JPH0411546B2 - - Google Patents

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JPH0411546B2
JPH0411546B2 JP57196885A JP19688582A JPH0411546B2 JP H0411546 B2 JPH0411546 B2 JP H0411546B2 JP 57196885 A JP57196885 A JP 57196885A JP 19688582 A JP19688582 A JP 19688582A JP H0411546 B2 JPH0411546 B2 JP H0411546B2
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式１ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキル低級アルキル、フエニル低級
アルキル、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ低
級アルキル、シアノ、シアノメチル、
【式】または式【式】の基｛式 中、R1は水素、低級アルキルまたは式−OR2（こ
こでR2はフエニルまたはベンジルである）の基
である｝であり、Ｘは低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、ｍは
０、１または２である〕の化合物、それの幾何異
性体および光学対掌体またはそれの薬学的に許容
しうる酸付加塩に関するものであり、これら単独
でかあるいは不活性な苦痛軽減作用補助剤と一緒
で鎮痛剤として有用である。 本発明の好ましい３−（４−ピペリジル）−１，
２−ベンズイソキサゾールは、式中Ｒが水素、低
級アルキル、低級アルケニルまたはシクロアルキ
ル低級アルキルである化合物である。本発明の最
も好ましい３−（４−ピペリジル）−１，２−ベン
ズイソキサゾールは、式中Ｒが低級アルケニルま
たはシクロアルキル低級アルキルである化合物で
ある。 また、本発明は前記３−（４−ピペリジル）−
１，２−ベンズイソキサゾールを製造するための
中間体として有用である式２ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、ベンジルまた
は式【式】の基｛式中、R1は水素、低級ア ルキルまたは式−OR2（ここでR2はベンジルであ
る）の基である｝であり、Ｘは低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであ
り、Ｚはハロゲンまたはヒドロキシであり、ｍは
０、１または２である〕のベンゾイルピペリジン
類、それらの光学対掌体、または式中Ｒが水素、
低級アルキルまたはベンジルである場合における
それらの塩類にも関するし、そして式３ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
ルまたは式【式】の基｛式中R1は水素、低 級アルキルまたは式−OR2（ここでR2はベンジル
である）の基である｝であり、R3は水素または
式【式】（式中、R4は水素または低級アル キルである）の基であり、Ｘは低級アルコキシ、
低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであ
り、ｍは０、１または２である〕で表わされるベ
ンゾイルピペリジンオキシム類およびそれらのＯ
−誘導体、それらの幾何異性体および光学対掌
体、または式中Ｒが水素、低級アルキルまたは低
級アルケニルである場合におけるそれらの塩にも
関する。 本明細書中に使用されている「アルキル」なる
用語はたとえばメチル、エチル、１−プロピル、
２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−
ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オ
クチル、３−ノニル、４−デシルなどのような全
く不飽和を含有せずに１〜10個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、
「アルケニル」なる用語はたとえばプロペニル、
２−ブテニル、２−メチル−、２−ブテニル、３
−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニル、３
−メチル−３−ヘプテニル、ノネニル、デセニル
などのような単一の炭素−炭素二重結合の形態で
の不飽和を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化
水素基を意味し、「シクロアルキル」なる用語は
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
のような３〜10個の炭素原子を含有する環である
少なくとも１個の炭素環式環を有する飽和炭化水
素基を意味し、「アルコキシ」なる用語はたとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、３−メ
チルペントキシ、２−エチルペントキシ、２−メ
チルオクトキシ、オクトキシ、デコキシなどのよ
うなエーテル酸素を経て結合されたアルキル基か
らなりそしてエーテル結合からそれらの遊離原子
価結合を有する一価置換基を意味し、「アルカノ
ール」なる用語はアルキル基をヒドロキシ基との
組み合わせにより生成される化合物を意味する。
アルカノールの例としてはメタノール、エタノー
ル、１−プロペノールおよび２−プロパノール、
２，２−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オ
クタノール、デカノールなどがあげられる。「ア
ルカン酸」なる用語はカルボキシル基と水素原子
またはアルキル基との組み合わせにより生成され
る化合物を意味する。 アルカン酸の例としてはたとえばぎ酸、酢酸、
プロパン酸、２，２−ジメチル酢酸、ヘキサン
酸、オクタン酸、デカン酸などがげれられ、「ハ
ロゲン」なる用語は弗素、塩素、臭素または沃素
からなる群の一員を意味する。「アルカノイル」
なる用語はアルカン酸からヒドロキシル作用基を
除去することにより生成される基を意味する。ア
ルカノイル基の例としてはたとえばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、２，２−ジメチルアセチ
ル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイルな
どがあげられる。前記基のいずれかに適用される
「低級」なる用語は７個までの炭素原子を有する
炭素骨格をもつ基を意味する。 対称元素を欠く本発明の化合物は光学対掌体お
よびそれらのラセミ体として存在する。光学対掌
体はたとえば塩基性アミノ基および光学活性酸の
存在により特徴づけられた本発明の化合物のジア
ステレオマー塩の分離のような標準的光学分割法
により対応するラセミ体からかまたは光学活性プ
レカーサーからの合成により製造されうる。 式３のベンゾイルピペリジンオキシムおよびそ
れのＯ−誘導体は異性体のＺおよびＥ形態で存在
する。たとえば１−アセチル−４−（４，５−ジ
メトキシ−２−ヒドロキシ）ピペリジンオキシム
は下記に示されるようなそれぞれ４および５であ
るＺ−異性体およびＥ−異性体で存在する。 Ｚ−異性体においてオキシム機能のヒドロキシ
ル基およびジメトキシフエノール部分（より重要
な基である）は互いにシス（cis）でありそして
Ｅ−異性体においてオキシム機能のヒドロキシル
基およびジメトキシフエノール部分は互いにトラ
ンスである。式３のオキシムおよびそれらのＯ−
誘導体の式中の波線（〜）はその化合物がＥ−異
性体またはＺ−異性体でありうることを示す。Ｅ
−Ｚ命名法の詳細についてはB.Unterhalt氏によ
る「Method Chim.」第６巻第403頁（1975）を
参照されたい。 本発明は本明細書中に開示されている化合物の
すべての光学異性体およびそれらのラセミ体およ
びすべての幾何異性体を包含する。本明細書中に
示されている化合物の式は記載されている化合物
のすべての可能な幾何異性体および光学異性体を
包含するものである。 本発明の新規な３−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソキサゾール類１は反応経路Ａ〜Ｅで
示された方法により合成される。 厚系すなわち３−（４−ピペリジル）−１，２−
ベンズイソキサゾール系を製造するには商業的に
入手しうるイソニペコチン酸（ヘキサヒドロピリ
ジン−４−カルボン酸）のアミノ作用基がアシル
化により保護されてＮ−アルカノイル誘導体８に
なり、これはカルボン酸ハライド８を経てアルコ
キシベンゼンまたはハロベンゼン10と縮合して４
−ベンゾイルピペリジン11を生成する。こうして
得られた４−ベンゾイルピペリジン11は引続いて
環化されて３−（１−アルカノイル−４−ピペリ
ジル）−１，２−ベンズイソキサゾール17になり、
これは加水分解されて３−（１−未置換４−ピペ
リジル）−１，２−ベンズイソキサゾール18にな
る。反応経路ＡおよびＢを参照されたい。 式中、R5は水素またはアルキル、R6はアルキ
ル、Ｕはハロゲン、Ｘはアルキル、アルコキシ、
ハロゲンまたはヒドロキシ、Z′はハロゲンまたは
アルコキシ、Ｚはハロゲンまたはヒドロキシ、そ
してｍは０、１または２である。 式中、R5は水素またはアルキル、R6はアルキ
ル、Ｘはアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたは
ヒドロキシ、Ｚはヒドロキシ、そしてｍは０、１
または２である。 ピペリジン環の１−位置にアルキル基を有する
３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサ
ゾール系は４−クロロ−Ｎ−アルキルピペリジン
をベンゾニトリル20と縮合しそして得られた４−
ベンゾイル−Ｎ−アルキルピペリジン21を環化し
て３−（１−アルキル−４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソキサゾール18にすることにより製造
される。反応経路Ｃを参照されたい。 式中、R7はアルキルまたはアルカノイル、Ｕ
はハロゲン、Ｘはアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンまたはヒドロキシ、Z″はハロゲン、そしてｍ
は０、１または２である。 イソニペコチン酸６をそれのＮ−アルカノイル
誘導体８にするアシル化は本技術分野で周知の方
法により第２級アミン６を無水物７で処理するこ
とによりなされる。たとえばイソニペコチン酸６
を周知温度でたとえば酢酸のような共液媒の存在
下または不存在下において酢酸無水物で処理する
とR5がメチルである８が生成される。R5が水素
であるＮ−ホルミル誘導体８を製造するには酢酸
無水物およびぎ酸から製造される酢酸−ぎ酸無水
物が用いられる。この場合には反応系中における
混合無水物、酢酸−ぎ酸無水物および約0°〜約25
℃のわずかに減少された温度を使用する方が好ま
しい。 また、ピペリジン−４−カルボン酸８のピペリ
ジン−４−カルボン酸ハライド９への変換も慣用
手段でなされる。たとえばＮ−アセチルイソニペ
コチン酸（８、R5がメチルである）をほぼ周囲
温度ないし約75℃の温度でたとえばジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなどまたはこ
れらの混合物のようなハロゲン化炭化水素溶媒の
存在下または不存在下においてチオニルクロライ
ドまたはチオニルブロマイドで処理する。チオニ
ルクロライドの方が好ましい試薬である。ジクロ
ロエタンおよび65℃がそれぞれより好ましい溶媒
および反応温度である。Ｎ−ホルミルイソニペコ
チン酸のカルボン酸クロライドの製造には触媒量
の酢酸無水物が用いられうる。 ピペリジン−４−カルボン酸ハライド９とアル
コキシルベンゼンまたはハロベンゼン10との縮合
はハライド９のスラリーおよびベンゼン誘導体10
をほぼ周囲温度でフリーデル−クラフツ触媒で処
理しそしてその混合物を反応を保進するために約
50〜150℃の温度に加熱することにより達成され
る。フリーデル−クラフツ触媒としてはたとえば
塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化第二錫など
があげられる。塩化アルミニウムがより好まし
い。反応温度は厳密に一定ではない。しかしなが
ら約70〜120℃の温度が好ましい。 また、ピペリジンカルボン酸８とアルコキシベ
ンゼンまたはハロベンゼン10との縮合は前述のよ
うにカルボン酸ハライド９を製造しそしてそのハ
ライド９を単離せずに、その反応混合物をベンゼ
ン成分10およびたとえば塩化アルミニウム、塩化
第二鉄、塩化第二錫のようなフリーデル−クラフ
ツ触媒で周囲温度において処理しそしてその反応
系をそれの還流温度で加熱することによりなされ
る。また塩化アルミニウムが直接法においてより
好ましいフリーデル−クラフツ触媒である。 Ｚがヒドロキシルである１−アルカノイル−４
−ベンゾイルピペリジン11の３−（１−アルカノ
イル−４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキ
サゾール17への環化は最初にベンゾイルピペリジ
ン11をそれのオキシム誘導体15に変換し、そのオ
キシム誘導体15をＯ−アシル化しついで最後にこ
うして得られたＯ−アルカノイルオキシム16を塩
基で処理することによりなされる。 オキシド15の生成およびそれの９−アルカノイ
ル誘導体16にへ変換は本技術分野で周知の方法に
より容易に進行する。たとえばベンゾイルピペリ
ジン11を酸スカベンジヤーとしてのヒドロキシル
アミン塩酸塩および酢酸アンモニウムで、たとえ
ばエタノール水溶液のような水性アルカノール中
において反応混合物のほぼ還流温度で処理すると
オキシム15が得られ、これは共溶媒の存在下また
は不存在下で約０℃からわずかに高められた約75
℃の温度での減少された温度においてたとえばぎ
酸無水物、酢酸無水物などまたはたとえばぎ酸−
酢酸無水物などのような混合無水物の無水物によ
りＯ−アシル化される。たとえばジクロロメタン
のようなハロゲン化炭化水素のような共溶媒が用
いられる場合にはアシル化をほぼ周囲温度で実施
するのが好ましい。共溶媒の不存在下では反応を
約60℃で実施するのが好ましい。たとえば酢酸−
ぎ酸無水物のような混合無水物がアシル化剤とし
て使用される場合には約0°〜20℃のわずかに減少
された温度で共溶媒の不存在下において反応を実
施するのが好ましい。 Ｏ−アシルオキシム16からの１，２−ベンズイ
ソキサゾール17の製造は前記の塩基の存在下で好
都合に進行する。適当な塩基としてはたとえばア
ルカリおよびアルカリ土類の炭酸塩および重炭酸
塩（たとえば炭酸カリウムおよび炭酸マグネシウ
ムおよび炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カル
シウム）およびアルカリおよびアルカリ土類の水
素化物（たとえば水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム）
があげられる。溶媒は環化を容易にするために用
いられる。適当な溶媒にはアルカノール（すなわ
ちメタノール、エタノール、２−プロパノールな
ど）および極性非プロトン性物質（たとえばジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよび
ヘキサメチルホスホルアミド）の単独かまたはそ
れらとたとえばジエチルエーテル、ジメトキシエ
タン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのよ
うなエーテル共溶媒との混合物がある。一般にア
ルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または重炭酸
塩が塩基として用いられる場合にはアルカノール
が溶媒として使用されそしてアルカリまたはアル
カリ土類の水素化物が塩基として使用される場合
には非プロトン性極性物質が溶媒として使用され
る。メタノール中の炭酸カリウムおよびジメチル
ホルムアミド中の水素化ナトリウムがより好まし
い環化試薬である。 環化反応の温度は臨界的ではない。しかしなが
ら、通常、アルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩
または重炭酸塩が使用される場合には環化を反応
混合物の還流温度で実施するのが好ましいしそし
てアルカリまたはアルカリ土類の水素化物が用い
られる場合にはほぼ周囲温度から約90℃までで実
施するのが好ましい。後者の場合、ほぼ周囲温度
の環化温度がより好ましい。 ３−（１−アルカノイル−４−ピペリジル）−
１，２−ベンズイソキサゾール17の３−（１−未
置換−４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキ
サゾール18への加水分解はおおむね周囲温度と加
水分解混合物の還流温度との間の反応温度でたと
えば塩酸、臭化水素酸などのような鉱酸を用いる
それ自体既知の方法により実施される。還流温度
で塩酸を用いる方法がより好ましい。臭化水素
酸、たとえば48％臭化水素酸が用いられる場合に
は芳香族アルコキシ基すなわちアニソール部分が
分裂されてヒドロキシル基すなわちフエノール部
分になる。 ４−クロロ−Ｎ−アルキルピペリジン19とベン
ゾニトリル20との縮合は従来からのグリニヤード
法により実施される。代表的には、クロロピペリ
ジン19をたとえばテトラヒドロフランのようなエ
ーテル溶媒中に溶解または懸濁させ、これにマグ
ネシウムを加えそして混合物を反応が完了するま
