JPH0410466B2 - - Google Patents

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JPH0410466B2
JPH0410466B2 JP11944383A JP11944383A JPH0410466B2 JP H0410466 B2 JPH0410466 B2 JP H0410466B2 JP 11944383 A JP11944383 A JP 11944383A JP 11944383 A JP11944383 A JP 11944383A JP H0410466 B2 JPH0410466 B2 JP H0410466B2
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Japan
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alpha
phenyl
acetoxyacetamide
diphenyl
phenethyl
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JPS5921654A (en
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は、フエニル−アルフア−アシルオキシ
アセトアミド誘導体皮膚病及び他の症状及び疾病
の治療のみならず予防のための組成物に関連す
る。後に詳細に記す如く、本発明者等は、アルフ
アヒドロキシ及びアルフアケト酸の誘導体は乾性
皮膚、魚鱗癬、湿疹、手掌及び足底角化症、頭
垢、〓瘡及び疣の如き症状の局所的治療に効果が
ある事を発見した。 今日、本発明者等は、フエニル−アルフア−ア
シルオキシアセトアミド誘導体を局所的又は全身
的に投与すると、ヒト及び動物の皮膚病及び他の
症状及び疾病の治療のみならず予防に効果がある
事を発見した。 「魚鱗癬病の治療」と題する。本発明者等の米
国特許出願第394264号（1973年９月４日提出）。
現在米国特許第3879537号において、ヒトの魚鱗
様皮膚病の局所治療のための特定のアルフア−ヒ
ドロキシ酸、アルフア−ケト酸及び関連化合物の
使用について記述し、特許請求の範囲に記載して
いる。「障害性角化の治療」と題する本発明者等
の米国特許出願第445231号（1974年２月25日提
出）、現在、米国特許第3920835号において、頭
垢、〓瘡、手掌及び足底角化症の局所治療のため
の、これら特定のアルフア−ヒドロキシ酸、アル
フア−ケト酸及びそれらの誘導体の使用について
記述し、特許請求の範囲に記載している。「乾性
皮膚の治療」と題する本発明者等による米国特許
出願第720835号（1976年９月７日提出）、現在米
国特許第4105783号において、乾性皮膚の局所治
療における。アルフア−ヒドロキシ酸、アルフア
−ケト酸及びその誘導体の使用について記述し特
許請求の範囲にこれを記載している。 「局所的なコルチコステロイド作用を増強する
付加剤」と題する本発明者等による最近の米国特
許出願第065332号（1979年８月９日提出）におい
て、アルフア−ヒドロキシ酸、アルフア−ケト酸
及びその誘導体は少量で、乾癬、湿疹、脂漏及び
他の皮膚炎症の局所治療におけるコルチコステロ
イドの治療効果を増強する事を記述し特許請求の
範囲にこれを記載している。 「アルフア−ヒドロキシ酸、アルフア−ケト酸
及び皮膚病治療におけるその使用」と題する本発
明者等による米国特許出願第145240号（1980年４
月30日提出）において、タンパク質中にそれが発
見されようと、されまいとアミノ酸に関連もしく
はアミノ酸由来のアルフア−ヒドロキシ酸及びア
ルフア−ケト酸は障害性角化症又は炎症に関連す
る皮膚病の局所治療に効果がある事を記述し、特
許請求の範囲にこれを記載している。これらの皮
膚病は、乾性皮膚、魚鱗癬、手掌及び足底角化
症、頭垢、ダリエー病、慢性単純性苔癬、角化
症、〓瘡、乾癬、湿疹、痒症、疣、疱疹であ
る。 今日、新種の化合物、すなわち、フエニルアル
フア−アシルオキシアセトアミド誘導体は、ヒト
及び動物における痒症、アトピー性皮膚炎、湿
疹、乾癬、〓瘡、乾性皮膚、頭垢、外皮部位の悪
臭及び種々の不快感、及び体の種々の部位におけ
る痛み等、種々の皮膚病及び他の症状の局所的又
は全身投与による治療に有益である事を発見し
た。 本発明によれば、皮膚病又は他の症状及び病気
の予防又は、その緩和に局所的又は全身投与する
ための治療用組成物中に含ませるフエニルアルフ
ア−アシロキシアセトアミド誘導体は次の２種に
分類される。 第１の分類によるフエニルアルフア−アシルオ
キシアセトアミド誘導体は、以下の化学構造で示
す如き、Ｎ−アルキル又はアラルキルアルフア−
アシルオキシアセトアミドである。すなわち： 式中のR1、R2＝Ｈ、炭素数１〜25の、飽和又
は不飽和の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式の
アルキル又はアラルキル； R3は炭素数１〜25の、飽和又は不飽和の、直
鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル、アラ
ルキル又はアリール基； フエニル、R1、R2、R3の水素原子はＦ、Cl、
Br、Ｉの如き非官能性基、炭素数１〜９の飽和
又は不飽和の低級アルキル又はアルコキシ基で置
換できる。 R1又はR2の炭素原子は非官能性Ｎ、Ｓ又はＯ
で置換できる。 本発明におけるフエニルアルフア−アシルオキ
シアセトアミド誘導体はＤ、Ｌ及びDL体の如き
立体異性体として存在する。 R1又はR2における典型的なアルキル又はアラ
ールキル基は エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アリル、
シクロヘキシル、ベンジル、フエネチル、Ｐ−ク
ロロベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−メト
キシフエネチル、３，４−ジメトキシフエネチ
ル、ジエチルアミノエチル、ヒドロキシエチルチ
オエチル、ピペラジノエチル、Ｐ−フルオロベン
ジル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノ
プロピル及びピコリルである。R1又はR2中に１
個以上のアミノ基が存在する場合、化合物はHCl
又は酒石酸の如き無機又は有機酸と塩を形成せし
める事が出来る。 R3における典型的なアルキル、アラルキル、
又はアリール基は、メチル、エチル、ベンジル、
フエニルである。 皮膚病又は他の症状又は病気を緩和するために
局所的又は体系的に投与するのに有益な、代表的
なＮ−アルキル又はアラルキルフエニルアルフア
−アシルオキシアセトアミドを以下に示す。 １ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3 ２ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3 ３ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニル
アセトキシアセトアミド； R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝CH2C6H5 ４ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−フエ
ニルアセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH2C6H5 ５ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ベンゾイ
ルオキシアセトアミド； R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝C6H5 ６ Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； R1＝CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3 ７ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−プロピオ
ニルオキシアセトアミド； R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝C2H5 ８ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−プロ
ピオニルオキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝C2H5 ９ Ｎ−アリル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； R1＝C3H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3 10 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ラウロイ
ルオキシアセトアミド； R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝C11H23 11 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−リノ
レオイルオキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝C17H31 12 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−リノ
レノイルオキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝C17H20 13 Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド； R1＝C2H5、R2＝C2H5、R3＝CH3 14 Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド； R1＝C3H7、R2＝Ｈ、R3＝CH3 15 Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； R1＝C4H9、R2＝Ｈ、R3＝CH3 16 Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2C6H4Cl、R2＝Ｈ、R3＝CH3 17 Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2C6H4OCH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3 18 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C6H4OCH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3 19 Ｎ（３，４−ジメトキシフエネチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C6H3（OCH3）2、R2＝Ｈ、R3＝
CH3 20 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2N（C2H5）2、R2＝Ｈ、R3＝CH3 21 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル
−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2SCH2CH2OH、R2＝Ｈ、R3＝
CH3 22 Ｎ−ピペラジノエチル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2N（CH2CH2）2NH、R2＝Ｈ、R3
＝CH3 23 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノプロピル）フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2CH2N（C2H5）2、R2＝Ｈ、R3＝
CH3 24 Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノプロピル）フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2CH2N（CH3）2、R2＝Ｈ、R3＝
CH3 25 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CHOHCH2OH、R2＝Ｈ、R3＝CH3 26 Ｎ，Ｎ−ジエタノール フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2OH、R2＝CH2CH2OH、R3＝
CH3 27 Ｎ（２−フエニルエタノール） フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH（C6H5）OH、R2＝Ｈ、R3＝CH3 28 Ｎ−（N′，N′−ジエタノールアミノプロピ
ル）フエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド； R1＝CH2CH2CH2N（CH2CH2OH）2、R2＝Ｈ、
R3＝CH3 29 Ｎ−（１−エチル−２，2′−ジヒドロキシイ
ソプロピル）フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド； R1＝Ｃ（C2H5）（CH2OH）2、R2＝Ｈ、R3＝
CH3 30 Ｎ，Ｎ−ジベンジル フエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド； R1＝CH2C6H5、R2＝CH2C6H5、R5＝CH3 31 Ｎ−ヒドロキシエトキシエチル フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2OCH2CH2OH、R2＝Ｈ、R3＝
CH3 32 Ｎ−ジフエニルメチル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； R1＝CH（C6H5）2、R2＝Ｈ、R3＝CH3 33 Ｎ（２−フエニル−2′−ヒドロキシイソプロ
ピル）フエニル−アルフア−アセトキシアセト
アミド； R1＝CH（CH2OH）CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝
CH3 34 Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−2′−
ヒドロキシイソプロピル）フエニルアルフア−
アセトキシアセトアミド； R1＝CH（CH2OH）CH（OH）（C6H5）、R2＝
Ｈ、R3＝CH3 35 Ｎ−（２−ヒドロキシイソプロピル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH（CH2OH）CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3 36 Ｎ−（２−ヒドロキシ−ｔ−ブチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝Ｃ（CH2OH）（CH3）2、R2＝Ｈ、R3＝CH3 37 Ｎ−（１−メチル−２−エチルピロール）フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C4H3NCH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3 38 Ｎ−（１−メチル−２−エチルピロリジン）
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド； R1＝CH2CH2C4H7NCH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3 39 Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2C6H4F、R2＝Ｈ、R3＝CH3 40 Ｎ−Ｐ−メチルベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2C6H4CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3 41 Ｎ−Ｐ−クロロフエネチル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2C6H4Cl、R2＝Ｈ、R3＝CH3 42 Ｎ−フエニルプロピル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3 43 Ｎ−フエニルブチル フエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド； R1＝CH2CH2CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝
CH3 本発明のフエニルアルフア−アシルオキシアセ
トアミドの合成における前述の一般構造式で表わ
されない特定の中間体及び関連化合物も、皮膚病
及びその他の症状の治療的効果を検定した結果、
これら中間体及び関連化合物は治療効果がある
が、一般に、上の一般構造式で表わされるフエニ
ルアルフア−アシルオキシアセトアミドよりも効
力が低い事が判明した。これら中間体化合物及び
関連化合物を以下に示す。 １ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ヒドロキ
シアセトアミド、 ２ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−ヒド
ロキシアセトアミド、 ３ Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド、 ４ Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド、 ５ Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−ヒド
ロキシアセトアミド、 ６ Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド、 ７ Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）フエ
ニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 ８ Ｎ−ピペラジノエチル フエニル−アルフア
−ヒドロキシアセトアミド、 ９ Ｎ−アリル フエニル−アルフア−ヒドロキ
シアセトアミド、 10 Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフ
ア−ヒドロキシアセトアミド、 11 Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アル
フア−ヒドロキシアセトアミド、 12 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−ア
ルフア−ヒドロキシアセトアミド、 13 Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル） フ
エニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 14 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル
−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 15 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノプロピル）
フエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 16 Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アル
フア−ヒドロキシアセトアミド、 17 Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノプロピル）
フエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体の第２の分類は次の化学構造を有する。Ｎ
−アルキル又はアラルキルフエニル−アルフア−
アルキル、アラルキル又はアリール、アルフア−
アシルオキシアセトアミドである。 式中、R1、R2＝Ｈ、炭素数１〜25の飽和又は
不飽和の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のア
ルキル又はアラルキル基、 R3及びR4は炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、
直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル、ア
ラルキル又はアリール基、 フエニルR1、R2、R3又はR4の水素原子は、
Ｆ、Cl、Br、Ｉの如き非官能性基、炭素数１〜
９の飽和又は不飽和の低級アルキル又はアルコキ
シの如き基で置換できる。 R1又はR2の炭素原子は、非官能性基Ｎ、Ｓ、
Ｏで置換できる。 第２の分類のフエニルアルフア−アシルオキシ
アセトアミド誘導体は、例えばＤ、Ｌ、及びDL
の如き立体異性体が存在する。 R1、R2の典型的なアルキル又はアラリキル基
は、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アリ
ル、シクロヘキシル、ベンジル、フエネチル、Ｐ
−クロロベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−
メトキシフエネチル、３，４−ジメトキシフエネ
チル、Ｐ−フルオロベンジル、ジエチルアミノエ
チル、ヒドロキシエチルチオエチル、ジメチルア
ミノプロピル、ピペラジノエチル、ジエチルアミ
ノプロピル、及びピコリルである。R1又はR2に
１つ以上のアミノ基が存在する場合、化合物は
H2SO4又はクエン酸の如き、無機又は有機酸と
塩を形成できる。 R3又はR4の典型的アルキル、アラルキル又は
アリール基はメチル、エチル、ベンジル及びフエ
ニルである。 フエニルアルフア−アシルオキシアセトアミド
誘導体の第２の分類における代表的な化合物は以
下に示すものである。 １ Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド、 R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝C6H5 ２ Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝
C6H5 ３ Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−フエニ
ルアセトキシアセトアミド、 R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝CH2C6H5、R4＝
C6H5 ４ Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−フ
エニルアセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH2C6H5、
R4＝C6H5 ５ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−メチル−
アルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝CH3 ６ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−メチ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝
CH3 ７ Ｎ−イソプロピル ジフエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド、 R1＝C3H7、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝C6H5 ８ Ｎ−ｔ−ブチル ジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド、 R1＝C4H9、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝C6H5 ９ Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド、 R1＝CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝
C6H5 10 Ｎ−アリル ジフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド、 R1＝C3H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝C6H5 11 Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−プ
ロピオニルオキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝C2H5、R4
＝C6H5 12 Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−リノレ
ノイルオキシアセトアミド、 R1＝C2H5、R2＝Ｈ、R3＝C17H20、R4＝C6H5 13 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル ジフエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド R1＝C2H5、R2＝CH3、R3＝CH3、R4＝C6H5 14 Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド、 R1＝C2H5、R2＝C2H5、R3＝CH3、R4＝C6H5 15 Ｎ−Ｐ−クロロベンジル ジフエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2C6H4Cl、R2＝Ｈ、R2＝CH3、R4＝
