JPH04103584A - １―メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、１−メチルカルバペネム誘導体に関する。

（従来の技術） チェナマイシン誘導体は、グラム陽性、グラム陰性菌を
含む広範囲の抗原菌に対して優れた抗菌作用を示し、特
にセフェム耐性菌に対しても強い抗菌力を示すことから
注目されている。しかしながら、チェナマイシン誘導体
は人体内に存在するデヒドロペプチダーゼ１により分解
されて活性を失う。そのため、デヒドロペプチダーゼエ
に対して比較的安定であり、尿中回収率も高いものを求
めて盛んに研究が行われている。

例えば特開平２−４９７８３号公報には毅式 ｎはＯ〜３、Ｒ′は水素原子、置換基を有するが若しく
は有しない低級アルキル基またはアルカノイル基を示す
。） で示される１−メチルカルバペネム誘導体が開示されて
いる。

（発明が解決しようとする課題） 本発明者は、種々研究の結果、後記式（Ｉ）で示される
新規１−メチルカルバペネム誘導体が、従来公知である
その異性体（即ち、上記式（Ａ）比べて全く意外にも、
格別に優れた経口吸収性を示すことを見い出し、本発明
に到達した。

（課題を解決するための手段） 即ち、本発明は、 一般式 を有する２−（２−才キソビ口リジン−３−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベ
ン−２−エム−３−カルボン酸のピバロイルオキシメチ
ルエステルである。

上記式（１）で示される本発明の化合物には、その不斉
炭素に基づく種々の異性体が存在する６本発明はこれら
の異性体のひとつ又は混合物のいずれをも含むものであ
るが、医薬として使用する場合、（ＩＲ１５Ｓ、６Ｓ）
配位、６位置換基のａ−位一水酸基がＲ配位及び２位の
チオ基上の２オキソピロリジニル基がＲ配位である化合
物が好ましい。

本発明の新規１−メチルカルバペネム誘導体（１）はグ
ラム陰性菌及びグラム陰性菌を含む広「囲の各種微生物
に対し優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有用な医薬
化合物である。例えば、該誘導体（Ｉ）は前記グラム陰
性菌やグラム陰性菌により惹起される各種感染症治療剤
として、人間を含む咄乳動物の化学療法剤として、ある
いは動物飼料の添加剤として用いることができる。

本発明の誘導体は次の反応式に示す方法により製造され
る。

（上記式中、Ｙはカルボキシル基の保護基を表し、Ｘは
ハロゲン原子を表す。） 原料化合物（ＩＴ）において、カルボキシル基の保護基
Ｙとしては、例えばメチル、エチル、ｔブチルのような
低級アルキル基、ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニ
トリベンジルのような置換又は非置換フェニル低級アル
キル基等があげられる。

化合物（ＩＩ　）におけるカルバペネム環の２位オキソ
基の活性化は、溶媒（例えばアセトニトリル、塩化メチ
レン、ジクロロエタン、クロロホルム）中、塩基の存在
下、例えば、ジフェニルホスホリルクロリド（ジフェニ
ルホスホロクロリデート）、ジフェニルホスホリルプロ
ミドなどのジアリールホスホリルハライド：ジメチルホ
スホリルクロリドなどのジ低級アルキルホスホリルハラ
イド：無水メタンスルホン酸などの無水低級アルカンス
ルホン酸；又は無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トル
エンスルホン酸などの無水アリールスルホン酸と、−２
０〜４０℃で反応させることにより実施できる。塩基と
しては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等が好適に使用できる
。

かくして得られる化合物とメルカプタン化合物（ＩＩＩ
　）との反応は溶媒中、塩基の存在下で、−２０〜４０
℃で実施することができる。温媒は上記で挙げたものを
使用することができる。また塩基としては、上記で挙げ
たものの他、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等も使用す
ることができる。なお、本反応は前記活性化反応終了液
に、化合物（■１）を加えることにより、中間生成物を
単離することなく、好適に実施できる。

化合物（ＴＶ）からの保護基の除去は、保護基の種類に
応じて、例えば、加水分解、酸処理、加溶媒分解、還元
のようなこの技術分野での常法により実施することがで
きる。

化合物（Ｖ）又はその塩（例えば、カリウム塩、ナトリ
ウム塩）と化合物（Ｖｌ）との反応は、温媒（例えば、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
）中、塩基の存在下、０〜５０℃で実施することができ
る。化合物（Ｖｌ）としては、ピバロイルオキシメチル
アイオダイドなどのピバロイルオキシメチルハライドが
好適に使用できる。塩基としては、例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、１．８−ジアザビシクロ［５，４
，０］ウンデツク−７−エン（ＤＢＵ）などを挙げるこ
とができる。