で還流下で加熱する。反応を促進するためにたと
えばエチルブロマイドのような開始剤が用いられ
うる。 １−アルキル−４−ベンゾイルピペリジン21の
３−（１−アルキル−４−ピペリジル）−１，２−
ベンズイソキサゾール22への環化はベンゾイルピ
ペリジン21を適当な溶媒中でそれの塩基と塩とし
てのヒドロキシルアミンで処理することによりな
される。ヒドロキシルアミンのの塩には塩酸塩、
臭化水素酸塩および硫酸塩をあげることができる
が、塩酸塩がより好ましい。塩基としてはたとえ
ばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）お
よびアルカリ土類水酸化物（たとえば水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウムなど）があげられ
る。環下温度は臨界的ではない。しかしながら反
応を促進するためには系を還流下に加熱するのが
望ましい。21の中間体オキシムは単離されること
ができそしてある場合には単離されて22に環化さ
れる。この環化は約70℃〜110℃の高められた温
度でたとえばジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドの
ような極性非プロトン性溶媒およびたとえばテト
ラヒドロフラン、ジオキサンまたは１，２−ジメ
トキシエタンのようなエーテル溶媒の混合物中に
おいてたとえば水素化ナトリウムまたは水素化カ
リウムのような水素化物で達成される。約90℃の
温度でテトラヒドロフランおよびジメチルホルム
アミド中における水素化ナトリウムを用いるのが
より好ましい反応条件である。 また３−（１−未置換−４−ピペリジル）−１，
２−ベンズイソキサゾール18は１−アルカノイル
−４−ベンゾイルピペリジン11を１−未置換４−
ベンゾイルピペリジン12に加水分解し、これ12を
ベンゾイル−１−ピペリジンカルボン酸フエニル
メチルエステル13にアシル化し、これ13をベンズ
イソキサゾリルピペリジンカルボン酸エステル25
に環化しついでこれ25を１−未置換化合物18に加
水分解することにより製造される。反応経路Ａお
よびＤを参照されたい。 式中、Ｘはアルキル、アルコキシ、ハロゲンま
たはヒドロキシ、Ｚはハロゲンまたはヒドロキ
シ、そしてｍは０、１または２である。 １−アルカノイル−４−ベンゾイルピペリジン
11の１−未置換４−ベンゾイルピペリジン12への
加水分解はたとえばアルカノイル誘導体11を高め
られた温度または反応混合物のほぼ還流温度でた
とえば塩酸のような鉱酸で処理するような本技術
分野で周知の方法により実施される。 １−未置換ベンゾイルピペリジン12のアシル化
はピペリジン12をたとえばアルカリ炭酸塩（たと
えば炭酸カリウム）またはアルカリ重炭酸塩（た
とえば炭酸水素ナトリウム）のような酸スカベン
ジヤーの存在下でたとえばジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素中でた
とえばベンジルクロロホルメートまたはベンジル
ブロモホルメートのようなベンジルハロホルメー
トで処理することにより都合よくなされる。Ｚが
ヒドロキシである場合、炭酸水素ナトリウム含有
ジクロロメタン中におけるベンジルクロロホルメ
ートがより好ましい試薬系である。Ｚがハロゲン
である場合にはたとえば炭酸塩のような強い塩基
が好ましい。 ベンゾイルピペリジンエステル13のベンズイソ
キサゾール25への環化は前記方法により、好まし
くはそのケトン作用基のオキシムアシレートへの
変換および塩基処理を包含する操作により実施さ
れる。 １−未置換体18へのエステル25の加水分解はた
とえばぎ酸、酢酸またはプロピオン酸のようなア
ルカン酸中でたとえば塩化水素または臭化水素の
ようなハロゲン化水素を使用するような本技術分
野で既知の方法により実施される。酢酸中の臭化
水素を用いるのがより好ましい。 同様に、３−（１−未置換−４−ピペリジル）−
１，２−ベンズイソキサゾール18は１−未置換４
−ベンゾイルピペリジン12をベンジル化して１−
ベンジル−４−ベンゾイルピペリジン14にし、得
られる14を環化してベンズイソキサゾール26に
し、ついで26の１−ベンジル基を分裂して１−未
置換化合物18にすることにより製造されうる。 １−未置換ピペリジン12のベンジル化は極性非
プロトン性溶媒中に懸濁または溶解した塩基の存
在下でたとえばベンジルクロライドまたはベンジ
ルブロマイド（ベンジルブロマイドの方が好まし
い）のようなベンジルハライドを用いて実施され
る。適当な塩基としてはたとえばアルカリ炭酸塩
（たとえば炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）
およびアルカリ重炭酸塩（たとえば炭酸水素ナト
リウムおよび炭酸水素カリウム）をあげることが
できる。適当な極性非プロトン性溶媒の例として
はたとえばジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミドおよびヘキサメチルホスホルアミドがあ
げられる。炭酸水素ナトリウムおよびジメチルホ
ルムアミドがより好ましい塩基および溶媒であ
る。 前記環化法、すなわち11→15、16→17、および
21→22の環化法はベンジルピペリジン14をベンズ
イソキサゾール26に変換するために用いられう
る。Ｏ−アシルオキシムを包含する操作がより好
ましい。 ３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソキサゾール26の１−未置換化合物18
への分裂、すなわち26の脱ベンジル化は以下に記
載の脱アルキル化法により達成されうる。 ３−（１−未置換−４−ピペリジル）−１，２−
ベンズイソキサゾール18は反応経路Ｃに説明され
るように３−（１−アルキル−置換−４−ピペリ
ジル）−１，２−ベンズイソキサゾール22の脱ア
ルキル化により製造される。脱アルキル化はアル
キルピペリジン22を適当な塩基の存在下に適当な
溶媒中においてたとえばフエニルクロロホルメー
トまたはフエニルブロモホルメートのようなフエ
ニルハロホルメートで処理することにより容易に
なされて第４級ピペリジニウム塩23、たとえば４
−（４−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−メチル−１−フエノキシカ
ルボニルピペリジニウムクロライドになり、これ
は単離せずにピペリジンカルボン酸フエニルエス
テル24に変換されついで加水分解されて１−未置
換化合物18になる。 適当な塩基にはたとえばアルカリおよびアルカ
リ土類の炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウムおよび
炭酸カリウムおよび炭酸カルシウム）および重炭
酸塩（たとえば炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水
素カリウムおよび炭酸水素カルシウム）があげら
れる。炭酸カリウムがより好ましい。適当な溶媒
の例としてはたとえばジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどのようなハロゲン化炭
化水素類、たとえばジメチルアセトアミド、ジメ
チルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホルア
ミドのような極性非プロトン性物質、およびたと
えばベンゼン、トルエン、キシレンなどのような
芳香族化合物があげられる。芳香族化合物がより
好ましく、そのうちトルエンが最も好ましい。反
応温度は臨界的ではない。しかしながら、第４級
塩からのRUの成分の損失を促進するには高めら
れた温度が望ましい。ピペリジンカルボン酸フエ
ニルエステル24の１−未置換ピペリジン18への加
水分解は反応系の還流温度でたとえばエタノール
水溶液のようなアルカノール水溶液中でたとえば
水酸化カリウムのようなアルカリ水酸化物を用い
る従来からの方法によりなされる。 原系のすなわち３−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソキサゾール系の誘導体は反応経路
Ｅ、ＦおよびＧに概記された方法により窒素未置
換化合物18から製造される。 式中、R8、R9およびR10は各々独立して水素ま
たはアルキル、Ｕはハロゲン、Ｘはアルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン、Ｚはハロ
ゲンまたはヒドロキシ、そしてｍは０、１または
２である。 【表】 式中、R11およびR12は各々独立してアルキル、
Ｕはハロゲン、Ｘはアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲンおよびヒドロキシ、ｍは０、１または２、ｎ
は１または２、ｐは０〜４、そしてｑは１または
２である。 式中、R13は水素またはアルキル、Ｕはハロゲ
ン、そしてＸはアルキル、アルコキシ、ハロゲン
またはヒドロキシそしてｍは０、１または２であ
る。 ３−（１−アルケニル−４−ピペリジル）−１，
２−ベンズイソキサゾール28を製造するには３−
（１−未置換−４−ピペリジル）−１，２−ベンズ
イソキサゾール18を酸受容体の存在下に適当な溶
媒中においてアルケニルハライド17と接触させ
る。適当な溶媒の例としてはたとえばジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミドおよびヘキサ
メチルホスホルアミドのような極性非プロトン性
物質があげられる。適当な酸受容体の例としては
たとえばアルカリ炭酸塩（たとえば炭酸カリウ
ム）およびアルカリ重炭酸塩（たとえば炭酸水素
ナトリウム）があげられる。アルケニル化の促進
のためには沃化カリウムおよび75〜100℃の高め
られた温度が用いられうる。 あるいはまた、３−（１−アルケニル−４−ピ
ペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール28は、
ピペリジルベンズイソキサゾール18をＮ−アルケ
ニルピペリジルベンズイソキサゾール28に変換す
るために使用した方法にしたがつて、前記方法に
より１−未置換ベンゾイルピペリジン12から製造
されるオキシム29をアルケニル化し、続いてこれ
も前記方法により環化して製造されうる。 ３−（１−フエニルアルキル−４−ピペリジル）
−１，２−ベンズイソキサゾール34または３−
（１−シクロアルキルアルキル−４−ピペリジル）
−１，２−ベンズイソキサゾール31を合成するに
は、１−未置換化合物18をたとえば炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムあるいは炭酸水素ナトリウ
ムまたは炭酸水素カリウムのような酸スカベンジ
ヤーの存在下でたとえばジメチルアセトアミド、
ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホ
ルアミドのような極性非プロトン性溶媒中におい
てそれぞれフエニルアルキルハライド32またはシ
クロアルキルアルキルハライド33で処理する。た
とえば沃化カリウムのような促進剤が使用されそ
して反応は変換を容易にするために50〜100℃の
高められた温度で実施されうる。60〜80℃でジメ
チルホルムアミド中における炭酸カリウムを用い
るのがより好ましい反応条件である。 １−未置換ピペリジルベンズイソキサゾール18
中へのジアルキルアミノアルキル基の導入すなわ
ち３−（１−ジアルキルアミノアルキル−４−ピ
ペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール36の
製造のためには、ピペリジルベンズイソキサゾー
ル18を同様のアルキル化の場合のようにたとえば
アルカリ炭酸塩（炭酸カリウム）またはアルカリ
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）のような酸受容
体たとえば沃化カリウムのような促進剤および高
められた温度（たとえば反応を容易にするには反
応系の還流温度が使用されうる）の存在下でたと
えばメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノールなどのようなアルカノール
（ｎ−ブタノールがより好ましい）中においてジ
アルキルアミノアルキルハライド35で処理する。 ３−（１−ヒドロキシ−４−ピペリジル）−１，
２−ベンズイソキサゾール38を製造するには１−
未置換化合物18をたとえばアルカリ金属の炭酸塩
（たとえば炭酸カリウム）または重炭酸塩（たと
えば炭酸水素ナトリウム）の存在下（炭酸カリウ
ムがより好ましい）でたとえばベンゼン、トルエ
ンまたはキシレン（ベンゼンがより好ましい）の
ような芳香族溶媒中においてベンゾイルパーオキ
シドで処理して３−（１−ベンゾイルオキシ−４
−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール
37を生成させ、これをたとえばアルカノール水溶
液（エタノール水溶液）中のアルカリ水酸化物
（水酸化ナトリウム）を用いるようなそれ自体既
知の方法により加水分解して１−ヒドロキシ化合
物38を得る。酸化温度および加水分解温度のいず
れも厳密に臨界的ではない。ほぼ周囲温度におい
ては酸化がかなりの速度で進行しそして反応系の
還流温度においては加水分解も都合よい速度で進
む。 ３−（１−シアノ−４−ピペリジル）−１，２−
ベンズイソキサゾール43（R13はアルキルであ
る）を与えるには３−（１−アルキル−４−ピペ
リジル）−１，２−ベンズイソキサゾール40をた
とえば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ム、好ましくは炭酸カリウムのような酸スカベン
ジヤーの存在下に、たとえばジクロロメタン、ト
リクロロメタンまたはジクロロエタン好ましくは
ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中に
おいてたとえば臭化シアン41または塩化シアン、
好ましくは臭化シアンのようなハロゲン化シアン
で処理してアルキルシアノピペリジニウム塩42、
たとえば５−メチル−（１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−シアノ−１−メチル−
ピペリジニウムクロライドを得、これはアルキル
ハライド（R13U）の成分を失つて１−シアノ誘
導体43になる。この反応は緩和な温度で容易に進
行する。しかしながら、変換の容易にするには高
められた温度、すなわち系の還流温度が用いられ
る。 あるいはまた、３−（１−未置換−４−ピペリ
ジル）−１，２−ベンズイソキサゾール40（R13
は水素である）はたとえば臭化シアンまたは塩化
シアン、好ましくは臭化シアンのようなハロゲン
化シアンで処理されて１−シアノ誘導体43にな
る。この変換はたとえば炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムあるいは炭酸水素ナトリウムおよび炭
酸水素カリウム、好ましくは炭酸水素ナトリウム
のような酸受容体の存在下でたとえばジクロロメ
タン、トリクロロメタンまたはジクロロエタン、
好ましくはトリクロロメタンのようなハロゲン化
炭化水素中において実施される。この変換を容易
にするためにたとえば沃化カリウムのような促進
剤が用いられうる。また、かなりな速度の変換を
確かにするために高められた温度たとえば系の還
流温度も用いられうる。 ３−（１−シアノ−４−ピペリジル）−１，２−
ベンズイソキサゾール43はたとえば酸性反応条件
または塩基性反応条件のような常套手段により加
水分解されて３−（１−未置換−４−ピペリジル）
−１，２−ベンズイソキサゾール40（R13は水素
である）になる。たとえばR.B.Wagnerおよび
Harry P.Zook両氏による「Synthetic Organic
Chemistry」第680頁（John Wiley and Sons社
発行）およびそこに記載の文献を参照されたい。 ３−（１−シアノメチル−４−ピペリジル）−
１，２−ベンズイソキサゾール45を合成するには
１−未置換ピペリジン40（R13は水素である）を
たとえば炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリ
ウムあるいは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウ
ム、好ましくは炭酸カリウムのような酸受容体お
よび沃化カリウムのような保進剤の存在下でたと
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはヘキサメチルホスホルアミド、好ましく
はジメチルホルムアミドのような極性非プロトン
性溶媒中においてたとえばクロロアセトニトリル
またはブロモアセトニトリル、好ましくはクロロ
アセトニトリルのようなハロアセトニトリル44と
接触させる。この変換を完全に完了させるには約
50°〜100℃の高められた温度が用いられうる。約
80〜85℃の温度がより好ましい。 本発明の３−（４−ピペリジル）−１，２−ベン
ズイソキサゾール類は哺乳類の疼痛を軽減しうる
それらの能力のために鎮痛剤として有用である。
鎮痛剤の有用性は無痛覚症のための標準検定法
〔「Proc.Soc.Exptl.Biol Med.」第95巻第729頁
（1957）参照〕であるマウスにおけるフエニル−
ｐ−キノン苦悶検定法で示される。すなわちたと
えばこの検定法でもたらされるマウスにおける苦
悶の約50％抑制（ED50）を生ずる皮下投与量は
以下のとおりである。 【表】 無痛覚作用は本発明の３−（４−ピペリジル）−
１，２−ベンズイソキサゾール類が１日当り体重
