JPH041133A - 安定なオキソリン酸乳濁液およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、水溶性高分子化合物の水溶液中にオキソリン
酸の再結晶を微細な粒子として乳濁した乳濁液からなる
安定なオキソリン酸乳濁液およびその製造方法に関する
。

［従来の技術］ オキソリン酸は、各種の菌類に対して優れた抗菌作用を
有するキノロン系の合成抗菌剤であり、ブロイラー、豚
、牛等の畜産分野においてトリパラチフス症、パスツレ
ラ性肺炎、細菌性下痢症などの治療あるいは予防に、ま
たブリ、アユ、ウナギ等の水産分野においてブリ類結節
症、アユビブリオ病、ウナギパラコロ病等の治療あるい
は予防に使用されている。従来知られているオキソリン
酸製剤としては、散剤、アルカリ性溶液剤及び油剤があ
り、それぞれ市販されている。また、オキソリン酸の懸
濁剤としては、特開昭６４−１８において特定の界面活
性剤を水溶性溶剤を使用し、水性溶媒にオキソリン酸を
懸濁させたオキソリン酸懸濁剤が提案されている。

［発明が解決しようとする課題］ オキソリン酸製剤が、散剤、アルカリ性溶液剤及び油剤
などとして使用されているのは、オキソリン酸が水に不
溶性であるためである。水系液薬剤とすれば、取扱が容
易で、投与による高い効果が期待される。前述の特開昭
６４−１８の提案もその具体的な現れの一つと言える オキソリン酸を水系液薬剤とするための問題点としては
、水系液薬剤としての放置安定性、水稀釈安定性および
中和時の発泡性等である。放置安定性とは、オキソリン
酸の水系液薬剤を放置した場合の安定性であり、−時的
には安定化しても、放置するとオキソリン酸が沈降を起
こすことである。また、水稀釈安定性とは、オキソリン
酸の水系液薬剤を水で稀釈した場合の安定性であり、水
稀釈安定性が悪いと使用時の水の稀釈により安定性か失
われオキソリン酸が沈降してしまう、沈降が生じると有
効な濃度が保てないので実用上問題となる。

本発明者の研究の結果、オキソリン酸を界面活性剤によ
り水性溶媒に懸濁させるだけでは、良好な水稀釈安定性
は得られない、つまり、使用時に水で稀釈されると、界
面活性剤も稀釈され最小ミセル形成濃度（Ｃ，Ｍ、Ｃ，
）以下になるとミセルが破壊されるのでオキソリン酸の
沈降が発生する。したがって界面活性剤を使用したので
は水稀釈安定性を根本的に解決することができないこと
が解明された。

これに加えて界面活性剤の使用により生ずる中和時の発
泡の問題がある。酸による中和時に均一に中和を行うた
めには撹拌する必要があるが、このとき界面活性剤を使
用すると多量の泡が発生し、均一な中和反応を阻害し、
泡による表面積の増大のため、泡末状態での凝固が起り
粗粒子が生成する重大な欠点がある。

さらに、放１安定性においても界面活性剤では粒子を充
分に安定化出来ず、放置中に発生するオキソリン酸の再
結晶や粒子の固着も間Ｕの一つである。

［課題を解決した手段および作用］ 本発明者は、オキソリン酸の水系液薬剤における問題点
を解決すべく種々研究を重ねた結果、水溶性高分子化合
物の水溶液中にオキソリン酸の再結晶を微細な粒子とし
て乳濁した乳濁液は水稀釈安定性、放置安定性に優れて
おり、また、オキソリン酸アルカリ塩と水溶性高分子化
合物を溶解している水溶液に酸を加え、水溶液を中和す
ることによりオキソリン酸を再結晶させて、水溶性高分
子化合物の水溶液中に安定な微細な粒子として乳濁させ
ることにより発泡を生ずることなく、上記の安定な乳濁
液を製造することができる新知見を得て、本発明を完成
しな。

