JPH04103566A - 高分子化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （産業上の利用分野） この発明は、新規な高分子化合物に関するものである。

詳しくは、生体内に存在する加水分解酵素の作用によっ
て分解され易いと考えられるエステル構造を主鎖中に有
する高分子化合物に関する。

（従来の技術） 生体内など、生体触媒が存在する環境下で分解するポリ
マーは、生体分解性あるいは生体吸収性ポリマーと呼ば
れている。これらのポリマーの中で例えばα−ヒドロキ
シ酸をモノマーとするボリエステルは、生体内で速やか
に分解され、残留物を生じず、更に代謝経路を通じて排
泄される為、外科手術用縫合糸等の医用材料の分野に於
て使用されている。更に近年に於てこのようなポリマー
は、生体への薬物投与を制御するための薬物放出制御シ
ステム（以下ＤＤＳと略記する）用の基剤として幅広い
検討が行なわれている。

このようなりＤＳ用基剤としては、先ず第一に、所定期
間に一定量の薬物を生体内部に放出する機能を有するこ
とが望まれる。

従来より知られている基剤としては、乳酸、グリコール
酸等のホモポリマー、あるいはそれらのフポリマーがあ
る。これらのポリエステルは、低分子量のオリゴマーと
して乳酸あるいはグリコール酸を低圧加熱することによ
って得られる。高分子量体は、まず乳酸及びグリコール
酸の環化２量体（ラクチド、グリコリド）を合成し、そ
れらを触媒開環付加重合することによって得られる。自
然界に存在するＬ体のポリエステルは結晶性が高く、ま
たこれらの化学合成したポリ乳酸、ポリグリコール酸も
一般に結晶性である。結晶性のポリマーは、結晶性部分
と非品性部分とからなり、非品性部分に比べて結晶性部
分は生体分解性が非常に悪いために、生体内で不均一な
分解性を示すという問題点を有している。そのため、Ｄ
ＤＳ用基剤としては、非品性のポリマーあるいは結晶化
度が低いポリマーが望ましい。また、薬剤は一般に基剤
中の非品性部分に遍在し易い傾向がある。従って、この
ような結晶性ポリマーをＤＤＳ用基剤として用いた場合
、非品性部分が先に分解して大部分の薬剤を放出した後
、薬剤を殆ど或は全く含まない結晶性部分が生体内に残
存するという好ましくない現象を呈し易い。

さらにＤＤＳ用基剤に望まれている特性としては、特定
の臓器、器官あるいは組織の内部あるいはその近傍で、
集中的に薬剤を放出させるという機能がある。前記した
乳酸、グリコール酸等からなるポリマーは、その薬剤放
出にかかわる分解を、主として非酵素的加水分解機構に
依拠しているため、この重要な課題には沿い難いと一般
に考えられている。

これらの課題に十分に応えるＤＤＳ用基剤はいまだ見い
だされていないのが現状である。

以上述べたように、ＤＤＳ用基剤に要求される課題と現
状の隔たりは大きく、新たな基剤用高分子化合物の開発
が待たれている。

〔発明の概要〕

本発明の目的は以上述べた課題に対応すべく新規な高分
子化合物を提供することにある。具体的には、高分子主
鎖中に生体内の加水分解酵素によって分解され易いと考
えられるアミノ酸エステル構造を有する高分子化合物を
提供することにある。

従って、本発明による高分子化合物は、下記の式（Ｉ）
で表わされる繰り返し構造を主鎖中に有するものである
。

（式中、ＲおよびＲ２は、同−又は異なっていでもよく
、それぞれ水累原子、アルキル基又はアラルキル基を表
わし、ＸおよびＹは、同−又は異なっていてもよく、そ
れぞれアルキレン基を表わす。ｎは２以上の自然数を表
わす。） 本発明によれば、主鎖中にアミノ酸のエステル構造を有
する高分子化合物が得られる。この高分子化合物は、水
に不溶であるが、アミノ酸の種類を適切に選択すること
により特定の生体内加水分解酵素によって分解され、速
やかに水溶化する（後述の試験例参照）。また本発明に
よる高分子化合物は、毒性が殆んどないと考えられる物
質で構成されているので、極めて低毒性である。従って
、ＤＤＳ基剤として広範囲な応用が期待される。

