JPH04120049A - 尿素誘導体及び尿素誘導体含有組成物並びに機能薄膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、基質選択性の高いセンサー、基質の輸送抽出
等に使用される担体、徐放剤１反応場等としての用途が
有望視される尿素誘導体及び該尿素誘導体から製膜され
た機能薄膜に関する。

［従来の技術］ 化学物質に応答するセンサーは、化学センサーと呼ばれ
ており、（１）ｐＨセンサーに代表されるイオンセンサ
ー　（２）ガスセンサー、　（３）バイーオセンサー等
がある。イオンセンサーは、被測定液に含まれている化
学物質の濃度をイオン感応膜の膜電位変化として検出す
る。ガスセンサーとしては多種多様なものがあるが、た
とえば半導体ガスセンサーは、ガス分子吸着時の電気抵
抗変化を測定し、定電位電解式及びガルバニ電池式のガ
スセンサーは、電気化学的酸化還元を利用するものであ
る。これらイオンセンサー及びガスセンサーでは、被検
出物によって感応部の物性が変化し、その変化量を検出
シグナルとして取り出している。また、測定される対象
としては、無機分子が多い。

他方、有機分子の検出は、医療検査１発酵９食品工業、
バイオエンジニアリング等の多くの分野で必要とされる
。この検出手段としては、酵素センサー等のバイオセン
サーが使用されている。このバイオセンサーでは、特定
の物質を選択的に認識できる生体物質を利用し、被測定
物質との化学反応に含まれる物質変化を検出シグナルと
して取り出している。

すなわち、従来のバイオセンサーでは、被検出物質と特
異な反応を行う生体物質を選択し、イオンセンサーやガ
スセンサー等で検出可能な酸素。

過酸化水素等の生成物を与λている。そして、イオンセ
ンサー又はガスセンサーとの組合わせによって、多種類
の有機分子の検出が可能となり、また微量測定も可能と
なる。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、従来から使用されているバイオセンサー
では、その機能上から感応部とシグナル発生部が別個に
構成されているため、複雑な構造を持つものとなってい
る。しかも、固定化酵素等を使用するセンサーでは、酵
素の活性が経時的に変化したり、使用温度が酵素の種類
によって定まる生理温度付近に制限される欠点がある。

この点、無機化合物を対象とするイオンセンサーやガス
センサーと同様な感知応答機構を持った有機物センサー
の開発が要求されており、一部では試験的な研究が行わ
れている。たとえば、岡畑等は、Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｐｒ
ｅｐｒｉｎｔｓ、　Ｊａｐａｎ　Ｖｏｌ、３７．　Ｎｏ
、１０ｐ３３０９−３３１１　（１９８８）で、二分子
膜で被覆した水晶発振子及び多孔ポリマー膜を使用し、
二分子膜に各種の水性アルコールを吸着させるとき、そ
れぞれ重量、膜電位、膜抵抗等が変化することを見い出
し、センサーとして使用可能なことを報告している。こ
こでの分子識別は、疎水分子が膜の疎水層に分配される
ことによって行われる。

また、小田嶋等は、脂溶性大環状ポリアミンを含む液膜
を分子認識素子とするカテコール類感応センサーを報告
している［第３回生体機能関連化学シンポジウム予講集
ｐ１６５−１６７　（１９８８１］。この報告では、中
性分子であるカテコール類に対して電位応答性を示すこ
とが見い出されており、ホスト−ゲスト間の水素結合相
互作用によるプロトンニジ二りションを電位応答のメカ
ニズムと推杢している。

ところが、岡畑等が報告したセンサーは、対象とする化
合物が脂溶性のものに限られるという欠点がある。他方
、小田嶋等のセンサーは、応答の原因が明らかにされて
いないと共に、液膜型であることから、測定できる物性
量が電位変化に限られる。また、利用しているホスト−
ゲスト相互作用が均−溶液系のものであるため、被検出
物を均−溶液系で結合する分子の合成が必要とされる。