C6H5 16 Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル ジフエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2C6H4OCH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4
＝C6H5 17 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル ジフエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2C6H4OCH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、
R4＝C6H5 18 Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）ジフ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2C6H3（OCH3）2、R2＝Ｈ、R3＝
CH3、R4＝C8H5 19 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2N（C2H5）2、R2＝Ｈ、R3＝CH3、
R4＝C6H5 20 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル ジフエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2SCH2CH2OH、R2＝Ｈ、R3＝
CH3、R4＝C6H5 21 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノプロピル）ジ
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド、 R1＝CH2CH2CH2N（C2H5）2、R2＝Ｈ、R3＝
CH3、R4＝C6H5 22 Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノプロピル）ジ
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド、 R1＝CH2CH2CH2N（CH3）2、R2＝Ｈ、R3＝
CH3、R4＝C6H5 23 Ｎ−ピペラジノエチル ジフエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2N（CH2CH2）2NH、R2＝Ｈ、R3
＝CH3、R4＝C6H5 24 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル） ジ
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド、 R1＝CH2CH（OH）CH2OH、R2＝Ｈ、R3＝
CH3、R4＝C6H5 25 Ｎ，Ｎ−ジエタノール ジフエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2OH、R2＝CH2CH2OH、R3＝
CH3、R4＝C6H5 26 Ｎ−（２−フエニルエタノール） ジフエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH（C6H5）OH、R2＝Ｈ、R3＝CH3、
R4＝C6H5 27 Ｎ−（N′，N′−エタノールアミノプロピル）
ジフエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド、 R1＝CH2CH2CH2N（CH2CH2OH）、R2＝Ｈ、
R3＝CH3、C6H5 28 Ｎ−（１−エチル−２，2′−ヒドロキシイソ
プロピル）ジフエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド、 R1＝Ｃ（C2H5）（CH2OH）2、R2＝Ｈ、R3＝
CH3、R4＝C6H5 29 Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル ジフエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2C6H4F、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝
C6H5 30 Ｎ−Ｐ−メチルベンジル ジフエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2C6H4CH3、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4＝
C6H5 31 Ｎ−Ｐ−クロロフエネチル ジフエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2C6H4Cl、R2＝Ｈ、R3＝CH3、R4
＝C6H5 32 Ｎ−フエニルプロピル ジフエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝CH3、
R4＝C6H5 33 Ｎ−フエニルブチル ジフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド、 R1＝CH2CH2CH2CH2C6H5、R2＝Ｈ、R3＝
CH3、R4＝C6H5 第１の分類の如く、誘導体、上述一般式で表わ
されないＮ−アルキル又はアラルキルフエニルア
ルフア−アルキル、アラルキル又はアリール、ア
ルフア−アシルオキシアセトアミドの中間体及び
関連化合物においても皮膚病、その他の症状及び
病気の治療効果を検定した。これら中間体及び関
連化合物は治療効果を有するが、前述の一般式で
表わされるアシル化誘導体よりもその効力は低い
事が判明した。これら中間体生成物及び関連化合
物を以下に示す。 １ Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド、 ２ フエネチル ジフエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド、 ３ Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−ヒド
ロキシアセトアミド、 ４ Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−
ヒドロキシアセトアミド、 ５ Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル） ジ
フエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 ６ Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノプロピル）
ジフエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 ７ Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノプロピル）
ジフエニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミ
ド、 ８ Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル ジフエニル−ア
ルフア−ヒドロキシアセトアミド、 ９ Ｎ−Ｐ−クロロベンジル ジフエニル−アル
フア−ヒドロキシアセトアミド、 10 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル ジフエニル−
アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 11 Ｎ−３，４−ジメトキシフエネチル ジフエ
ニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 12 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル ジフエニ
ル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド、 13 Ｎ−イソプロピル ジフエニル−アルフア−
ヒドロキシアセトアミド、 14 Ｎ−ｔ−ブチル ジフエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド、 15 Ｎ−アリル ジフエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ドの他の複素環誘導体を合成し、皮膚病、他の症
状の治療効果について検討した。複素環置換によ
る他のフエニル−アルフア−アシルオキシアセト
アミド誘導体は治療効果を有するが、種々の範囲
の効力を有する事が判明した。これらの化合物を
以下に示す。 １ Ｎ−3′−ピコリル フエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド、 ２ Ｎ−3′−ピコリル ジフエニル−アルフア−
ヒドロキシアセトアミド、 ３ Ｎ−3′−ピコリル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド、 ４ Ｎ−3′−ピコリル ジフエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミド、 ５ Ｎ−3′−ピコリル フエニル−アルフア−フ
エニルアセトキシアセトアミド、 ６ Ｎ−3′−ピコリル ジフエニル−アルフア−
フエニルアセトキシアセトアミド、 本発明のフエニル−アルフア−アシロキシアセ
トアミド誘導体は痒疹、アトピー性皮膚炎、乾
癬、〓瘡、湿疹、脂漏性皮膚病、炎症性の他の皮
膚炎、障害性角化及び痒症の如き、症状の緩和
に、合成又は非合成由来のコルチコステロイドの
如き、他の医薬の治療効果を増強するために付加
剤として併用もしくはその少量を用いて利用する
事もできる。一般に用いられるコルチコステロイ
ドは、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾン
−21−アセテート、ハイドロコーチゾン−17−バ
レレート、ハイドロコーチゾン−17−ブチレー
ト、トリアンシノロンアセトナイド、ベタメタゾ
ン、プレドニゾロンである。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ド誘導体は、カビ、バクテリア、ビールス感染に
よる。又は寄生虫侵入による皮膚病及び／又は痒
症の症状の緩和用に、局所的、膣内又は体系的投
与のための他の皮膚病薬と併用する事が出来る。
上述の感染、侵入、のための一般に用いられる局
所、膣内、又は経口用薬剤は、クロトリマゾー
ル、ミコナゾール、ニスタチン、ネオマイシン、
グラミシジン、ハロプロジン、グリセオフルビ
ン、サリチル酸、チオ硫酸ナトリウム、硫化セレ
ン、亜鉛ピリチオン、ベンジルベンゾエート、ク
ロタミトン、リンダン、フエノール、メントー
ル、アンホテリオイン、ペニシリン、コルチコス
テロイド、抗ヒスタミン、抗生物質、アンスラリ
ン、タール製剤等の如き、抗イースト、抗カビ、
抗バクテリア、抗ビールス、抗炎症、角質溶解、
抗乾癬、抗湿疹、の各薬剤である。 動物及びヒトにおける検定では、フエニル−ア
ルフア−アシロキシアセトアミド誘導体は種々の
皮膚病及び他の症状の局所的又は全身的治療に効
果がある事はすでに確立された。例えば、痒症
の局所治療には、Ｎ−エチル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド及びＮ−フエネチル
フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミドを
１〜５パーセント濃度を、一定の基準で局所的に
適応すると治療として効果があり、かゆみ及びか
ゆみによる引き掻きを完全に除く。飼い犬の一般
的な引き掻きの全身的な治療には、Ｎ−エチルフ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド又
は、Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドを体重１Kgあたり５〜10mgを
単一投与で経口的に与えると、８時間以上引き掻
きを除去する治療効果がある。 したがつて、種々の皮膚病、他の症状及び病気
の症状を、局所的又は全身的投与により緩和する
少なくとも一種のフエニル−アルフア−アシルオ
キシ−アセトアミド誘導体を含有する医薬組成物
を提供する事が本発明の目的である。 本発明のフエニル−アルフア−アシルオキシア
セトアミド誘導体を、局所投与、又は全身投与の
ために製剤化する事が出来る。局所投与には、フ
エニル−アルフア−アシロキシアセトアミド誘導
体を、溶液、ローシヨン、ゲル、シヤンプー、ス
プレー、ステイツク、粉末、クリーム又は軟膏の
形に、全組成物の0.01〜50パーセント濃度で含有
せしめて作製する事が出来る。この場合0.1〜10
パーセントが好適である。 典型的な溶液を製造するためには、フエニル−
アルフア−アシロキシアセトアミド誘導体を、初
めに、エタノール又はアセトン中に溶かし、プロ
ピレングリコール、水、グリセリン、ブタンジオ
ール等を加える。例えば５％Ｎ−エチル フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドを含む、
典型的な治療溶液は、エタノール、水及びプロピ
レングリコールの、容量比50：30：20混液中で製
造する。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ド誘導体を、ローシヨン、クリーム、又は軟膏組
成物の形に、次の如く製造する。初めに、フエニ
ル−アルフア−アシルオキシアセトアミド誘導体
をエタノール、アセトン又はプロピレングリコー
ルに溶かす。この溶液を一般に入手できるローシ
ヨン、クリーム、又は親水軟膏U.S.P.の如き軟膏
基剤と常法に従い混合する。 本発明の典型的ゲル組成物は、少なくとも１種
以上のフエニル−アルフア−アシルオキシアセト
アミド誘導体を、エタノール、水及びプロピレン
グリコールの、容量比40：40：20、の混合液中に
溶かし、次に、ヒドロキシエチルセルローズ、ヒ
ドロキシプロピルセルローズ、又はヒドロキシプ
ロピルメチルセルローズの如き、ゲル化剤を加え
る。ゲル化剤の良好な濃度は全組成物の重量の
0.1〜３パーセントの範囲である。 典型的なシヤンプー製剤を製造するためにはフ
エニル−アルフア−アシロキシアセトアミド誘導
体をエタノール、水及びプロピレングリコール中
に溶かし、トリエタノールアミンラウリルスルフ
エートの如き界面活性剤を加える。 体系的投与のためには、フエニル−アルフア−
アシルオキシアセトアミド誘導体を経口又は非経
口投与用に剤形化する。経口製剤にするために
は、フエニル−アルフア−アシルオキシアセトア
ミド誘導体を錠剤、又はゼラチン粉末と混合混合
又は混合しないでゼラチンカプセルの形に剤形化
できる。各錠剤又はカプセルは、10〜300mgのフ
エニル−アルフア−アシルオキシアセトアミド誘
導体を含有せしめる事ができる。非経口投与に
は、フエニル−アルフア−アシルオキシアセトア
ミド誘導体を、無菌条件下、水又は生理食塩水
中、１〜10パーセント濃度にて、可溶化又は懸濁
剤の形で製造する。 本発明に従い、合成、剤形化、組成物の実施例
を以下に示す。実施例は、本発明に従つた有益な
剤形化のみ記述しているが、これは例示のため
で、これに限定されるものでない事を理解された
い。それ故、上述の多くのフエニル−アルフア−
アシロキシアセトアミド誘導体を、本発明の方法
に従い、次の実施例において、これに代える事が
できる。 実施例 １ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミドの合成 全てのＮ−アルキル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミドの合成に以下の方法を用い
る。 マンデル酸エチルエステル400ml、70％エチル
アミン水溶液400mlの混合物を60℃で５時間加熱
する。次に真空下50℃で水、過剰のエチルアミ
ン、他の揮発性物質を留去する。残サを室温で放
置し、結晶性Ｎ−エチルマンデル酸アミド350ｇ
を得る。 得られたマンデル酸アミド50ｇを無水酢酸200
mlに溶かし、濃硫酸１mlを加える。混合物を80−
90℃で５時間還流し、アセチル化を完了させる。
真空下60℃で留去後、シロツプ状残サを400mlの
氷水と混合し、油状生成物をクロロホルム300ml
で抽出し、５％炭酸水素ナトリウム200ml、0.5N
HCl200mlで洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。真空下40℃でクロロホルムを留去すると、シ
ロツプ状残サから結晶が生成する。結晶をエーテ
ルで洗浄して得たＮ−エチルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド32ｇは赤外線吸収スペ
クトル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロ
マトグラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１
でRf＝0.79）により同定する。 実施例 ２ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミドの５％溶液は以下の如く作製する。 Ｎ−エチルフエニル−アルフア−アセトキシア
セトアミド５ｇをエタノール、水、プロピレング
リコール（50：30：20容量）の溶液95mlに溶か
す。こうして作製した治療溶液は、犬の皮膚、ヒ
トの頭皮の如き局所に適応するのに好適である。 実施例 ３ Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド５％クリーム製剤は以下の如く作製
する。 Ｎ−エチルフエニル−アルフア−アセトキシア
セトアミド５ｇをエタノール15mlに溶かす。溶液
を80ｇの親水軟膏USPと混合し、均一硬度が得
られるまで、よく混合する。 実施例 ４ Ｎ−エチルフエニル−アルフア−アセトキシア
セトアミド７％ゲル剤は以下の如く作製する。 Ｎ−エチルフエニル−アルフア−アセトキシア
セトアミド７ｇを50mlのエタノール、20mlのプロ
ピレングリコール及び21mlの水に溶かす。ヒドロ
キシプロピル−セルローズ２ｇを撹拌下加える。
均一ゲルが形成するまで撹拌を続ける。 実施例 ５ ３％のＮ−エチルフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの水洗できないクリーム組成物
を次の如く製造する。 Ａ ソルビタンセスキオレエート 10ｇ ペトロラトム 15ｇ 鉱 油 15ｇ 蜂ろう 15ｇ ミリスチン酸イソプロピル 10ｇ Ｂ 水 20ml プロピレングリコール ５ml グリセリン ３ml ソルビトール ３ｇ 酸化マグネシウム 0.1ｇ Ａ、Ｂ共に、80℃に加熱する。Ｂを撹拌下ゆつ
くりＡに加える。混合物が凝結するまで撹拌を続
ける。10％リン酸水溶液0.5ml、アルミニウムク
ロロヒドロキサイド0.5ｇを加え、次に３ｇのＮ
−エチル フエニル−アルフア−アセトキシアセ
トアミドを加える。 実施例 ６ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの合成 全てのＮ−アラールキル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドの合成に以下の方法を
用いる。 マンデル酸エチルエステル190ml、フエネチル
アミン190mlを２時間70〜80℃に加熱する。次に
２リツトルの氷水と混合し、形成した白色結晶を
１リツトルの５％炭酸ナトリウム水で洗浄する。
こうして製したＮ−フエネチル マンデル酸アミ
ド272ｇは、次のＮ−フエネチル フエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミドの合成に適当で
ある。 上で合成したＮ−フエネチルマンデル酸アミド
100ｇを無水酢酸230mlに溶かし、濃硫酸0.5mlを
加える。混合物を３時間70〜80℃で加熱しアセチ
ル化する。真空下70〜80℃で留去後、シロツプ状
残サを、冷水1.5リツトルと混合する。炭酸水素
ナトリウム粉末100ｇを混合物に加え、生成物を
300mlのクロロホルムで抽出する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、クロロホルムを留去すると、白
色結晶がシロツプ状残サより形成される。結晶を
ｎ−ヘキサンで洗浄し72ｇを得る。こうして合成
したＮ−フエネチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドは赤外線吸収スペクトル、高
速液体クロマトグラフイー及び薄層クロマトグラ
フイー（ベンゼン：メタノール、１：１でRf＝
0.66）にて同定。 実施例 ７ Ｎ−フエネチルフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミドの３％溶液は、以下の如く製造す
る。 Ｎ−フエネチルフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド３ｇを97mlのエタノール、水及び
１，３−ブタンジオールの容量比60：20：20混液
中に溶かす。こうして得た溶液を、遮光ガラス点
滴容器中に保存する。 実施例 ８ Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの４％クリームは以下の如く製
造する。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド４ｇを12mlのエタノール中に溶
かす。84ｇの親水軟膏USPと混合し、均一の硬
度になるまで混合する。 実施例 ９ Ｎ−メチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミドの合成 マンデル酸エチルエステル250ml、メチルアミ
ンの40％水溶液400ml、を３時間60−70℃に加熱
する。混合物を真空下50℃で留去して水、過剰の
メチルアミン及び他の揮発物質を除去する。残サ
を室温で放置するとＮ−メチルマンデル酸アミド
207ｇの結晶が生成する。 Ｎ−メチルマンデル酸アミドを無水酢酸200ml
中に60℃で溶かし、濃硫酸0.5mlを加える。混合
物を５時間90−95℃に加熱してアセチル化する。
次に、反応混合物を真空下70℃で留去し、シロツ
プ状残サを１リツトルの氷水と混合する。200ml
のクロロホルムを加えて油状生成物を抽出し、ク
ロロホルム層を５％炭酸水素ナトリウム200ml、
0.2N HCl200mlでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。クロロホルムを真空下40℃
で留去し、シロツプ状残サから白色生成物が生成
する。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄して得た。Ｎ−
メチル フエニル−アルフア−アセトキシアセト
アミド66ｇは、赤外線吸収スペクトル、高速液体
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー
（ベンゼン：メタノール、１：１にてRf＝0.65）
にて同定。 実施例 10 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ラウロイル
オキシアセトアミドの合成 全てのＮ−アルキル フエニル−アルフア−ラ
ウロイルオキシアセトアミドの合成に以下の方法
を用いる。 Ｎ−エチルマンデル酸アミド17.9ｇを50mlのピ
リジン中に溶かし、22mlのラウロイルクロライド
を撹拌下加えると、発熱アシル化反応がたヾちに
起こり、反応混合物は半固形となる。室温で16時
間後、800mlの冷、0.5N HClと混合する。形成
した白色固形物を過して取り、１％炭酸水素ナ
トリウム、水でそれぞれ洗浄し、真空下50℃で乾
燥する。 得られたＮ−エチルフエニル−アルフア−ラウ
ロイロキシアセトアミド27ｇは赤外線吸収スペク
トル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１で
Rf＝0.83）にて同定。 実施例 11 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニルア
セトキシアセトアミドの合成 全てのＮ−エチル フエニル−アルフア−アシ
ルオキシアセトアミドの合成に以下の方法を用い
る。 Ｎ−エチル マンデル酸アミド90ｇを200mlの
ピリジンに溶かし、フエニルアセチルクロライド
100mlを撹拌下加える。反応混合物を、外から氷
浴で冷却すると白色沈澱が出来て、すぐにアシル
化が完了する。更に３時間撹拌を続けた後、800
mlの冷水と混合する。生成物を300mlのクロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を300mlの炭酸水
素ナトリウム水、0.5N HClで順々に洗浄する。
これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホル
ムを留去してシロツプ状の生成物145ｇを得る。 こうして得たＮ−エチル フエニル−アルフア
−フエニルアセトキシアセトアミドは赤外線吸収
スペクトル、高速流体クロマトグラフイー、薄層
クロマトグラフイー（ベンゼン：メタノール、
１：１でRf＝0.87）にて同定。 実施例 12 Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミドの合成 マンデル酸メチルエステル250ｇ、ベンジルア
ミン250mlを３時間60−70℃に加熱する。室温で
16時間放置後、白色結晶の生成物が形成する。結
晶を水洗し、真空下40℃で乾燥する。こうして得
たＮ−ベンジルマンデル酸アミド375ｇは、次の