〔発明の詳細な説明〕

高分子化合物 本発明による高分子化合物は前記の式（Ｉ）で示される
ものである。

本発明による高分子化合物の分子量は、前記式（Ｉ）の
重合度を表わす自然数、即ち繰り返し単位の数、で表わ
して２以上、好ましくは２以上コＯＯ以下、である。

この繰り返し単位の数は、ゲルパーミェーションクロマ
トグラフ法や、浸透圧法等の方法によって測定すること
ができる数平均分子量から算出することができる。

式（Ｉ）中で、Ｒ１およびＲ−は、同−又は異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、アルキル基又はアラルキ
ル基を表わす。アルキル基の場合、炭素数１〜１０程度
、好ましくは１〜５程度、のちのが、生体内での加水分
解性、分解物の溶解性等の観点から好ましい。このアル
キル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。

具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が挙
げられる。アラルキル基の場合、炭素数７〜１１程度、
好ましくは７〜９程度、のちのが前記したアルキル基の
場合と同様の理由から好ましい。

アラルキル基のアリール部分は、炭素数６〜１０程度の
もの、例えばフェニル、トリル、１−ナフチル、２−ナ
フチル基等が具体例として挙げられ、一方、アラルキル
基のアルキル部分は、炭素数１〜３程度のものが挙げら
れる。従ってアラルキル基の具体例としては、ベンジル
、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル基等が挙げ
られる。

また、Ｒ又はＲ２によって置換される炭素原子は、Ｒ１
又はＲ２が水素原子でない場合りまたはＤの配座をとり
うるが、高分子化合物の使用目的に応じてＬまたはＤの
どちらであってもよい。

また、目的に応してＬとＤが当量でまたは所定の比率で
存在するようにしてもよい。

式（Ｉ）中のＲ１とＲ２は、同一であっても異なってい
てもよい。また、本発明よる高分子化合物は、この繰り
返し単位が２以上存在していることが必須であるが、こ
れらの複数の繰り返し単位は、ＲおよびＲ２に関して同
一であっても異なっていてもよい。異なっている場合の
繰り返し単位の配列状態は、ランダム配置であっても、
ブロック配置であってもよい。本発明による高分子化合
物中のＲおよびＲ２の種類および存在量を適宜選択する
ことにより、適切な生体内での加水分解性や、高分子化
合物としての諸物性を得ることができる。

式（Ｉ）中で、ＸおよびＹは、同−又は異なっていても
よく、それぞれ直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を
表わす。このアルキレン基は、炭素数２〜１０程度、好
ましくは２〜５程度、のちのが生体内での加水分解性、
分解生成物の溶解性等の観点から好ましい。このアルキ
レン基の具体例としては、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等が
挙げられる。

前記したＲ１およびＲ２と同様に、ＸおよびＹの種類、
高分子化合物中での存在形態およびその存在量は、高分
子化合物に求められる加水分解性、諸物性等を考慮して
適宜選択することができる。

本発明による高分子化合物の末端基の構造は、この高分
子化合物の分子量が大きい限り、一般にこの高分子化合
物の性質に対して大きな影響を持たない。末端基は、後
述する製造法による場合には、後述する化合物（ｎ）あ
るいは化合物（ＩＶ）の末端構造を有するのが普通であ
ろう。

本発明による高分子化合物は、生体中の加水分解酵素等
の作用によって容品に分解する性質を有する。即ち、生
体内で速やかに分解され、残留物を生じず、更に代謝経
路を通じて体外に排泄されることになる。従って本発明
による化合物は、外科手術用縫合糸等の医療用材料ＤＤ
Ｓ用の基剤等の用途に利用可能である。