そのため、選択性、感度、操作性が低（なる欠点がある
。

そこで、本発明は、前述したイオンセンサーやガスセン
サー等のタイプに相当する新規な有機物センサーとして
有用な物質を提供することを目的とする。また、センサ
ーに限らず、基質の輸送や抽出等に使用される担体、徐
放剤２反応触媒を提供する反応場として使用される新規
な尿素誘導体及び該誘導体を使用して製膜された機能薄
膜を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明の尿素誘導体は、その目的を達成するために、Ｎ
、Ｎ’　−ジアリール尿素のアリール基の少なくとも１
つを、炭素数１０〜２２の長鎖アルキル基、長鎖フルオ
ロアルキル基又はそれらの誘導体で置換したことを特徴
とする。このとき、アリール基を上記以外の官能基で更
に置換することもできる。

この尿素誘導体は、ＬＢ法、キャスト法１分散法等によ
り製膜することができ、物理的吸着或いはシランカップ
リング剤等を使用した化学的吸着によって、固体表面に
固定化することもできる。

また、本発明の機能薄膜は、この尿素誘導体ＬＢ法、キ
ャスト法又は分散法で製膜し、分子の組織化によって、
尿素基を表面に配向させたものである。更に、この機能
薄膜を物理的或いは化学的吸着によって、固体表面に固
定化した機能薄膜とすることもできる。

［作用］ 本発明で使用する尿素誘導体は、 の構造をもち、尿素基のＮ−及びＮ′−の位置にアリー
ル基を導入したものであり、更にアリール基の少なくと
も１つを炭素数１０〜２２のアルキル、フルオロアルキ
ル又はそれらの誘導体で置換した構造を持っている。こ
の化合物を製膜することにより、親木基である尿素基の
方向を制御した興味ある化合物が得られる。

Ｅｔｔｅｒ等は、Ｊ、　Ａ＋ｓｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓ
ｏｃ、　Ｖｏｌ、　１１０ｐ、　５８９６〜５８９７　
（１９８８］で、３−ビス（ｍ−ジニトロフェニル）尿
素を合成し、それをアセトン、ＴＨＥ或いはＤＭＳＯ等
のプロトン受容体の溶液から結晶化すると、プロトン受
容体との間で特異的な構造をもった包接結晶が形成され
ると報告している。このとき、フェニル基のｍ−位にニ
トロ基のような電子吸引基を導入することにより、尿素
の〉ＮＨ基が一定の分子内配置をとり、基質との包接結
晶の形成が可能となっている。そしてこれらの系では、
包接結晶は有機溶媒中で形成されている。

方、本発明では、アリール尿素基にアルキル基を導入す
ることにより薄膜を形成し、尿素基の配向を制御し、そ
の部位を利用して特異的な基質の結合を行っている。こ
れら誘導体は、ＬＢ法。

キャスト法又は分散法で製膜することによって、水を含
む種々の溶媒中で使用することができ、高密度及び高感
度の選択性を有する機能薄膜が提供される。

アリールアミンのアリール基に他の種々の官能基を導入
し、更にアミド化、イミド化、エステル化、エーテル化
等により炭素数１０〜２２の長鎖アルキルを導入し、長
鎖アリールアミンを合成する・同様に合成されたアリー
ルアミン誘導体をホスゲン等を用いてイソシアナートと
したものと反応させることにより、本発明のジアリール
尿素誘導体が得られる。次式は合成過程の一例を示すも
のである。

（以下、このページ余白） 合成された尿素誘導体は、自己組織性をもっている。た
とえば、この尿素誘導体を水性の液面に展開するとき、
親水基−ＮＨ−Ｃ〇−ＮＨ−が界面に指向し、疎水基Ｒ
が逆方向に指向した配列形態をとる。更に、界面に展開
された薄膜を基板に累積させると、この配向性を維持し
たＬＢＩ［ｌｉが得られる。このとき、レシチンや長鎖
ジアルキルアンモニウム塩等の他の膜形成化合物と混合
した場合にあっても、尿素誘導体の特性を維持したＬＢ
膿が得られる。