Ｎ−ベンジル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ドの合成に適当である。 Ｎ−ベンジル マンデル酸アミド100ｇを250ml
の無水酢酸中に懸濁し、60℃に加熱する。全ての
固形物が無水酢酸に溶けた後、0.5mlの濃硫酸を
加えると、発熱してすぐにアセチル化が起きる。
反応混合物は赤色に変わる。初めの発熱反応がお
さまつた後、５時間90−100℃に加熱して、アセ
チル化を完了させる。混合物を真空下70−80℃で
留去し、酢酸と水を除く。残サを300mlのクロロ
ホルムと混合し、クロロホルム層を300mlの５％
炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、結
晶性生成物113ｇを得る。 こうして得たＮ−ベンジルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドは赤外線吸収スペクト
ル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１で
Rf＝0.56）にて同定。 実施例 13 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−ベンゾ
キシアセトアミドの合成 Ｎ−フエネチルマンデル酸アミド51ｇを200ml
のピリジンに溶かす。ベンゾイルクロライド42ml
を撹拌下加える。直ちに発熱して、ベンゾイル化
が起き、これを外から冷水浴で冷却する。更に５
時間撹拌を続け、反応混合物を１リツトルの氷水
と混合する。生成物を250mlのクロロホルムで抽
出し、300mlの５％炭酸水素ナトリウム水、300ml
の0.5NHClで順々に洗浄して無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。クロロホルムを留去すると、結晶
性生成物が得られる。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄
し、乾燥すると85ｇが得られる。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−ベンゾ
キシアセトアミドは、赤外線吸収スペクトル、高
速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフ
イー（ベンゼン：メタノール、１：１でRf＝
0.81）にて同定。 実施例 14 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドの合成 マンデル酸メチルエステル166ｇ及びＮ，Ｎ−
ジエチルアミノエチルアミン200mlを60〜70℃で
３時間加熱する。室温で16時間放置後白色結晶性
の生成物が得られる。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄
し、真空下40℃で乾燥する。Ｎ−（N′，N′−ジエ
チルアミノエチル）マンデル酸アミド196ｇは次
の合成に適当である。 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）マンデ
ル酸アミド80ｇを200mlの無水酢酸に溶かし60℃
に加熱する。濃硫酸0.5mlを加えると、わずかに
発熱して、すぐにアセチル化が起きる。反応混合
物を、100−105℃で８時間加熱しアセチル化を完
了させる。次に、真空下70−80℃で、酢酸と水を
留去し、残サを500mlの５％炭酸水素ナトリウム
水と混合し、200mlのクロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を300mlの５％炭酸水素ナトリウ
ム水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去して62ｇのシロツプ状生
成物を得る。 Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドは赤外線
吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：メタノー
ル、１：１にてRf＝0.46）にて同定。 実施例 15 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−（Ｏ−
アセチルマンデロイルオキシ）アセトアミドの
合成 Ｎ−フエネチル マンデル酸アミド51ｇを150
mlのピリジンに溶かす。Ｏ−アセチルマンデル酸
クロライド60mlを撹拌下加える。直ちに発熱して
アシル化が起き、更に５時間撹拌を続ける。反応
混合物を１リツトルの0.2N、HClと混合し、形
成した粘性固形物を300mlのクロロホルムで抽出
し、400mlの５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを
留去し、シロツプ状生成物を98ｇ得る。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−（Ｏ−
アセチルマンデロイルオキシ）アセトアミドは、
赤外線吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフ
イー、薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：メタ
ノール、１：１でRf＝0.62）にて同定。 実施例 16 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−リノレ
オイルオキシアセトアミド 全てのＮ−アラルキル フエニル−アルフア−
リノレオイルオキシアセトアミドの合成に以下の
方法を用いる。 Ｎ−フエネチルマンデル酸アミド25.5ｇを50ml
のピリジンに溶かし、30mlのリノレオイルクロラ
イドを撹拌下加える。直ちに発熱してアシル化が
起きる。更に５時間撹拌を続ける。反応混合物を
800mlの0.5N HClと混合し、生成物を200mlのク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を200ml
の0.5N HCl、200mlの５％炭酸水素ナトリウム
水、200mlの水で順々に洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、シロツ
プ状生成物42ｇを得る。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−リノレ
イルオキシアセトアミドは赤外線吸収スペクト
ル、高速液体クロマトグラフイ、薄層クロマトグ
ラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１でRf
＝0.80）にて同定。 実施例 17 Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドの合成 全てのＮ，Ｎ−ジアルキルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドの合成は次の方法を用
いる。 マンデル酸エチルエステル150ml及びジエチル
アミン200mlを60−70℃で５時間加熱する。反応
混合物を真空下50−60℃で留去し揮発性物質を除
く。得られた残サを１リツトルの冷水と混合し油
状生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。こう
して得られたＮ，Ｎ−ジエチル マンデル酸アミ
ド125ｇは、次の合成に適当である。 Ｎ，Ｎ−ジエチルマンデル酸アミド75ｇを200
mlの無水酢酸に溶かし、0.5mlの濃硫酸を加える。
混合物を90−100℃を３時間加熱しアセチル化が
完了する。次に混合物を真空下60−70℃で留去し
酢酸を除去する。残サを１リツトルの５％炭酸水
素ナトリウム水と混合し、油状生成物を300mlの
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を300
mlの５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥するクロロホルムを留去しシロ
ツプ状の生成物67ｇを得る。 Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドは、赤外線吸収スペクトル、
高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイー（ベンゼン：メタノール、１：１でRf＝
0.78）にて同定。 実施例 18 Ｎ−（3′−ピコリル） フエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミドの合成 全てのピコリル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの合成は以下の方法を用いる。 マンデル酸エチルエステル150ml及び３−アミ
ノメチルピリジン150mlを混合し、室温で５時間
撹拌する。形成した白色結晶性生成物を水洗し、
真空下50℃で乾燥する。得られたＮ−（3′−ピコ
リル）−フエニル−アルフア−ヒドロキシアセト
アミド165ｇは次の合成に適当である。 Ｎ−（3′−ピコリル）フエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド100ｇを200mlの無水酢酸中
に懸濁し、0.5mlの濃硫酸を加える。反応混合物
を80−90℃で５時間加熱する。初めのアセチル化
の段階では、Ｎ−（3′−ピコリル）フエニル−ア
ルフア−ヒドロキシアセトアミドを約80℃で溶か
すと、直ちにアセチル化が起き、反応混合物は赤
色溶液に変わる。混合物を真空下70−80℃で留去
し酢酸を除去する。残サを１リツトルの冷水と混
合し、シロツプ状生成物を250mlのクロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を５％炭酸水素ナト
リウム水300mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。クロロホルムを留去しシロツプ状生成
物98ｇを得る。 Ｎ−（3′−ピコリル）フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミドは、赤外線吸収スペクト
ル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１で
Rf＝0.62）にて同定。 実施例 19 Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミドの合成 全てのＮ−アルキル ジフエニル−アルフア−
アセトキシアセトアミドの合成は以下の方法を用
いる。 ベンジル酸メチルエステル100ｇを450mlのメタ
ノールに溶かす。70％エチルアミン水溶液、200
mlを撹拌下加え、室温で２日間撹拌する。混合物
を真空下40℃で留去し揮発物質を除く。残サを
400mlの冷水と混合し、生成した結晶を水洗し乾
燥する。得られたＮ−エチルベンジル酸アミドは
次の合成に適当である。 Ｎ−エチルベンジル酸アミド83ｇを150mlの無
水酢酸に溶かし、0.5mlの硫酸を加える。混合物
を90−100℃で３時間加熱し、アセチル化を完結
させる。反応混合物に２リツトルの冷水を加え、
粘性固形物を250mlのクロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を300mlの５％炭酸水素ナトリウ
ム水で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥する。
クロロホルムを留去し、シロツプ状生成物79ｇを
得る。 Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミドは、赤外線吸収スペクトル、高速
液体クロマトグラフイ及び薄層クロマトグラフイ
ー（ベンゼン：メタノール、１：１でRf＝0.83）
にて同定。 一方Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドは、次に示す如く、異つた方
法で合成する事が出来る。 Ｎ−エチルベンジル酸アミド51ｇを200mlのピ
リジンに溶かし、撹拌下、アセチルクロライド24
mlを氷浴で冷却しながら、ゆつくり加える。５時
間後、冷却0.2N HCl、１リツトルを混合物に加
え、粘性固形物を200mlのクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を300mlの５％炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、シロツプ状生成物43
ｇを得る。Ｎ−エチルジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミドは上述で製したものと同一
である。 実施例 20 Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドの合成 全てのＮ−アラールキルジフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドの合成は、以下に示す
方法を用いて製造する。 ベンジル酸メチルエステル200ｇ及びフエネチ
ルアミン200mlを50〜60℃で５時間加熱する。冷
却後、生成した結晶を水洗し、真空下40℃で乾燥
する。こうして得たＮ−フエニルベンジル酸アミ
ド225ｇは次の合成に適当である。 Ｎ−フエネチルベンジル酸アミド100ｇを200ml
の無水酢酸中に懸濁し、濃硫酸0.5mlを加える。
反応混合物を５時間90−100℃に加熱した後冷却
し、生成した黄色結晶117ｇを水洗し、真空下40
℃で乾燥する。 Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドは、赤外線吸収スペクトル、
高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイー（ベンゼン：メタノール、１：１でRf＝
0.82）にて同定。 実施例 21 異つた投与量でのフエニル−アルフア−アシロ
キシアセトアミド誘導体を含む経口投与用ゼラチ
ンカプセル剤は次の如く製する。 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド粉末20ｇを90ｇのゼラチン粉末と混
合する。この混合物で充てんしたNo.０ゼラチンカ
プセルは各々75mgのＮ−エチルフエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミドを活性成分として含
有する。 各々に150mgのＮ−エチルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドを含むゼラチンカプセ
ルは20ｇの活性成分と45ｇのゼラチン粉末から同
様にして製造する。 実施例 22 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体を非経口注射剤として次の如く製造する。 Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド微粉末0.2ｇを10mlの生理的食
塩水中に懸濁し封管注射用容器中に入れ、100℃
で20分滅菌する。こうして得た非経口組成物は、
２％の活性成分、すなわち、Ｎ−フエネチル フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミドを20
mg／ml含有する。 実施例 23 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体及びコルチコステロイドの両者を含有する
併用組成物は次の如く製造する。Ｎ−エチル フ
エニル−アルフア−アセトキシアセトアミド３ｇ
及びハイドロコーチゾン−17−バレレート0.2ｇ
を10mlのアセトンに溶かし88.9ｇの親水軟膏USP
と混合する。均一の硬度になるまで混合を続け
る。 こうして製造した治療用組成物は３％Ｎ−エチ
ル フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド及び２％ハイドロコーチゾン−17−バレレート
を活性成分として含有する。 実施例 24 Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミドの合成 イソプロピルアミン20mlを100mlの氷水に溶か
しＯ−アセチル−マンデル酸クロライド21mlを、
撹拌下ゆつくり加える。油状物質がＯ−アセチル
マンデル酸クロライド滴下中に、反応容器の底に
出来る。10分後、油状物質を分離し、100mlのク
ロロホルムに溶かし、希HClで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去する
とシロツプ状生成物が得られる。Ｎ−イソプロピ
ルフエニル−アルフア−アセトキシ−アセトアミ
ド18ｇは赤外線吸収スペクトル、高速液体クロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー（ベンゼ
ン：メタノール、１：１でRf＝0.81）にて同定。 実施例 25 Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミドの合成 ｔ−ブチルアミン19mlを120mlのベンゼンに溶
かし、Ｏ−アセチルマンデル酸クロライド20mlを
撹拌下、氷浴で冷しながら加える。Ｏ−アセチル
−マンデル酸クロライドを滴下中に白色沈澱が生
じる。室温で２時間撹拌後、混合物を200mlの冷
水と混合する。ベンゼン層を分離し、希HClで洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ベンゼン
を留去すると白色結晶が生成する。結晶をｎ−ヘ
キサンで洗浄する。こうして合成したＮ−ｔ−ブ
チル フエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド13ｇは、赤外線吸収スペクトル、高速液体ク
ロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー（ベ
ンゼン：メタノール、１：１でRf＝0.71）にて同
定。 実施例 26 Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミドの合成 ２−（（２−アミノエチル）−チオ）エタノール
25mlを70mlのクロロホルムに溶かし、撹拌下、Ｏ
−アセチルマンデル酸クロライド20mlを、氷浴で
冷却しながら加える。室温で３時間撹拌後、反応
混合物を200mlの冷水と混合しクロロホルム層を
分離する。希炭酸水素ナトリウム、希HClで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホル
ムを留去すると、シロツプ状生成物が得られる。
こうして得られたＮ−ヒドロキシエチル フエニ
ル−アルフア−アセトキシ−アセトアミド21ｇは
赤外線吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフ
イー及び薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：メ
タノール、１：１でRf＝0.64）にて同定。 実施例 27 Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドの合成 ベーター（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミン38mlを120mlのベンゼンに溶かす。Ｏ−
アセチルマンデル酸クロライド20mlを撹拌下、ゆ
つくりと氷浴で冷却下加える。Ｏ−アセチルマン
デル酸クロライドを滴下中、白色沈澱が形成す
る。室温で１時間撹拌後、反応混合物を200mlの
冷水と混合する。ベンゼン層を分離し希炭酸水素
ナトリウム、希HClで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。ベンゼン溶液を氷浴で冷却する
と、白色結晶が形成される。結晶を水及びエーテ
ルで洗浄する。こうして合成したＮ−（３，４−
ジメトキシフエネチル）フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド33ｇは、赤外線吸収スペク
トル、高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー（ベンゼン：メタノール、１：１で
Rf＝0.82）にて同定。 実施例 28 Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミドの合成 ４−クロロベンジルアミン30mlを100mlのクロ
ロホルムに溶かす。Ｏ−アセチルマンデル酸クロ
ライド20mlを撹拌下、ゆつくりと氷浴で冷却しな
がら加える。Ｏ−アセチルマンデル酸クロライド
を滴下中、白色結晶が形成する。室温で１時間撹
拌後反応混合物を300mlの冷水と混合しクロロホ
ルム層を分離する。希炭酸ナトリウム、希HClで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロ
ホルムを留去すると白色結晶が得られる。結晶を
エーテルで洗浄する。こうして合成したＮ−Ｐ−
クロロベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド28ｇは、赤外線吸収スペクトル、
高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラ
フイー（ベンゼン：メタノール、１：１でRf＝
0.77）にて同定。 実施例 29 Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミドの合成 Ｐ−メトキシベンジルアミン29mlを130mlのク
ロロホルムに溶かし、Ｏ−アセチルマンデル酸ク
ロライド20mlを撹拌下、氷浴中で冷却しながらゆ
つくり加える。Ｏ−アセチルマンデル酸クロライ
ドを滴下中に、白色沈澱が形成する。室温で１時
間撹拌後反応混合物を200mlの冷水と混合し、ク
ロロホルム層を分離する。希HClで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルム層を留
去するとシロツプ状の残サが得られる。希HClで
粉砕した後シロツプ状生成物は白色結晶が生成
し、これをエーテルで洗浄する。こうして合成し
たＮ−Ｐ−メトキシベンジルフエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド26ｇは、赤外線吸収ス
ペクトル、高速液体クロマトグラフイー、薄層ク
ロマトグラフイー（ベンゼン：メタノール、１：
１でRf＝0.76）にて同定。 実施例 30 Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミドの合成 Ｐ−メトキシフエネチルアミン30mlを150mlの
クロロホルムに溶かす。 20mlのＯ−アセチルマンデル酸クロライドを撹
拌下、氷浴で冷却しながらゆつくり加える。Ｏ−
アセチルマンデル酸クロライドを滴下中に白色沈
澱が形成する。室温で３時間撹拌後、反応混合物
を300mlの冷水と混合しクロロホルム層を分離す
る。希HClで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、シロツプ状残サを得
る。水浴中で冷却後シロツプ状残サは白色結晶と
なる。結晶をエーテルで洗浄する。こうして合成
したＮ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド21ｇは、赤外線
吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：メタノー
ル、１：１でRf＝0.66）にて同定。 実施例 31 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体と抗炎症性コルチコステロイドの両者を含
有する併用組成物は以下の如く作製する。Ｎ−ベ
ンジルフエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド５ｇ及びトリアンシノロンアセトナイド0.1
ｇを７mlのアセトンに溶かす。得られた溶液を88
ｇの親水軟膏USPと混合する。均一な硬度にな
るまで混合を続ける。 こうして得られた治療用組成物は５％Ｎ−ベン
ジル−フエニル−アルフア−アセトキシアセトア
ミド及び0.1％トリアンシノロンアセトナイドを
活性成分として含有する。 実施例 32 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体及び抗寄生虫性リンダン、ガンマベンゼン
ヘキサクロライドの両者を含有する併用組成物は
以下の如く作製する。Ｎ−フエネチルジフエニル
−アルフア−アセトキシアセトアミド３ｇ及びリ
ンダン１ｇを10mlのアセトンに溶かす。得られた
溶液を86ｇの親水軟膏USPと混合する。均一な
硬度になるまで混合を続ける。 こうして得られた治療用組成物は３％Ｎ−フエ
ネチル ジフエニル−アルフア−アセトキシアセ
トアミド及び１％リンダンを活性成分として含有
する。 実施例 33 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
誘導体及び抗カビ剤、クロトリマゾールの両者を
含有する併用組成物は、以下の如く作製する。Ｎ
−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド４ｇ及びクロトリマゾール
１ｇを10mlのアセトンに溶かす。得られた溶液を
85ｇの親水軟膏USPと混合し、均一の硬度が得
られるまで混合を続ける。 こうして得られた治療用組成物は、４％Ｎ−Ｐ
−クロロベンジルフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド及び１％クロトリマゾールを活性
成分として含有する。 実施例 34 抗痒、抗炎症及び抗生物質を含有する併用組
成物は以下の如く作製する。微粉末、Ｎ−（３，
４−ジメトキシフエネチル）フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド３ｇ、トリアンシノロ
ンアセトナイド0.1ｇ、硫酸ネオマイシン0.5ｇ、
硫酸ポリミキシンB0.05ｇを97ｇの親水軟膏U.S.