本発明は、 「　１．水溶性高分子化合物の水溶液中にオキソリン酸
の再結晶を微細な粒子として乳濁した安定なオキソリン
酸乳濁液。

２、水溶性高分子化合物が水溶性のセルロース誘導体で
ある請求項１に記載された、オキソリン酸乳濁液。

３、水溶性高分子化合物が水溶性のヒドロキシプロピル
セルロースおよびまたはヒドロキシエチルセルロースで
ある請求項１または２に記載されたオキソリン酸乳濁液
。

４、オキソリン酸アルカリ塩と水溶性高分子化合物を溶
解している水溶液に酸を加え、水溶液を中和することに
よりオキソリン酸を再結晶し、水溶性高分子化合物の水
溶液中に安定な微細な粒子として乳濁させることを特徴
とする安定なオキソリン酸乳濁液の製造方法。

５、水溶性高分子化合物が水溶性のセルロース誘導体で
ある請求項４に記載された安定なオキソリン酸乳濁液の
製造方法。

６．水溶性高分子化合物が水溶性のヒドロキシプロピル
セルロースおよびまたはヒドロキシエチルセルロースで
ある請求項４または５に記載された安定なオキソリン酸
乳濁液の製造方法、」に関する。

本発明で使用される水溶性高分子化合物としては、アラ
ビアゴム、水溶性の加工澱粉、水溶性セルロース誘導体
、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、など
が挙げられ、これらを単独または併用して使用すること
ができる０本発明のオキソリン酸乳濁液が主として畜産
、水産等の分野の生物に適用されることから理解される
ように、水溶性高分子化合物として食品に使用が認めら
れている水溶性高分子化合物を選択することが好ましい
ことは当然である。

水溶性高分子化合物のなかでも、放置安定性が良好な水
溶性セルロース誘導体が好ましい、水溶性セルロース誘
導体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、などが使用され、これらを単独または併
用して使用することかできる。

本発明は、オキソリン酸水溶液を酸により中和してオキ
ソリン酸を再結晶させるので、これらの水溶性高分子の
中でも酸により水溶性や粘度に影響を受けないものが好
ましい。

とくにヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシエチ
ルセルロースが良好な作用、効果を奏する。

一方力ルボキシメチルセルロース等は酸の影響を受ける
ので単独の使用はあまり好ましい結果を与えない。

また、本発明で使用される酸としては、無ｍ酸、有Ｉ！
ｌａなどでアルカリを中和することのできる酸であれば
いずれでも使用することができ２種以上の併用もできる
。その中でも特に、塩酸が好ましい。

安定なオキソリン酸乳濁液は、オキソリン酸アルカリ塩
と水溶性高分子化合物を溶解している水溶液に酸を加え
、水溶液を中和することによりオキソリン酸を再結晶さ
せ、水溶性高分子化合物の水溶液中に安定な微細な粒子
として乳濁させることによって得られる。

本発明のオキソリン酸乳濁液が、なぜ放置安定性および
水稀釈安定性に優れているかはまだ理論的には充分に明
らかではないところもあるが、本発明者は本発明の乳濁
液がオキソリン酸粉末を界面活性剤により水性溶媒に懸
濁させただけの懸濁液とは、オキソリン酸の微細な粒子
の状態が明らかに興なっていることによるものと考えて
いる。

つまり、本発明のオキソリン酸乳濁液は、オキソリン酸
が再結晶して微細な粒子として分散系に生成したもので
あること、および生成した時点で直ちに水溶性高分子に
より安定化されていることが放置安定性および水稀釈安
定性の優れている理由の一つと考えている。

中和により再結晶したオキソリン酸微粒の表面に付着し
た水溶性高分子は保護コロイド的に作用し、吸着等によ
り再結晶粒子表面に存在し、稀釈によっても影響を受け
ず、後添加とは興なる性能を示すためと考えられる。し
たがって界面活性剤のような稀釈時のミセルの破壊によ
る沈降現象は発生しない。