また、展開法によらず、アセトン、クロロホルム等の有
機溶媒に尿素誘導体を溶解したものを、ガラス板等の基
板上にキャストし、自然乾燥させるキャスト法で製膜す
るときにも、更に適宜の方法によって水に分散させてリ
ポソームを形成しても、同様な分子の自己組織化が行わ
れる。

得られた薄膜を物理的吸着或いは化学的吸着によって固
体表面に固定すると、安定化する。

配向した尿素基は、水素結合形成により選択的に基質を
結合する。たとえば、種々のヌクレオシド、水溶性ペプ
チド、水溶性ポリマーを添加した水性液体を使用して単
分子膜を形成するとき、基質に応じてそれぞれ膜形成挙
動が異なる基質選択性を示す。

尿素基は、水素結合性を備えた２個の）ＮＨ基をもって
おり、この＞ＮＨ基とヌクレオシドの複数個の官能基に
よって多数の水素結合の組合せをもたせることができる
。この組合せにより、二つの化合物間に起きる相互作用
の強さが変化し、その強度及び基質となる化合物の分子
サイズに応じて膜形成時の挙動が変化する。

この性質を利用して、本発明の機能薄膜は、広範な分野
におけるセンサーとして使用される。

また、本発明の尿素誘導体は、基質を含む適当な溶媒か
ら結晶化させるとき、基質と選択的に包接結晶を形成す
る。

尿素誘導体に取り込まれた基質は、温媒抽出。

ｐＨ調整、熱処理等によって、薄膜或いは包接結晶から
解離させて取り出すことができる。そのため、基質の輸
送や抽出等に使用される担体、医薬品分野における薬剤
等の徐放剤を初めとして基質を徐々に放出させる担体１
反応触媒を提供する反応場としても使用することができ
る。たとえば、各種ヌクレオシドに対する結合強度の相
違等が変わるため、ヌクレオシド間のリリース速度をコ
ントロールすることができる。

１ニジアリール　　−　　の４ モノステアリルアミン（Ｉ）２０．０ｇをエタノール３
００ｍＪ２に溶解し、無水炭酸カリウム３０．０ｇを懸
濁させ、アルキルブロマイド２０゜ＯｇをＥｔＯＨ１０
０ｍＪ２に渚かした溶液を室温で徐々に滴下し、−晩加
熱還流させた。これにより、ジステアリルアミン（ＩＩ
）を得た。

次いで、ジステアリルアミン（ＩＩ）５．０ｇを無水Ｔ
ＨＦ　１５０ｍｊ２に溶かし、これにトリエチルアミン
１．５２ｇを加えた後、４−二トロベンゼンカルボン酸
クロライド２．６４ｇをＴＨＦ３０＋ｎｊ２に溶かした
溶液を室温で徐々に滴下し、３時間撹拌した。これによ
り、次式の反応に従って４−二トロベンゼンジアルキル
アミド（Ｉ［Ｉ）　５゜５７ｇを得た。

得られた４−ニトロベンゼンジアルキルアミド（ｒｎ）
５．７５ｇをＴＨＦ３００ｍｆｆに溶カシ、５％パラジ
ウムカーボン１．７５ｇを懸濁させた後、Ｈ２を通気さ
せた。次の反応式で示されるように、ニトロ基を還元し
、４−アミンベンゼンアルキルアミド（ｒＶ）を３．４
６ｇ得た。

この４−アミノベンゼンアルキルアミド（ｒｖ）１．０
６４ｇをベンゼン３０ｍｆｆに溶解し、４−ニトロベン
ゼンイソシアナート２８４ｍｇをベンゼン５ｍＩ２に溶
解した溶液を室温で徐々に加えて−晩撹拌することによ
り、目的化合物（Ｖ）を６２８ｍｇ得た。このときの収
率は、４７．０％であった。

