JPH04117377A - １，２―ジチオール―３―チオン誘導体およびそれを有効成分とする抗リウマチ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、１．２−ジチオール−３−チオン誘導体およ
びそれを有効成分とする抗リウマチ剤に関するものであ
る。

〔従来の技術〕

近年、免疫調節作用を有する薬物が自己免疫疾患の治療
剤として、中でも抗リウマチ剤として臨床の場で広く慢
性関節リウマチの治療に用いられている。

一般に免疫調節作用とは、免疫機能が正常に機能してい
る状態ではほとんど影響を与えないが、免疫機能が低下
したときはこれを増強させ、逆に免疫機能亢進状態では
これを低下させ、それぞれ免疫機能の異常を是正し、正
常な状態に戻す作用と理解される。

免疫機能亢進も抑制機構の低下が原因となっているが、
他方免疫機能の低下状態も抑制機構の亢進が原因たりう
るので、免疫調節機構の抑制の乱れに対して調節的に作
用し、それを是正する方向に働く作用が免疫調節作用と
いえる。

これまでの免疫１１１節作用を有する抗リウマチ剤（レ
バミゾール、Ｄ−ペニシラミン等）はそれを用いた治療
において多くの副作用が報告されている。

たとえばレバミゾールについては吐気、発疹、血液障害
等が報告されている。中でも重大な副作用は顆粒球減少
症であり、治療中止により消失する副作用であるが、長
期にわたって該剖を用いる時は白血球数の厳密な追跡を
おこなわねばならない。またＤ−ペニシラミンについて
も皮疹および味覚障害などが副作用として報告されてい
る。

このため重篤な副作用を持たない免疫調節作用を有する
新しい抗リウマチ剤が強く望まれている。

（発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は自己免疫疾患の治療に有効な副作用の少
ない、安全性の高い抗リウマチ剤を提供することである
。

本発明者らは先に新規１，２−ジチオール−３−チオン
誘導体が優れた免疫調節作用を有することを見い出した
が（特開昭６３−１０７８５）　、さらに鋭意検討を続
けた結果、関節炎モデルとして広く用いられているコラ
ーゲン関節炎に有効であり、特開昭６３−１０７８５に
記載の化合物（代表的にはその実施例１に記載の化合物
Ｎｏ、　１）に比べて極めて低用量でコラーゲン関節炎
抑制作用を示し、かつ安全な１２−ジチオール−３−千
オン誘導体を見い出し、本発明に到達した。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明は弐（１） で表わされる１、２−ジチオール−３−千オン誘導体ま
たはその生理的に許容される塩、およびそれらを有効成
分として含む抗リウマチ剤である。本発明の化合物は優
れた抗関節炎作用と高い安全性を有し、抗リウマチ剤の
有効成分として極めて有用である。

本発明の１，２−ジチオール−３−チオン誘導体の生理
的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
アルミニウム塩等のアルカリ土類金属塩などの無機塩基
からなる塩あるいはトリエチルアミン、エタノールアミ
ンなどの有機塩基からなる塩が挙げられる。

本発明の １２−ジ乏オールー３−チオン誘導体 は、 以下に示す製造経路により得ることができる。

本発明の１．２−ジチオール−３−千オン誘導体の治療
患者−１の投与量は、治療すべき症状及び投与方法によ
り左右されるが、通常成人に１回０．１〜５００■であ
り、１日１回またはそれ以上投与することもできる。投
与形態は、カプセル剤、錠剤、細顆粒剤、シロップ剤、
散開等の経口投与剤、あるいは注射型、生薬などにより
、経口的、非経口的に投与できる。製剤用添加剤として
は賦形剤（ラクトース、コーンスターチ、シュガー、ソ
ルビット、リン酸カルシウム等）、結合剤（シロ、７プ
、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤
（ステアリン酸マグネシウム、クルク、ポリエチレング
リコール、シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カル
ボキンメチルセルロース等）、湿潤側（ラウリル硫酸ナ
トリウム等）などを剤型に従って適宜使用する。

〔実施例〕

以下に参考例、実施例、試験例、製剤例により本発明に
ついて詳細に説明する。

実施例５において原料として用いた５−メチル１，２−
ジチオール−３−チオンは、Ｂｕ　ｌ　ｌ　、　３ｏｃ
Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ　１９６２年、　２１８２頁（
Ｔｈｕｒｌｌｉｅｒ、Ａ　）に従って製造した（参考例
１．２）。

無水ヘンイン５００ｍＮに６０％水素化ナトリウム４０
ｇ　（１，０モル）を懸濁させ、内温が６０’Ｃを超え
ないようにしなからｔ−アミルアルコール８８．２　ｇ
　（１，０モル）を滴下した。