P.と直接混合する。均一な硬度になるまで混合を
続ける。 こうして得られた治療用組成物は四種の活性成
分Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル）フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミド３％、ト
リアンシノロンアセトナイド0.1％、硫酸ネオマ
イシン0.5％、硫酸ポリミキシンB0.05％を含有す
る。 動物実験 (1) 急性及び亜急性毒性 20匹のマウスに各々、フエニル−アルフア−
アシロキシアセトアミド誘導体を、種々の濃度
で単一皮下注射する。用いた全てのフエニル−
アルフア−アシルオキシアセトアミド誘導体
は、400mg／Kgまで無毒性であつた。すなわち、
全てのマウスは、薬物投与５週間後でも生存
し、健康的であつた。各フエニル−アルフア−
アシロキシアセトアミド誘導体のLD50は１
ｇ／Kg以上である事が判明した。 (2) 慢性毒性 20匹のマウスに各々、フエニル−アルフア−
アシルオキシアセトアミド誘導体を皮下的に、
１週間に２回80mg／Kg、３ケ月注射投与する。
フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ド誘導体は３ケ月で1920mg／Kg投与し、マウス
に対しては無毒性である事が判明した。 (3) 抗痒作用のための化合物のスクリーニング (A) 局所的投与 マウス及びラツトの両者に関して、抗痒
性活性のスクリーニングモデルとして用い
た。検定前に動物の皮膚の検定部位の毛を取
り除く。それ故マウスの無毛株又は縮毛ラツ
トとして知られるラツトの株を、本目的に、
スクリーニングモデルとして用いると好適で
ある。 ５％フエニル−アルフア−アシルオキシア
セトアミド誘導体の溶液を含む検定組成物
を、無毛マウスの左側皮膚部に局所的に塗布
し、右側部位に対照賦形薬溶液を適応する。
局所的塗布は30分間隔で３回くり返す。痒
性剤すなわちかゆみ誘発剤を含有する組成物
を同マウスの左右塗布部位に局所的に0.05ml
塗布し30分間、マウスの痒性剤適応部位で
の、引き掻き、なめる挙動を注意深く観察す
る。 マウスが左右両側の無差別に引きかくか又
は、なめた場合、検定組成物は抗痒作用が
無いものと決定される。一方、マウスが右側
のみを引きかくか又は、なめ、左側はわずか
にその挙動をした場合、検定化合物は抗痒
作用を有するものと決定される。検定化合物
の抗痒作用を明白にするために、同マウス
の左側の代りに右側に後から、検定溶液を局
所的に塗布する。局所的塗布は、同様に30分
間隔で３回くり返す。次に同マウスの右側に
同じ痒性剤を含む組成物を局所的に適応す
る。もし、マウスが右側を引つかいたりなめ
たりせず、あるいはごくわずかその挙動を示
すのみの場合、検定化合物は抗−痒作用を
有するものと確定される。 場合により、左側に抗痒性組成物を局所
的塗布したにもかかわらず、両側に痒性組
成物を適応すると、その両側部位に引つかい
たり、なめたりしない場合がある。このよう
な場合は、マウスの左側に局所的に適応した
組成物中の抗痒性化合物が皮膚を通じて吸
収され、体系的な抗痒性効果が働いた場合
に起きるものと考えられる。このような可能
性を除くために、同一マウスの代りに異るマ
ウスを対照として用いる。各々のフエニル−
アルフア−アシロキシアセトアミド誘導体の
抗痒性を検定するためには少なくとも２匹
のマウスを用いる。 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド、Ｎ−フエネチル フエニ
ル−アルフア−アセトキシアセトアミドを含
むフエニル−アルフア−アシルオキシアセト
アミド誘導体を上述の如き方法で検定した結
果、実質的に抗−痒作用を有する事が判明
した。 (B) 全身的投与 抗−痒性化合物のスクリーニングモデル
としてマウス及びラツトの両者を用いる事が
出来る。無毛マウス又は縮毛ラツトが良好な
株である。 無毛マウスに５％フエニル−アルフア−ア
シルオキシアセトアミド誘導体を含む組成物
0.1mlを皮下注射する。３時間に１回この投
与をくり返し、第２回目の注射２時間後、
痒性組成物を局所的又は皮下注射により投与
する。痒性剤を含む組成物を、局所的に投
与する場合、マウスの左側皮膚部位に0.05ml
溶液を塗布する。又右側部位には対照とし
て、痒性剤を含まない賦形薬溶液を局所的
に0.05ml適応する。次の30分間、痒性組成
物及び対照賦形薬溶液を局所的に塗布した部
位での引つかき又は、なめる挙動を注意深く
観察する。 もし、マウスが痒性組成物を局所的に塗
布した皮膚の左側のみを引つかきあるいはな
めた場合、２及び５時間早く皮下注射した検
定化合物は抗痒作用が無いものと決定され
る。もし、マウスが左右両側も引つかかず、
なめないか又は、ごくわずかに、その挙動を
する場合、２時間及び５時間前に皮下注射し
た検定化合物は抗痒作用を有するものと決
定される。 痒性剤を含む組成物を皮下注射する場
合、痒性溶液を0.1ml左側部位に注入し、
右側には同量の対照賦形薬溶液を注入する。
次の30分間、痒性組成物及び対照とする賦
形薬溶液を皮下注射した部位でのマウスの引
つかき又はなめる挙動を注意深く観察する。
検定組成物の抗痒作用、非抗痒作用を決
定する基準は前述と同様である。各フエニル
−アルフア−アシロキシアセトアミド誘導体
の抗痒作用を検定するために少なくとも二
匹のマウスを用いる。 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド及びＮ−フエネチル フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミドを
含むフエニル−アルフア−アシロキシ−アセ
トアミド誘導体を上述の方法で検定した結
果、実質的に抗痒性効果を有する事が判明
した。 通常のヒトの皮膚における抗痒作用 かゆみ誘発痒性組成物は以下の如く作製す
る。パパイン50mgを10mlの生理食塩水中に溶かし
てパパイン0.5％溶液を作製する。塩酸ヒスタミ
ン20mgを10％生理食塩水に溶かしてヒスタミン
0.2％溶液を作製する。かゆみは次の如く誘発さ
せる。痒性剤としてパパイン又は塩酸ヒスタミ
ンを含む痒性組成物を0.05ml、通常の大人のヒ
トの前腕屈筋に局所的に適応しBernstein等の方
法（J.E.Bernstein、R.M.Swift、K.Soltani、A.
L.Lorincz；「アヘン拮抗物質、塩酸ナロキソンの
抗痒性作用」Journal Investigatiue
Dermatology、78、82−83、1982）の如く、26
−ゲージ針を用い溶液を、乳頭真皮の部位にすば
やく刺し込む。この方法は痒性組成物を局所に
塗布した後数分内で皮膚部位に、かゆみ感を誘発
させる。かゆみを誘発した後、本発明のＮ−エチ
ル フエニル−アルフア−アセトキシアセトアミ
ド、Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド又は他のフエニル−アルフア
−アシルオキシアセトアミド誘導体を２〜５％濃
度で、局所的に痒部位に塗布する。活性成分を
含有しない賦形薬のみのクリームを対照に用い
る。 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド、Ｎ−フエネチル ジフエニル−ア
ルフア−アセトキシアセトアミド又は他のフエニ
ル−アルフア−アシルオキシアセトアミド誘導体
を含む組成物を上述の方法で検定した結果、実質
的に抗痒作用を有する事が判明した。賦形薬の
みのクリームは多くの抗痒性効果を示さなかつ
た。 痒症 種々の痒病の患者が本検定に関与した。これ
らは過敏性湿疹、手の慢性湿疹、慢性単純性苔
癬、接触性アレルギー性湿疹、老人性痒症、肝
由来の痒症、肛門痒症、外陰痒症、頭皮
痒症、その他菌状息肉症、乾癬、毛孔性紅色粃糖
疹の如き疾病の痒症である。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ドを２〜５％濃度でクリーム、軟膏、ローシヨ
ン、溶液中に含有せしめた治療組成物は実施例に
従つて作製する。医療用組成物は、患者の皮膚の
かゆみ部位を覆うのに十分な量を局所的に適応す
る。適応は１日１〜２回、又は必要時に、しばし
ば、包帯なしで行う。 フエニル−アルフア−アシロキシアセトアミド
を含む治療組成物により、活性成分、患者の感応
性の程度における変動性に依存して、適応後数分
から数時間で抗痒効果が得られる。しかし一般
には、本発明の治療組成物は、局所的適応後、す
ぐに抗痒効果を発揮する。 フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ドの抗痒性効果の程度を比べるのに、二ツのパ
ラメーターを用いる。第一は、かゆみの除去が完
全であるか（２＋）又は不完全であるか（１＋）。
第二は、初めの抗痒効果の後、患者が痒を感
じない時間数である。ほとんどのフエニル−アル
フア−アシルオキシアセトアミドは、かゆみが取
れて８〜24時間以上（２＋）であり、ある化合物
では８時間以下である（１＋）。それ故、化合物
の全抗痒性効果は２＋〜４＋の範囲となる。例
えば、抗痒性効果は、かゆみの除去が不完全で
８時間以下の場合２＋、完全に除去されるが８時
間以下で効果が終るか、除去が不完全だが８時間
以上で効果が終る場合は３＋、除去が完全で８時
間以上持続する場合４＋である。 検定の結果を次の表に示す。 The present invention relates to phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative compositions for the treatment as well as prevention of skin diseases and other conditions and diseases. As detailed below, the inventors have discovered that derivatives of alpha hydroxy and alpha keto acids are useful for the topical treatment of conditions such as dry skin, ichthyosis, eczema, palmar and plantar keratoses, scalp acne, acne and warts. I discovered that it is effective. Today, the inventors have discovered that phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives, when administered locally or systemically, are effective in the prevention as well as treatment of skin diseases and other conditions and diseases in humans and animals. did. Titled ``Treatment of Ichthyosis''. No. 394,264 (filed September 4, 1973) of the present inventors.
Currently, US Pat. No. 3,879,537 describes and claims the use of certain alpha-hydroxy acids, alpha-keto acids, and related compounds for the topical treatment of ichthyosis in humans. No. 445,231 (filed February 25, 1974), currently filed in U.S. Pat. The use of these particular alpha-hydroxy acids, alpha-keto acids and their derivatives for the topical treatment of keratosis is described and claimed. No. 720,835, filed September 7, 1976, by the inventors, entitled "Treatment of Dry Skin," now in U.S. Pat. No. 4,105,783, in the topical treatment of dry skin. The use of alpha-hydroxy acids, alpha-keto acids and their derivatives is described and claimed. In our recent U.S. patent application Ser. The derivatives are described and claimed to enhance, in small amounts, the therapeutic effects of corticosteroids in the topical treatment of psoriasis, eczema, seborrhea and other skin inflammations. US Patent Application No. 145,240 (April 1980) entitled "Alpha-Hydroxy Acids, Alpha-Keto Acids and Their Use in the Treatment of Dermatological Diseases"
Whether or not they are found in proteins, alpha-hydroxy acids and alpha-keto acids related to or derived from amino acids may be associated with keratosis keratosis or inflammation-related skin diseases. It is stated that local treatment is effective, and this is stated in the claims. These skin diseases include dry skin, ichthyosis, palmar and plantar keratosis, scaly scalp, Darier's disease, lichen simplex chronicus, keratosis, acne, psoriasis, eczema, pruritus, warts, and herpes. be. Nowadays, a new class of compounds, namely phenylalpha-acyloxyacetamide derivatives, are used to treat pruritus, atopic dermatitis, eczema, psoriasis, acne, dry skin, scalp scalp, malodor of the integument area and various discomforts in humans and animals. It has been found to be beneficial in the treatment of various skin diseases and other conditions, such as pain and pain in various parts of the body, by local or systemic administration. According to the present invention, phenylalpha-acyloxyacetamide derivatives to be included in therapeutic compositions for local or systemic administration to prevent or alleviate skin diseases or other symptoms and diseases are classified into the following two types: be done. Phenyl alpha-acyloxyacetamide derivatives according to the first category are N-alkyl or aralkyl alpha-acyloxyacetamide derivatives as shown in the chemical structure below.