高分子化合物の製造 本発明による高分子化合物は、合目的的な任意の方法に
よって製造することができる。好適な製造例を示せば下
記の通りである。

アミノ酸二量体の形成 本発明による高分子化合物を製造するにあたり、まず、
下記一般式（ＩＩ）で表わされるアミノ酸の二量体を製
造する。

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは式（Ｉ）で定義した通り
である。） 式（Ｉ［）で表わされるアミノ酸二量体の出発物質であ
るアミノ酸は下記の式（ｍ）で表わされる。

ＨＮ　−ＣＨ−ＣＯ２Ｈ（ｍ） （式中、ＲはＲ１およびＲ２と同義である。）Ｒが水素
原子の場合、アミノ酸の名称でいうと、グリシンである
。同様に、Ｒがアルキル基である場合、−例として、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンが挙げられる
。Ｒがアラルキル基である場合、−例として、フェニル
アラニンが挙げられる。Ｒがアルキル基あるいはアラル
キル基である場合、Ｒに置換される炭素原子は不斉とな
るが、その配座はＬであってもＤであってもよい。

また出発原料たる式（ｍ）のアミノ酸は、高分子化合物
に、所望の物理的強度や加水分解性を付与する観点から
、Ｌ体とＤ体の当量あるいは異なる量の混合物であって
もよい。

Ｒを適当に選択することにより、すなわち出発物質たる
式（ＩＩＩ）のアミノ酸を適宜選択することによって、
任意のＲ１およびＲ−を持った本発明による高分子化合
物を得ることができる。

式（ｎ）で表わされるアミノ酸の二量体は、式（ｍ）の
アミノ酸を次式で表わされるジオール化合物： ＨＯ−Ｘ−ＯＨ （式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りである）とのエス
テルに相当し、前記アミノ酸（ＩＩ［）と前記ジオール
化合物とをエステル形成条件下に反応させることによっ
て得ることができる。

ここで［エステル形成条件下で反応させる」とは、式（
ＩＩＩ）のアミノ酸と前記ジオール化合物とを、そのま
まの形で例えばエステル化触媒を使用することによって
反応させる場合の他に、両化合物の少なくとも一方をそ
の機能的誘導体の形にして反応させる場合、その地合目
的的な反応形式を包含するものである。

この場合の両化合物の機能的誘導体としては、式（ｍ）
のアミノ酸の場合、塩、酸ハライド、活性エステル等が
挙げられる。一方、ジオール化合物の機能的誘導体とし
ては、シバライド、ジトシラート等が挙げられる。この
エステル形成において、アミノ酸のアミノ基を必要に応
じて保護しておくことが好ましい。

このような反応の具体例としては、適当なアミノ酸を、
適当な酸（例えば、パラトルエンスルホン酸、塩化水素
等）の存在下に、下記式で表わされる化合物： ＨＯ−Ｘ−ＯＨ （式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りである）との脱水
反応によってエステル化する方法、あるいは、アミノ基
を適当な保護基（例えば、アセト酢酸メチルとの脱水に
よって得られるエナミン等）で保護し、保護したアミノ
酸を適当なカルボン酸塩（例えば、カリウム塩、トリエ
チルアミン塩等）とした後、下式で表わされる化合物： Ｈａｌ−Ｘ−Ｈａｌ （式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｈａｌは
、ハロゲン原子、例えばＦＳＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、を表わす
）と反応させ、その後脱保護することによって製造す木
ことができる。

これらの反応は、１０〜１００℃、好ましくは２０〜８
０℃、の温度で容易かつ円滑に進行させることができる
。

なお、この２量体は、分子内にエステルとアミノ基を併
せ持つ化合物であるため、アミノ基を上式に示すごとく
適当な酸（例えば、塩化水素やパラトルエンスルホン酸
）の塩として単離、保存し、取り扱う事が安定性の点か
ら望ましい。