化合物（Ｖ）は、融点が６８．９〜６９．３℃で、元素
分析の結果、Ｃニア４．６７％、Ｈ：１０．５８％、Ｎ
：６．９４％であった。この分析値は、化学式から求め
られた計算値Ｃニア４．４１％、）ｌ：　１０．３７％
、Ｎニア、１８％と実質的に一致していた。また、化合
物（Ｖ）のＩＲ値は、１６９４ｃｍ−’　（νｃ＝ｏ）
、１６０１．１５６７ｃｍ−’（δＮＨ）、１６２８ｃ
ｍ−’　（第三アミド）であった。

また、同様にして得た４−アミノベンゼンアルキルスル
ホンアミド（ＶＴ）０．８０ｇを３０ｍｊ２のベンゼン
に溶解し、トリホスゲン０．０６ｇのベンゼン溶液５ｍ
εを徐々に加えて９０℃で一晩攪拌し、目的化合物（■
）を５５０ｍｇ得た。このときの化合物（■）の収率は
、６７．３％であった。

（Ｖｌ） （■） 得られた化合物（■）は、融点が５５．８〜５６．４℃
であり、元素分析の結果、Ｃニア３．４０％、Ｈ：　１
１．４５％、Ｎ：４．０５９６であった。この分析値は
、化学式から求められた計算値すなわちＣニア３．６４
％、Ｈ：１１．４５％。

Ｎ：４．１１％と実質的に一致していた。また、化合物
（■）のＩＲ値は１７１１　ｃｍ−’　（ｖＣ＝０１．
１５９３．１５４８ｃｍ−（δＮＨ）、１１４５０ｍ利
（νＳｏ、）であった。

例２　・　　　　　　　　の　盲′告 先に製造されたジアリール尿素誘導体（ｖ）５ｍｇをク
ロロホルム或いはベンゼン１０ｍＪ２に溶解したものを
、３０℃に保ったＬＢＢ製造装置を使用して水面に１５
０μＣ展開し、０．２ｍｍ／秒の速度で圧縮することに
よって、単分子膜を作成した。

また、圧縮時の表面圧を２０　ｍ　Ｎ　／　ｍの一定値
に保ち、基板を２０ｍｍ／分の一定速度で上下に移動さ
せ、水面上に形成された単分子膜を基板に累積してＬＢ
ＩＩ［を得た。

なお、基板としては、ガラス、石英、ポリマーフィルム
、グラファイト、銀等の種々の材質を使用した。

得られたＬＢ膜は、累積挙動の結果としてＺ型構造を持
っていた。

また、同様に実施例１で合成したジアリール尿素誘導体
（■）も単分子膜の作成及びＬＢ膜の作成が可能であっ
た。

３：センサーとしての ＬＢ膿型製造装置水相に単分子膜構成分子の基質となる
ような物質が含まれている場合、実施例２のように単分
子膜を作製するとき、表面圧と分子占有面積とをモニタ
ーすることにより、基質が単分子膜に及ぼす影響を調べ
ることができる。

たとえば、ジアリール尿素誘導体（Ｖ）を２０℃の各種
ヌクレオシド水溶液（０，００３７Ｍ）の液面に展開し
て、圧縮速度０．２ｍｍ／秒で単分子膜を作製し、表面
圧、占有面積曲線を測定した。その測定結果を、基質と
してアデノシン、チミジンを用いたときの表面圧−分子
占有面積曲線として第１図に示す。

一定占有面積に対する表面圧は、ヌクレオシドの種類に
より異なる。適当な占有面積を設定した条件下で、その
ときの表面圧を測定することによって、水溶液に含まれ
るヌクレオシド種類を特定することができる。また、水
溶液中に含まれているヌクレオシドの種類が判っている
場合、測定された表面圧に基づいてヌクレオシド水溶液
の濃度を知ることができる。