これに対して、界面活性剤による安定化は界面活性剤の
量にも大きな影響があり、前述のように水に稀釈すると
最小ミセル形成濃度（Ｃ，Ｍ、Ｃ。

）以下になるとミセルが破壊され界面活性剤による安定
が失われオキソリン酸が沈降してしまうものと考えてい
る。

さらに放置安定性についても、オキソリン酸粉末を界面
活性剤により水性溶媒に懸濁させただけの懸濁液では、
オキソリン酸の粒子を完全に安定化することができず、
そのためオキソリン酸の再結晶化や粒子の固着が起こり
、優れた放置安定性が得られないものとおもわれる。

本発明者は、水溶性高分子化合物の代わりに種々の界面
活性剤や種々の水溶性化合物を使用して実験検討したが
、水溶液を中和することによりオキソリン酸を再結晶さ
せることはできても、結晶が沈降してしまい安定化する
ことができなかったり、あるいは再結晶を微細な粒子と
して安定化することができずに大きな結晶として析出し
てしまった。ただ、水溶性高分子化合物の水溶液中で中
和した場合にのみ安定なオキソリン酸乳濁液が得られた
のである。

本発明において、水溶性高分子化合物の使用量は、得ら
れるオキソリン酸乳濁液中のオキソリン酸の量によって
も興なり特別限定されないが、水溶性高分子化合物の濃
度が得られたオキソリン酸乳濁液中で０．５〜５重量％
であることが好ましい。

本発明において、オキソリン酸の量は乳濁液中１〜１０
重量％であることが好ましい。

使用時に適宜稀釈して使用するのがこの種薬剤の通例で
あることからみてできるだけ濃度の高いことが望ましい
が、一方、安定性の問題もあり、上記範囲が最適である
。

本発明のオキソリン酸乳濁液には、安息香酸ナトリウム
やパラオキシ安息香酸メチル等のごとき防腐剤、着色剤
、香料等を所望により含有させることができる。

次に実施例と比較例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ ヒドロキシプロピルセルロース６重量部を撹拌している
水９４重量部中に徐々に加えて溶解し、６％ヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液を得た。

混合槽に６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４２
重量部を仕込み、粉末状のオキソリン酸５重量部を仕込
み、撹拌して均一に分散させた。

水酸化ナトリウム１０重量％水溶液９重量部を加えて、
撹拌してオキソリン酸５重量部を完全に溶解した。

ヒドロキシプロピルセルロースとオキソリン酸ナトリウ
ム塩を溶解した水溶液を強く撹拌しながら塩ｆｉ１．９
１１量％水溶液４４ｆ！量部を徐々に滴下してＥＩＨを
約７に調製し、安定なオキソリン酸乳濁液を得た。

得られたオキソリン酸乳濁液のオキソリン酸の濃度は約
５重量％、しドロキシプロピルセルロースの濃度は約２
．５重量％であった。

実施例２ しドロキシエチルセルロース８重量部を撹拌している水
９４重量部中に徐々に加えて溶解し、８％ヒドロキシエ
チルセルロース水溶液を得た。

混合槽に８％ヒドロキシエチルセルロース水溶液４２重
量部を仕込み、粉末状のオキソリン酸５重量部を仕込み
、撹拌して均一に分散させた。

水酸化ナトリウム１０重量％水溶液９重量部を知見て、
撹拌してオキソリンに５重量部を完全に溶解した。

ヒドロキシエチルセルロースとオキソリン酸ナトリウム
塩を溶解した水溶液を強く撹拌しながら塩酸１．９重量
％水溶液４４重量部を徐々に滴下してＥｌＭを約７に調
製し、安定なオキソリン酸乳濁液を得た。