重合体の形成 本発明による高分子化合物は、前記式（ＩＩ）で表わさ
れるアミノ酸の二量体に対して、次式（ＩＶ）で表わさ
れるジカルボン酸： ＨＯＣＯ−Ｙ−ＣＯＯＨ（ＩＶ） （式中、Ｙは式（Ｉ）で定義した通りである）を縮合重
合させることによって、すなわちアミド形成条件下で反
応させることによって製造することができる。

反応は、好ましくは、少なくとも一方の反応体を溶解す
る溶媒中で、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃、
の範囲の同−又は複数段階の温度で、両反応体を一時に
、段階的に、あるいはそれぞれにつき複数回、接触させ
ることによって行なわれる。このような反応の溶媒の具
体例としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド、クロロホルム、Ｎ−メチルピ
ロリドン等、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。

ここで「アミド形成条件下で反応させる」とは、式（Ｉ
Ｉ）のアミノ酸二量体と前記式（ＩＶ）のジカルボン酸
とを、そのままの形で例えば縮合剤を使用することによ
って反応させる場合の他に、量化合物の少なくとも一方
をその機能的誘導体の形にして反応させる場合、その地
合目的的な反応形式を包含するものである。

この場合のジカルボン酸の機能的誘導体としては、酸ク
ロリドのような酸ハライド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルのような活性エステル等が挙げられる。

このような反応の具体例としては、式（ＩＩ）の化合物
と前記のジカルボン酸とを、適当な縮合剤（例えば、ジ
シクロへキシルカルボジイミド、１（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等を用
い、適当な塩基等の存在下に反応させる方法、あるいは
、ジカルボン酸に適当なアシル活性化剤（例えば、３−
　（スクシニミドキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−１，１−ジオキシド等）を作用させた後に式（ｎ）
の化合物を加えて適当な塩基等の存在下に反応させる方
法によって製造することができる。

更に、ジカルボン酸をアシル活性体（例えば、酸クロリ
ド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル体等）
として、式（ｎ）の化合物と、適当な塩基等の存在下に
反応させる方法によっても製造することができる。

ジカルボン酸成分とアミノ酸の２量体との比率は、１；
１が望ましいが、所望の分子量に応じて、あるいは、所
望の末端基に応じて可変することができる。すなわち、
確率的には、比率が１＝１の場合には末端にはそれぞれ
の反応体が存在することになり、一方が過剰の場合には
、過剰な反応体が末端に存在することになる。

更にまた、−担得られた高分子化合物の末端に、Ｒ１、
Ｒ２およびＸに関して別の化合物（ｎ）を、および／ま
たは、Ｙに関して別のジカルボン酸化合物（ＩＶ）を重
合し、付加させることによって、異なった繰り返し単位
がブロック状に配列されたブロック共重合体が得られる
。また、最初から、複数種の式（ｎ）の化合物および／
またはジカルボン酸化合物（ＩＶ）を使用すれば、ラン
ダム共重合体が得られる。

重合反応溶媒が生成高分子化合物に対しても溶解能を有
するものである場合は、生成高分子化合物は溶液で得ら
れる。その場合には、生成高分子化合物を溶解せずしか
も重合反応溶媒に可溶なもの、例えば水、低級アルカノ
ール、低級ケトン、低級エーテル等を該溶液に添加する
等して、溶存高分子化合物を析出させればよい。

実施例 実施例１ グリシン（７，５１ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸
濁し、８５％ＫＯＨ（６，６ｇ）を加えて３０分間攪拌
した。アセト酢酸メチル（Ｉ１，６ｇ）を加えてさらに
１時間攪拌し、水冷してがら析出物を炉取した。メタノ
ールより再結晶して、Ｎ保護グリシンカリウム塩（融点
（分解）：２４１℃）を１６．２．得た。