１Kgについて0.01〜100mgの有効な経口、非経口
または静脈内投与量としてかかる治療を必要とす
る患者に投与される際に得られる。特に有効な量
は１日当り体重１Kgについて約25mgである。しか
しながら、すべての特定の患者のために具体的な
投与量範囲は個々の必要性に従いそして前記化合
物の投与を管理または指導する専門家の判断に従
つて調整されるべきであることが理解さるよう。
さらにここに記載の投与量は単に例示であつて、
それらは本発明の範囲または実施をいかようにも
限定するものではない。 本発明の有効量は種々の方法のいずれかによ
り、たとえばカプセルまたは錠剤では経口的に、
滅菌性の溶液または懸濁液の形態では非経口的に
そしてある場合には滅菌溶液の形態で静脈内投与
で患者に投与されうる。本発明の３−（４−ピペ
リジル）−１，２−ベンズイソキサゾール類はそ
れ自体有効である限り安定性、便宜さまたは結晶
化、溶解性の増大などのためにそれらの薬学的に
許容しうる付加塩の形態で調製されそして投与さ
れうる。 好ましい薬学的に許容しうる付加塩の例として
はたとえば鉱酸（たとえば塩酸、硫酸、硝酸な
ど）の塩、一塩基性カルボン酸（たとえば酢酸、
プロピオン酸など）の塩、二塩基性カルボン酸
（たとえばマレイン酸、フマル酸など）の塩、お
よび三塩基性カルボン酸（たとえばカルボキシコ
ハク酸、クエン酸など）の塩があげられる。 有効量の本発明の化合物はたとえば不活性希釈
剤または食用担体と共に経口投与されうる。それ
らはゼラチンカプセルに入れられるかまたは圧搾
されて錠剤にされうる。経口的治療投与のために
は前記化合物は補助剤と共に混入されて錠剤、ト
ローチ剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロ
ツプ、ワツフル、チユーインガムなどの形態で使
用されうる。これらの製剤は少なくとも0.5％の
活性化合物を含有すべきであるが、しかし特定の
形態により変わることができ、単位重量の４％〜
約７％であるのが都合よい。かかる組成物中にお
ける活性化合物の量は適当な投与量が得られるよ
うな量である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は経口投与量単位剤形態が1.0〜3000mgの
活性化合物を含有するように調製される。 また錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤などは
以下の成分すなわちたとえば微晶性セルロース、
トラガカントガムまたはゼラチンのような縮合
剤、たとえば殿粉またはラクトースのような補助
剤、たとえばアルギン酸、コーンスターチなどの
ような崩壊剤、たとえばステアリン酸マグネシウ
ムのような減摩剤、たとえばコロイド性の二酸化
珪素のような滑沢剤を含有しうるし、しかもたと
えばスクロースまたはサツカリンのような甘味剤
あるいはたとえばペパーミント、サリチル酸メチ
ルまたはオレンジ香味料のような香味剤を加えて
もよい。投与量単位剤形態がカプセルである場合
それは前記種類の物質の外にたとえば脂肪油のよ
うな液体状担体を含有しうる。他の投与量単位剤
形態はたとえば剤皮としてその投与量単位の物理
的形態を調整する他の種々の物質を含有しうる。
すなわち、錠剤または丸薬は蔗糖、シエラツクま
たはその他の腸溶性コーテイングで被覆されう
る。シロツプは活性化合物の外に甘味剤としての
スクロースおよびある種の保存剤、染料および着
色剤および香料を含有しうる。これら種々の組成
物の調製に使用される物質はその使用される量に
おいて薬学的に純粋でありそして無毒性であるべ
きである。 非経口的治療投与のためには本発明の活性化合
物は溶液または懸濁液中に混入されうる。これら
の製剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有す
べきであるが、しかしその重量の0.5〜約50％で
変化しうる。かかる組成物中における活性化合物
の量は適当な投与量が得られるような量である。
本発明による好ましい組成物および製剤は非経口
投与量単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有する
ように調製される またこれらの溶液または懸濁液は以下の成分、
すなわちたとえば注射用水、食塩水、不揮発性
油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような
滅菌希釈剤、たとえばベンジルアルコールまたは
メチルパラベンのような抗菌剤、たとえばアスコ
ルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗
酸化剤、たとえばエチレンジアミンテトラ酢酸の
ようなキレート剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩
またはりん酸塩のような緩衝剤およびたとえば塩
化ナトリウムまたはデキストロースのような張度
調整剤を含有しうる。非経口剤はガラスまたはプ
ラスチツク製のアンプル、使い捨て注射器または
多数回投与用バイアル中に入れることができる。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。すべての
温度は摂氏（℃）で示されている。 実施例 １ １−メチル−４−（２−クロロ−５−メチルベ
ンゾイル）ピペリジンフマル酸塩 30mlの無水テトラヒドロフラン中における10.8
ｇのマグネシウムの懸濁液に沃素の結晶、ついで
数mlの４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンを加え
た。この反応は熱エアガンで開始されそしてこれ
に還流を維持する速度で100mlの無水テトラヒド
ロフラン中における54.3ｇの４−クロロ−Ｎ−メ
チルピペリジンを滴加した。添加が完了したら反
応混合物を３時間還流しついで225mlのテトラヒ
ドロフラン中における50ｇの２−クロロ−５−メ
チルベンゾニトリルを滴加した。この添加が完了
したら反応混合物をさらに２時間還流下で加熱し
そして室温で一夜撹拌した。反応混合物を１の
水中における100ｇの塩化アンモニウムの溶液中
に注ぎ、２時間蒸気浴上で加熱し、冷却し、エー
テルで抽出しついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。溶媒を減圧下で除去しそして残留物を蒸
留（0.2mm、115〜125℃）して54ｇ（56％）の生
成物を得た。１ｇの生成物を約５mlのアセトニト
リル中に溶解しそして0.5ｇのフマル酸に加える
ことによりフマル酸塩が製造された。懸濁液を１
時間撹拌し、過しそしてフイルターケークをエ
タノールエーテルから２回再結晶させて塩を得
た。m.p.148〜150° 元素分析値（C14H18ClNOC4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.77 6.03 3.81 実測値：58.57 5.89 3.82 実施例 ２ ４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−ホ
ルミルピペリジン (a) 666mlの酢酸無水物中に334mlのぎ酸（98％）
を20°で15分かけて滴加し、氷浴を取除きそし
て反応混合物を放置して55〜60°までに加温さ
せ、30分後反応混合物を15°に冷却して製造さ
れたぎ酸と酢酸との混合無水物に、撹拌しそし
て氷浴中で冷却しながら129ｇのイソニペコチ
ン酸を15分かけて加えた。16時間氷浴中で撹拌
した後に結晶が生成するまで反応混合物を80℃
で真空下で蒸留した。残留物を１のイソプロ
ピルエーテルで希釈した。沈殿を集め、400ml
のイソプロピルエーテルで２回洗浄しついで真
空下に水酸化カリウム上で乾燥させた。イソプ
ロピルエーテルから再結晶させて120ｇ（76.3
％）のＮ−ホルミルイソニペコチン酸を得た。
m.p.140℃。 (b) 0°において100mlの新しく蒸留したチオニル
クロライドに30ｇのＮ−ホルミルイソニペコチ
ン酸を加えた。添加完了後に２mlの酢酸無水物
を加えそして溶液を３時間20°で撹拌した。反
応混合物を400mlずつの石油エーテル（bp60〜
80°）で３回希釈した。生成する固体を集め、
50mlのエーテルで洗浄しついで五酸化りん上で
真空下で乾燥させて33.5ｇ（100％）のＮ−ホ
ルミルイソニペコチン酸クロライドを得た。 (c) 120mlの１，３−ジフルオロベンゼンおよび
39ｇの塩化アルミニウムのスラリーに30ｇのＮ
−ホルミルイソニペコチン酸クロライドを撹拌
しながら滴加した。反応混合物を２時間還流下
で撹拌しついで１の氷水中に注いだ。混合物
を350mlずつのクロロホルムで４回抽出した。
有機抽出物を一緒にし、これを300mlずつの水
で２回洗浄し、乾燥させ、過しついで蒸発さ
せた。これを石油エーテルで磨砕しついで0°に
おいてエーテルで洗浄して14ｇ（32.3％）の生
成物を得た。m.p.75° 元素分析値（C13H13F2NO2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.63 5.17 5.53 実測値：61.42 5.07 5.42 実施例 ３ １−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンゾイル）ピペリジン 40°において60.0ｇのイソニペコチン酸および
290mlの１，２−ジクロロメタンの撹拌混合物に
27mlのジクロロエタン中に溶解した27mlのチオニ
ルクロライドを滴加した。50％のチオニルクロラ
イドが加えられた後に温度は65°に昇温した。チ
オニルクロライドを完全に添加した後に反応混合
物を１時間65°で撹拌した。この反応混合物を20°
に冷却しそして48.6ｇの１，４−ジメトキシベン
ゼンを加えついで93.6ｇの塩化アルミニウムを
徐々に加えた。溶液を４時間還流下で加熱し、ジ
クロロエタンを不溶性錯体から傾瀉しそして濃塩
酸を加えた。酸加水分解物をジクロロエタン溶液
に加え、その混合物をクロロホルムで３回抽出し
た。有機抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させそして溶媒を真空中で除去して油状
物を得た。この油状物をガラス棒でこすつて晶出
を起させた。固体を集めて87.0ｇの生成物を得
た。イソプロピルエーテルから２回再結晶させて
分析上純粋な生成物を得た。m.p.93〜94°。 元素分析値（C15H19NO4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：64.96 6.91 5.05 実測値：64.91 6.90 5.00 実施例 ４ １−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベン
ゾイル）ピペリジン 6.6ｇの塩化アルミニウムおよび20mlの１，３
−ジフルオロベンゼンのスラリーに周囲温度で撹
拌しながら5.0ｇのＮ−アセチルイソニペコチル
クロライドを加えた。反応混合物を１ 1/2時間還
流下で加熱しついで100mlの氷および水上に注い
だ。混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルムフラクシヨンを一緒にし、これを水洗し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させついで過し
た。液を蒸発させて油状物を得た。この油状物
をペンタンで磨砕して4.65ｇ（65.9％）の生成物
を得た。m.p.100〜102°。 元素分析値（C14H15F2NO2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.91 5.66 5.24 実測値：62.82 5.43 5.21 実施例 ５ １−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−４，５
−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン 40°において20.0ｇのイソニペコチン酸および
90mlの２，３−ジクロロエタンの撹拌混合物に10
mlのジクロロメタン中に溶解した９mlのチオニル
クロライドを滴加した。50％のチオニルクロライ
ドが加えられた後に、温度は１時間に60°に上昇
した。反応混合物を周囲温度に冷却しそして19.6
ｇの１，２，４−トリメトキシベンゼンを加えつ
いで31.2ｇの塩化アルミニウムを徐々に加えた。
反応混合物を４時間還流し、ジクロロエタンを不
溶性錯体から傾瀉しそして濃塩酸を加えた。酸加
水分解物を前記の傾瀉したジクロロエタンに加え
そして混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒
を真空中で除去して固体を得、これをイソプロパ
ノールから再結晶させて19.7ｇ（54.6％）の生成
物を得た。 m.p.162〜164℃。 元素分析値（C16H21NO5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.52 6.89 4.56 実測値：62.47 6.87 4.55 実施例 ６ １−アセチル−４−（５−フルオロ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）ピペリジン 40°において20.0ｇの１−アセチルイソニペコ
チン酸および90mlの１，２−ジクロロエタンの撹
拌混合物に９mlのジクロロエタンに溶解した27ml
のチオニルクロライドを滴加した。50％のチオニ
ルクロライドが加えられた後に温度は65°に上昇
した。チオニルクロライドの添加が完了した後に
反応混合物を１時間65°で撹拌した。周囲温度に
冷却後、14.8ｇの４−フルオロアニソールを加え
ついで31.2ｇの塩化アルミニウムを徐々に加え
た。溶液を４時間還流下で加熱しついで氷水中に
注いだ。混合物をクロロホルムで２回抽出した。
抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させそして溶媒を真空中で除去して固体を得た。
この固体をエーテルで磨砕しついでトルエン−シ
クロヘキサンから再結晶させて16.5ｇ（53％）の
生成物を得た。m.p.121〜123°。分析試料はトル
エン−シクロヘキサンからの再結晶により得られ
た。 m.p.121〜123°。 元素分析値（C14H16FNO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：63.38 6.08 5.28 実測値：63.20 6.01 5.11 実施例 ７ １−アセチル−４−（２，４−ジクロロベンゾ
イル）ピペリジン 147ｇの１，３−ジクロロベンゼン中における
25ｇの塩化アルミニウムの撹拌スラリーに18.97
ｇのＮ−アセチルイソニペコチルクロライドを加
えた。反応混合物を約70°に加熱した。その後、
反応混合物を撹拌しながら2.5時間約120°に加熱
した。未反応ジクロロベンゼンを70°（16mm）で真
空中において蒸留した。残留物を１の氷水およ
び10mlの濃塩酸で分解した。油状物を傾瀉により
単離し、約300mlの水で２回洗浄しついで300mlの
ジクロロメタン中に溶解した。ジクロロメタン抽
出物を200mlの水、100mlの2N水酸化ナトリウム
溶液、200mlの水で２回洗浄しついで無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタンを蒸
留して16.2ｇ（54.0％）の生成物を得た。分析試
料はこの油状物をジクロロメタン中に溶解し、木
炭で処理し、過しついで酸化アルミニウム（ベ
ルム、中性、act.st.）のカラムからジクロロメ
タンで溶離させついで溶媒を除去することにより
製造された。 元素分析値（C14H15C12NO2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：55.99 5.04 4.66 23.62 実測値：55.70 5.03 5.58 23.70 実施例 ８ ４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリ
ジンフマル酸塩 20mlの6N塩酸中における3.0ｇ試料の１−アセ
チル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピ
ペリジンを130°で３時間撹拌した。反応混合物を
冷却し、エーテルで抽出しそして酸性溶液を25％
水酸化ナトリウムで溶液で塩基性にした。この塩
基性溶液をジクロロメタン液で抽出しそして抽
出物を一緒にし、これを無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。混合物を過しついて蒸発させて
油状物を得、これをフマル酸塩に変換した。収量
1.30ｇ（34.0％）、m.p.190〜192°。 元素分析値（C12H13F2NO・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.30 5.02 4.10 実測値：56.23 5.04 4.09 実施例 ９ ４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイ
ル）ピペリジン塩酸塩 冷却器および機械撹拌機を備えた丸底フラスコ
に25.0ｇの１−アセチル−４−（２−ヒドロキシ
−４−メトキシ−ベンゾイル）ピペリジンおよび
148mlの6N塩酸を加えた。この反応混合物を６時
間還流下で撹拌しついで周囲温度で一夜撹拌し
た。沈澱を集め、アセトンで洗浄しついでエタノ
ールから２回再結晶させて16.70ｇの生成物を得