得られたオキソリン酸乳濁液のオキソリン酸の濃度は約
５重量％、ヒドロキシエチルセルロースの濃度は約３．
４重量％であった。

実施例３ 粉末状のオキソリン酸５重量部を水・４０重量部に撹拌
しながら加え均一に分散した。水酸化ナトリウム１０ｊ
ｉＪ１％水溶液９ｆ！量部を加えて、撹拌してオキソリ
ン酸５１ｊＬ量部を完全に溶解した。

オキソリン酸ナトリウム塩を溶解した水溶液５４重量部
を撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロース粉末２１
ｊＬ量部を徐々に加えた。添加終了後１時間撹拌を続は
分散、溶解しな、さらに−日装置してヒドロキシプロピ
ルセルロースを完全に溶解した。

ヒドロキシプロピルセルロースとオキソリン酸ナトリウ
ム塩を溶解した水溶液を強く撹拌しながら塩６１．９重
量％水溶液４４重量部を徐々に滴下してｐＨを約７に調
製し、安定なオキソリン酸乳濁液を得た。

得られたオキソリン酸乳濁液のオキソリン酸の濃度は約
５重量％、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は約２
，５重量％であった。

比較例１ 実施例１において使用したヒドロキシブ口ビルセルロー
スの代わりにポリオキシエチレン硬化しマシ油を使用し
た以外は、実施例１と同様にしてオキソリン酸懸濁液を
得た。

比較例２ 実施例１において、６％ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液４２重量部に粉末状のオキソリン酸５重量部を撹
拌して均一に分散させた液をボールミルにより２４時間
懸濁、粉砕してオキソリン酸懸濁液を得た。

比較例３ 界面活性剤を配合した市販のオキソリン酸懸濁液を用い
た。

比較例４ 粉末状のオキソリン酸５重量部を水４０重量部に撹拌し
ながら加え均一に分散した。水酸化ナトリウム１０重量
％水溶液９重量部を加えて、撹拌してオキソリン酸５重
量部を完全に溶解した。

このオキソリン酸ナトリウム塩を溶解した水溶液を強く
撹拌しなから塩ａ１．９重量％水溶液４４重量部を徐々
に滴下してＩ）Ｈを約７に調製し、オキソリン酸再結晶
の微粉末の懸濁液を得た。この懸濁液は撹拌を止めると
オキソリン酸の微粉末が沈降した。

上記の懸濁液を強く撹拌しながら、ヒドロキシグロピル
セルロース粉末２重量部を徐々に加えた。

添加終了後１時間撹拌を続は分散、溶解した。さらに−
日装置してヒドロキシプロピルセルロースを完全に溶解
し、オキソリン酸懸濁液をえた。

試験例１ 実施例で得なオキソリン酸乳濁液および比較例で得たオ
キソリン酸懸濁液について、下記の放置安定性試験およ
び水稀釈安定性試験を行なった。

試験結果は、第−表の通りであった。

放置安定性試験 試料１００　ｍｌを１００　ｍｌのメスシリンダーに入
れ、上部を密閉し、３ケ月間放置し、試料を観察した。

水稀釈安定性試験 試料１０ｓｒを水３０００ｃｃに撹拌しながら加え、３
００倍の水稀釈液とし、水稀釈液１００ｍ１を１００ｍ
１のメスシリンダーに入れ、上部を密閉し、１日数！後
の安定性を観察した。