同様の方法で、Ｌ−アラニン（８，９１ｇ）からＮ保護
Ｌ−アラニンカリウム塩（融点（分解）＝２０８℃）を
１７．３ｇ。

Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ６，５ｇ）がらＮ保護し一フ
ェニルアラニンカリウム塩（融点（分解）二　２０９℃
）　を２４、６ｇ。

Ｌ−ロイシン（Ｉ３，１ｇ）からＮ保護り一ロイシンカ
リウム塩（融点（分解）：２１９℃）を２１．７ｇ。

Ｄ−ロイシン（Ｉ３，１ｇ）からＮ保護り一ロイシンカ
リウム塩（融点（分解）：２１９℃）を２０．１ｇ得た
。

実施例２ 実施例１で合成したＮ保護アミノ酸（２０５ｕａｏｌ）
を、３０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下Ｄ
ＭＦと略記）に加え、１．２−ジブロモエタン（Ｉ０ａ
ｔｓｏｌ）を添加して５０℃で６時間攪拌した。放冷後
、４０ｍ１の蒸留水を加えてから酢酸エチル（４Ｘ５０
ｍｌ）で抽出し、水洗（４Ｘ５０ｍｌ）後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、アセトン（５０
ｍｌ）に再溶解し、パラトルエンスルホン酸１水塩（２
０ｓ＋ｏｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。エーテルを
１００ｍ１加えてから析出物を枦取し、エタノール−エ
ーテル混合溶媒より再結晶した。この方法で、Ｎ保護グ
リシンカリウム塩より下記構造式のＧ２（融点：１５４
℃）を３．２５ｇ、Ｎ保護Ｌ−アラニンカリウム塩より
下記構造式のＡ２（融点＝１９７℃）を３．９３ｇ、Ｎ
保護Ｌ−フェニルアラニンカリウム塩より下記構造式の
Ｆ２（融点：２３５℃）を５．２８ｇ、Ｎ保護り一ロイ
シンカリウム塩より下記構造式のＬ２（融点：２３８℃
）を５．８８ｇ、Ｎ保護り一ロイシンカリウム塩より下
記構造式のＤＬ２　（融点＝２３８℃）を５．７７ｇ得
た。

実施例３ 実施例２と同様に、ただし〕、〕２−ジブロモエタのか
わりに１，３−ジブロモプロパンを用いて反応を行ない
、Ｎ保護グリシンカリウム塩より下記構造式のＮ保護し
一フェニルアラニンカリウム塩より下記構造式のＡ３（
融点＝２４３℃）を５．８２ｇ、Ｎ保護し一ロイシンカ
リウム塩より下記構造式のＦ３（融点＝２２５℃）を５
．３０ｇ、Ｎ保護り一ロイシンカリウム塩より下記構造
式のＤＬ３　（融点：２２５℃）を６．２２ｇ得た。

実施例４ 実施例２および３で得られた化合物（Ｇ２、Ａ２、Ｆ２
、Ｆ２、ＤＬ２、Ａ３、Ｆ３、ＤＬ３）（Ｉ０，Ｃ１＋
ｇｏ＋）と、アジピン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド）エステル（Ｉ０，０ｍ１ｏｌ）とをＤＭＦ　（
２０ｍｌ）に加え、室温で攪拌しながらトリエチルアミ
ン（２０１ｍｏｌ）を滴下した。

２４時間攪拌を続けたのち、反応混合物をメタノール中
（Ｇ２、Ａ２を用いた場合）あるいは水中（Ｆ２、Ｆ２
、ＤＬ２、Ａ３、Ｆ３、ＤＬ３を用いた場合）に投入し
た。析出物を枦取し、エタノール−エーテル（Ｉ：　３
）混合溶媒でよく洗浄後、減圧乾燥して白色粉末状の下
記高分子化合物を得た。