た。m.p.264〜266°。 元素分析値（C13H17O3N・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.47 6.65 5.16 実測値：57.26 6.71 5.06 実施例 10 ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイ
ル）ピペリジン臭化水素酸塩 10.0ｇの１−アセチル−４−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンゾイル）−ピペリジンおよび
60mlの6N塩酸の混合物を６時間還流下で加熱し
た。溶液を水酸化アンモニウムで塩基性にしつい
でジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタ
ンを真空中で蒸発させて8.2ｇの油状物を得た。
この油状物の3.5ｇの試料を無水エタノール中に
溶解しそして飽和臭化水素−エーテル溶液を加え
ることにより臭化水素酸塩に変換した。この塩を
エタノール−エーテルから再結晶させて2.8ｇ
（59.5％）の生成物を臭化水素酸塩として得た。
m.p.247〜249°。 元素分析値（C13H17NO3HBrとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：49.38 5.74 4.43 実測値：49.93 4.84 4.45 実施例 11 ４−（２，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジ
ン塩酸塩 300mlの6N塩酸中における４−（２，４−ジク
ロロベンゾイル）−Ｎ−アセチルピペリジンの溶
液を４時間還流下で加熱した。溶液を氷浴中で冷
却しついで25％水酸化ナトリウムで塩基性にし
た。この塩基性溶液を300mlジクロロメタンで抽
出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させついで真空中で濃縮して31.6ｇ
の固体を得た。この固体の6.0ｇ試料を氷浴中で
冷却しながら100mlのエタノール中に溶解した。
この冷溶液に塩化水素で飽和された10mlのエーテ
ルを滴加した。塩を集めそしてエーテルで洗浄し
ついでエタノール−エーテル（２：１）から２回
再結晶させて2.2ｇ（32％）の生成物を塩酸塩と
して得た。m.p.215〜217°。 元素分析値（C12H13C12NOHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：48.92 4.79 5.75 実測値：49.01 4.80 4.65 実施例 12 ４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイ
ル）−１−ピペリジンカルボン酸フエニルメチ
ルエステル 36.1ｇの４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾイル）ピペリジン、16.3ｇの炭酸水素ナト
リウムおよび350mlのジクロロメタンの混合物を
撹拌し、氷冷却しそしてこれにジクロロメタン中
における22.9mlのベンジルクロロホルメートを滴
加した。添加の完了後に混合物を周囲温度で1.5
時間撹拌し、過し、ついで液を濃縮して油状
物を得た。この油状物を晶出させた。結晶を集
め、ヘキサンで洗浄しついで乾燥させて42.4ｇ
（76.5％）の生成物を得た。イソプロパノールか
ら再結晶させて分析用試料を得た。m.p.89〜91°。 元素分析値（C21H23NO5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.28 6.28 3.79 実測値：68.23 6.30 3.71 実施例 13 １−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−４−メ
トキシベンゾイル）ピペリジン 14.50ｇの４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾイル）ピペリジン、6.40mlのベンジルブロ
マイド、10.20ｇの炭酸水素ナトリウムおよび
74.0mlのジメチルホルムアミドの混合物を15時間
60°で撹拌した。反応混合物を250mlの水中に注ぎ
そして沈澱を生成させた。この沈澱を集め、水洗
しついでエタノールから再結晶させて10.0ｇ
（57.4％）の生成物を得た。m.p.123〜125°。 元素分析値（C20H23NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：73.84 7.08 4.31 実測値：73.76 7.14 4.26 実施例 14 １−メチル−４−（２，６−ジフルオロベンゾ
イル）ピペリジン 冷却器、機械撹拌機および滴加斗を備えた三
頚丸底フラスコに6.60ｇのマグネシウムを加え
た。この装置を燃料乾燥させついで窒素流れの下
で冷却した。約１mlの臭化エチルを30mlのテトラ
ヒドロフラン中に溶解しこれをマグネシウムに加
えた。混合物を加熱して還流させ、これに75mlの
テトラヒドロフラン中に溶解した30.0ｇの４−ク
ロロ−Ｎ−メチルピペリジンを加えた。この添加
は適度な還流が得られるような速度でなされた。
添加完了後、反応混合物を１時間還流下で加熱し
た。反応混合物を0°に冷却し、これに100mlのテ
トラヒドロフラン中に溶解した31.4ｇの２，６−
ジフルオロベンゾニトリルを滴加斗により滴加
した。添加完了後、混合物を３時間40°に加温し
た。混合物を65ｇの塩化アンモニウムを含有する
1000mlの氷水中に注いだ。混合物を２時間蒸気浴
上で加熱しついでエーテルで抽出した。エーテル
抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させそして溶媒を真空
中で除去して油状物を得た。この油状物を高圧液
体クロマトグラフイー（アセトン中７％メタノー
ル）により精製して所望のケトン（9.00ｇ、17
％）を油状物として得た。この油状物をエーテル
中に溶解し、これに蓚酸／エーテルの希薄溶液を
加えた。塩を集め、エーテルで洗浄しついで酢酸
エチルから２回再結晶させて生成物を蓚酸塩とし
て得た。m.p.160〜162°。 元素分析値（C13H15F2NO2HO2CCO2Hとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：54.68 4.86 4.25 実測値：55.06 5.12 4.60 実施例 15 ４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ホ
ルミルピペリジンオキシム 45mlの水中における12ｇの酢酸アンモニウムの
溶液を35mlのエタノール中における15ｇの４−
（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ホルミル
ピペリジンおよび６ｇのヒドロキシルアミン塩酸
塩の溶液に加えた。混合物を撹拌しながら90°で
18時間加熱した。溶媒を沈澱が生じるまで真空中
で蒸発させた。これに水（500ml）を加えた。混
合物を過し、300mlの水で洗浄しついで五酸化
りん上で真空中において乾燥させて12ｇ（75.5
％）の生成物を得た。エタノールおよび水から再
結晶させて分析用試料を得た。m.p.185°。 元素分析値（C13H14F2N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.18 5.26 10.44 実測値：58.40 4.99 10.43 実施例 16 １−アセチル−４−（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシベンゾイル）ピペリジンオキシム 15.5ｇの１−アセチル−４−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンゾイル）−ピペリジン、7.0ｇ
のヒドロキシアミン塩酸塩、9.5ｇの酢酸アンモ
ニウムおよび75mlの水からなる溶液を20時間還流
下で加熱した。この溶液を水中に注ぎついでジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を
水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させつい
で溶媒を真空中で除去して油状物を得た。この油
状物を熱トルエンで磨砕した。トルエン傾瀉しそ
して油状物をエーテルで磨砕して固体を得た。ト
ルエン磨砕物を放置後に固体を得た。固体を一緒
にし、そしてこれらをアセトニトリルから再結晶
させて2.8ｇ（17.4％）の生成物（m.p.191〜193°）
をＥ−異性体およびＺ−異性体の混合物として得
た。クロマトグラムは２個のスポツトを示した。 元素分析値（C15H20N2O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.65 6.90 9.59 実測値：61.44 6.76 9.57 実施例 17 １−アセチル−４−（４，５−ジメトキシ−２
−ヒドロキシ）ピペリジンオキシム 14.0ｇの１−アセチル−４−（２−ヒドロキシ
−４，５−ジメトキシル）−ピペリジン、5.6ｇの
ヒドロキシルアミン塩酸塩、7.6ｇの酢酸アンモ
ニウム、225mlのエタノールおよび70mlのエーテ
ルの混合物を撹拌しそして18時間還流下で加熱し
た。大部分のエーテルを圧力下で除去して二相混
合物を得た。この混合物を水で希釈しついでジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させそして溶媒を圧力下で除
去して22.1ｇの生成物をＥ−異性体およびＺ−異
性体の油状混合物として得た。この油状物の14.0
ｇ試料をウオーターモデル500プレパラテイブ高
速液体クロマトグラフ上でクロマトグラフイーに
かけた。溶離剤として（ジクロロメタン／メタノ
ール）を使用して3.5ｇ（4.0％）の出発物質、2.9
ｇ（20.7％）の極性のより小さいオキシム（Ｅ−
異性体）および5.6ｇ（39.9％）の極性のより大
きいオキシム（Ｚ−異性体）が得られた。この極
性のより小さいオキシム（Ｅ−異性体）を酢酸エ
チルから再結晶させて生成物を固体として得た。
m.p.151〜153°。クロマトグラフされたオキシム
は本質的には単一の異性体であつたけれども、再
結晶により化合物が異性化し、その結果Ｅ−異性
体およびＺ−異性体を生じた。 元素分析値（C16H22N2O5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：59.61 6.88 8.69 実測値：59.33 6.76 8.65 実施例 18 １−アセチル−４−（５−フルオロ−２−ヒド
ロキシベンゾイル）ピペリジンオキシム 12.7ｇの１−アセチル−４−（５−フルオロ−
２−ヒドロキシベンゾイル）−ピペリジン、6.6ｇ
のヒドロキシルアミン塩酸塩、11.0ｇの酢酸アン
モニウムおよび200mlのエタノール−エーテルの
混合物を10時間還流下で加熱した。冷却後、エタ
ノールの大部分を減圧下で除去した。生成する懸
濁液を水で希釈しついでジクロロメタンで抽出し
た。ジクロロメタンを真空中で蒸発させて油状物
を得た。この油状物を酢酸エチル中に溶解し、こ
れにシクロヘキサンを加えて固体を沈澱させた。
この固体を酢酸エチルから再結晶させて8.8ｇ
（65.4％）の生成物を得た。m.p.181〜183°。クロ
マトグラムは２個のスポツトを示した。 元素分析値（C14H17FN2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：59.99 6.12 10.00 実測値：59.82 6.11 9.89 実施例 19 Ｚ，１−アセチル−４−（５−フルオロ−２−
ヒドロキシベンゾイル）ピペリジンＯ−アセチ
ルオキシム 197ｇの１−アセチル−４−（５−フルオロ−２
−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジンオキシム、
195mlの酢酸無水物および400mlのジクロロメタン
の混合物を16時間周囲温度で撹拌した。固体が沈
澱した。固体を集めて主としてＺ異性体としての
127ｇの生成物を得た。 m.p.195〜157°。ジクロロメタン液を水、炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させそして溶媒を真空中で除去
して固体を得た。この固体をエーテルで磨砕しそ
して集めて主としてＥ異性体である47.8ｇの生成
物を得た。全収量は174.8ｇ（77.5％）であつた。
Ｚに富んだフラクシヨンの4.0ｇ試料をジメチル
ホルムアミドから再結晶させて2.9ｇのＺ−異性
体を得た。m.p.206〜208°。 元素分析値（C16H18FN2O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：59.65 5.94 8.69 実測値：59.64 6.03 8.74 実施例 20 １−アセチル−４−（２，４−ジクロロベンゾ
イル）ピペリジンオキシム 13.0ｇの４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
Ｎ−アセチル−ピペリジン、6.8ｇのヒドロキシ
ルアミン塩酸塩、13.5ｇの酢酸アンモニウム、
127mlのエタノールおよび43mlの水からなる混合
物を撹拌しそして24時間130°で加熱した。反応混
合物を蒸発させついで残留物に1.3の水を加え
た。水を油状物から傾瀉しそしてその油状物を約
150mlのジクロロメタン中に溶解した。約150mlの
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
ついで溶媒を蒸発させた後に油状物が得られ、こ
れをメタノール／エーテルから晶出させて4.25ｇ
（31.1％）の生成物を得た。m.p.167〜168°。 元素分析値（C14H16Cl2N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値：53.36 5.12 8.89 22.50 実測値：53.25 5.14 8.82 22.22 実施例 21 １−ホルミル−４−（２，４−ジクロロベンゾ
イル）ピペリジンオキシム (a) 735ｇの１，３−ジクロロベンゼン中におけ
る125ｇの塩化アルミニウムの撹拌スラリーに
97ｇの１−ホルミルイソニペコチルクロライド
を加えた。混合物を撹拌しながら約70°に加熱
しついで約120°で2.5時間加熱した。未反応ジ
クロロベンゼンを70°（16mm）で真空蒸留した。
残留物を４の氷水および50mlの濃塩酸で分解
した。17時間後、傾瀉により油状物を分離し
た。この油状物を約２の水で２回洗浄しつい
で１のジクロロメタン中に溶解した。ジクロ
ロメタン抽出物を500mlの2N水酸化ナトリウ
ム、500mlの水で２回洗浄しついで無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタンを
蒸留して110ｇ（64％）の生成物を油状物とし
て得た。 (b) 105ｇの４−（２，４−ジクロロベンゾイル）
−１−ホルミルピペリジン、70ｇのヒドロキシ
ルアミン塩酸塩、1350ｇの酢酸アンモニウム、
1.05のエタノールおよび350mlの水からなる
混合物を撹拌しそして40時間130°で加熱した。
この反応混合物を蒸発させ、その残留物に２
の水を加えた。水を油状物から傾瀉しそして油
状物を500mlの水で２回洗浄しついで約400mlの
ジクロロメタン中に溶解した。不溶性物質を集
めた。ジクロロメタン抽出物を600mlの水で２
回洗浄しそして有機抽出物を蒸発させた。これ
をジイソプロピルエーテルで磨砕しついでアセ
トン／エーテルから晶出させて15.6ｇ（14.2
％）の生成物を得た。m.p.149〜150°。 元素分析値（C13H14Cl2N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：51.86 4.86 9.29 実測値：51.94 4.86 9.08 実施例 22 ４−（２，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジ
ンオキシム塩酸塩 105ｇの４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
１−ホルミルピペリジン、70ｇのヒドロキシルア
ミン塩酸塩、135ｇの酢酸アンモニウム、1.05
のエタノールおよび350mlの水からなる混合物を
撹拌しそして40時間130°で加熱した。反応混合物
を蒸発させ、残留物に2.0の水を加えた。水を
油状物から傾瀉しそして油状物を500mlの水で２
回洗浄しついで約400mlのジクロロメタン中に溶
解した。不溶性物質を集めた。ジクロロメタン抽
出物を600mlの水で２回洗浄した。水性相を一緒
にし、これを炭酸カリウム／水で塩基性にした。
沈澱を過し、水洗しついで五酸化りん上で真空
乾燥させて27.2ｇ（99.6％）の４−（２，４−ジ
クロロベンゾイル）ピペリジンオキシムを得た。
不溶性物質を熱水中に溶解し、これを炭酸カリウ
ム−水でアルカリ性にした。沈澱を過し、水洗
しついで真空中五酸化りん上で乾燥させた。固体
を200mlのメタノール中に溶解しそして２mlの濃
塩酸を加えた。５分間加熱後溶液を過しついで
真空中において蒸発乾固させた。残留物をメタノ
ール−エーテルから再結晶させて生成物を塩酸塩