It is an acyloxyacetamide. Namely: In the formula, R 1 , R 2 = H, saturated or unsaturated, linear or branched or cyclic alkyl or aralkyl having 1 to 25 carbon atoms; R 3 is a C 1 to 25, Saturated or unsaturated, linear or branched or cyclic alkyl, aralkyl or aryl group; hydrogen atoms of phenyl, R 1 , R 2 and R 3 are F, Cl,
It can be substituted with a non-functional group such as Br or I, or a saturated or unsaturated lower alkyl or alkoxy group having 1 to 9 carbon atoms. R 1 or R 2 carbon atoms are non-functional N, S or O
It can be replaced with The phenyl alpha-acyloxyacetamide derivative in the present invention exists as stereoisomers such as D, L and DL forms. Typical alkyl or aralkyl groups in R 1 or R 2 are ethyl, isopropyl, t -butyl, allyl,
Cyclohexyl, benzyl, phenethyl, P -chlorobenzyl, P -methoxybenzyl, P -methoxyphenethyl, 3,4-dimethoxyphenethyl, diethylaminoethyl, hydroxyethylthioethyl, piperazinoethyl, P -fluorobenzyl, dimethylaminopropyl , diethylaminopropyl and picolyl. 1 in R 1 or R 2
If more than one amino group is present, the compound is
Or it can form a salt with an inorganic or organic acid such as tartaric acid. Typical alkyl, aralkyl in R 3 ,
Or the aryl group is methyl, ethyl, benzyl,
It is phenyl. Representative N-alkyl or aralkylphenyl alpha-acyloxyacetamides useful for topical or systemic administration to alleviate skin diseases or other symptoms or ailments are shown below. 1 N-Ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 2 N-Phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 3 N-ethyl phenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide; R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 2 C 6 H 5 4 N- Phenethyl phenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 2 C 6 H 5 5 N-ethyl phenyl-alpha-benzoyloxyacetamide; R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = C 6 H 5 6 N-benzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 7 N-ethyl phenyl-alpha-propionyloxyacetamide; R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = C 2 H 5 8 N-phenethyl phenyl-alpha-propionyloxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = C 2 H 5 9 N-allyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = C 3 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 10 N-ethyl Phenyl-alpha-lauroyloxyacetamide; R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = C 11 H 23 11 N-phenethyl Phenyl-alpha-linoleoyloxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = C 17 H 31 12 N-phenethyl phenyl-alpha-linolenoyloxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = C 17 H 20 13 N,N-diethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = C 2 H 5 , R 2 = C 2 H 5 , R 3 = CH 3 14 N-isopropyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = C 3 H 7 , R 2 = H, R 3 = CH 3 15 N-t-butyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = C 4 H 9 , R 2 = H, R 3 = CH 3 16 N -P-chlorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 C 6 H 4 Cl, R 2 = H, R 3 = CH 3 17 N-P-methoxybenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 C 6 H 4 OCH 3 , R 2 = H, R 3 = CH 3 18 N-P-methoxyphenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 4 OCH 3 , R 2 =H, R3 = CH319N (3,4 - dimethoxyphenethyl)phenyl - alpha-acetoxyacetamide; R1 = CH2CH2C6H3 ( OCH3 ) 2 , R2 =H, R3 =
CH320N- (N',N'-diethylaminoethyl ) phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R1 = CH2CH2N ( C2H5 ) 2 , R2 = H, R3 = CH321N -hydroxyethylthioethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 OH, R 2 = H, R 3 =
CH322N -piperazinoethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide ; R1 = CH2CH2N ( CH2CH2 ) 2NH , R2 =H, R3
= CH323N- (N',N' - diethylaminopropyl ) phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R1 = CH2CH2CH2N ( C2H5 ) 2 , R2 =H, R3 =
CH324N- (N',N'-dimethylaminopropyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R1 = CH2CH2CH2N ( CH3 ) 2 , R2 = H, R3 =
CH 3 25 N-(2,3-dihydroxypropyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CHOHCH 2 OH, R 2 = H, R 3 = CH 3 26 N,N-diethanol phenyl-alpha-acetoxy Acetamide; R 1 = CH 2 CH 2 OH, R 2 = CH 2 CH 2 OH, R 3 =
CH 3 27 N (2-phenylethanol) Phenyl-
Alpha - acetoxyacetamide; R1 = CH2CH ( C6H5 )OH , R2 =H, R3 =CH328 N-(N',N'-diethanolaminopropyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 2 OH) 2 , R 2 = H,
R3 = CH329 N-(1-ethyl-2,2'-dihydroxyisopropyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R1 = C( C2H5 )( CH2OH ) 2 , R2 = H , R3 =
CH 3 30 N,N-dibenzyl phenyl-alpha-
Acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 C 6 H 5 , R 2 = CH 2 C 6 H 5 , R 5 = CH 3 31 N-hydroxyethoxyethyl phenyl-
Alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH, R 2 = H, R 3 =
CH332N -diphenylmethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R1 =CH( C6H5 ) 2 , R2 =H, R3 = CH333N (2 - phenyl-2'-hydroxyisopropyl)phenyl- Alpha-acetoxyacetamide; R1 =CH( CH2OH ) CH2C6H5 , R2 = H , R3 =
CH 3 34 N-(2-hydroxy-2-phenyl-2'-
Hydroxyisopropyl) phenyl alpha
Acetoxyacetamide; R 1 = CH (CH 2 OH) CH (OH) (C 6 H 5 ), R 2 =
H, R3 = CH335N- (2-hydroxyisopropyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R1 = CH( CH2OH )CH3, R2 = H , R3 = CH336 N-(2 -Hydroxy-t-butyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R1 =C( CH2OH )( CH3 ) 2 , R2 =H, R3 = CH337N- (1-methyl-2-ethyl pyrrole) phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 4 H 3 NCH 3 , R 2 = H, R 3 = CH 3 38 N-(1-methyl-2-ethylpyrrolidine)
Phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 4 H 7 NCH 3 , R 2 = H, R 3 = CH 3 39 N-P-fluorobenzyl Phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 C6H4F , R2 = H , R3 = CH340 N-P-methylbenzyl phenyl-alpha - acetoxyacetamide; R1 = CH2C6H4CH3 , R2 = H , R3 = CH 3 41 N-P-chlorophenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 4 Cl, R 2 = H, R 3 = CH 3 42 N-phenylpropyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide ; R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 43 N-phenylbutyl phenyl-alpha-
Acetoxyacetamide; R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 =
CH 3 Specific intermediates and related compounds not represented by the above general structural formula in the synthesis of phenylalpha-acyloxyacetamide of the present invention were also tested for their therapeutic effects on skin diseases and other conditions.
These intermediates and related compounds, while therapeutically effective, have generally been found to be less potent than the phenylalpha-acyloxyacetamides represented by the general structure above. These intermediate compounds and related compounds are shown below. 1 N-ethyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 2 N-phenethyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 3 N-benzyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 4 N-isopropyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 5 N-t-butyl Phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 6 N,N-diethyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 7 N-(N',N'-diethylaminoethyl)phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 8 N-piperazinoethyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide , 9 N-allyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 10 N-P-chlorobenzyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 11 N- P -methoxybenzyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 12 N- P -methoxyphenethyl phenyl -Alpha-hydroxyacetamide, 13 N-(3,4-dimethoxyphenethyl) Phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 14 N-hydroxyethylthioethyl Phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 15 N-(N',N'- diethylaminopropyl)
Phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 16 N- P -fluorobenzyl Phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 17 N-(N',N'-dimethylaminopropyl)
Phenyl-alpha-hydroxyacetamide, A second class of phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives has the following chemical structure. N
-Alkyl or aralkylphenyl-alpha-
Alkyl, aralkyl or aryl, alpha
It is an acyloxyacetamide. In the formula, R 1 , R 2 = H, a saturated or unsaturated linear, branched or cyclic alkyl or aralkyl group having 1 to 25 carbon atoms, R 3 and R 4 have 1 to 25 carbon atoms; 25 saturated or unsaturated,
Straight chain, branched or cyclic alkyl, aralkyl or aryl group, phenyl R 1 , R 2 , R 3 or R 4 hydrogen atom is
Non-functional group such as F, Cl, Br, I, carbon number 1~
9 can be substituted with groups such as saturated or unsaturated lower alkyl or alkoxy. The carbon atom of R 1 or R 2 is a non-functional group N, S,
Can be replaced with O. The second class of phenyl alpha-acyloxyacetamide derivatives includes, for example, D, L, and DL.
There are stereoisomers such as Typical alkyl or aralkyl groups for R 1 , R 2 are ethyl, isopropyl, t -butyl, allyl, cyclohexyl, benzyl, phenethyl, P
-chlorobenzyl, P -methoxybenzyl, P-
Methoxyphenethyl, 3,4-dimethoxyphenethyl, P -fluorobenzyl, diethylaminoethyl, hydroxyethylthioethyl, dimethylaminopropyl, piperazinoethyl, diethylaminopropyl, and picolyl. If one or more amino groups are present in R 1 or R 2 , the compound is
Salts can be formed with inorganic or organic acids such as H 2 SO 4 or citric acid. Typical alkyl, aralkyl or aryl groups for R 3 or R 4 are methyl, ethyl, benzyl and phenyl. Representative compounds in the second category of phenyl alpha-acyloxyacetamide derivatives are shown below. 1 N-ethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4 = C 6 H 5 2 N-phenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4 =
C 6 H 5 3 N-ethyl diphenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide, R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 2 C 6 H 5 , R 4 =
C 6 H 5 4 N-phenethyl diphenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 2 C 6 H 5 ,
R 4 = C 6 H 5 5 N-ethyl phenyl-alpha-methyl-
Alpha-acetoxyacetamide, R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4 = CH 3 6 N-phenethyl Phenyl-alpha-methyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4 =
CH 3 7 N-isopropyl diphenyl-alpha-
Acetoxyacetamide, R 1 = C 3 H 7 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4 = C 6 H 5 8 N-t-butyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = C 4 H 9 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4 = C 6 H 5 9 N-benzyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R4 =
C 6 H 5 10 N-allyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = C 3 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4 = C 6 H 5 11 N-phenethyl diphenyl-alpha-propionyl Oxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = C 2 H 5 , R 4
= C 6 H 5 12 N-ethyl diphenyl-alpha-linolenoyloxyacetamide, R 1 = C 2 H 5 , R 2 = H, R 3 = C 17 H 20 , R 4 = C 6 H 5 13 N- Ethyl-N-methyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide R 1 = C 2 H 5 , R 2 = CH 3 , R 3 = CH 3 , R 4 = C 6 H 5 14 N,N-diethyl diphenyl-alpha-
Acetoxyacetamide, R 1 = C 2 H 5 , R 2 = C 2 H 5 , R 3 = CH 3 , R 4 = C 6 H 5 15 N- P -chlorobenzyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 C 6 H 4 Cl, R 2 = H, R 2 = CH 3 , R 4 =
C 6 H 5 16 N- P -methoxybenzyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 C 6 H 4 OCH 3 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4
=C 6 H 5 17 N- P -methoxyphenethyl diphenyl-
Alpha - acetoxyacetamide, R1 = CH2CH2C6H4OCH3 , R2 =H , R3 = CH3 ,
R 4 = C 6 H 5 18 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 3 (OCH 3 ) 2 , R 2 = H, R 3 =
CH 3 , R 4 = C 8 H 5 19 N-(N′,N′-diethylaminoethyl)diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 , R 2 = H , R 3 =CH 3 ,
R 4 = C 6 H 5 20 N-hydroxyethylthioethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 OH, R 2 = H, R 3 =
CH3 , R4 = C6H521 N-(N',N' - diethylaminopropyl)diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R1 = CH2CH2CH2N ( C2H5 ) 2 , R2 =H, R3 =
CH 3 , R 4 = C 6 H 5 22 N-(N′,N′-dimethylaminopropyl)diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , R 2 = H, R 3 =
CH 3 , R 4 = C 6 H 5 23 N-piperazinoethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 N(CH 2 CH 2 ) 2 NH, R 2 = H, R 3
= CH 3 , R 4 = C 6 H 5 24 N-(2,3-dihydroxypropyl) diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH(OH) CH 2 OH, R 2 = H, R 3 =
CH 3 , R 4 = C 6 H 5 25 N,N-diethanol diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 OH, R 2 = CH 2 CH 2 OH, R 3 =
CH3 , R4 = C6H526N- (2 -phenylethanol) diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R1 = CH2CH(C6H5)OH, R2 = H , R3 = CH 3 ,
R 4 = C 6 H 5 27 N-(N',N'-ethanolaminopropyl)
Diphenyl- alpha -acetoxyacetamide, R1 = CH2CH2CH2N ( CH2CH2OH ), R2 = H ,
R3 = CH3 , C6H528N- (1 - ethyl- 2,2' -hydroxyisopropyl)diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R1 =C( C2H5 )( CH2OH ) 2 , R 2 = H, R 3 =
CH3 , R4 = C6H529 N- P - fluorobenzyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R1 = CH2C6H4F, R2 = H, R3 = CH3 , R4 =
C 6 H 5 30 N- P -methylbenzyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 C 6 H 4 CH 3 , R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4 =
C 6 H 5 31 N- P -chlorophenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 C 6 H 4 Cl, R 2 = H, R 3 = CH 3 , R 4
= C 6 H 5 32 N-phenylpropyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 = CH 3 ,
R 4 = C 6 H 5 33 N-phenylbutyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C 6 H 5 , R 2 = H, R 3 =
CH 3 , R 4 = C 6 H 5 As in the first category, derivatives, N-alkyl or aralkylphenyl alpha-alkyl, aralkyl or aryl, alpha-acyloxyacetamide intermediates and related substances not represented by the above general formula. Compounds were also tested for their therapeutic effects on skin diseases and other symptoms and diseases. It has been found that these intermediates and related compounds have therapeutic effects, but are less potent than the acylated derivatives of the general formula above. These intermediate products and related compounds are shown below. 1 N-ethyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 2 phenethyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 3 N-benzyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 4 N,N-diethyl diphenyl-alpha-
Hydroxyacetamide, 5 N-(N',N'-diethylaminoethyl) Diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 6 N-(N',N'-diethylaminopropyl)
Diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 7 N-(N',N'-dimethylaminopropyl)
Diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 8 N-P-methoxybenzyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 9 N- P -chlorobenzyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 10 N- P -methoxyphenethyl diphenyl-
Alpha-hydroxyacetamide, 11 N-3,4-dimethoxyphenethyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 12 N-hydroxyethylthioethyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 13 N-isopropyl diphenyl-alpha-
Hydroxyacetamide, 14 N- t -butyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide, 15 N-allyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide. Other heterocyclic derivatives of phenyl-alpha-acyloxyacetamide were synthesized and their therapeutic effects on skin diseases and other symptoms were investigated. Other phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives with heterocyclic substitution have been found to have therapeutic efficacy, but with varying ranges of potency. These compounds are shown below. 1 N-3'-picolyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide, 2 N-3'-picolyl diphenyl-alpha-
Hydroxyacetamide, 3 N-3'-picolyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide, 4 N-3'-picolyl diphenyl-alpha-
Acetoxyacetamide, 5 N-3'-picolyl phenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide, 6 N-3'-picolyl diphenyl-alpha-
Phenylacetoxyacetamide, the phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative of the present invention can be used to treat prurigo, atopic dermatitis, psoriasis, acne, eczema, seborrheic dermatitis, other inflammatory dermatitis, keratosis keratosis and They can also be used in combination or in small amounts as additives to enhance the therapeutic effects of other drugs, such as corticosteroids of synthetic or non-synthetic origin, to alleviate symptoms such as pruritus. Commonly used corticosteroids are hydrocortisone, hydrocortisone-21-acetate, hydrocortisone-17-valerate, hydrocortisone-17-butyrate, triancinolone acetonide, betamethasone, prednisolone. Phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives due to fungal, bacterial, and viral infections. Alternatively, it can be used in combination with other dermatological agents for topical, intravaginal or systemic administration for the relief of symptoms of skin diseases and/or pruritus due to parasitic infestation.
Commonly used topical, intravaginal, or oral agents for the above-mentioned infections and infestations include clotrimazole, miconazole, nystatin, neomycin,
Gramicidin, haloprozin, griseofulvin, salicylic acid, sodium thiosulfate, selenium sulfide, zinc pyrithione, benzylbenzoate, crotamiton, lindane, phenol, menthol, amphoterioin, penicillin, corticosteroids, antihistamines, antibiotics, anthralin, tar preparations Anti-yeast, anti-mold, etc.
Antibacterial, antiviral, antiinflammatory, keratolytic,
It is an anti-psoriasis and anti-eczema drug. Assays in animals and humans have already established that phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives are effective in the local or systemic treatment of various skin diseases and other conditions. For example, for the topical treatment of pruritus, N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide and N-phenethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide are applied topically at concentrations of 1 to 5 percent on a consistent basis as treatments. It is effective and completely eliminates itching and scratching caused by itching. For the systemic treatment of general scratching in domestic dogs, give N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide or N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide orally in a single dose of 5-10 mg/kg body weight. It has a therapeutic effect on removing scratches for more than 8 hours. It is therefore desirable to provide a pharmaceutical composition containing at least one phenyl-alpha-acyloxy-acetamide derivative that alleviates the symptoms of various skin diseases, other conditions and diseases by local or systemic administration. This is the object of the invention. The phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives of the present invention can be formulated for local or systemic administration. For topical administration, the phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives are prepared in the form of solutions, lotions, gels, shampoos, sprays, sticks, powders, creams, or ointments at concentrations of 0.01 to 50 percent of the total composition. I can do it. In this case 0.1 to 10
Percentages are preferred. To prepare a typical solution, phenyl-
The alpha-acyloxyacetamide derivative is first dissolved in ethanol or acetone, and propylene glycol, water, glycerin, butanediol, etc. are added. For example, containing 5% N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide,
A typical treatment solution is prepared in a 50:30:20 mixture by volume of ethanol, water and propylene glycol. Phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives are prepared in the form of lotion, cream, or ointment compositions as follows. First, the phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative is dissolved in ethanol, acetone or propylene glycol. This solution is mixed in conventional manner with a commonly available lotion, cream, or ointment base such as hydrophilic ointment USP. A typical gel composition of the invention includes dissolving at least one phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative in a mixture of ethanol, water, and propylene glycol in a volume ratio of 40:40:20, and then: Add a gelling agent, such as hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, or hydroxypropyl methyl cellulose. A good concentration of gelling agent is based on the weight of the total composition.
It ranges from 0.1 to 3 percent. To prepare a typical shampoo formulation, the phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative is dissolved in ethanol, water and propylene glycol and a surfactant such as triethanolamine lauryl sulfate is added. For systematic administration, phenyl-alpha-
The acyloxyacetamide derivatives are formulated for oral or parenteral administration. For oral preparations, the phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives can be formulated into tablets or gelatin capsules with or without mixing with gelatin powder. Each tablet or capsule can contain from 10 to 300 mg of phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative. For parenteral administration, the phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives are prepared in the form of a solubilized or suspended solution in water or saline at a concentration of 1 to 10 percent under sterile conditions. Examples of synthesis, formulation, and compositions according to the present invention are provided below. Although the Examples describe only useful formulations in accordance with the present invention, it is to be understood that this is by way of illustration and not limitation. Therefore, many of the phenyl-alpha-
Acyloxyacetamide derivatives can be substituted in the following examples according to the method of the invention. Example 1 Synthesis of N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide The following method is used for the synthesis of all N-alkyl phenyl-alpha-acetoxyacetamides. A mixture of 400 ml of mandelic acid ethyl ester and 400 ml of 70% ethylamine aqueous solution is heated at 60°C for 5 hours. Water, excess ethylamine and other volatile substances are then distilled off at 50° C. under vacuum. Leave the residue at room temperature to obtain 350 g of crystalline N-ethylmandelic acid amide.
get. 50 g of the obtained mandelic acid amide was mixed with 200 g of acetic anhydride.
ml and add 1 ml of concentrated sulfuric acid. 80−
Reflux at 90°C for 5 hours to complete acetylation.