出発原料 Ｌ２ Ｌ３ 実施例５ 実施例３で得られたＦ３およびＡ３を合計１０■ｍｏｌ
用いて、重合体を実施例４と同様に合成した。

すなわち、下表の比率のＦ３とＡ３、およびアジピン酸
ビス（Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド）エステル（Ｉ０
，０ｍｇ＋ｏｌ）とをＤＭＦ　（２０ｍｌ）に加え、室
温で攪拌しながらトリエチルアミン（２０■ｍｏｌ）を
滴下した。２４時間攪拌を続けたのち、反応溶液を水中
に投入した。析出物を枦取し、エタノール−エーテル（
Ｉ：　３）混合溶媒でよく洗浄後、減圧乾燥して白色粉
末状の下記高分高分子化合物 Ｇ２ Ａ２ Ｆ２ Ｌ２ ＤＬ２ Ｆ３ Ｌ３ ＤＬ３ 収率（％） 子化合物を得た。

出発原料（訂ｏ１） Ｌ３　　　Ｆ３ つ１ 収率（％） 実施例６ 実施例３で得られたＬ３およびＤＬ３を合計１０ＩＩＩ
ＩＯ１用いて、重合体を実施例４と同様に合成した。す
なわち、下表の比率のＬ３とＤＬ３、およびアジピン酸
ビス（Ｎ−ヒドロキシコノ１り酸イミド）エステル（Ｉ
０，０＋ｍｏｌ）とをＤＭＦ（２０ｍｌ）に加え、室温
で攪拌しながらトリエチルアミン（２０ａｕｉｏ＋）を
滴下した。２４時間攪拌を続けたのち、反応溶液を水中
に投入した。析出物を炉底し、エタノール−エーテル（
Ｉ：３）混合溶媒でよく洗浄後、減圧乾燥して白色粉末
状の下記高分子化合物を得た。

出発原料（ｓｗｏｌ） Ｌ３　　　ＤＬ３ つ１ 収率（％） 実施例７ 実施例４で得られた重合体のうち、ＰＦ２、ＰＬ２、Ｐ
ＤＬ２を用いて、生体内加水分解酵素による分解実験を
行なった。本発明の高分子化合物をガラス製乳鉢で直径
１００μｍ以下に粉砕したものを１０．０■、市販（シ
グマ社）の酵素１．０■および５０ｍＭの緩衝液３．０
ｍｌを１２ｍ１径のガラス製試験管に入れ、３０℃で、
毎分７５往復で振とうした。１２時間後に反応液の一部
（約３５０μｌ）を遠心法でン濾過（０，２２μフイル
ターを使用）し、ン戸液中の全有機炭素量を島津製作所
ＴＯＣ５００を用いて測定した。また、この反応系から
酵素を除いた実験、および高分子化合物を除いた実験を
併せて行なった。結果を下表に示す。

高分子化合物　　酵　　　素 なし　　　　ペプシン トリプシン キモトリプシン エステラーゼ なし ペプシン なし トリプシン なし キモトリプシン なし エステラーゼ なし ペプシン なし トリプシン Ｆ２ Ｌ２ Ｈ ２，０ ７，６ ７，８ ８，０ ２，０ ２，０ ７，６ ７，６ ７，８ ７，８ ８，０ ８，０ ２，０ ２，０ ７，６ ７，６ 全有機炭素量（ｐｐａ） ＤＬ２ なし キモトリプシン なし エステラーゼ なし ペプシン なし トリプシン なし キモトリプシン ７．８ ７．８ ８．０ ８．０ ２．０ ２．０ ７．６ ７．６ ７．８ ７．８ ］９８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）で表わされる繰り返し構造を主鎖中
   に有する高分子化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一又は異なっていてもよく、
   それぞれ水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表わ
   し、 ＸおよびＹは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ
   アルキレン基を表わす。 ｎは２以上の自然数を表わす。） ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が、水素原子、炭素数１〜１０
   のアルキル基、炭素数７〜１１のアラルキル基であり、
   ＸおよびＹがそれぞれ炭素数２〜１０のアルキレン基で
   ある、請求項１記載の高分子化合物。 ３、ｎが２以上１００以下の自然数を表わす、請求項１
   記載の高分子化合物。