として得た。m.p.284° 元素分析値（C12H15C12N2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：46.53 4.88 9.05 実測値：46.75 5.00 8.97 実施例 23 Ｚ，４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸フエニル
メチルエステルオキシム 39.0ｇの４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸フエニ
ルメチルエステル、10.9ｇのヒドロキシルアミン
塩酸塩、18.2ｇの酢酸アンモニウム、600ml／180
mlのエタノール／水からなる溶液を24時間還流下
で加熱した。エタノールの大部分を真空中で除去
して２相混合物を生成した。この混合物をジクロ
ロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を洗
浄し、無水硫酸マグネシムウ上で乾燥させそして
溶媒を真空中で除去して油状物を得た。この油状
物をエーテル中に溶解しそして溶液から固体を沈
澱させた。固体を集めて19.9ｇ（49.3％）の生成
物を得た。この固体は異性体のうちの一方に相当
した。液を除去して油状物を得たが、これは他
方の異性体に富んでいた。この固体の3.0ｇの試
料を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて2.8
ｇの生成物をＺ−異性体として得た。m.p.155〜
156°。 元素分析値（C21H24N2O5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：65.60 6.24 7.29 実測値：65.58 6.26 7.42 実施例 24 １−メチル−４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジンオキシム 5.2ｇの１−メチル−４−（２−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン、2.5ｇのヒドロキシルアミン
塩酸塩、5.4ｇの酢酸アンモニウムおよび50＋15
mlのエタノール−水からなる混合物を22時間還流
下で加熱した。エタノールの大部分を減圧下で除
去した。水性混合物を水酸化ナトリウム水四液で
塩基性にしそして混合物をクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させそしてクロロホルムを真空中で蒸発
させて固体を得た。この固体をエーテルで磨砕し
た。エタノール−水から再結晶させて3.0ｇ
（52.6％）の生成物を得た。m.p.136〜139°。 元素分析値（C13H17N2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：66.08 7.25 11.86 実測値：65.80 7.21 11.86 実施例 25 ４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ア
リルピペリジンオキシム塩酸塩 50mlのジメチルホルムアミド中における4.80ｇ
の４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリ
ジンオキシム、2.7ｇのアリルブロマイド、2.7ｇ
の塩化アンモニウムおよび沃化カリウムの数個の
結晶の懸濁液を５時間85〜98°で窒素下において
撹拌した。反応混合物を冷却し、30mlのエタノー
ルで希釈しそして、飽和塩化ナトリウム溶液を等
容量の水で希釈することにより調製された1000ml
の半飽和塩化ナトリウム水溶液に加えた。16時間
後、固体を水洗しついで乾燥させた。固体を60ml
のエタノールおよび１mlの濃塩酸中に溶解した。
50°に加熱後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留
物をイソプロパノール−エーテルから再結晶させ
て2.63ｇ（43.5％）の生成物を得た。m.p.239°。 元素分析値（C15H18F2N2O1HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.89 6.04 8.84 実測値：56.66 5.90 8.74 実施例 26 ３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−メチ
ル−１，２−ベンズイソキサゾールフマル酸塩 50ｇの１−メチル−４−（２−クロロ−５−メ
チルベンゾイル）ピペリジン、32ｇのヒドロキシ
アミン塩酸塩、120ｇの85％水酸化カリウム、700
mlのエトキシエタノールおよび700mlの水からな
る溶液を10時間還流下で加熱しついで６時間室温
で撹拌した。反応混合物を５の水中に注ぎつい
で石油エーテルで３回抽出した。抽出物を塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しついで無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して11ｇ
（24％）の生成物を油状物として得た。2.25ｇの
フマル酸を含有する20mlのアセトニトリル中に
4.5ｇのベンズイソキサゾールを溶解しそして２
時間撹拌することによりフマル酸塩が製造され
た。沈澱を過しそしてエタノール−エーテルか
ら３回再結晶させて分析用生成物を得た。m.
p.179.5〜180.5°。 元素分析値（C14H18N2OC4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.41 6.40 8.09 実測値：62.23 6.34 8.08 実施例 27 ４−フルオロ−３−（１−メチル−４−ピペリ
ジル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩 209ｇの１−メチル−４−（２，６−ジフルオロ
ベンゾイル）−ピペリジン、400ｇの水酸化カリウ
ム、102ｇのヒドロキシアミン塩酸塩、2100mlの
イソプロパノールおよび2100mlの水からなる混合
物を撹拌し、これを10時間還流しついで周囲温度
で一夜撹拌した。反応混合物を水中に注ぎそして
ヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、過しそして溶媒を
真空中で除去して固体を得た。この固体を溶離剤
としてジクロロメタン中における１％メタノール
を使用してシリカゲルカラム（15：１）に通過さ
せて精製した。溶離剤を蒸発させて固体を得、こ
れをエーテル中に溶解した。塩酸−エーテル溶液
を滴加した。沈澱を集めついでエーテルで洗浄し
て24.71ｇ（14％）の生成物を得た。m.p.221〜
223°。 元素分析値（C13H15FN2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.90 5.57 10.39 実測値：57.79 5.97 10.13 実施例 28 ６−メトキシ−３−（１−アセチル−４−ピペ
リジル）−１，２−ベンズイソキサゾール (a) 10.0ｇの１−アセチル−４−（２−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンゾイル）ピペリジンおよ
び10mlの酢酸無水物の撹拌混合物を10分間60°
に加熱しついで周囲温度に冷却して油状物を得
た。ヘキサンをこの油状物に加えた。ヘキサン
を傾瀉しそして油状物を水中に注ぎついで酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させそして溶媒を真空中で除去し
て7.50ｇの１−アセチル−４−（２−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンゾイル）ピペリジンＯ−
アセチルオキシムを油状物として得た。 (b) 機械的撹拌機および滴下斗を備えた三頚丸
底フラスコ中に1.20ｇの50％水素化ナトリウム
油状物分散液を加えた。この水酸化ナトリウム
を無水エチルエーテルで２回洗浄しそして上澄
み液をピペツトで除去した。反応混合物を激し
く撹拌しながら45mlのジメチルホルムアミド中
における7.50ｇの１−アセチル−４−（２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）ピペリ
ジンＯ−アセチルオキシムの溶液を滴加した。
この溶液を周囲温度で18時間撹拌しついで水中
に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させついで溶媒を真
空中で除去して油状物を得、これを石油エーテ
ルで磨砕して3.0ｇの固体を得た。この固体を
1.64ｇの先に製造された物質と一緒にしついで
イソプロピルエーテルから２回再結晶させて
2.80ｇ（29.5％）の生成物を得た。m.p.91〜
93°。 元素分析値（C15H18O3N2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：65.62 6.56 10.21 実測値：65.93 6.63 10.05 実施例 29 ４−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン
酸フエニルメチルエステル (a) 70mlのジクロロメタン中における13.3ｇの４
−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）
−１−ピペリジンカルボン酸フエニルメチルエ
ステルオキシム（大部分はＥ−配置である）お
よび3.6mlの酢酸無水物の溶液を16時間周囲温
度で撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させて
Ｅ，４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾイル−３−イル）−１−ピペリジンカルボン
酸フエニルメチルエステルオキシムアセテート
を油状物として得た。 (b) このアセテート（16.4ｇ）を撹拌しそして
7.9ｇの炭酸カリウムおよび30mlのメタノール
と共に２時間還流した。反応混合物を水中に注
ぎそして水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させそして酢酸エチルを真
空中で除去して13.2ｇの油状物を得た。この油
状物（8.7ｇ）を２個のシリカゲルカラムを使
用するウオーターズ・プレプ500上で、ジクロ
ロメタン−メタノール（１％）を溶離剤として
使用してクロマトグラフイーにかけた。２個の
バツチが固体として単離されたが、一方は純粋
な化合物を含有するものでありそして他方はよ
り極性の大きい物質でわずかに汚染されたもの
であつた。前者のバツチをイソプロピルエーテ
ルから再結晶させついで母液を濃縮して2.1ｇ
（38％）の生成物を得た。m.p.66〜68°。 元素分析値（C21H22N2O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.83 6.05 7.64 実測値：68.83 5.98 7.63 実施例 30 ５−メトキシ−３−（１−アセチル−４−ピペ
リジル）−１，２−ベンズイソキサゾール (a) 10.0ｇのＥ，１−アセチル−４−（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシベンゾイル）ピペリジン
Ｅオキシムおよび4.5mlの酢酸無水物の混合物
を1.5時間60°で加熱した。生成する固体をエー
テルで撹拌しそして集めて7.0ｇのＥ，１−ア
セチル−４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
ベンゾイル）ピペリジンオキシム酢酸塩を生成
した。 (b) 上記の１−アセチル−４−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンゾイル）ピペリジンオキシ
ム酢酸塩（7.0ｇ）を80mlのジメチルホルムア
ミド中における1.1ｇのエーテル洗浄した水酸
化ナトリウム（50％油分散液）の撹拌懸濁液に
徐々に加えた。反応を16時間周囲温度で撹拌し
ついで300mlの水中に注いだ。この水溶液を150
mlの酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を一緒
にし、これを塩水および水で洗浄しついで無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル
を減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状
物をエーテルで磨砕し、晶出させて固体を得
た。この固体をトルエン−シクロヘキサンから
ついでイソプロピルエーテルから再結晶させて
2.1ｇ（36.5％）の生成物を得た。m.p.103〜
105°。 元素分析値（C15H18N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：65.67 6.61 10.21 実測値：65.76 6.59 10.31 実施例 31 ５，６−ジメトキシ−３−（１−アセチル−４
−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル 冷却器を備えた丸底フラスコに3.47ｇの１−ア
セチル−４−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメト
キシベンゾイル）ピペリジンオキシム酢酸塩（主
にＥ−異性体）、1.60ｇの炭酸カリウムおよび30
mlのメタノールを加えた。混合物を3.0時間還流
下で、そしてついで周囲温度で一夜撹拌した。反
応混合物を水中に注いだ。固体を集め、水で充分
に洗浄しついで酢酸エチルから再結晶させて2.00
ｇ（68.5％）の生成物を得た。m.p.195〜197°。 元素分析値（C16H20N2O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：63.12 6.57 9.21 実測値：62.79 6.66 8.92 実施例 32 ３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−５−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール 7.6ｇの水素化ナトリウム（50％油分散液）を
ヘキサンで洗浄しついで500mlのジメチルホルム
アミド中に懸濁した。ついでこの懸濁液を窒素下
で激しく撹拌しそして47.8ｇの１−アセチル−４
−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）
ピペリジンＯ−アセチルオキシム（大部分Ｅ−異
性体）を徐々に加えた。反応物を16時間周囲温度
で撹拌しついで水中に注いだ。固体は溶液から分
離した。この固体を過しついで乾燥させて21.6
ｇの生成物を得た。 m.p.158〜160°。液は酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させついで蒸発させた。残留物をイソプロピルア
ルコール−水からついでトルエン−ヘキサンから
再結晶させてさらに別の2.9ｇの生成物を得た。
m.p.158〜160°。全収率は63％であつた。 元素分析値（C14H15F2N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：64.11 5.76 10.68 実測値：64.18 5.80 10.58 実施例 33 ３−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−６−ク
ロロ−１，２−ベンズイソキサゾール (a) 20°で80mlの酢酸無水物中に15分かかつて40
mlのぎ酸（98％）を滴加し（氷冷却を要する）、
氷浴を除去し、混合物の温度を55〜60°に加温
させしめついで30分後混合物を15°に冷却して
製造された混合無水物に、15.0ｇの４−（２，
４−ジクロロベンゾイル）ピペリジンオキシム
を氷浴中で撹拌しそして冷却しながら５分かけ
て加えた。氷浴中で６時間撹拌しそして20°で
16時間撹拌した後、油浴（80°）を使用して混
合無水物を真空蒸留した。残留物を400mlの水
で２回洗浄し、200mlのジクロロメタン中に溶
解し、300mlの水で洗浄しついで溶媒を真空蒸
留した。放置して残留物を晶出させて15ｇ（90
％）の１−ホルミル−４−（２，４−ジクロロ
ベンゾイル）ピペリジンオキシムぎ酸塩を得
た。ジイソプロピルエーテル−エーテルから再
結晶された試料はm.p.117〜177°を有した。 (b) 100mlのテトラヒドロフラン中における1.25
ｇの水素化ナトリウム（2.5ｇの50％油分散液
から製造された）の撹拌懸濁液に60mlのジメチ
ルホルムアミドおよび40mlのテトラヒドロフラ
ン中における10ｇの１−ホルミル−４−（２，
４−ジクロロベンゾイル）ピペリジンＯ−ホル
ミルオキシムの溶液を20分かけて加えた。撹拌
した混合物を５時間80〜90°（油浴温度）に加熱
し、そして20°で16時間放置後10mlのメタノー
ルおよび20mlの水を加えた。反応混合物を約
1.2の飽和塩化ナトリウム溶液に加えた。混
合物を400mlのエーテルで抽出した。抽出物を
800mlの水で洗浄した。水性相を400mlのエーテ
ルで抽出しそしてエーテル抽出物を一緒にし、
これを蒸留して油状物を得、これを放置して晶
出させた。イソプロパノール−エーテルから再
結晶させて6.5ｇ（67.2％）の生成物を得た。
m.p.114〜155°。 元素分析値（C13H13ClN2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.98 4.95 10.59 実測値：58.71 4.89 10.47 実施例 34 ３−（１−メチル−４−ピペリジル）−１，２−