After distillation under vacuum at 60°C, the syrupy residue was mixed with 400 ml of ice water and the oily product was dissolved in 300 ml of chloroform.
Extract with 200ml of 5% sodium bicarbonate, 0.5N
After washing with 200 ml of HCl, dry with anhydrous sodium sulfate. When chloroform is distilled off under vacuum at 40°C, crystals form from the syrupy residue. 32 g of N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide obtained by washing the crystals with ether was subjected to infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1).
R f =0.79). Example 2 A 5% solution of N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide is made as follows. 5 g of N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide are dissolved in 95 ml of a solution of ethanol, water, propylene glycol (50:30:20 by volume). The therapeutic solutions thus prepared are suitable for topical application, such as canine skin and human scalp. Example 3 A 5% N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide cream formulation is made as follows. Dissolve 5 g of N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide in 15 ml of ethanol. Mix the solution with 80 g of hydrophilic ointment USP and mix well until a uniform consistency is obtained. Example 4 A 7% N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide gel is prepared as follows. 7 g of N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide are dissolved in 50 ml of ethanol, 20 ml of propylene glycol and 21 ml of water. Add 2 g of hydroxypropyl-cellulose with stirring.
Continue stirring until a homogeneous gel forms. Example 5 A non-washable cream composition of 3% N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide is prepared as follows. A Sorbitan sesquioleate 10g Petrolatum 15g Mineral oil 15g Beeswax 15g Isopropyl myristate 10g B Water 20ml Propylene glycol 5ml Glycerin 3ml Sorbitol 3g Magnesium oxide 0.1g Heat both A and B to 80℃. Add B to Yutsukuri A while stirring. Continue stirring until the mixture sets. Add 0.5 ml of 10% phosphoric acid aqueous solution and 0.5 g of aluminum chlorohydroxide, then add 3 g of N
Add -ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide. Example 6 Synthesis of N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide The following method is used for the synthesis of all N-aralkyl phenyl-alpha-acetoxyacetamides. 190 ml of mandelic acid ethyl ester and 190 ml of phenethylamine are heated to 70-80°C for 2 hours. It is then mixed with 2 liters of ice water and the white crystals formed are washed with 1 liter of 5% sodium carbonate water.
272 g of N-phenethyl mandelamide thus prepared are suitable for the subsequent synthesis of N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide. N-phenethylmandelic acid amide synthesized above
Dissolve 100g in 230ml of acetic anhydride and add 0.5ml of concentrated sulfuric acid. The mixture is heated at 70-80° C. for 3 hours to acetylate. After distillation under vacuum at 70-80° C., the syrupy residue is mixed with 1.5 liters of cold water. Add 100g of sodium bicarbonate powder to the mixture and add the product.
Extract with 300 ml of chloroform. After drying over anhydrous sodium sulfate and distilling off the chloroform, white crystals are formed from the syrupy residue. The crystals were washed with n-hexane to obtain 72 g. The thus synthesized N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1, R f =
Identified at 0.66). Example 7 A 3% solution of N-phenethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide is prepared as follows. 3 g of N-phenethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide are dissolved in 97 ml of a mixture of ethanol, water and 1,3-butanediol in a volume ratio of 60:20:20. The solution thus obtained is stored in a light-tight glass drip container. Example 8 A 4% cream of N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide is prepared as follows. 4 g of N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide are dissolved in 12 ml of ethanol. Mix with 84 g of hydrophilic ointment USP and mix until uniform consistency. Example 9 Synthesis of N-methyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide 250 ml of mandelic acid ethyl ester and 400 ml of a 40% aqueous solution of methylamine are heated to 60-70° C. for 3 hours. The mixture is evaporated under vacuum at 50° C. to remove water, excess methylamine and other volatiles. When the residue is left at room temperature, N-methylmandelamide
207 g of crystals are formed. N-methylmandelic acid amide in acetic anhydride 200ml
Melt the solution at 60℃ and add 0.5ml of concentrated sulfuric acid. The mixture is acetylated by heating to 90-95°C for 5 hours.
The reaction mixture is then distilled off under vacuum at 70° C. and the syrupy residue is mixed with 1 liter of ice water. 200ml
of chloroform was added to extract the oily product, and the chloroform layer was mixed with 200 ml of 5% sodium bicarbonate,
Wash each with 200 ml of 0.2N HCl and dry with anhydrous sodium sulfate. Chloroform under vacuum at 40℃
A white product is formed from the syrupy residue. Crystals were obtained by washing with n-hexane. N-
66 g of methyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectrum, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (R f = 0.65 at benzene:methanol, 1:1).
Identified by. Example 10 Synthesis of N-ethyl phenyl-alpha-lauroyloxyacetamide The following method is used for the synthesis of all N-alkyl phenyl-alpha-lauroyloxyacetamides. When 17.9 g of N-ethylmandelamide is dissolved in 50 ml of pyridine and 22 ml of lauroyl chloride are added under stirring, an exothermic acylation reaction immediately takes place and the reaction mixture becomes semi-solid. After 16 hours at room temperature, mix with 800 ml of cold, 0.5N HCl. The white solid formed is filtered off, washed with 1% sodium bicarbonate, water, and dried under vacuum at 50°C. 27 g of the obtained N-ethyl phenyl-alpha-lauroyloxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1).
R f =0.83). Example 11 Synthesis of N-ethyl phenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide The following method is used for the synthesis of all N-ethyl phenyl-alpha-acyloxyacetamides. Dissolve 90g of N-ethyl mandelic acid amide in 200ml of pyridine and dissolve phenylacetyl chloride.
Add 100ml under stirring. When the reaction mixture is externally cooled in an ice bath, a white precipitate forms and the acylation is immediately completed. After continuing stirring for another 3 hours, 800
Mix with ml cold water. The product is extracted with 300 ml of chloroform and the chloroform layer is washed successively with 300 ml of sodium bicarbonate water and 0.5N HCl.
This was dried over anhydrous sodium sulfate, and the chloroform was distilled off to obtain 145 g of a syrupy product. The thus obtained N-ethyl phenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance fluid chromatography, thin layer chromatography (benzene: methanol,
1:1 and R f =0.87). Example 12 Synthesis of N-benzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide 250 g of mandelic acid methyl ester and 250 ml of benzylamine are heated to 60-70°C for 3 hours. at room temperature
After standing for 16 hours, a white crystalline product forms. The crystals are washed with water and dried under vacuum at 40°C. 375 g of N-benzylmandelamide thus obtained are suitable for the subsequent synthesis of N-benzyl-alpha-acetoxyacetamide. 250ml of 100g of N-benzyl mandelic acid amide
of acetic anhydride and heated to 60°C. After all the solids have dissolved in acetic anhydride, 0.5 ml of concentrated sulfuric acid is added and acetylation occurs immediately with an exotherm.
The reaction mixture turns red. After the initial exothermic reaction subsides, heat to 90-100°C for 5 hours to complete the acetylation. The mixture is evaporated under vacuum at 70-80°C to remove acetic acid and water. Mix the residue with 300ml of chloroform, and reduce the chloroform layer to 5% of 300ml.
After washing with sodium bicarbonate solution and water, drying with anhydrous sodium sulfate. The chloroform is distilled off to obtain 113 g of crystalline product. The thus obtained N-benzylphenyl-alpha-acetoxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1).
Identified at R f =0.56). Example 13 Synthesis of N-phenethyl phenyl-alpha-benzoxyacetamide 51 g of N-phenethyl mandelamide was added to 200 ml
Dissolve in pyridine. Benzoyl chloride 42ml
Add under stirring. An immediate exotherm occurs, causing benzoylation, which is cooled externally with a cold water bath. 5 more
Continue stirring for an hour and mix the reaction mixture with 1 liter of ice water. The product was extracted with 250 ml of chloroform, 300 ml of 5% sodium bicarbonate water, 300 ml of
of 0.5NHCl and dried over anhydrous sodium sulfate. Distilling off the chloroform gives a crystalline product. The crystals are washed with n-hexane and dried to yield 85 g. N-phenethyl phenyl-alpha-benzoxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1 with R f =
Identified at 0.81). Example 14 Synthesis of N-(N',N'-diethylaminoethyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide 166 g of mandelic acid methyl ester and N,N-
Heat 200 ml of diethylaminoethylamine at 60-70°C for 3 hours. After standing for 16 hours at room temperature a white crystalline product is obtained. The crystals are washed with n-hexane and dried under vacuum at 40°C. 196 g of N-(N',N'-diethylaminoethyl)mandelic acid amide are suitable for the following synthesis. Dissolve 80 g of N-(N', N'-diethylaminoethyl) mandelic acid amide in 200 ml of acetic anhydride at 60°C.
Heat to. When 0.5 ml of concentrated sulfuric acid is added, a slight heat is generated and acetylation occurs immediately. The reaction mixture is heated at 100-105°C for 8 hours to complete the acetylation. The acetic acid and water are then distilled off under vacuum at 70-80°C, and the residue is mixed with 500 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate and extracted with 200 ml of chloroform.
The chloroform layer was washed with 300 ml of 5% sodium bicarbonate water and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform is distilled off to obtain 62 g of syrupy product. N-(N′,N′-diethylaminoethyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide is characterized by infrared absorption spectrum, high performance liquid chromatography,
Identified by thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1, R f =0.46). Example 15 N-phenethyl phenyl-alpha-(O-
Synthesis of acetylmandeloyloxy)acetamide 51g of N-phenethyl mandelic acid amide to 150g
Dissolve in ml of pyridine. Add 60 ml of O-acetylmandelyl chloride under stirring. Acylation occurred immediately with an exotherm, and stirring was continued for an additional 5 hours. The reaction mixture was mixed with 1 liter of 0.2N, HCl and the viscous solid formed was extracted with 300 ml of chloroform and after washing with 400 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate.
Dry with anhydrous sodium sulfate. The chloroform was distilled off to obtain 98 g of a syrupy product. N-phenethyl phenyl-alpha-(O-
Acetylmandeloyloxy)acetamide is
Identified by infrared absorption spectrum, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1, R f =0.62). Example 16 N-Phenethyl Phenyl-alpha-linoleoyloxyacetamide All N-aralkyl Phenyl-alpha-
The following method is used to synthesize linoleoyloxyacetamide. 50ml of 25.5g of N-phenethylmandelic acid amide
of pyridine and add 30 ml of linoleoyl chloride under stirring. Acylation occurs immediately with heat generation. Continue stirring for an additional 5 hours. reaction mixture
Mix with 800 ml of 0.5N HCl and extract the product with 200 ml of chloroform. 200ml of chloroform layer
of 0.5N HCl, 200 ml of 5% sodium bicarbonate water, and 200 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform was distilled off to obtain 42 g of syrupy product. N-phenethyl phenyl-alpha-linoleyloxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1 with R f
= 0.80). Example 17 Synthesis of N,N-diethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide All N,N-dialkyl phenyl-alpha-acetoxyacetamides are synthesized using the following method. 150 ml of mandelic acid ethyl ester and 200 ml of diethylamine are heated at 60-70°C for 5 hours. The reaction mixture is evaporated under vacuum at 50-60°C to remove volatile materials. The resulting residue is mixed with 1 liter of cold water and the oily product is dried over anhydrous sodium sulfate. 125 g of N,N-diethyl mandelic acid amide thus obtained are suitable for the following synthesis. 200g of N,N-diethylmandelamide 75g
Dissolve in ml of acetic anhydride and add 0.5 ml of concentrated sulfuric acid.
The mixture is heated to 90-100°C for 3 hours to complete the acetylation. The mixture is then evaporated under vacuum at 60-70°C to remove acetic acid. The residue is mixed with 1 liter of 5% aqueous sodium bicarbonate and the oily product is extracted with 300 ml of chloroform. 300 chloroform layer
Wash with 5 ml of 5% sodium bicarbonate water and dry over anhydrous sodium sulfate. Chloroform is distilled off to obtain 67 g of a syrupy product. N,N-diethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide has an infrared absorption spectrum,
High performance liquid chromatography, thin layer chromatography (benzene: methanol, 1:1, R f =
Identified at 0.78). Example 18 N-(3'-picolyl) phenyl-alpha-
Synthesis of Acetoxyacetamide All picolyl phenyl-alpha-acetoxyacetamides are synthesized using the following method. 150 ml of mandelic acid ethyl ester and 150 ml of 3-aminomethylpyridine are mixed and stirred at room temperature for 5 hours. The white crystalline product formed was washed with water;
Dry at 50 °C under vacuum. 165 g of N-(3'-picolyl)-phenyl-alpha-hydroxyacetamide obtained is suitable for the next synthesis. 100 g of N-(3'-picolyl)phenyl-alpha-hydroxyacetamide are suspended in 200 ml of acetic anhydride and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid is added. The reaction mixture is heated at 80-90°C for 5 hours. In the first acetylation step, when N-(3'-picolyl)phenyl-alpha-hydroxyacetamide is dissolved at about 80 DEG C., acetylation occurs immediately and the reaction mixture turns into a red solution. The mixture is evaporated under vacuum at 70-80°C to remove acetic acid. The residue is mixed with 1 liter of cold water and the syrupy product is extracted with 250 ml of chloroform. The chloroform layer is washed with 300 ml of 5% sodium bicarbonate water and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform was distilled off to obtain 98 g of a syrupy product. N-(3'-picolyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1).
R f =0.62). Example 19 Synthesis of N-ethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide All N-alkyl diphenyl-alpha-
The following method is used to synthesize acetoxyacetamide. Dissolve 100g of benzylic acid methyl ester in 450ml of methanol. 70% ethylamine aqueous solution, 200
ml under stirring and stirred at room temperature for 2 days. The mixture is evaporated under vacuum at 40°C to remove volatiles. leftovers
Mix with 400 ml of cold water, wash the formed crystals with water, and dry. The N-ethylbenzylic acid amide obtained is suitable for the following synthesis. Dissolve 83 g of N-ethylbenzylic acid amide in 150 ml of acetic anhydride and add 0.5 ml of sulfuric acid. The mixture is heated at 90-100°C for 3 hours to complete the acetylation. Add 2 liters of cold water to the reaction mixture,
Extract the sticky solid with 250 ml of chloroform.
The chloroform layer is washed with 300 ml of 5% sodium bicarbonate water and dried over anhydrous sodium acetate.
The chloroform was distilled off to obtain 79 g of syrupy product. N-Ethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography and thin layer chromatography (R f = 0.83 in benzene:methanol, 1:1).
Identified by. On the other hand, N-ethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide can be synthesized by different methods as shown below. Dissolve 51 g of N-ethylbenzylic acid amide in 200 ml of pyridine, and add 24 g of acetyl chloride while stirring.
Add ml slowly while cooling in an ice bath. After 5 hours, 1 liter of cold 0.2N HCl is added to the mixture and the sticky solid is extracted with 200 ml of chloroform. The chloroform layer is washed with 300 ml of 5% sodium bicarbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. Chloroform was distilled off and a syrupy product 43
get g. N-ethyldiphenyl-alpha-acetoxyacetamide is the same as that prepared above. Example 20 Synthesis of N-phenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide The synthesis of all N-aralkyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamides is prepared using the method shown below. 200 g of benzylic acid methyl ester and 200 ml of phenethylamine are heated at 50-60° C. for 5 hours. After cooling, the formed crystals are washed with water and dried under vacuum at 40°C. 225 g of N-phenylbenzylic acid amide thus obtained are suitable for the subsequent synthesis. 200ml of 100g of N-phenethylbenzylic acid amide
of acetic anhydride and add 0.5 ml of concentrated sulfuric acid.
The reaction mixture was heated to 90-100°C for 5 hours and then cooled, and 117 g of yellow crystals formed were washed with water and heated under vacuum for 40 minutes.
Dry at °C. N-phenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide has an infrared absorption spectrum,
High performance liquid chromatography, thin layer chromatography (benzene: methanol, 1:1, R f =
0.82). Example 21 Gelatin capsules for oral administration containing phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives at different doses are prepared as follows. Mix 20 g of N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide powder with 90 g of gelatin powder. Each No. 0 gelatin capsule filled with this mixture contains 75 mg of N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide as the active ingredient. Gelatin capsules, each containing 150 mg of N-ethylphenyl-alpha-acetoxyacetamide, are similarly prepared from 20 g of active ingredient and 45 g of gelatin powder. Example 22 A phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative is prepared as a parenteral injection as follows. Suspend 0.2 g of N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide fine powder in 10 ml of physiological saline, place in a sealed injection container, and heat at 100°C.