なお、一方の原料化合物（ＩＩＩ　）は、例えば、３−
ヒドロキシ−２−オキソピロリジンを溶媒中、Ｐ−１−
ルエンスルホニルクロリドと反応させ、得られる生成物
をチオ酢酸アルカリ金属塩と反応させることにより、３
−アセチルチオ−２−オキソピロリジンを得、次いで、
該化合物を脱アセチル化反応に付すことにより製するこ
とができる。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、広範囲の種々の細菌に対
し優れた抗菌活性を示す０例えば、目的化合物ＣＩ）は
、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｌ属（例えば
、エシェリキア・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉｌｌ　、サルモ
ネラ（Ｓａ１ｍｏｎｅｌｌａＬＩ＆：　（例えば、サル
モネラ・チフィｆＳ、　ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・チ
フィムリウム（Ｓ、　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））　、
シゲラｆｓｈｉｇｅｌｌａｌ属（例えば、シゲラ・ソネ
イ（Ｓ、　５ｏｎｎｅｉｌｌ、クレブシェラ（Ｋｌｅｂ
ｓｉｅｌｌａ）属（例えば、クレブシェラ・ニューモニ
アｓ−（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｌ　）、プロテウ
ス（Ｐｒｏｔｅｕｓｌ　Ｋ　（例えば、プロテウス・ブ
ルガリスｉＰ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ））、モルガネラ（
Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属（例えば、モルガネラ・モル
ガニ−ｆＭ、　ｍｏｒｇａｎｉｉｌｌ、プロビデンシア
（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｌ属（例えば、プロビデンシ
ア・スチュアーティー（Ｐ、　５ｔｕａｒｔｉ　ｉｌ　
）、シトロバクタ−（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｌ属（例
えば、シトロバクタ−・フロインディー（Ｃ，ｆｒｅｕ
ｎｄｉｉｌｌなどに属する細菌に対して優れた抗菌活性
を示す６また、バクテロイデス［Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ
ｓｌ属（例えば、バクテロイデス・フラジリス（Ｂ、　
ｆｒａｇｉｌｉｓ）ｌなとの嫌気性菌に対しても優れた
抗菌活性を示す。

さらに、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓｌＫ（例えば、スプレブトコツカス−ニューモニエ
（Ｓ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｌ　、スプレブトコツカ
ス　ピオゲネス（Ｓ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ））、スタフ
ィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）　＠　
（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ、　ａ
ｕｒｅｕｓｌ　、スタフィロコッカス・エビデルミゾイ
ス（Ｓ、　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ｌなどのグラム陽
性菌及びシトロバクタ−・フロインデイ（Ｃ，ｆｒｅｕ
ｎｄｉｉ）　、モルガネラ・モルガニｆＭ、　ｍｏｒｇ
ａｎｉｉｌ　、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｅ、　
ｃｌｏａｃａｅ）ｌ、セレイシア・マルセッセンス（Ｓ
、　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）などのグラム陰性菌等広範
囲の細菌に対しても抗菌活性を示す、特に、目的化合物
（Ｉ）は高い経口吸収を示すことから、各種細菌感染症
の治療の目的に経口投与ができるという優れた特徴を有
する。

さらに、目的化合物（Ｉ）はデヒドロペプチダーゼＩに
対して高い安定性を有するという特性を備えている。ま
た、目的化合物（Ｉ）は低毒性であり、医薬として安全
性が高い。

目的化合物（１）は経口的にも非経口的（例えば、静脈
内、筋肉内、皮下）にも投与することができる。目的化
合物（Ｉ）の１日当りの投与量は、患者の年令、体重、
状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、１日
当りの投与量は体重１ｋｇ当り約０．００１〜０．１ｇ
、好ましくは約０．０１〜０．０４ｇが適当である。ま
た目的化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合、経口も
しくは非経口投与に適した医薬賦形剤と結合又は混合し
た医薬製剤として使用することができる。

医薬製剤は錠剤、顆粒剤、カプセルのような固型剤であ
ってもよく、溶液、懸濁液、乳液のような液剤であって
もよい工これら医薬製剤は殺菌され及び／又は安定剤、
湿潤剤、乳化剤のような補助剤を含むものであってもよ
い。

本発明の化合物（Ｉ）は、前記特開平２−４９７８３号
公報に開示された一般式に技術懸念上包含されるもので
あるが、上記公知文献において具体的に開示されている
化合物に比し、経口吸収性が優れ、選択発明を構成する
ものである。

（発明の効果） 上記のことを立証するため、次の本発明の化合物及び特
開平２−４９７８３号公報記載化合物をそれぞれマウス
に経口投与し、血中濃度を測定した実験例を以下に示す
。