これらの基質特異性は、基質と尿素誘導体間の水素結合
相互作用の容易性如何等に由来しているものと推察され
る。

４：　　　！″の 基質と尿素誘導体の相互作用は、有機溶媒均一系で作製
した結晶のＩＲスペクトルからも調べることができる。

基質と実施例１で合成された尿素誘導体（Ｖ）が１＝１
になる比率で調整されたＥｔＯＨ溶液から得られた結晶
のＩＲスペクトル吸収変化を、表１に示す。

（以下、このページ余白） 表１＝ ＩＲスペクトル吸収変化 （νＣ＝Ｏ］ 得られたＩＲスペクトルは、 尿素ユニットのＣ ＝Ｏの吸収が何れも１６９４ｃｍ １から１７２０ ｃｍ−’付近にシフトしていた。

これは、 尿素誘導 体と基質との水素結合によって生じたものと考えられる
。また、シフト量及び強度は、基質の種類により異なっ
ていた。

このことから、本発明尿素誘導体は、ヌクレオシド、糖
、水溶性ポリマー等に対して、包接結晶を形成すること
が推察される。

５：の 実施例１で得られた尿素誘導体（Ｖ）５ｍｇをクロロホ
ルム或いはベンゼン１０ｍεに溶解したものを、２０℃
に保ったアデノシン水溶液（０゜００３７Ｍ）上に展開
し、圧縮時の表面圧を２０ｍ　Ｎ　／　ｍの一定値に保
ち、銀蒸着板を２０ｍｍ／分の一定速度で上下に移動さ
せ、浸漬・引上げを５回繰返し、水面上に形成された単
分子膜を累積してＬＢ膿を得た。

得られたＬＢ膜のＦＴ−ＩＲ（ＲＡＳ法）スペクトルを
測定したところ、第２図に示すようにアデノシンに由来
して、１６５３ｃｍ−’及び１６０２ｃｍ−’に吸収が
見られた。このことから、得られたＬＢ謹上にアデノシ
ンが固定されていることが判かる。

［発明の効果］ 以上に説明したように、本発明の尿素誘導体を使用する
とき、ヌクレオシド、核酸塩基誘導体。

水溶性ペプチド、ＡＴＰ等を膜構造内の層間に分子レベ
ルで規則的に取り込んだリポソーム、　ＬＢ膜、単分子
膜、キャスト膜等等の薄膜を製造することが可能となる
。

また、自己組織性を持つ化合物単独或いは分子の組織化
によって薄膜上に規則的に配列された尿素ユニットによ
り、各種の物質に対するセンサーとして使用することが
できる。

更に、膜内に取り込まれた基質を溶媒抽出、ｐＨ調整、
熱処理等によって解離することができるので、抽出、輸
送、貯蔵用等に使用される担体としても有用である。し
かも、生理活性物質等を長期間にわたって有効且つ効果
的に局部に放出させるため、薬剤の調製手段としても有
望なものである。

このように、本発明の尿素誘導体及び該誘導体から作ら
れた機能薄膜は、広範な分野において使用される。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例３で得られた単分子膜の表面圧−分子占
有面積曲線を示したグラフ、第２図は実施例５で得られ
たＬＢ膜のＦＴ−Ｉ　Ｒスペクトルを示す。 Ｉｃ＾− 弔 図 占有面積（ｎｍ２／ｍｏｌｅｃｕｌｅ）〜 〜 °１ 波数 （ｃｍ゛’）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ，Ｎ’−ジアリール尿素のアリール基の少なく
   とも１つを、炭素数１０〜２２の長鎖アルキル基、長鎖
   フルオロアルキル基又はそれらの誘導体で置換したこと
   を特徴とする尿素誘導体。
2. （２）ヌクレオシド、水溶性ペプチド又は水溶性ポリマ
   ーと結合した状態或いは包接結晶状態で、請求項１記載
   の尿素誘導体が含有されることを特徴とする尿素誘導体
   含有組成物。
3. （３）請求項１記載の尿素誘導体又は請求項２記載の尿
   素誘導体含有組成物をＬＢ法、キャスト法又は分散法で
   製膜し、分子の組織化により尿素基が膜表面に向かい配
   列していることを特徴とする機能薄膜。
4. （４）請求項３記載の機能薄膜を、物理的或いは化学的
   吸着により固体表面に固定化したことを特徴とする機能
   薄膜。