滴下後、還流下に２時間加熱撹拌し、室温で終夜放置し
た。内温を１０°Ｃ以下に保ちながら、アセトン２９　
ｇ　（０，５モル）と二硫化炭素３８．１　ｇ　（０，
５モル）混液を滴下した。室温で５時間攪拌した後、水
冷攪拌下にヨウ化メチル１４１．９　ｇ　（１，０モル
）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、終夜放置した
。

反応混合物に水を加え、を機層を分液して水洗の後、硫
酸マグ名シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し得ら
れた残渣にヘキサンを加えて結晶化させ、粗結晶５９７
ｇを得た。エタノールがら再結晶して、４．４−ジ（メ
チルメルカプト）−３＝ブテン−２−オンを黄色針状結
晶として得た。

収量　５１．９ｇ　　（収率６１．４％）融点　６５〜
６６．５°Ｃ 参考例２５−メチル−１，２−ジチオール−３−天主２ キシレン１．３１に三硫化リン１３０　ｇ　（０，５８
モル）を懸濁させ、還流下に４．４−ジ（メチルメルカ
プト）−３−ブテン−２−オン５１．９　ｇ　　（０，
３２モル）の２００戚キシレン溶液を滴下した。３０分
間還流下に加熱した後、反応混合物をジエチルエーテル
１．５　Ｊ２中に注ぎ込んだ。不溶物を濾去し、母液を
水、次いで１％水酸化ナトリウム水溶液で洗った。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン；
酢酸エチル＝１０１）で精製して、５−メチル−１，２
−ジチオール−３−チオンを赤色油状物として得た。

収量　２１．９ｇ　　（収率４６．０％）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｈ、δｐ、、　）　　７．０（１８，ｓ）　２．５４
（３）１．ｓ）実施例１４−アセトキシメチル吉　　ｔ
−７チルエステル ジメチルホルムアミド１５０社に４−ブロモメチル安息
香酸ｔ−ブチルエステル２２．７ｇ　　＜８４ミリモル
）及び無水酢酸カリウム８．２ｇ　　（８４ミリモル）
を加え室温で８時間かきまぜた。不溶物を濾別した後、
溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルを用いて生
成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥後、溶媒を留去し、油状物を得た。シリカゲルクロ
マト（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：１）に
より精製し、無色油状物の標題化合物を得た。

収量　１１．３ｇ　　（収率５４．０％）実施例２４−
ヒドロキシメチル″″自　　ｔ−ブチルエスール 実施例１で製造したエステル１１．３　ｇ　　（４５ミ
リモル）に水酸化ナトリウム２．７ｇ　　（ロアミリモ
ル）を溶解したメタノール水混合溶媒（２：　１　）　
　１２０ｍｆｆを加え、水冷下３０分かきまぜた後、水
を加え、希塩酸を用いて中和した。クロロホルムを用い
て抽出（２回）し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
た。溶媒を留去し、無色油状物の標題化合物を得た。

収量　７．７ｇ　　（収率９７％） 乾燥ジクロルメタン２００−にピリジニウムクロロクロ
メート１３ｇ　　（６０ミリモル）を懸濁し、水冷下に
実施例２で製造したエステル７．７ｇ　　（３７ミリモ
ル）のジクロルメタン溶液を滴下した。室温で５時間か
きまぜた後、−夜装置した。不溶物を濾別した後、溶媒
を留去し、シリカゲルクロマト（溶媒：ｎ−へ牛サン：
酢酸エチル＝５０：１）により精製し、無色結晶の標題
化合物を得た。

収量　６．８ｇ　　（収率８９．０％）融点　５１〜５
３°Ｃ Ｎ門Ｒ（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄいδｐｐｍ　）７．９０（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族プロトン）８．１６（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族プロトン）１０．１＜１）１．
ｓ、　　アルデヒドプロトン）ベンゼン１２０ｍに４−
ｔ−ブトキシカルボニルベンズアルデヒド７．３ｇ　　
（３５，４ミリモル）およびホルミルメチレントリフェ
ニルホスホラン１２．０ｇ（３９，５ミリモル）を加え
、１６時間加熱還流した。

溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサン２００−を加え、不
溶物を濾別し減圧下ｎ−ヘキサンを留去した。シリカゲ
ルクロマト（溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−２０：
１）により精製し、無色結晶の標題化合物を得た。

収量　５ｇ（収率６０．６％） 融点　６９〜７１°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δｐｐｎ　） ６．７　　（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝８）１ｚ、４Ｈｚ）７．
５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５−７．７　　（２Ｂｍ） ７．９−８．１　　（２８ｍ） ９．７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） メタノール５０Ｉｄに金属マグネシウム０．８ｇを加え
、１時間加熱還流してマグネシウムメトキシトを調整し
た。水冷下このメタノール溶液に実施例４で製造した４
−ｔ−ブトキシカルボニルシンナムアルデヒド４．５ｇ
　　（１９，４ミリモル）および５−メチル−１，２−
ジチオール−３−チオン３，２ｇ（２１，６ミリモル）
を加え、７時間反応した。析出した結晶を濾取し、ベン
ゼン３００ｍに加え、不溶物を濾去した。ベンゼン溶液
を水洗後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ベンゼ
ンを留去した後、残渣をベンゼン１５ｍから再結晶し、
赤色の標題化合物を得た。