ベンズイソキサゾール塩酸塩 400mlのモノエトキシエタノールおよび200mlの
水中における28.2ｇの１−メチル−４−（２−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジンおよび19.2ｇのヒ
ドロキシルアミンの溶液に200mlの水中に溶解し
た80.8ｇの85％水酸化カリウムを加えた。この溶
液を５時間窒素下で還流加熱し、冷却し、1.5
のエーテル中に注ぎそしてその水溶液を３×400
mlのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を一緒
にし、これを水洗し、無水炭酸カリウム上で乾燥
させついで溶媒を真空中で除去して油状物を得
た。この油状物をエーテル中に溶解し、これに塩
化水素を加えた。塩を水中に溶解し、水酸化ナト
リウム水溶液で処理しついで石油エーテル（b.
p.30〜69°）で抽出した。石油エーテル抽出物を
無水炭酸カリウム上で乾燥させそして石油エーテ
ルを蒸発させて169ｇの油状物を得た。この油状
物をエーテル中の塩化水素で処理しついでエタノ
ール−エーテルから再結晶させて15.4ｇ（47％）
の生成物を得た。m.p.250〜252°。 元素分析値（C13H16N2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.77 6.39 11.08 実測値：61.59 6.66 10.93 実施例 35 ３−（４−ピペリジル）−６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール塩酸塩 45mlのエタノール（96％）および45mlの3N塩
酸中に溶解した3.8ｇの３−（１−ホルミル−４−
ピペリジル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾールの溶液を３時間還流下で加熱した。
混合物を水で希釈して500mlにし、炭酸カリウム
溶液でアルカリ性にしついでジクロロメタン（５
×200ml）で抽出した。抽出物を一緒にし、これ
を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそ
してジクロロメタンを真空中で除去して3.7ｇの
油状物を得た。この油状物を30mlのメタノール中
に溶解し、これに１mlの濃塩酸を加えた。メタノ
ールを蒸留し、15mlのベンゼンを加えそしてまた
蒸留した。残留物を100mlのエーテルで処理して
固体を得た。イソプロパノール−メタノール−エ
ーテルから２回再結晶させて1.25ｇ（31.8％）の
生成物を得た。m.p.293〜295°。 元素分析値（C12H13FN2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.15 5.49 10.91 実測値：56.99 5.66 10.51 実施例 36 ５−メトキシ−３−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソキサゾール塩酸塩 7.6ｇの１−アセチル−５−メトキシ−３−（４
−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール
および45mlの6N塩酸の混合物を６時間還流下で
加熱した。８時間放置してその溶液から固体を沈
積させ、これを過しついで乾燥させて3.2ｇの
生成物を塩酸塩として得た。水性液を50％水酸
化ナトリウムで酸基性にし、その塩基性溶液をエ
ーテルで抽出した。エーテルを真空中で除去しそ
して油状物をエーテル−塩化水素で変換して1.1
ｇの生成物を塩酸塩として得た。塩を一緒にし、
これらをメタノール−エーテルから３回再結晶さ
せて1.7ｇ（23％）の生成物の塩酸塩を得た。m.
p.274〜277°。 元素分析値（C13H16N2O2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.09 6.38 10.43 実測値：58.27 6.49 10.50 実施例 37 ５，６−ジメトキシ−３−（４−ピペリジル）−
１，２−ベンズイソキサゾール臭化水素酸塩 13.0ｇの５，６−ジメトキシ−３−（１−アセ
チル−４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキ
サゾールおよび80mlの6N塩酸からなる溶液を６
時間還流下でついで周囲温度で一夜撹拌した。混
合物を水中に注ぎ、10％水酸化ナトリウムで塩基
性にしついで酢酸エチルで抽出した。抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させそして溶媒を真
空中で除去して固体を得た。この固体を最小量の
エタノール−エーテル中に溶解しそして臭化水素
酸塩としての生成物を飽和臭化水素−エーテル溶
液で沈澱させた。この塩をエタノール−エーテル
から再結晶させて4.50ｇの生成物の臭化水素酸塩
を得た。m.p.235〜237°。 元素分析値（C14H18N2O3HBrとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：48.99 5.25 8.17 実測値：48.86 5.48 7.98 実施例 38 ５−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソキサゾール塩酸塩 17.5ｇの３−（１−アセチル−４−ピペリジル）
−５−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
および110mlの6N塩酸の混合物を６時間還流下で
撹拌した。約12時間周囲温度に放置後、固体を集
め、アセトンで洗浄しついで乾燥させて14.2ｇ
（83％）の生成物を塩酸塩として得た。m.p.297〜
299°。 元素分析値（C12H13FN2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.14 5.50 10.92 実測値：56.15 5.41 10.84 実施例 39 ６−メトキシ−３−（４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソキサゾール臭化水素酸塩 臭化水素および酢酸の飽和溶液30mlに0.88ｇの
４−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸フ
エニルメチルエステルを撹拌しながら加えた。反
応を55分間周囲温度で撹拌した。生成する固体を
集め、エーテルで洗浄しついで乾燥させて0.5ｇ
（79.8％）の生成物を得た。メタノールから再結
晶させて分析用試料を得た。m.p.258〜260°。 元素分析値（C13H16N2O2HBrとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：49.85 5.47 8.95 実測値：49.94 5.41 8.84 実施例 40 ３−（４−ピペリジル）−６−クロロ−１，２−
ベンズイソキサゾール塩酸塩 225mlのエタノール（96％）および225mlの3N
塩酸中における19ｇの３−（１−ホルミル−４−
ピペリジル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソ
キサゾールの溶液を３時間還流下で加熱した。30
分後、エタノールおよび水を真空蒸留した。ベン
ゼン（100ml）を加えそして蒸留した。イソプロ
パノール−エーテルから再結晶させて16.4ｇの塩
を得た。４ｇ試料をエタノール−エーテルから再
結晶させて3.55ｇ（74.2％）の生成物を塩酸塩と
して得た。m.p.228〜229°。 元素分析値（C12H13ClN2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：52.75 5.16 10.25 実測値：52.59 5.13 10.17 実施例 41 ４−（４−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン
酸フエニルエステル 1.74ｇの４−フルオロ−３−（１−メチル−４
−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール、
1.25ｇの炭酸カリウム、1.40ｇのフエニルクロロ
ホルメートおよび50.0mlのトルエンからなる混合
物を８時間還流下で撹拌した。混合物を水中に注
ぎそしてトルエン層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させそして溶媒を真空中で除去して
油状物を得た。この油状物を溶離剤としてジクロ
ロメタン中における１％メタノールを使用してシ
リカゲルカラムに通過させることにより（10：
１）精製した。溶離剤を蒸発させそして残留物は
引掻きの際に固化して固体を生成した。この固体
を石油−エーテル（b.p.30〜60°）から再結晶させ
て1.6ｇ（64％）の生成物を得た。m.p.108〜110°。 元素分析値（C19H17FN2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：67.06 5.00 8.24 実測値：67.03 5.20 8.12 実施例 42 ５−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジル）−１，
２−ベンズイソキサゾール臭化水素酸塩 5.4ｇの１−アセチル−５−メトキシ−３−（４
−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール
および48％臭化水素の混合物を10時間還流下で加
熱しそして沈澱を集めた。メタノール−エーテル
から再結晶させて3.0ｇ（50.9％）の生成物の臭
化水素塩酸を得た。m.p.293〜295°。 元素分析値（C12H14N2O2HBrとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：48.17 5.05 9.37 実測値：48.12 5.00 9.47 実施例 43 ４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジンカルボン酸フエニルエス
テル 12.3ｇの３−（１−メチル−４−ピペリジル）−
１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩および水酸
化ナトリウム水溶液の混合物を20mlのトルエン中
に抽出させた。トルエン溶液を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、過しそして8.8ｇのフエニ
ルクロロホルメートを加えた。混合物を16時間窒
素下で還流加熱しついで冷却した。トルエンを減
圧下で除去しそして生成する油状物をエーテル中
に入れた。石油エーテル（b.p.30〜60°）を加えそ
して沈澱を集めて12.3ｇ（78％）の生成物を得
た。m.p.96〜98°。試料をエタノール−水から再
結晶させて分析用試料を得た。m.p.107〜109°。 元素分析値（C19H18N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：70.79 5.63 8.69 実測値：71.11 5.69 8.84 実施例 44 ３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキ
サゾール塩酸塩 窒素下に5.0ｇの４−（１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸
フエニルエステル、100mlのエタノール、50ｇの
（85％）水酸化カリウムおよび50mlの水からなる
混合物を16時間撹拌しながら還流加熱した。大部
分をエタノールを真空中で除去しそして生成する
水性懸濁液をエーテル（３×50ml）で抽出した。
エーテル抽出物を一緒にし、これを水洗し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させそしてエーテルを
減圧下で除去して油状物を得た。この油状物を無
水エーテル中に溶解し、これに塩化水素を導入し
て3.0ｇの塩酸塩を沈澱させた。メタノール−エ
ーテルから再結晶させて2.0ｇ（57％）の生成物
を塩酸塩として得た。m.p.313〜315°（分解）。 元素分析値（C12H14N2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：60.37 6.33 11.74 実測値：60.52 6.32 11.67 実施例 45 ３−〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−４
−ピペリジル〕−１，２−ベンズイソキサゾー
ルジフマル酸塩 100mlのｎ−ブタノール中における3.5ｇの３−
（４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル、2.3ｇの３−ジメチルアミノプロピルクロラ
イド、5.0ｇの炭酸水素ナトリウムおよび3.0ｇの
沃化カリウムの懸濁液を２時間還流下で加熱し、
室温に冷却しついで過した。液を水洗しつい
でエーテルで抽出した（３回）。エーテル抽出物
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶媒を
減圧下で除去して3.9ｇの油状物を得た。この油
状物を15mlのアセトニトリル中に溶解し、これに
1.6ｇのフマル酸を加えた。沈澱を過しついで
メタノールから再結晶させて2.2ｇ（25％）の生
成物を得た。m.p.196〜197°。 元素分析値（C17H25N3O2C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.80 6.48 8.09 実測値：57.73 6.43 7.98 実施例 46 ３−〔１−（３−ジエチルアミノプロピル）−４
−ピペリジル〕−１，２−ベンズイソキサゾー
ルジフマル酸塩 100mlのブタノール中における4.0ｇの３−（４
−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール、
3.2ｇの３−ジエチルアミノプロピルクロライド、
3.0ｇの沃化カリウムおよび5.0ｇの炭酸水素ナト
リウムの懸濁液を２時間還流下で加熱し、室温に
冷却しついで過した。液を水洗し、そしてエ
ーテルで抽出した（３回）。エーテル抽出物を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過しついで蒸
発させて油状物を得た。この油状物を10mlのアセ
トニトリル中に溶解し、これに4.2ｇのフマル酸
を加えた。混合物を２時間撹拌し、過しそして
フイルターケークをエタノール−エーテルから３
回再結晶させて2.8ｇ（26％）の生成物を得た。
m.p.174〜176°。 元素分析値（C19H29N3O2C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：59.22 6.81 7.67 実測値：59.26 7.01 7.33 実施例 47 ３−〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
ピペリジル〕−１，２−ベンズイソキサゾール
ジフマル酸塩 100mlのブタノール中における4.5ｇの３−（４
−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール、
2.6ｇの２−ジメチルアミノエチルクロライド、
30ｇの沃化カリウムおよび5.0ｇの炭酸カリウム
の懸濁液を２時間還流下で加熱し、室温に冷却し
ついで過した。液を水洗しついでエーテルで
抽出した（３回）。エーテル抽出物を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させそして溶媒を減圧下で除去
して油状物を得た。この油状物を10mlのアセトニ
トリル中に溶解し、これに3.2ｇのフマル酸を加
えた。反応混合物を２時間撹拌し、過しそして
フイルターケークをエタノール−エーテルから３
回再結晶させて2.2ｇ（19.8％）の生成物を得た。
m.p.215〜217°。 元素分析値（C19H29N3O2C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.02 6.18 8.31 実測値：57.41 6.21 8.20 実施例 48 ３−〔１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−
ピペリジル〕−１，２−ベンズイソキサゾール
ジフマル酸塩 100mlのｎ−ブタノール中における4.0ｇの３−
（４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル、2.9ｇの２−ジエチルアミノエチルクロライ
ド、5.0ｇの炭酸水素ナトリウムおよび3.0ｇの沃
化カリウムの懸濁液を２時間還流下で加熱し、室
温に冷却しついで過した。ブタノールを減圧下
で除去しそして残留物をエーテル中に溶解し、水
および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させそして溶媒を除去して3.0
ｇの油状物を得た。この油状物を10mlのアセトニ
トリル中に溶解し、これに2.2ｇのフマル酸を加
えた。この懸濁液を２時間撹拌した。沈澱を過
しそしてエタノール−エーテルから再結晶（４
回）させて2.9ｇ（28.6％）の生成物を得た。m.