（以下余白） ［註］ 放置安定性試験については３ケ月放置後の試料を撹拌し
て製造直後（放１前）の試料と比較した。

水稀釈安定性試験については１日放置後の試料を撹拌し
て水稀釈直後（放置前）の試料と比較した。

良：　簡単な撹拌により放置前の試料と同じ状態になっ
た。

可：　強く撹拌することにより放置前の試料と同じ状態
になった。

慝：　強く撹拌しても、撹拌を止めると沈澱物が認めら
れ、放置前の試料と同じ状態にはならなかった。

上澄み（（ＤＩ）：安定性試験後にオキソリン酸粒子の
沈降によって生ずる、上部の透明 層をメスシリンダーの容積で表す。

沈澱物（ｍｌ）：安定性試験後にオキソリン酸粒子の沈
降によって生ずる、下部の懸濁 液より濃くなった部分をメスシリン ダーの容積で表す。

く評価〉 本発明の実施例のオキソリン酸懸濁液は長期保存しても
変わること゛はなく、投与のなめ水で稀釈したものは１
日後も使用出来る。しかし、比較例のオキソリン酸懸濁
液は長期保存することが出来ず、特に投与のため水で稀
釈したものは１日後に使用することが出来ないくオキソ
リン酸が沈降して正確な量を投与できない）、そのため
使用する量だけ水で稀釈し、短い時間内に投与しなけれ
ばならない、また使用後残った場合、オキソリン酸が沈
降するので、放置しておくことができず、使用上不都合
である。

試験例２ 実施例１で得たオキソリン酸乳濁液および比較例２で得
たオキソリン酸懸濁液について、採卵鶏（３羽）に体重
１眩当たりオキソリン酸として１０１１ｇ相当量を強制
経口投与した。

投与後、２．４．６．１０時間目に採血し血漿中のオキ
ソリン酸濃度を測定した。

試験結果は、第二表の通りであった。

！−二＝−勇 く評価〉 本発明の実施例はオキソリン酸の血液中の高濃度の持続
性が良好で抗菌効果が優れていることが理解される。

比較例５ 実施例１のヒドロキシプロピルセルロース使用量６重量
部を３重量部とし界面活性剤であるポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル３重量部を併用した以外は実
施例１と同様にしてオキソリン酸懸濁液を得た。この比
較例は水溶性セルロース誘導体と界面活性剤を併用した
例である。

試験例３ 実施例１と比較例５について中和時の泡の生成について
比較した。

（１）塩酸水溶液による中和前のオキソリン酸ナトリウ
ム塩を溶解した水溶液の撹拌について実施例１では、撹
拌軸の回りにわずかに痕跡程度の泡の生成がみられたに
過ぎず、塩酸水溶液を液面に直接滴下することができた
。

比較例５では、泡の生成が多量であり、液面は泡で覆わ
れてしまった。

（２）オキソリン酸乳濁液の泡について実施例１のオキ
ソリン酸乳濁液の製造直後の痕跡程度の泡は、１日放置
後に完全に消えた。

比較例５では、製造直後、液面より７．５Ｃ１１〜１０
■の泡が生成しており、１日放置後にも泡は７．５■の
ままであった。

［効　果］ 本発明のオキソリン酸乳濁液は前述のように優れた放置
安定効果と、水稀釈安定効果及び製遺時の非発泡効果を
奏する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水溶性高分子化合物の水溶液中にオキソリン酸の再
   結晶を微細な粒子として乳濁した安定なオキソリン酸乳
   濁液。 ２、水溶性高分子化合物が水溶性のセルロース誘導体で
   ある請求項１に記載された、オキソリン酸乳濁液。 ３、水溶性高分子化合物が水溶性のヒドロキシプロピル
   セルロースおよびまたはヒドロキシエチルセルロースで
   ある請求項１または２に記載されたオキソリン酸乳濁液
   。 ４、オキソリン酸アルカリ塩と水溶性高分子化合物を溶
   解している水溶液に酸を加え、水溶液を中和することに
   よりオキソリン酸を再結晶し、水溶性高分子化合物の水
   溶液中に安定な微細な粒子として乳濁させることを特徴
   とする安定なオキソリン酸乳濁液の製造方法。 ５、水溶性高分子化合物が水溶性のセルロース誘導体で
   ある請求項４に記載された安定なオキソリン酸乳濁液の
   製造方法。 ６、水溶性高分子化合物が水溶性のヒドロキシプロピル
   セルロースおよびまたはヒドロキシエチルセルロースで
   ある請求項４または５に記載された安定なオキソリン酸
   乳濁液の製造方法。