収量　１．３ｇ　　（収率１９％） 融点　１８３〜１８５°Ｃ 実施例５で製造したエステル０．５　ｇ　　（１，３８
ミ’Ｊモル）を６Ｎ硫酸０．４ｄとジオキサン３．５ｄ
の混合溶媒に加え、８０〜９０’Ｃで２時間反応した。

室温に冷却後、析出晶を濾取し、ジオキサンついで水で
洗浄し、赤色の標題化合物を得た。

収量　０．４ｇ　　（収率９４，６％）融点　２８２〜
２８３°Ｃ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，。０□Ｓ３） 計算値（％）Ｃ；５４．８８　　）１；３．２９　　Ｓ
；３１．９９実測値（％）　　Ｃ；５４．６Ｂ　　）１
；３．３４　　Ｓ；３１．５０試験例 （１）コラーゲン関節炎抑制作用 化合物１の関節炎抑制作用をコルヒチン負荷コラーゲン
誘発関節炎モデルを用いて、以下の方法に従ってＤ−ペ
ニシラミンと比較した。

雌性Ｌｅｗｉｓ系ラット（７〜８週）の腹腔にコルヒチ
ン１■／ｋｇを投与し、続いてウシＴｙｐｅ　ＩＩコラ
ーゲン１．５■を含むＦＩＡエマルジョン０．８ｄを背
部尾根部皮内に接種した。化合物１、化合物Ｎｏ、　１
およびＤ−ペニシラミンは表１に記載の用量を抗原接種
後２日から２６日まで１日おきに計１３回経口投与した
。抗原接種後、８日（発症前）、１５．１９および２７
日の両後肢の容積を測定し、関節炎の指標とした。

関節炎の発症は抗原接種後１０〜１２日目に金側に認ら
れた。

化合物１の投与群では抗原接種後４週間観察した結果、
発症率の抑制は認られなかったが、後肢腫脹の抑制傾向
が認められた（第１図）。その後も飼育を続け、抗原接
種後８００Ｈｚ足容積を測定したところ、コルヒチン前
処置群と比較して、化合物ｌおよび化合物Ｎｏ、１投与
群で有意（ｐ　＜ｏ、ｏｓ）な腫脹の抑制が認められた
。一方、Ｄ−ペニシラミン投与群には全く抑制作用が認
められなかった。なお、コルヒチン非処置群の足容積は
コルヒチン前処置群に比較して有意に低下していた。以
上の結果を表１に示した。

表１ 抗原（コラーゲン）撞１旧０日後の腫脹の抑制化合物１ 化合物Ｎｏ、１ ＊　ｐ　＜０．０５ コルヒチン前処置群に対する存意差 ｎ＝６ （２）象、性毒性試験 マウスにおける急性毒性を経口投与法にて検討した。ｄ
ｄＹ系マウス（雄、７週齢）を１群５匹用い、本発明化
合物を０．５％メチルセルロースに懸濁し、経口投与し
た。

投与７日間の経過を観察し、死亡数を調べた。

化合物１は２００ｄ／ｋｇ投与で死亡例はなく、更に体
重変動への影響も認められなかった。

製剤例 １０■の活性化合物を含有し、かつ次の組成を有する錠
剤を、通常の技術により調製した。

化合物１　　　　　　　　　　　　１０■乳Ｉｌ！７８
■ コンスターチ　　　　　　　　　　　６０■ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　２■〔発明の効果〕 本発明の１．２−ジチオール−３−チオン誘導体につい
て、関節炎モデルにおいて、臨床において広く用いられ
ているＤ−ペニシラミンと比較した結果、Ｄ−ペニシラ
ミンよりはるかに低用量において、抗関節炎作用を示し
た。

本発明の１，２−ジチオール−３−チオン誘導体および
その生理的に許容される塩は慢性関節リウマチ以外にも
、全身性エリテマトーデス、腎炎および多発性硬化症な
どの自己免疫疾患ならびにその他の即時型および遅延型
アレルギー症、あるいは悪性腫瘍、重症感染症をはじめ
とする免疫不全症、免疫低下症などの治療に広く用いる
ことができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は抗原接種後のｌ脹抑制効果を表した図である。 特許出願人　　三井東圧化学株式会社 第１図 抗原接種２７日後までの腫脹の抑制 ○：コントロール 抗原接種日数（日） 平糸え争甫正書　帽発） 平成３年８月２３日

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる１，２−ジチオール−３−チオン誘導体。
2. （２）請求項（１）の１，２−ジチオール−３−チオン
   誘導体または、その生理学的に許容される塩を有効成分
   として含む抗リウマチ剤。