p.192〜193.5°。 元素分析値（C18H27N3O2C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.53 6.61 7.88 実測値：58.44 6.68 7.95 実施例 49 ３−（１−アリル−４−ピペリジル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩 70mlのジメチルホルムアミド中における4.95ｇ
の３−（４−ピペリジル）−６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾール、3.0ｇのアリルブロマ
イド、3.0ｇの炭酸カリウムおよび数個の沃化カ
リウム結晶の懸濁液を５時間85〜90°で窒素下に
おいて撹拌した。反応を冷却し、これを40mlのエ
タノールに加えた。飽和塩化ナトリウムに等容量
の水を加えることにより製造された半飽和塩化ナ
トリウムを加えた。16時間後結晶を過し、水洗
しついで乾燥させて3.4ｇの塩基を生成した。こ
の塩基を60mlのエタノールおよび1.5mlの濃塩酸
中に溶解した。混合物を50°に加熱しそして溶媒
を真空中で蒸発させた。ベンゼン（60ml）を加え
そして真空中で蒸留除去して残留物を得た。この
残留物をエーテルで磨砕し、過しついでイソプ
ロパノール−エーテルから２回再結晶させて2.4
ｇ（59.3％）の生成物を得た。m.p.198°。 元素分析値（C15H18FClN2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：60.69 6.11 9.43 実測値：60.36 6.15 9.21 実施例 50 ３−（１−アリル−４−ピペリジル）−６−クロ
ロ−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩 47mlのジメチルホルムアミド中における3.55ｇ
の３−（４−ピペリジル）−６−クロロ−１，２−
ベンズイソキサゾール、2.0ｇのアリルブロマイ
ド、2.0ｇの炭酸カリウムおよび沃化カリウムの
数個の結晶の懸濁液を５時間85〜90°で窒素下に
おいて撹拌した。反応混合物を冷却しついで過
した。結晶をジクロロメタンで洗浄した。有機溶
媒（ジメチルホルムアミド＋ジクロロメタン）を
一緒にし、これを真空中で蒸留して、その残留物
に30mlのエタノールおよび500mlの半飽和塩化ナ
トリウム（飽和塩化ナトリウムを等容量の水で希
釈することにより製造された）を加えた。16時間
後結晶を過し、水洗しついで乾燥させて塩基を
得た。この塩基を50mlのエタノールおよび1.2ml
の濃塩酸中に溶解した。混合物を50°に加熱した。
溶媒を真空中で蒸発させた。ベンゼン（60ml）を
加えそして真空蒸留した。残留物をエーテルで磨
砕し、過しついでイソプロパノール−エーテル
から２回再結晶させて3.0ｇ（63.9％）の生成物
を塩酸塩として得た。m.p.178〜180°。 元素分析値（C15H17ClN2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：57.54 5.79 8.94 実測値：57.43 5.69 8.92 実施例 51 ３−（１−アリル−４−ピペリジル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール塩酸塩 90mlのジメチルホルムアミド中における4.0ｇ
の３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキ
サゾール、2.6ｇのアリルブロマイド、5.0ｇの炭
酸水素ナトリウムおよび3.0ｇの沃化カリウムの
懸濁液を20時間80°で撹拌した。反応を冷却し、
過しついで１の水中に注いだ。混合物をエー
テルで抽出し（３回）ついで無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して油状物
を得た。この油状物を塩酸を吹込んだ少量のエー
テル中に溶解した。沈澱をエタノール−エーテル
から再結晶させ（３回）て2.4ｇの生成物を得た。
m.p.174〜176°。 元素分析値（C15H18N2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：64.62 6.87 10.05 実測値：64.61 6.87 9.−８ 実施例 52 ３−（２−シクロプロピルメチル−４−ピペリジ
ル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩 75mlのジメチルホルムアミド中における5.0ｇ
の３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキ
サゾール、5.5ｇの炭酸水素ナトリウムおよび3.0
ｇの沃化カリウムの懸濁液に撹拌しながら25mlの
ジメチルホルムアミド中における2.4ｇのシクロ
プロピルメチルクロライドを滴加した。反応を20
時間80°で撹拌し、室温に冷却しついで過した。
液を１の水中に注ぎついでエーテルで抽出し
た（３回）。エーテル抽出物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しつ
いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を
除去して油状物を得、これを塩化ナトリウムを吹
込んだエーテル中に溶解した。沈澱を集めそして
エタノールから２回再結晶させて3.5ｇの生成物
を得た。m.p.234.5〜236°。 元素分析値（C16H20N2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：65.36 7.23 9.57 実測値：65.68 7.30 9.56 実施例 53 ３−〔１−（β−フエニルエチル）−４−ピペリジ
ル〕−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩 60°において75mlのジメチルホルムアミド中に
おける5.0ｇの３−（４−ピペリジル）−１，２−
ベンズイソキサゾール、5.5ｇの炭酸水素ナトリ
ウムおよび3.0ｇの沃化カリウムの懸濁液に撹拌
しながら15mlのジメチルホルムアミド中における
5.0ｇのβ−フエニルエチルブロマイドを滴加し
た。反応物を20時間60°で撹拌し、室温に冷却し
ついで過した。液を１の水中に注ぎそして
一夜放置した。固体を過し、乾燥させそして塩
酸が吹込まれたエーテル中に溶解した。沈澱をエ
タノールから２回再結晶させて4.1ｇ（48％）の
生成物を得た。 m.p.216〜217°。 元素分析値（C20H22N2OHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：70.06 6.76 8.17 実測値：70.01 6.55 8.22 実施例 54 ３−（１−ベンゾイルオキシ−４−ピペリジル）−
１，２−ベンズイソキサゾール 100mlのベンゼン中における5.0ｇの３−（４−
ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール、
６ｇのベンゾイルパーオキシドおよび6.8ｇの炭
酸カリウムの懸濁液を18時間室温で撹拌した。反
応物を過しそして溶媒を減圧下で除去して7.5
ｇ（97％）の生成物を得た。少量をアセトンから
１回そしてエタノールから３回再結晶させて分析
用試料を得た。m.p.156〜158°。 元素分析値（C19H18N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：70.79 5.63 8.69 実測値：70.68 5.62 8.66 実施例 55 ３−（１−ヒドロキシ−４−ピペリジル）−１，２
−ベンズイソキサゾール塩酸塩 4.1ｇの３−（１−ベンゾイルオキシ−４−ピペ
リジル）−１，２−ベンズイソキサゾール、55ml
のエタノールおよび35mlの10％水酸化ナトリウム
溶液からなる溶液を45分間還流下で加熱し、室温
に冷却しそしてエタノールを減圧下で除去した。
残留物を50mlの水に加えそして6N塩酸を注意深
く加えながら溶液のPHを６に調整した。この溶液
をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶媒を
減圧下で除去した。残留物をエーテル中に溶解
し、これにエーテル塩酸の溶液を加えた。沈澱を
集めついでエタノール−エーテルから再結晶させ
て（３回）2.1ｇ（63％）の生成物を得た。m.
p.213〜216°。 元素分析値（C12H14N2O2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：56.85 5.94 11.00 実測値：56.59 6.01 11.16 実施例 56 ６−フルオロ−３−（１−シアノメチル−４−ピ
ペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾール 3.1ｇの６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）
−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩、4.9ｇ
の炭酸カリウムおよび30mlのジメチルホルムアミ
ドの混合物を５分間周囲温度で撹拌した。沃化カ
リウム（0.24ｇ）ついで0.76mlのクロロアセトニ
トリルを加えた。混合物を窒素下で撹拌しそして
２時間80〜85°で加熱しついで300mlの水中に注い
だ。固体を集めついで乾燥させた（真空オーブン
で）。エタノール−水から再結晶させて2.0ｇ（64
％）の生成物を得た。この2.0ｇの試料を0.8ｇの
別の試料と一緒にしそしてエタノール−水から再
結晶させて2.2ｇの生成物を得ることにより分析
用試料を得た。 m.p.126〜128°。 元素分析値（C14H14FN3Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：64.85 5.44 16.21 実測値：64.86 5.45 16.07 実施例 57 ３−（１−シアノ−４−ピペリジル）−５−メチル
−１，２−ベンズイソキサゾール 50mlのクロロホルム中における0.5ｇの３−（１
−メチル−４−ピペリジル）−５−メチル−１，
２−ベンズイソキサゾール、0.37ｇの臭化シアン
および1.5ｇの炭酸カリウムの懸濁液を48時間還
流下で加熱しそして48時間室温で撹拌した。反応
物を過し、溶媒を除去しそして残留物をヘキサ
ンで磨砕して固体を得た。この固体をヘキサンか
ら再結晶させて（３回）0.178ｇ（37％）の生成
物を得た。m.p.125〜126°。 元素分析値（C14H15N3Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：69.69 6.27 17.41 実測値：69.43 6.19 17.76 実施例 58 ３−（１−シアノ−４−ピペリジル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾール 100mlのクロロホルム中における4.8ｇの３−
（４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソキサゾー
ル、2.7ｇの臭化シアン、5.0ｇの炭酸水素ナトリ
ウムおよび3.0ｇの沃化カリウムの懸濁液を一夜
還流下で加熱した。反応を室温に冷却し、過し
そして真空中で濃縮して固体を得た。このベンズ
イソキサゾールを120ｇのシリカゲル上で精製し、
クロロホルムで溶離させついでアセトン−ヘキサ
ンから２回再結晶させて3.4ｇ（62.3％）の生成
物を得た。m.p.115〜117°。 元素分析値（C13H13N3Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.70 5.77 18.49 実測値：68.58 5.90 18.38 実施例 59 ４−（３−フルオロベンゾイル）−１−メチルピペ
リジン塩酸塩 窒素下に25mlのテトラヒドロフラン中における
7.6ｇのマグネシウムの削片の懸濁液に撹拌しな
がら数滴のエチルブロマイドを加えた。反応が始
まつた後穏和な還流を維持するような速度で125
mlのテトラヒドロフラン中における約50.0ｇのＮ
−メチル−４−クロロピペリジンを滴加した。反
応混合物をさらに１時間還流下で加熱し、これに
50mlのテトラヒドロフラン中における37.2ｇの２
−フルオロベンゾニトリルを滴加した。添加終了
後、反応混合物を２時間還流しそして室温で一夜
撹拌した。反応混合物を1200mlの氷水中における
85ｇの塩化アンモニウム溶液中に注ぎそして３時
間水蒸気浴上で加熱した。混合物を冷却し、ベン
ゼンで抽出し（３×250ml）、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させそして過剰の溶媒を減圧下で除去し
て62.72ｇ（91％）の４−（２−フルオロベンゾイ
ル）−１−メチルピペリジンを油状物として得た。
少量の４−（２−フルオロベンゾイル）−１−メチ
ルピペリジン（1.0ｇ）を除去し、エーテル中に
溶解しそしてエーテル塩酸の溶液を加えた。沈澱
を集め、乾燥させそしてエタノール−エーテルか
ら再結晶（2X）させて0.5ｇの４−（２−フルオ
ロベンゾイル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を
得た。m.p.167〜169°。 元素分析値（C13H17ClFNOとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値：60.58 6.65 5.43 7.37 実測値：60.30 6.78 5.43 7.59 実施例 60 ３−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール 40mlのテトラヒドロフラン／ジメチルホルムア
ミド（３：１）中における1.34ｇの水素化ナトリ
ウム（ヘキサンで２回洗浄しそしてそのヘキサン
を傾瀉した50％油分散液）の撹拌懸濁液に40mlの
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド
（３：１）中における7.0ｇの１−ホルミル−４−
（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジンオ
キシムを滴加した。ついでこの混合物を３時間
90°で撹拌した。これに水素化ナトリウム（前記
のように処理された0.77ｇの50％油分散液）を加
えた。混合物を90°でさらに１時間撹拌した。ヒ
ーターを外した。翌日、混合物を５時間90°で加
熱した。これにさらに0.5ｇの水素化ナトリウム
（前記のように処理した50％油分散液）を加えた。
５時間にわたつて加熱および撹拌を続けた。反応
混合物を冷却し、水中に注ぎそして水性懸濁液を
エーテルで抽出した（３回、250ml）。エーテル抽
出物を一緒にし、塩水および水で洗浄しついで無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発
させて油状物を得、これをエーテルで磨砕して固
体を得た。液を濃縮して油状物を得、これを晶
出させ、放置後に固体を得た。この固体をエーテ
ルで磨砕して1.0ｇ（15.4％）の生成物を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、シクロアルキル低級アルキル、フエニル低級
    アルキル、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ低
    級アルキル、シアノ、シアノメチル、
    【式】または式【式】の基｛式 中、R1は水素、低級アルキルまたは式−OR2（こ
    こでR2はフエニルまたはベンジルである）の基
    である｝であり、Ｘは低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、そして
    ｍは０、１または２である〕の化合物、その幾何
    異性体および光学対掌体またはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩。 ２ Ｒが水素、低級アルキル、低級アルケニルま
    たはシクロアルキル低級アルキルである前記特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒが低級アルケニルまたはシクロアルキル低
    級アルキルである前記特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。 ４ Ｘが低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
    ロゲンであり、そしてｍが０または１である前記
    特許請求の範囲第１〜３項の何れかの項記載の化
    合物。 ５ Ｘがメチル、メトキシ、塩素または弗素であ
    り、そしてｍが０または１である前記特許請求の
    範囲第４項記載の化合物。 ６ ３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソ
    キサゾールである前記特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。 ７ ３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−メ
    チル−１，２−ベンズイソキサゾールである前記
    特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８ ３−（１−メチル−４−ピペリジル）−１，２
    −ベンズイソキサゾールである前記特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。 ９ ３−（１−アリル−４−ピペリジル）−６−フ
    ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾールである前
    記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０ ３−〔１−（β−フエニルエチル）−４−ピ
    ペリジル〕−１，２−ベンズイソキサゾールであ
