JPH04120065A - １０−（２’−ヒドロキシ−３’−アルコキシ）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

［０００２］

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】成、
放射性核種像形成、超音波像形成および磁気共鳴像形成
は、キレート配位子に結合した金属原子を用いることに
より増強することができる。たとえば、キレれば放射性
薬物となり得る。キレート配位子が、ランタニド、タン
タル、ビスマス、またはヨウ素よりも分子量の大きな他
の元素の安定な同位元素と錯体を形成する場合は、生成
する錯体はＸ線を充分に吸収し、Ｘ線造影剤として機能
する。 幾つかの場合には、Ｘ線像形成に有用な薬剤は超音波放
射線を充分に吸収、反射大きな散乱し、超音波剤として
も用いることができる。キレート配位子が、対称これは
磁気共鳴像形成（ＮＭＲ像形成としても知られている）
において造影剤として用いられる。またキレート配位子
カミ非対称的な電子基底状態を有する常磁性金属原子（
たとえば、ジスプロシウム（ＩＩＩ）　　ホルニウム（
ＩＩＩ）およびエルビウム（Ｉ　Ｉ　Ｉ）　）と錯体を
形成すると、得られる金属錯体は磁気共鳴像キレート化
剤において望ましい物理特性は、金属キレートを用いる
診断目的また治療目的に応じて異なる。あらゆる使用目
的に共通する望ましい物理特性は、であることである。 金属キレートをＮＭＲ像形成または一般目的のＸ線像形
成のための造影媒体として使用することが望ましい場合
は、水中の溶解度が高いことおよび調製した薬剤の粘度
および浸透度がヒト血液にできるだけ近いことが望まし
い物理特性である。 ［０００４］ 対して最新のＸ線剤の浸透度が一層低いのは、それらが
非イオン性の分子である（すなわち、正味Ｏの全電荷を
有する）ためである［ジェノｈデイ（Ｓ　ｈｅｈａｄｉ
、　ＷＨ）　　　Ｉコントラスト・ミーディア・アトバ
ース・リアクションズ：オカーランス・リアカーランス
・アンド・ディストリビューション・ノマターンズ（Ｃ
ｏｎｔｒａｓｔ　　ｍｅｄｉａ　　ａｄｖｅｒｓｅ　　
ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：０ｃｃｕｒｒｅｎｃｅ、ｒｅＯｃ
ｃｕｒｒｅｎｃｅ　　ａｎｄ　　ｄｉｓｔ窒奄ｂ浮狽奄
盾■ ｐａｔｔｅｒｎｓ）　Ｊ　、Ｒｄｉｏｌ、　１９８２．
１４３．１〜１７、Ｂｅｔｔｍａｎ、ＭＡ　：　　［７
ンギオグラフイツク・コントラスト・エージエンツ；コ
ンベンショナル・アンド・ニュー゛ミーディア°コンベ
アード（Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ　　ｃｏｎｔｒａｓ
ｔ　　ａｇｅｎｔｓ；ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　　ａ
ｎｄ　　ｎｅｗ　　ｍｅｄｉａ　　ｃｏｍｐａｒｅｄ）
　ｊ　、Ａｍ、　Ｊ　、　Ｒｏｅｔｇｅｎ、　１９８２
．１３９７８７〜７９４、Ｂ　ｅｔｔｍａｎ、　Ｍ　Ａ
およびＭｏｒｒｉｓ、　ＴＷ　：リースント・アドノマ
ンスイズ°イン°コントラスト°エージエンツ（Ｒｅｃ
ｅｎｔ　　ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　ｃｏｎｔｒａ
ｓｔ　　ａｇｅｎｔｓ）　　Ｒｄｉｏｌ、　Ｃ１１ｎ、
　ＮｏｒｔｈＡｍ、　１９８６．２４．３４７〜３５７
］。 ガドリニウムを用いた従来の有用なＮＭＲ剤は正味で負
の全電荷を有しており、それゆえ、水性溶液に調製した
ときに高い浸透度を有する。たとえば、Ｇｄ（ＤＴＰＡ
）　　　（ＤＴＰＡはジエチレントリアミン五酢酸を意
味する）は、Ｎ−メチルグルカミン塩として水中で０．
５Ｍで使用すべく調製される。この溶液の浸透度は１．
６〜２．００ｓｍｏｌ／　ｋ　ｇ水である。本発明の好
ましい新規ガドリニウム錯体は非イオン性である（すな
わち、塩ではない）。これら非イオン性のガドリニウム
錯体を水中で０．５Ｍで調製すると、この溶液の浸透度
は０．３〜０．６０５ｍ。 １／ｋｇ水である。錯体は、一般に、−膜組織への分布
および排泄（通常、腎経路による）以外は人体との相互
作用に対して不活性でなければならなり）。これら性質
はまたＮＭＲ像形成に重要であるが、加えて、ＮＭＲ像
形成に対する薬剤の有効性は、金属キレートの水プロト
ンの緩和時間に対する作用能力が増加するように化学構
造を変えることによって増大させることができる。 ［０００５］ 放射性薬物像形成においては投与量が比較的少ないため
、調製薬物の物理的性質をヒト血液の性質に一致させる
ことは比較的重要でなくなる。この場合には、生物学的
特異性が一層重要となる。特に、金属としての９９ｍ　
Ｔ　Ｃ１および胆汁酸脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、タ
ンパク質、またはインビボでレセプターに結合すること
が知られている多くの化学物質の１種などの生物学的に
活性な物質で官能化したキレート配位子を用いることが
できる。ＮＭＲ造影媒体はまた、生物学的特異性を利用
することもできる。 ［０００６］ 、　　９０　　１８８　　　１５３ 放射性薬物療法において、金属イオンは、たとんば　Ｙ
、　　　Ｒｅ、　　　Ｓｍなどの当該技術分野で知られ
たものから選択することができる。この目的のためにキ