Sterilize for 20 minutes. The parenteral composition thus obtained is
2% of the active ingredient, i.e. N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide.
Contains mg/ml. Example 23 A combination composition containing both a phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative and a corticosteroid is prepared as follows. N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide 3g
and hydrocortisone-17-valerate 0.2g
Dissolve in 10ml of acetone and make 88.9g of hydrophilic ointment USP
Mix with. Continue mixing until uniform consistency is achieved. The therapeutic composition thus produced contains 3% N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide and 2% hydrocortisone-17-valerate as active ingredients. Example 24 Synthesis of N-isopropyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide Dissolve 20 ml of isopropylamine in 100 ml of ice water and add 21 ml of O-acetyl-mandelic acid chloride.
Add slowly while stirring. An oily substance forms at the bottom of the reaction vessel during the addition of O-acetylmandelyl chloride. After 10 minutes, the oil is separated, dissolved in 100 ml of chloroform, washed with dilute HCl and dried over anhydrous sodium sulfate. Distilling off the chloroform gives a syrupy product. 18 g of N-isopropylphenyl-alpha-acetoxy-acetamide was identified by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1, R f =0.81). Example 25 Synthesis of N-t-butyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide 19 ml of t -butylamine are dissolved in 120 ml of benzene and 20 ml of O-acetylmandelic acid chloride are added with stirring and cooling in an ice bath. A white precipitate forms during the dropwise addition of O-acetyl-mandelic acid chloride. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture is mixed with 200 ml of cold water. The benzene layer is separated, washed with dilute HCl, and dried over anhydrous sodium sulfate. When benzene is distilled off, white crystals are formed. Wash the crystals with n-hexane. 13 g of Nt -butyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide thus synthesized was identified by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1, R f =0.71). Example 26 N-hydroxyethylthioethyl phenyl-
Synthesis of alpha-acetoxyacetamide 2-((2-aminoethyl)-thio)ethanol
Dissolve 25 ml in 70 ml of chloroform and add O under stirring.
- Add 20 ml of acetylmandelyl chloride while cooling in an ice bath. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is mixed with 200 ml of cold water and the chloroform layer is separated. Wash with dilute sodium bicarbonate, dilute HCl, and dry with anhydrous sodium sulfate. Distilling off the chloroform gives a syrupy product.
21 g of N-hydroxyethyl phenyl-alpha-acetoxy-acetamide thus obtained was identified by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1, R f =0.64). Example 27 Synthesis of N-(3,4-dimethoxyphenethyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide 38 ml of beta(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamine are dissolved in 120 ml of benzene. O-
Add 20 ml of acetylmandelyl chloride while stirring and slowly cooling in an ice bath. A white precipitate forms during the dropwise addition of O-acetylmandelyl chloride. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture is mixed with 200 ml of cold water. Separate the benzene layer, wash with dilute sodium bicarbonate, dilute HCl, and dry over anhydrous sodium sulfate. When the benzene solution is cooled in an ice bath, white crystals form. Wash the crystals with water and ether. N-(3,4-
33 g of phenyl-alpha-acetoxyacetamide (dimethoxyphenethyl) was analyzed by infrared absorption spectroscopy, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1).
Identified with R f =0.82). Example 28 Synthesis of N- P -chlorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide 30 ml of 4-chlorobenzylamine are dissolved in 100 ml of chloroform. Add 20 ml of O-acetylmandelyl chloride while stirring and slowly cooling in an ice bath. White crystals form during the dropwise addition of O-acetylmandelyl chloride. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture is mixed with 300 ml of cold water and the chloroform layer is separated. Wash with dilute sodium carbonate, dilute HCl, and dry with anhydrous sodium sulfate. White crystals are obtained by distilling off the chloroform. Wash the crystals with ether. The N- P- synthesized in this way
28g of chlorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide has an infrared absorption spectrum,
High performance liquid chromatography, thin layer chromatography (benzene: methanol, 1:1, R f =
0.77). Example 29 Synthesis of N- P -methoxybenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide 29 ml of P -methoxybenzylamine was dissolved in 130 ml of chloroform, and 20 ml of O-acetylmandelic acid chloride was stirred and allowed to cool in an ice bath. Add. A white precipitate forms during the dropwise addition of O-acetylmandelyl chloride. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture is mixed with 200 ml of cold water and the chloroform layer is separated. Wash with dilute HCl and dry with anhydrous sodium sulfate. When the chloroform layer is distilled off, a syrupy residue is obtained. After trituration with dilute HCl, the syrupy product forms white crystals, which are washed with ether. 26 g of N- P -methoxybenzylphenyl-alpha-acetoxyacetamide synthesized in this way was analyzed by infrared absorption spectrum, high performance liquid chromatography, and thin layer chromatography (benzene: methanol, 1:
1 and R f =0.76). Example 30 Synthesis of N-P-methoxyphenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide 30 ml of P -methoxyphenethylamine are dissolved in 150 ml of chloroform. Add 20 ml of O-acetylmandelyl chloride slowly while stirring and cooling in an ice bath. O-
A white precipitate forms during the dropwise addition of acetylmandelyl chloride. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is mixed with 300 ml of cold water and the chloroform layer is separated. Wash with dilute HCl and dry with anhydrous sodium sulfate. Chloroform is distilled off to obtain a syrupy residue. After cooling in a water bath, the syrupy residue becomes white crystals. Wash the crystals with ether. 21 g of N- P -methoxyphenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide synthesized in this way was analyzed by infrared absorption spectrum, high performance liquid chromatography,
Identified by thin layer chromatography (benzene:methanol, 1:1, R f =0.66). Example 31 A combination composition containing both a phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative and an anti-inflammatory corticosteroid is prepared as follows. N-benzylphenyl-alpha-acetoxyacetamide 5g and triancinolone acetonide 0.1
Dissolve g in 7 ml of acetone. 88% of the resulting solution
Mix with g hydrophilic ointment USP. Continue mixing until uniform consistency is achieved. The therapeutic composition thus obtained contains 5% N-benzyl-phenyl-alpha-acetoxyacetamide and 0.1% triancinolone acetonide as active ingredients. Example 32 A combination composition containing both a phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative and the antiparasitic lindane, gammabenzene hexachloride is prepared as follows. 3 g of N-phenethyldiphenyl-alpha-acetoxyacetamide and 1 g of lindane are dissolved in 10 ml of acetone. The resulting solution is mixed with 86 g of hydrophilic ointment USP. Continue mixing until uniform consistency is achieved. The therapeutic composition thus obtained contains 3% N-phenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide and 1% lindane as active ingredients. Example 33 A combination composition containing both a phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative and an antifungal agent, clotrimazole, is prepared as follows. N
- P -Chlorobenzyl 4 g of phenyl-alpha-acetoxyacetamide and 1 g of clotrimazole are dissolved in 10 ml of acetone. The obtained solution
Mix with 85 g of hydrophilic ointment USP and continue mixing until uniform consistency is obtained. The therapeutic composition thus obtained contained 4% N- P
Contains -chlorobenzylphenyl-alpha-acetoxyacetamide and 1% clotrimazole as active ingredients. Example 34 A combination composition containing anti-pruritic, anti-inflammatory and antibiotics is prepared as follows. Fine powder, N-(3,
4-dimethoxyphenethyl) phenyl-alpha-acetoxyacetamide 3g, triancinolone acetonide 0.1g, neomycin sulfate 0.5g,
97g of hydrophilic ointment US containing 0.05g of polymyxin sulfate B
Mix directly with P. Continue mixing until uniform consistency is achieved. The therapeutic composition thus obtained consists of four active ingredients: N-(3,4-dimethoxyphenethyl)phenyl-alpha-acetoxyacetamide 3%, triancinolone acetonide 0.1%, neomycin sulfate 0.5%, sulfuric acid Contains 0.05% polymyxin B. Animal experiments (1) Acute and subacute toxicity 20 mice were each treated with phenyl alpha.
Acyloxyacetamide derivatives are given in a single subcutaneous injection at various concentrations. All phenyls used
Alpha-acyloxyacetamide derivatives were non-toxic up to 400 mg/Kg. That is,
All mice remained alive and healthy 5 weeks after drug administration. Each phenyl alpha
The LD 50 of acyloxyacetamide derivatives is 1
g/Kg or more. (2) Chronic toxicity 20 mice were each treated with phenyl-alpha-
Acyloxyacetamide derivative subcutaneously,
Administer by injection at 80mg/Kg twice a week for 3 months.
Phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative was administered at 1920 mg/Kg for 3 months and was found to be non-toxic to mice. (3) Screening of compounds for anti-pruritic activity (A) Topical administration Both mice and rats were used as a screening model for anti-pruritic activity. Before testing, remove hair from the testing area of the animal's skin. Therefore, hairless strains of mice or strains of rats known as curly-haired rats were used for this purpose.
It is suitable for use as a screening model. An assay composition containing a solution of 5% phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative is applied topically to the left skin area of hairless mice, and a control vehicle solution is applied to the right area.
Topical application is repeated three times at 30 minute intervals. Topically administer 0.05 ml of a composition containing an itch-inducing agent to the left and right application sites of the same mouse.
Carefully observe the scratching and licking behavior of the mouse at the application site for 30 minutes after application. The test composition is determined to have no anti-pruritic activity if the mouse scratches or licks it indiscriminately on both the left and right sides. On the other hand, if the mouse scratches or licks only the right side, and the left side exhibits this behavior slightly, the test compound is determined to have an anti-pruritic effect. In order to demonstrate the anti-pruritic effect of the test compound, the test solution is subsequently applied topically to the right side of the same mouse instead of the left side. Topical application is repeated three times at 30 minute intervals. A composition containing the same pruritic agent is then applied topically to the right side of the same mouse. If the mouse does not scratch or lick its right side, or only exhibits this behavior only slightly, the test compound is determined to have an anti-pruritic effect. In some cases, despite topical application of the anti-pruritic composition on the left side, application of the anti-pruritic composition on both sides may not cause traction or licking on those bilateral areas. This situation is thought to occur when the anti-pruritic compound in the composition applied topically to the left side of the mouse is absorbed through the skin and exerts a systematic anti-pruritic effect. To eliminate this possibility, different mice are used as controls instead of the same mouse. Each phenyl
At least two mice are used to test the antipruritic properties of alpha-acyloxyacetamide derivatives. As a result of assaying phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives including N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide and N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide using the method described above, it was found that they have a substantial anti-pruritic effect. did. (B) Systemic Administration Both mice and rats can be used as screening models for anti-pruritic compounds. Hairless mice or curly-haired rats are good strains. Composition containing 5% phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative for hairless mice
Inject 0.1 ml subcutaneously. This administration was repeated once every 3 hours, and 2 hours after the second injection,
Pruritic compositions are administered topically or by subcutaneous injection. If the composition containing the pruritic agent is administered topically, 0.05 ml is applied to the left skin area of the mouse.
Apply the solution. As a control, 0.05 ml of a vehicle solution containing no pruritic agent was applied topically to the right side. For the next 30 minutes, carefully observe scratching or licking behavior at the site of topical application of the pruritic composition and control excipient solution. Test compounds injected subcutaneously 2 and 5 hours earlier are determined to have no anti-pruritic effect if the mouse scratches or licks only the left side of the skin to which the pruritic composition has been applied topically. If the mouse does not grab on both the left and right sides,
If there is no licking or minimal licking, the test compound injected subcutaneously 2 hours and 5 hours ago is determined to have an anti-pruritic effect. When injecting a composition containing an itch agent subcutaneously, inject 0.1 ml of the itch solution into the left side,
On the right side, inject the same volume of control excipient solution.
For the next 30 minutes, carefully observe the mouse's scratching or licking behavior at the site of subcutaneous injection of the pruritic composition and control vehicle solution.
The criteria for determining the anti-pruritic effect and non-anti-pruritic effect of the test composition are the same as described above. At least two mice are used to assay the antipruritic effect of each phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivative. As a result of assaying phenyl-alpha-acyloxy-acetamide derivatives including N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide and N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide using the method described above, it was found that they have a substantial anti-pruritic effect. did. Antipruritic Effect on Normal Human Skin The itch-inducing pruritic composition is prepared as follows. Prepare a 0.5% papain solution by dissolving 50 mg of papain in 10 ml of physiological saline. Histamine by dissolving 20 mg of histamine hydrochloride in 10% physiological saline.
Make a 0.2% solution. Itching can be induced as follows. 0.05 ml of an itch composition containing papain or histamine hydrochloride as an itch agent was applied topically to the forearm flexor muscles of a normal adult human using the method of Bernstein et al.
L. Lorincz; “Antipruritic action of the opiate antagonist, naloxone hydrochloride” Journal Investigatiue
Dermatology, 78 , 82-83, 1982), 26
- Use a gauge needle to quickly pierce the area of the papillary dermis with the solution. This method induces an itchy sensation at the skin site within minutes of topical application of the pruritic composition. After inducing itching, N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide, N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide or other phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives of the present invention are applied locally to induce itching. Apply to the area. An excipient-only cream containing no active ingredient is used as a control. As a result of testing the composition containing N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide, N-phenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide, or other phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives by the above-mentioned method, it was found that the composition has a substantially antipruritic effect. It turned out. Excipient-only creams did not show much anti-pruritic effect. Pruritus Patients with various pruritus diseases were involved in this assay. These include hypersensitivity eczema, chronic hand eczema, chronic lichen simplex, contact allergic eczema, senile pruritus, liver-derived pruritus, anal pruritus, vulvar pruritus, scalp pruritus, and other mycosis fungoides. It is the pruritus caused by diseases such as psoriasis, psoriasis, and pilaris pilaris. Therapeutic compositions containing phenyl-alpha-acyloxyacetamide in creams, ointments, lotions, solutions at concentrations of 2-5% are prepared according to the examples. The medical composition is applied topically in an amount sufficient to cover the itchy area of the patient's skin. Applications are made once or twice a day or as needed, often without a bandage. Therapeutic compositions containing phenyl-alpha-acyloxyacetamide provide an anti-pruritic effect within minutes to hours after application, depending on the active ingredient and the variability in the patient's degree of sensitivity. Generally, however, the therapeutic compositions of the present invention exert an anti-pruritic effect immediately after topical application. Two parameters are used to compare the degree of antipruritic effect of phenyl-alpha-acyloxyacetamide. The first is whether the itch relief is complete (2+) or incomplete (1+).
The second is the number of hours the patient feels no itch after the initial anti-pruritic effect. Most phenyl-alpha-acyloxyacetamides provide itch relief for 8 to 24 hours or more (2+), with some compounds taking less than 8 hours (1+). Therefore, the total antipruritic efficacy of the compounds ranges from 2+ to 4+. For example, the anti-pruritic effect is 2+ if the itch is completely removed but takes less than 8 hours, or if the itch is completely removed but the effect ends in less than 8 hours, or if it is incompletely removed but the effect ends in more than 8 hours. is 3+, and 4+ if removal is complete and lasts for more than 8 hours. The test results are shown in the table below.

【表】 セトキシアセトアミド
上の表で示す如く、10種のフエニル−アルフア
−アシルオキシアセトアミド誘導体は、全ての患
者で完全にかゆみの感覚を８時間以上除去した。
残りの５種のフエニル−アルフア−アシルオキシ
アセトアミド誘導体は、かゆみを完全に除去する
が、抗痒効果は４−７時間で終了する。[Table] Setoxyacetamide
As shown in the table above, the 10 phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives completely eliminated the itch sensation for more than 8 hours in all patients.
The remaining five phenyl-alpha-acyloxyacetamide derivatives completely eliminate itching, but the antipruritic effect ends in 4-7 hours.

【表】 アセトキシアセトアミド
上の表で示す如く６種のフエニル−アルフア−
アシルオキシアセトアミド誘導体は全ての患者に
おいて、かゆみを８時間以上完全に除去する。Ｎ
−フエネチル ジフエニル−アルフア−プロピオ
ニルオキシアセトアミドも、かゆみを完全にかゆ
みを除去するが、抗痒効果は８時間以下であ
る。[Table] Acetoxyacetamide
As shown in the table above, six types of phenyl alpha
Acyloxyacetamide derivatives completely eliminate itching for more than 8 hours in all patients. N
-Phenethyl diphenyl-alpha-propionyloxyacetamide also completely eliminates itching, but the antipruritic effect is less than 8 hours.