    る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 活性成分としての、式 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、シクロアルキル低級アルキル、フエニル低級
    アルキル、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ低
    級アルキル、シアノ、シアノメチル、
    【式】または式【式】の基｛式 中、R1は水素、低級アルキルまたは式−OR2（こ
    こでR2はフエニルまたはベンジルである）の基
    である｝であり、Ｘは低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、そして
    ｍは０、１または２である〕の化合物、その幾何
    異性体および光学対掌体またはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩を薬学的に許容しうる担体と一緒
    に含有することからなる、鎮痛剤。 １２ 式 〔式中、Ｒは−COR5（ここでR5は水素またはア
    ルキルである）の基であるか、あるいは低級アル
    キル、低級アルケニル、シクロアルキル低級アル
    キル、フエニル低級アルキル、ベンジルまたはベ
    ンジルオキシカルボニルの基であり、Ｚはヒドロ
    キシであり、Ｘは低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、ｍは０、
    １または２であり、そしてR6はアルキルである〕
    のＯ−アルカノイルオキシム化合物を塩基で処理
    して環化し、そして所望によりＸおよびｍが前述
    の定義を有しそしてＲが基−COR5（式中、R5は
    水素またはアルキルである）またはベンジルオキ
    シカルボニル基である式１の化合物を鉱酸で加水
    分解してＲが水素である式１の化合物を得；所望
    により式１の３−（１−アルキル置換−または１
    −ベンジル置換−４−ピペリジル）−１，２−ベ
    ンズイソキサゾールをフエニルハロホルメートで
    処理することによりＲがアルキルまたはベンジル
    である式１の化合物を脱アルキル化または脱ベン
    ジル化して式 （式中、Ｘおよびｍは前述の定義を有する）の化
    合物を得、そして所望によりこの得られた化合物
    をアルカリ水酸化物で加水分解してＲが水素であ
    る式１の化合物を得；所望によりＲが水素である
    式１の化合物を低級アルキルハライド、低級アル
    ケニルハライド、シクロアルキル低級アルキルハ
    ライドまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
    ハライドと反応させてＲが低級アルキル、低級ア
    ルケニル、シクロアルキル低級アルキルまたはジ
    低級アルキルアミノ低級アルキルである式１の対
    応する化合物を得；所望によりＲが水素である式
    １の化合物をベンゾイルパーオキシドと反応させ
    てＲがベンゾイルオキシ基である式１の化合物を
    生成し、そしてこの化合物をアルカリ水酸化物で
    加水分解してＲがヒドロキシである式１の化合物
    を得；所望によりＲが水素である式１の化合物を
    ハロゲン化シアンと反応させてＲがシアノである
    式１の化合物を得るか、またはＲがアルキルであ
    る式１の化合物をハロゲン化シアンと反応させて
    式42 （式中、Ｘおよびｍは前述の定義を有し、R13は
    アルキルであり、そしてHalはハロゲンである）
    の化合物を得、次いでこれを高められた温度で変
    換してＲがシアノである式１の化合物を得；所望
    によりＲがシアノである式１の化合物を加水分解
    してＲが水素である式１の化合物を得；所望によ
    りＲが水素である式１の化合物を式HalCH2CN
    （式中、Halはクロロまたはブロモである）のハ
    ロアセトニトリルと反応させてＲがシアノメチル
    である式１の化合物を得；そして所望により式１
    の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造す
    ることからなる、式 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、シクロアルキル低級アルキル、フエニル低級
    アルキル、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ低
    級アルキル、シアノ、シアノメチル、
    【式】または式【式】の基｛式 中、R1は水素、低級アルキルまたは式−OR2（こ
    こでR2はフエニルまたはベンジルである）の基
    である｝であり、Ｘは低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、そして
    ｍは０、１または２である〕の化合物、その幾何
    異性体および光学対掌体またはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩の製法。 １３ 式 〔式中、Ｒは−COR5（ここでR5は水素またはア
    ルキルである）の基であるか、あるいは低級アル
    キル、低級アルケニル、シクロアルキル低級アル
    キル、フエニル低級アルキル、ベンジルまたはベ
    ンジルオキシカルボニルの基であり、Ｚはハロゲ
    ンであり、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてｍは
    ０、１または２である〕のベンゾイルピペリジン
    化合物を塩基の存在下、ヒドロキシルアミンで処
    理することにより環化し、そして所望によりＸお
    よびｍが前述の定義を有しそしてＲが基−COR5
    （式中、R5は水素またはアルキルである）または
    ベンジルオキシカルボニル基である式１の化合物
    を鉱酸で加水分解してＲが水素である式１の化合
    物を得；所望により式１の３−（１−アルキル置
    換−または１−ベンジル置換−４−ピペリジル）
    −１，２−ベンズイソキサゾールをフエニルハロ
    ホルメートで処理することによりＲがアルキルま
    たはベンジルである式１の化合物を脱アルキル化
    または脱ベンジル化して式 （式中、Ｘおよびｍは前述の定義を有する）の化
    合物を得、そして所望によりこの得られた化合物
    をアルカリ水酸化物で加水分解してＲが水素であ
    る式１の化合物を得；所望によりＲが水素である
    式１の化合物を低級アルキルハライド、低級アル
    ケニルハライド、シクロアルキル低級アルキルハ
    ライドまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
    ハライドと反応させてＲが低級アルキル、低級ア
    ルケニル、シクロアルキル低級アルキルまたはジ
    低級アルキルアミノ低級アルキルである式１の対
    応する化合物を得；所望によりＲが水素である式
    １の化合物をベンゾイルパーオキシドと反応させ
    てＲがベンゾイルオキシ基である式１の化合物を
    生成し、そしてこの化合物をアルカリ水酸化物で
    加水分解してＲがヒドロキシである式１の化合物
    を得；所望によりＲが水素である式１の化合物を
    ハロゲン化シアンと反応させてＲがシアノである
    式１の化合物を得るか、またはＲがアルキルであ
    る式１の化合物をハロゲン化シアンと反応させて
    式42 （式中、Ｘおよびｍは前述の定義を有し、R13は
    アルキルであり、そしてHalはハロゲンである）
    の化合物を得、次いでこれを高められた温度で変
    換してＲがシアノである式１の化合物を得；所望
    によりＲがシアノである式１の化合物を加水分解
    してＲが水素である式１の化合物を得；所望によ
    りＲが水素である式１の化合物を式HalCH2CN
    （式中、Halはクロロまたはブロモである）のハ
    ロアセトニトリルと反応させてＲがシアノメチル
    である式１の化合物を得；そして所望により式１
    の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造す
    ることからなる、式 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、シクロアルキル低級アルキル、フエニル低級
    アルキル、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ低
    級アルキル、シアノ、シアノメチル、
    【式】または式【式】の基｛式 中、R1は水素、低級アルキルまたは式−OR2（こ
    こでR2はフエニルまたはベンジルである）の基
    である｝であり、Ｘは低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、そして
    ｍは０、１または２である〕の化合物、その幾何
    異性体および光学対掌体またはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩の製法。 １４ 式 〔式中、Ｒは−COR5（ここでR5は水素またはア
    ルキルである）の基であるか、あるいは低級アル
    キル、低級アルケニル、シクロアルキル低級アル
    キル、フエニル低級アルキル、ベンジルまたはベ
    ンジルオキシカルボニルの基であり、Ｚはハロゲ
    ンであり、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてｍは
    ０、１または２である〕のオキシム化合物をアル
    カリ水素化物で環化し、そして所望によりＸおよ
    びｍが前述の定義を有しそしてＲが基−COR5
    （式中、R5は水素またはアルキルである）または
    ベンジルオキシカルボニル基である式１の化合物
    を鉱酸で加水分解してＲが水素である式１の化合
    物を得；所望により式１の３−（１−アルキル置
    換−または１−ベンジル置換−４−ピペリジル）
    −１，２−ベンズイソキサゾールをフエニルハロ
    ホルメートで処理することによりＲがアルキルま
    たはベンジルである式１の化合物を脱アルキル化
    または脱ベンジル化して式 （式中、Ｘおよびｍは前述の定義を有する）の化
    合物を得、そして所望によりこの得られた化合物
    をアルカリ水酸化物で加水分解してＲが水素であ
    る式１の化合物を得；所望によりＲが水素である
    式１の化合物を低級アルキルハライド、低級アル
    ケニルハライド、シクロアルキル低級アルキルハ
    ライドまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
    ハライドと反応させてＲが低級アルキル、低級ア
    ルケニル、シクロアルキル低級アルキルまたはジ
    低級アルキルアミノ低級アルキルである式１の対
    応する化合物を得；所望によりＲが水素である式
    １の化合物をベンゾイルパーオキシドと反応させ
    てＲがベンゾイルオキシ基である式１の化合物を
    生成し、そしてこの化合物をアルカリ水酸化物で
    加水分解してＲがヒドロキシである式１の化合物
    を得；所望によりＲが水素である式１の化合物を
    ハロゲン化シアンと反応させてＲがシアノである
    式１の化合物を得るか、またはＲがアルキルであ
    る式１の化合物をハロゲン化シアンと反応させて
    式42 （式中、Ｘおよびｍは前述の定義を有し、R13は
    アルキルであり、そしてHalはハロゲンである）
    化合物を得、次いでこれを高められた温度で変換
    してＲがシアノである式１の化合物を得；所望に
    よりＲがシアノである式１の化合物を加水分解し
    てＲが水素である式１の化合物を得；所望により
    Ｒが水素である式１の化合物を式HalCH2CN（式
    中、Halはクロロまたはブロモである）のハロア
    セトニトリルと反応させてＲがシアノメチルであ
    る式１の化合物を得；そして所望により式１の化
    合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するこ
    とからなる、式 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、シクロアルキル低級アルキル、フエニル低級
    アルキル、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ低
    級アルキル、シアノ、シアノメチル、
    【式】または式【式】の基｛式 中、R1は水素、低級アルキルまたは式−OR2（こ
    こでR2はフエニルまたはベンジルである）の基
    である｝であり、Ｘは低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり、そして
    ｍは０、１または２である〕の化合物、その幾何
    異性体および光学対掌体またはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩の製法。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5835177A (ja) * 1981-08-26 1983-03-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−環状アミノ−２−（１，２−ベンズイソキサゾ−ル−３−イル）酢酸エステル類並びにその酸付加塩類および第４級アンモニウム塩類
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4408054A (en) * 1981-11-12 1983-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Oximes of 4-benzoyl-piperidines
US4528376A (en) * 1982-08-11 1985-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4528292A (en) * 1984-04-23 1985-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antihypertensive 1,2-benzisothiazole piperidines
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
DE3677609D1 (de) * 1985-01-23 1991-04-04 Hoechst Roussel Pharma 3-piperidinyl- 1h-indazole, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.
US5057611A (en) * 1985-04-22 1991-10-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzoylpiperidines
EP0243184A3 (en) * 1986-04-25 1989-05-10 Roussel-Uclaf Pesticidal compounds
JPS63185141A (ja) * 1987-01-27 1988-07-30 Daikin Ind Ltd 空気調和機のデ−タ伝送方式
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
GR1000667B (el) * 1988-03-21 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης 3-πιπεριδινυλο-1,2-βενζισοξαζολων.
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5055476A (en) * 1990-08-13 1991-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
DE60009959T2 (de) 2000-05-05 2005-03-31 Rpg Life Sciences Limited Verfahren zur herstellung von antipsychotischem 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
CN111518019B (zh) * 2019-02-01 2023-10-24 江苏豪森药业集团有限公司 一种棕榈酸帕里哌酮中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2517695A (en) * 1945-07-13 1950-08-08 Ciba Pharm Prod Inc Production of 1-alkyl 4-phenylpiperidyl 4-ketones
JPS5545545B2 (ja) * 1972-03-17 1980-11-18
DE2245971A1 (de) * 1972-07-13 1974-03-14 Merck Patent Gmbh Isoxazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4217349A (en) * 1974-07-01 1980-08-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzisoxazole derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles

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