（本発明の化合物） （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（２−才キソビロノジンー
３−イルチオ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル （比較化合物） （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（２−才キソビロノジン−
４−イルチオ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルコー１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル （実験例） ロ　　　バイオアッセイ法 １）８ｉ体投与　検体を蒸留水で５　ｍｇ／−に希釈し
、経口ゾンデを用いてマウス体重当り５０ｍｇ／ｋｇを
一群４匹に経口投与した。

２）試料の調製　検体投与後、１５．３０．４５．６０
分にマウスを大腿動脈切断により放血死させ血液を採取
した。採血した血液は４℃下で２時間放置した。血清を
リン酸緩衝液（１／１５Ｍ　、　ｐＨ７，０）で１０倍
に希釈し、孔径０．４５Ｆのミリポアフィルタ−（ＭＩ
ＬＬＩＰＯＲＥ社製）で濾過し、この炉液をバイオアッ
セイの測定試料とした８以上の試料調製の操作はすべて
水冷下で行った。

ｂ　バイオアッセイ 血清中の検体濃度は、Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ
６６３３を検定菌とし、トリプトソイ寒天培地（栄研化
学）を用い、標準曲線法（８ｍｍペーパーディスク）に
より、遊離カルボン酸として測定した。

＊平均値±ＳＤ 上記試験結果から明らかなように、投与１５分後では本
発明の化合物の血中濃度は比較化合物の約３．５倍であ
り、３０分後でも約２．７倍経ロ吸収性が優れているこ
とがわかる。

（実施例） 実施例 （３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１９
ｇ）をクロロホルム（２００＋ｎｌ）に懸濁し、無水炭
酸カリウム（２８，６ｇ）を加える。

水冷下、塩化バラトルエンスルホニル（３６２ｇ）を加
え、室温で終夜撹拌する。水冷下、反応液に水（１４０
＋ｄ）を加え、１５分間撹拌し、析出品を戸数。水、イ
ソプロピルエーテルで洗浄後、結晶を乾燥することによ
り、（３Ｓ）−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロ
リジン−２−オン（３５，９ｇｌを得る。収率７５％。

ｍｐ、１４５−１４８℃（無色プリズム晶ンＮＭＲ（Ｃ
ＯＯム）δｐｐｍ　　： ２、１２−２．３２　（ＩＨ，ｍｌ、２．４４　ｆ３）
１．３１、２．４６−２．６０ｆｌＨ，ｍｌ、３．２１
−３．４９ｆ２Ｈ，ｍｌ、４．９２（ＩＨ，ｔｌ、７．
１６　（ＩＨ，ｂｒｓｌ　、　７．３５．７．８５　（
２Ｈ，ｄｉ［ａ］：’　　１６．９°　（Ｃ１，ＭｅＯ
Ｈ）（１）で得た化合物（３４，７ｇ）をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２８７Ｊ）に溶かし、水冷下、チオ
酢酸カリウム塩（１５，５ｇ）を加え、室温で２時間撹
拌する。溶媒を留去し、残渣にクロロホルム（３００ｄ
）を加え、食塩水（４００ｉ）で洗浄する。水層をクロ
ロホルム（３Ｘ１００−）で抽出し、クロロホルム層を
合せ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する
。残渣にイソプロピルエーテル（３００−）を加え結晶
化する。析出晶を？戸取、イソプロピルエーテルで洗浄
後、結晶を減圧乾燥することにより、（３Ｒ）−３−ア
セチルチオピロリジン２−オン（１７，４ｇ）を得る。

収率８１％。

ｍｐ、８５−８７°Ｃ（無色針状晶） ＮＭＲ（ＣＤＣム）δｐｐｍ　： ２、０ｎ−２，２ＯｆＬＨ，ｍｌ、２．４０　（３Ｈ，
Ｓ）、２、５９−２．７８　ｆｌＨ，ｍ）、３．３３−
３．４６　（２Ｈ，ｍ）、４、２３　ｆｌＨ，ｔｌ、７
．６３　ｆｌＨ，ｂｒｓｌ［ａ］　Ｐ　　２．３”　　
（Ｃ１，ＭｅＯＨ）。

（２）で得た化合物（８ｇ）をメタノール（８０Ｃ１−
）に溶かし、水冷下、ＩＮ−水酸化ナトリウム溶液（５
０，２ｇ）を加え、同温度で１時間攪拌する。溶媒を減
圧留去し、水層をクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する
。残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化後、析出品
を戸数し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥すること
により、（３Ｒ）−３−メルカプトピロリジン−２−オ
ン（４，５ｇ）を得る。収率７７％。

