、例えば銀スルフアジン、マフエ
ナイド、ニトロフラゾン、クロフルカルバン、ト
リブロムサラン、タウロリンおよびノキシチオリ
ンなど）、結核菌抑制剤、例えば、ストレプトマ
イシン、リフアマイシン類およびイソニコチノイ
ルヒドラジド、さらに抗炎症剤（例えば、サリチ
レート類、フエニルブタゾン類、インドメタシ
ン、イブプロフエン、ｐ−アミノフエノール誘導
体〔例えばアセタミノフエン〕、ピラゾロン類お
よびヒドロコルチゾンパルミテートなど）および
細胞抑制剤（例えばメントレキセート、フルオロ
ウラシン、ビンブラスチン、ドキソルビシンおよ
びプレドニゾンなど）も好ましい。適切な場合に
は、異なる適応症を目的とする活性化合物を組み
合わせることも可能である。

諸要件に適したものとするために活性化合物の
放出様式を調節することも可能である。すなわ
ち、一方においては支持体材料の選択および支持
体材料中の活性化合物の濃度により放出速度を調
節することができる。他方において、活性化合物
の溶解度を特異的に低減させ、したがつて一段と
遅速化させることも可能である。この目的に対
し、特に抗生物質、のみならず他の活性化合物群
についても、多くの場合、難溶性塩の形成を行う
ことができる。例えばアミノグリコシド抗生物質
のヒドロキシフラボノイド類のりん酸エステルと
の塩を形成することが特に適している。

活性化合物の添加量は広い範囲にわたつて変え
ることができ、また本質的にはその活性に依存す
る。一般に、活性化合物の量は外科補助材に対し
約0.2〜20重量％、好ましくは約５〜15重量％で
ある。しかしながら個々の場合においては、病気
に対し有効に作用するのに必要な組織濃度を目標
とすることが必要である。

本発明の外科補助材によれば、医療上有効な活
性化合物をこれを治療上必要とする部位に直接固
定することができる。同時に、外科医が、個々の
症例への使用に応じて、平坦物品の製造の際に既
に定められている所望の投薬量を選択することも
可能となる。平坦物品に存在する自由空間は、創
傷組織を結合するのに十分大きなものであること
が不可欠である。すなわち、全面積におけるこれ
ら自由空間の割合は好ましくは少なくとも60％と
するのが好ましくそして適切な場合には75％以上
でさえも好ましい。さらに、各個の自由空間は少
なくとも約0.1cm²、好ましくは少なくとも約0.25
cm²の面積を有するべきである。しかしながら、数
平方センチメートルまでもの大きさの自由空間を
作ることも可能であり、そしてこのことは、特に
創傷表面を直接結合する点で、極めて有利であ
る。

このように、本発明により、新規にしてかつ極
めて有利な外科補助材が利用可能となる。