【表】 ヒドロキシアセトアミド
[Table] Hydroxyacetamide

【表】 上の表で示すの如く、フエニル−アルフア−ア
シルオキシアセトアミドの中間体及び関連化合物
は、全ての患者で抗痒効果を種々の程度で有す
る。TABLE As shown in the table above, phenyl-alpha-acyloxyacetamide intermediates and related compounds have anti-pruritic effects to varying degrees in all patients.

【表】 エニル〓アルフア〓ア
セトキシ〓アセトア
ミド及びハイドロコ
ーチゾン
上の表で示す如く、全ての併用組成物は毒蔦皮
膚病、蚊さされ、によるかゆみを除き、くらげ接
触及び他の環境的接触からの類似症状の刺痛を除
去し、皮膚の影響部位の発現を実質的に改良す
る。[Table] Enil Alpha Alpha
Setoxy = acetoa
mido and hydroco
-tisone
As shown in the table above, all combination compositions eliminate itching caused by poison ivy skin disease, mosquito bites, stinging symptoms from jellyfish contact and similar symptoms from other environmental contacts, and eliminate the stinging of the affected areas of the skin. substantially improves the expression of

【表】 アルフア〓アセトキ
シアセトアミド及び
ミコナゾール
上の表に示す如く、全ての併用組成物はカビ感
染によるかゆみを完全に除き、このような感染を
根絶する。[Table] Alpha Acetoki
Cyacetamide and
miconazole
As shown in the table above, all combination compositions completely eliminate itching caused by fungal infections and eradicate such infections.

【表】 併用組成物の典型的な抗〓
痒及び駆虫効果
患者 抗〓痒 駆虫効
化合物 数 効果 果
[Table] Typical resistance of combination composition
Itching and anthelmintic effect
Patient Antipruritic Anthelmintic Effect Compound Number Effect

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、R1とR2はＨ、炭素数１〜25の、飽和又
は不飽和の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式の
アルキル基又はアラルキル基； R3は炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、直鎖
状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル基、アラ
ルキル基又はアリール基； R4はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、
直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル基、
アラルキル基又はアリール基；及び フエニル、R1、R2、R3又はR4の水素原子は、
非官能性ハロゲン又は炭素数１〜９の低級アルキ
ル又は低級アルコキシの如き遊離基で置換でき； R3がCH3、R4がＨであるときは、R1及びR2が
Ｈでなく、R1がCH2C6H5で、R2がCH3でない条
件下でR1又はR2の炭素原子を、非官能性Ｎ、Ｓ
又はＯで置換する事が出来る；）、 を有するフエニル−アルフア−アシルオキシアセ
トアミド化合物。 ２ 化合物が以下に記す群、すなわち、 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド； Ｎ−フエニル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニルア
セトキシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−プロピ
オニルオキシアセトアミド； Ｎ−メチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド； Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル） フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−Ｐ−メチルベンジル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド より選んだ化合物である特許請求の範囲第１項の
フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ド。 ３ 化合物が以下に記す群、すなわち Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−プロ
ピオニルオキシアセトアミド； Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−フエニル
アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； より選んだ化合物である特許請求の範囲第１項の
フエニル−アルフア−アシルオキシアセトアミ
ド。 ４ 止痒剤又は抗炎症剤としての効果のある量の
式： （式中、 R1とR2はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和
の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル
基又はアラルキル基； R3は炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、直鎖
状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル基、アラ
ルキル基又はアリール基； R4はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、
直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル、ア
ラルキルまたはアリール基；及び フエニル基、R1，R2，R3又はR4の水素原子は
非官能性ハロゲン、炭素数１〜９の低級アルキル
又はアルコキシの如き基と置換する事が出来； R1又はR2は非官能性Ｎ、Ｓ又はＯと置換する
事が出来る；） を有するフエニル−アルフア−アシルオキシアセ
トアミド化合物及び体表面に局所塗布又は体内部
投与のための医薬として適当な媒体からなる止痒
または抗炎症用組成物。 ５ 化合物が以下に示す群、すなわち、 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニルア
セトキシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−プロピ
オニルオキシアセトアミド； Ｎ−メチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド； Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル） フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−Ｐ−メチルベンジル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； より選んだ化合物である特許請求の範囲第４項の
組成物。 ６ 化合物が以下に示す群、すなわち； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−プロ
ピオニルオキシアセトアミド； Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−フエニル
アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； より選んだ化合物である特許請求の範囲第４項の
組成物。 ７ 止痒又は抗炎症効果を増強する量の式： （式中、 R1とR2はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和
の、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル
またはアラルキル基、 R3は炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、直鎖
状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル基、アラ
ルキル基又はアリール基； R4はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和の、
直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のアルキル、ア
ラルキル又はアリール基；及び フエニル基、R1、R2、R3又はR4の水素原子は
非官能性ハロゲン、炭素数１〜９の低級アルキル
又は低級アルコキシの如き基と置換する事が出
来； R1又はR2の炭素原子は、非官能性Ｎ、Ｓ又は
Ｏで置換出来る；）、 を有するフエニル−アルフア−アシルオキシアセ
トアミド化合物と抗酵母、抗カビ、抗菌、抗ウイ
ルス、抗炎症、角質溶解、抗乾癬または抗湿疹剤
として有効である皮膚病薬の有効量とを体表面へ
の局所塗布又は内部投与のための医薬として適当
な媒体中で組合せてなる皮膚病治療用組成物。 ８ 上述の皮膚病薬が以下に示す群、すなわち； クロトリマゾール、ミコナゾール、ニスタチ
ン、チオマイシン、グラミシジン、ハロプロジ
ン、グリセオフルビン、サリチル酸、チオ硫酸ナ
トリウム、硫化セレン、亜鉛ピリチオン、安息香
酸ベンジル、クロタミトン、リンダン、フエノー
ル、メントール、アンホテリチン、ペニシリン、
コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗生物
質、アンスラリン、タール剤、から選んだもので
ある特許請求の範囲第７項の組成物。 ９ 化合物が以下に示す群、すなわち、 Ｎ−エチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； Ｎ−エチル フエニル−アルフア−フエニルア
セトキシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−プロピ
オニルオキシアセトアミド； Ｎ−メチル フエニル−アルフア−アセトキシ
アセトアミド； Ｎ−ｔ−ブチル フエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； Ｎ−イソプロピル フエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−メトキシフエネチル フエニル−アル
フア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−（３，４−ジメトキシフエネチル） フエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アルフ
ア−アセトキシアセトアミド； Ｎ−ヒドロキシエチルチオエチル フエニル−
アルフア−アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−Ｐ−メチルベンジル フエニル−アルフア
−アセトキシアセトアミド より選んだ化合物である特許請求の範囲第７項の
組成物。 １０ 化合物が以下に示す群、すなわち； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−アセトキ
シアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−アセ
トキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−プロ
ピオニルオキシアセトアミド； Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−アセト
キシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−ア
セトキシアセトアミド； Ｎ−エチル ジフエニル−アルフア−フエニル
アセトキシアセトアミド；又は Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフエ
ニル−アルフア−アセトキシアセトアミド； から選んだ化合物である特許請求の範囲第７項の
組成物。 １１ 体表面に局所塗布又は内部投与のための医
薬として適当な媒体中の止痒剤又は抗炎症剤とし
て効果のある量の式： （式中； R1とR2はＨ、炭素数１〜25の飽和又は不飽和
の、直鎖状分枝鎖状あるいは環式のアルキル又は
アラルキル基；R3はＨ、炭素数１〜25の飽和又
は不飽和、直鎖状又は分枝鎖状あるいは環式のア
ルキル、アラルキル又はアリール基；フエニル、
R1、R2又はR3の水素原子は非官能性ハロゲン又
は炭素数１〜９の低級アルキル、又はアルコキシ
の如き、遊離基で置換でき；R1又はR2の炭素原
子は非官能性Ｎ、Ｓ又はＯで置換できる；）のフ
エニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド化合
物からなる止痒または抗炎症組成物。 １２ 化合物が以下に示す群、すなわち； Ｎ−エチル フエニル−アルフア−ヒドロキシ
アセトアミド； Ｎ−フエネチル フエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド； Ｎ−ベンジル フエニル−アルフア−ヒドロキ
シアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル フエニル−アルフア−ヒド
ロキシアセトアミド； Ｎ−ピペラジノエチル フエニル−アルフア−
ヒドロキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル フエニル−アルフア
−ヒドロキシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル フエニル−アルフ
ア−ヒドロキシアセトアミド； Ｎ−フエネチル ジフエニル−アルフア−ヒド
ロキシアセトアミド； Ｎ−ベンジル ジフエニル−アルフア−ヒドロ
キシアセトアミド； Ｎ−Ｐ−クロロベンジル ジフエニル−アルフ
ア−ヒドロキシアセトアミド； Ｎ，Ｎ−ジエチル ジフエニル−アルフア−ヒ
ドロキシアセトアミド； Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノエチル）ジフエ
ニル−アルフア−ヒドロキシアセトアミド； および Ｎ−Ｐ−フルオロベンジル ジフエニル−アル
フア−ヒドロキシアセトアミド より選んだ化合物である特許請求の範囲第１１項
の組成物。[Claims] 1 Formula: (In the formula, R 1 and R 2 are H, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic alkyl group or aralkyl group having 1 to 25 carbon atoms; R 3 is a C 1 to 25 alkyl group or aralkyl group; 25 saturated or unsaturated, linear or branched or cyclic alkyl group, aralkyl group or aryl group; R 4 is H, saturated or unsaturated having 1 to 25 carbon atoms;
straight-chain or branched-chain or cyclic alkyl group,
Aralkyl group or aryl group; and hydrogen atom of phenyl, R 1 , R 2 , R 3 or R 4 ,
Can be substituted with free radicals such as non-functional halogen or lower alkyl or lower alkoxy having 1 to 9 carbon atoms; when R 3 is CH 3 and R 4 is H, R 1 and R 2 are not H and R Under conditions where 1 is CH 2 C 6 H 5 and R 2 is not CH 3 , the carbon atom of R 1 or R 2 is replaced with a non-functional N, S
or O;), a phenyl-alpha-acyloxyacetamide compound having the following. 2 The compounds are of the following groups: N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-benzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-ethyl phenyl-alpha-phenylacetoxy Acetamide; N,N-diethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl phenyl-alpha-propionyloxyacetamide; N-methyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- t -butyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-isopropyl Phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -chlorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -methoxybenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -methoxyphenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- (3,4-Dimethoxyphenethyl) Phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -fluorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-hydroxyethylthioethyl phenyl-
The phenyl-alpha-acyloxyacetamide according to claim 1, which is a compound selected from alpha-acetoxyacetamide; or N- P -methylbenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide. 3 The compounds are of the following groups: N-ethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl diphenyl-alpha-propionyloxyacetamide; N-benzyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; A compound selected from N,N-diethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-ethyl diphenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide; or N-(N',N'-diethylaminoethyl)diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; Phenyl-alpha-acyloxyacetamide according to claim 1. 4 Formula for effective amount as an antipruritic or anti-inflammatory agent: (In the formula, R 1 and R 2 are H, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic alkyl group or aralkyl group having 1 to 25 carbon atoms; R 3 is a C 1 to 25 saturated or unsaturated, linear or branched or cyclic alkyl group, aralkyl group or aryl group; R 4 is H, a saturated or unsaturated group having 1 to 25 carbon atoms;
Straight chain, branched or cyclic alkyl, aralkyl or aryl group; and phenyl group, the hydrogen atom of R 1 , R 2 , R 3 or R 4 is a non-functional halogen, a lower group having 1 to 9 carbon atoms Phenyl-alpha-acyloxyacetamide compounds having R 1 or R 2 which can be substituted with groups such as alkyl or alkoxy; R 1 or R 2 can be replaced with non-functional N, S or O; and topical application to body surfaces. or an antipruritic or antiinflammatory composition comprising a pharmaceutically suitable vehicle for internal administration. 5 The compound belongs to the following groups: N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-benzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-ethyl phenyl-alpha-phenylacetoxy Acetamide; N,N-diethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl phenyl-alpha-propionyloxyacetamide; N-methyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- t -butyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-isopropyl Phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -chlorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -methoxybenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -methoxyphenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- (3,4-Dimethoxyphenethyl) Phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -fluorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-hydroxyethylthioethyl phenyl-
5. The composition of claim 4, which is a compound selected from alpha-acetoxyacetamide; or N- P -methylbenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide. 6 The compound belongs to the following groups, namely; N-ethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl diphenyl-alpha-propionyloxyacetamide; ; N,N-diethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-ethyl diphenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide; or N-(N',N'-diethylaminoethyl)diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; The composition of claim 4. 7. Formula for amount that enhances anti-pruritic or anti-inflammatory effect: (In the formula, R 1 and R 2 are H, a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic alkyl or aralkyl group having 1 to 25 carbon atoms, and R 3 is a C 1 to 25 saturated or unsaturated alkyl or aralkyl group) Saturated or unsaturated, linear or branched or cyclic alkyl group, aralkyl group or aryl group; R 4 is H, saturated or unsaturated having 1 to 25 carbon atoms;
A linear, branched or cyclic alkyl, aralkyl or aryl group; and a phenyl group, where the hydrogen atom of R 1 , R 2 , R 3 or R 4 is a non-functional halogen or a lower group having 1 to 9 carbon atoms. Phenyl-alpha-acyloxyacetamide compounds having the following can be substituted with groups such as alkyl or lower alkoxy; carbon atoms of R 1 or R 2 can be replaced with non-functional N, S or O; , an effective amount of a dermatological agent that is effective as an antifungal, antibacterial, antiviral, antiinflammatory, keratolytic, antipsoriatic or antieczematous agent, and a pharmaceutically suitable vehicle for topical application to the body surface or internal administration. A composition for treating skin diseases comprising: 8. The above-mentioned dermatological drugs belong to the following groups, namely: clotrimazole, miconazole, nystatin, thiomycin, gramicidin, haloprozin, griseofulvin, salicylic acid, sodium thiosulfate, selenium sulfide, zinc pyrithione, benzyl benzoate, crotamiton, lindan , phenol, menthol, amphotericin, penicillin,
The composition of claim 7 which is selected from corticosteroids, antihistamines, antibiotics, anthralin, and tar agents. 9 The compound belongs to the following groups: N-ethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-benzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-ethyl phenyl-alpha-phenylacetoxy Acetamide; N,N-diethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl phenyl-alpha-propionyloxyacetamide; N-methyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- t -butyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-isopropyl Phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -chlorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -methoxybenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -methoxyphenethyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- (3,4-Dimethoxyphenethyl) Phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N- P -fluorobenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-hydroxyethylthioethyl phenyl-
The composition of claim 7, which is a compound selected from alpha-acetoxyacetamide; or N- P -methylbenzyl phenyl-alpha-acetoxyacetamide. 10 The compound belongs to the following groups, namely; N-ethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-phenethyl diphenyl-alpha-propionyloxyacetamide; ; N,N-diethyl diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; N-ethyl diphenyl-alpha-phenylacetoxyacetamide; or N-(N',N'-diethylaminoethyl)diphenyl-alpha-acetoxyacetamide; The composition of certain claim 7. 11 Formula for an antipruritic or antiinflammatory amount in a pharmaceutically suitable vehicle for topical application to body surfaces or internal administration: (In the formula; R 1 and R 2 are H, a saturated or unsaturated linear branched or cyclic alkyl or aralkyl group having 1 to 25 carbon atoms; R 3 is H, a saturated or unsaturated linear branched or cyclic alkyl group having 1 to 25 carbon atoms; saturated or unsaturated, linear or branched or cyclic alkyl, aralkyl or aryl group; phenyl,
The hydrogen atoms of R 1 , R 2 or R 3 can be substituted with free radicals such as non-functional halogen or lower alkyl of 1 to 9 carbon atoms, or alkoxy; the carbon atoms of R 1 or R 2 can be substituted with non-functional N , S or O; 12 The compound belongs to the following groups, namely; N-ethyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide; N-phenethyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide; N-benzyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide; Acetamide; N-piperazinoethyl phenyl-alpha-
Hydroxyacetamide; N- P -chlorobenzyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide; N- P -fluorobenzyl phenyl-alpha-hydroxyacetamide; N-phenethyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide; N-benzyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide; - P -chlorobenzyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide; N,N-diethyl diphenyl-alpha-hydroxyacetamide; N-(N',N'-diethylaminoethyl) diphenyl-alpha-hydroxyacetamide; and N- P -fluorobenzyl 12. The composition of claim 11, which is a compound selected from diphenyl-alpha-hydroxyacetamide.
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