ｍｐ、８３−８６℃（無色針状晶） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δｐｐｍ　　：１、７６−１
．９５　ｆｌＨ，ｍ）、２．７３−２．５６　ｆｌＨ，
ｍ）、２．８９（ＩＨ，ｄｌ、　３．１０〜３．３１　
（２Ｈ，ｍ）、３．４１−３．５３（ＩＨ，ｍ］、７．
８２　（ＩＨ，ｂｒｓｌ［α］：’＋１１．２°　（Ｃ
１，ＣＨＣｆｆ、）ｐ−ニトロベンジル（ＩＲ，３Ｒ，
５Ｒ。

６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−才キソカルバペナム−３−カルボキシレ
ート（１４，８ｇ）を無水アセトニトリル（１００−）
−に溶かし、窒素気流下、ジイソプロピルエチルアミン
（５，７ｇ）とジフェニルホスホロクロリデート（１１
，８ｇ）を０℃以下で滴下する。３０分撹拌後、（３）
で得た（３Ｒ）−３−メルカプトピロリジン−２−オン
（５，３ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５，７ｇ
）の無水アセトニトリル（ｌｏｏｍｔ’）溶液を一１５
℃以上で滴下後、同温度で１．５時間撹拌する０反応液
に水（１００Ｊ）を加え、アセトニトリルを減圧留去す
る。残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、
残渣にクロロホルムを加え結晶化する。析出晶を戸数、
イソプロピルエーテルで洗浄することにより、（ＩＲ，
５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−２−才キソビ口リジン
−３−イルチオ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチルカルバペンー２−エムー３−カルボ
ン酸・ｐ−ニトロベンジルエステル（１４，５ｇ）を得
る。

収率７７％。

ｍｐ、１３１−１３２℃（無色プリズム品）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、ｌδｐｐｍ　；１、１．６　ＦＬＨ，ｄｌ
、１．１９　（３Ｈ，ｄ）、１．８９−２．０８　ｆｌ
Ｈ，ｍｌ、２．５４−２．７１　ｆｌＨ，ｍｌ、３．１
９−３．３５　ｆ３Ｈ，ｍ）、３．４４−３．５６　ｆ
ｌＨ，ｍｌ、３．９３−４．１５　ｆ２Ｈ，ｍ）、４．
２３（ＩＨ，ｄ、ｄｌ、５．０９（ＩＨ，ｄｌ、　５．
３０．５、４７　（２Ｈ，ｄ）、７．７２．８．２３　
ｆ２Ｈ，ｄｌ、８．０９　（ＩＨ，ｂｒｓ）水（２８０
ｔｌ’）、テトラヒドロフラン（１４゜−）及びエタノ
ール（１４０ｄ）の混合溶媒に、炭酸水素カリウム（１
，５２ｇ）及び（４）で得た化合物（７，ｏｏｇ）を溶
解する。この溶液に窒素気流下、１０％パラジウム炭素
（１４，００ｇ＋を加え、室温、常圧で２時間水素添加
する。触媒をｉ戸去後、ｉ戸液中の有機溶媒を減圧留去
する。水層をクロロホルム（７ＯＮ！）で２回洗浄し、
水層な減圧濃縮する。残渣にＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを加え再び濃縮する。さらに、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドによる置換濃縮を２回行うことにより、無定
形粉末の（ｌ　Ｒ。

５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−２−才キソビ口リジン
−３−イルチオコ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバベン−２−エム−３−カルボ
ン酸カリウム塩（４，７ｇ）を得る。

ＮＭＲ（Ｄｚ０１δｐｐｍ　　； １．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２９ｉ３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２、１７（ＩＨ，ｍ）、２
．６５　（ＩＨ，ｍ）、３．３５−３．５２　（４Ｈ，
ｍ）、４、１０−４．２７　（３Ｈ，ｍｌ、 （５）で得た化合物（１１，７２ｇ）のＮ、　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（６ＯＮ！り懸濁液に、粉末状炭酸カ
リウム（１，ｌ１ｇ）を加え、室温で３０分撹拌する。

ピバロイルオキシメチルアイオダイド（７，７９ｇ）を
加え、室温で３０分撹拌した後、酢酸エチル（１００ｄ
）を加え、不溶物を枦去する。炉液をｐＨ７、Ｏリン酸
緩衝液、食塩水の順に洗浄し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣ４２ｓ／Ｅ
ｔＯＨ＝２０／１］で精製後、エーテル処理することに
より無定形粉末状の（ＩＲ，５５６Ｓ）−２−［（３Ｒ
）−２−才キソビ口リジン−３−イルチオ］　−６−［
（ＩＲ）　−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル（９，６３ｇ）を得た。収率６８％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｌδｐｐｍ　：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する２−（２−オキソピロリジン−３−イルチオ）
   −６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
   ン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
   エステル。