レート配位子は一般にモノクローナル抗体などの疾患特
異的物質に共有結合している。金属−キレート化剤−抗
体結合体が人体内に注射されると、該結合体は疾患部位
（通常、悪性腫瘍）に濃縮される。この目的に使用する
なめには、キレート配位子は、抗体との間の共有結合の
形成を可能にする反応性の官能基を有していなければな
らない。この反応性官能基の重要な特性としては、以下
の項目が挙げられる。１）キレート化剤の金属イオンに
対する親和性を有意に減することなくキレート化剤に共
有結合していなければならない。２）金属−キレート化
剤−抗体結合体を高収量で簡単に合成できなければなら
ない。そのようにして形成された結合体は、その抗原に
対して最大の親和性を有していなければならない。その
ような親和性が、金属−キレート化剤の共有結合の結果
として減少するのを最、／ＪＸ限にしなければならない
。３）金属−キレート化剤−抗体結合体が分解またはイ
ンビボで代謝されたときに、放射性金属キレート化剤の
迅速な排泄および／または最適の線量検出を申し分なく
可能にするものでなければならない。 ［０００７］ 金属がガドリニウム（ＩＩＩ）のように非放射性であり
常磁性である場合には２官能性のキレートが、単独の分
子とじてか、または脂質、糖、アルコール、胆汁酸、脂
肪酸、レセプター結合リガンド、アミノ酸、ペプチド、
ポリペプチドタンパク質、モノクローナル抗体などの物
質に結合したものとして、磁気共鳴像形成において造影
剤として有用である。金属が９０Ｙのようなイツトリウ
ム（ＩＩＩ）などのように放射性である場合には、放射
性治療に用いるモノクローナルて有用である。 ［０００８］ キレート化剤から２官能性キレートを製造するのに２つ
の一般的方法が知られている。第一の方法は、ポリアミ
ノ酸、ポリカルボン酸キレート化剤の１または２以上の
カルボキシル基を分子内または混合無水物、活性エステ
ル（たとえば、ニトロフェニル、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドなど）などの活性基に変換するか、または当業
者に公知の他の誘導体を用いて活性化することである。 かくして活性化した酸基をタンパク質と反応させる。つ
いで、タンパク質−キレート北側複合体に金属イオンを
加える。 ［０００９］ この方法には２つの問題がある。まず、タンパク質と反
応させるために潜在的ドナー基であるカルボン酸を用い
ることは、キレート化剤の強度を弱め、金属イオンの化
学的不安定性をもたらすことになる。第二の問題は、キ
レート化剤力へ特異的な反応性を示さないカルボキシレ
ートを幾つか有することに起因する。このキレート化剤
を活性化剤と混合すると、２種以上の分子種が生じる。 というのは、活性化される基の数および化学的位置を適
当に制御することができないからである。そのような種
々に活性化されたキレート配位子の混合物をタンパク質
に加えると、種々の不確かなキレート強度を有するタン
パク質−キレート北側複合体が生成される。さらに、キ
レート化剤上のカルボン酸の複数の活性化により分子間
または分子内架橋が生成され、これは免疫特異性を損な
う主要な原因となる。この問題は、活性化剤とキレート
配位子との反応物からすべての生成物を分離することに
より克服することができるカミこの工程は非常に面倒で
あり、全体の合成工程が非常に非効率的になる。 ［００１０］ ２官能性キレート化剤を製造する上の第二の問題は、キ
レート配位子が金属イオンに結合する強度を実質的に弱
めないような位置に、イソチオシアネートなどの独特の
反応性基を結合させたキレート配位子を調製することで
ある。この第二の方法に関しては、マーチン・ダブリュ
ー・プレッチビール（Ｍａｒｔｉｎ、　Ｗ、　Ｂ　ｒｅ
ｃｈｂｉｅｌ）　、オットー−−ｒ−−−カンソー（Ｏ
ｔｔｏ、Ａ、Ｇａｎｓｏｗ）　　　ｏバート・ダフ゛リ
ュー°アツチャー（Ｒｏｂｅｒｔ、　Ｗ、Ａ　ｔｃｈｅ
ｒ）　　ジエフリー・シュロムリｅｆｆｒｅｙＳｃｈｌ
ｏｍ）　　ジョーズ・エステバ：／　（Ｊｏｓｅ　　Ｅ
ｓｔｅｂａｎ）　　ダイアン・イー・シンプソン（Ｄｉ
ａｎｅ　　Ｅ、Ｓｉｍｐｓｏｎ）　　デーピッド・コル
チャー（Ｄａｖｉｄ　　Ｃｏ１ｃｈｅｒ）による「シン
セシス・オブ・１−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）
デリバティブズ・オブ・ＤＴＰＡ・アンド・ＥＤＴＡ０
アンティボディー・ラベリング・アンド・チューマーー
イメジング・スタディーズ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　ｏ
ｆ　　１−　（ｐ　−１ｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏｂ
ｅｎｚｙｌ）　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　　ｏｆ　　Ｄ
ＴＰＡ　　ａｎｄ　　ＥＤＴＡ、ＡｎｔｉｂｏｄｙＬａ
ｂｅｌｌｉｎｇ　　ａｎｄ　　Ｔｕｍｏｒ−ｉｍａｇｉ
ｎｇ　　５ｔｕｄｉｅｓ）　Ｊなる標題の論説（Ｉ　ｎ
ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　１９８６
．２５．２７７２）に概説されている。 ［００１１］

【課題を解決するための手段】

本発明の目的は、新規な金属キレート配位子を提供する
ことにある。 本発明の他の目的は、金属キレート錯体の浸透度が低い
金属キレート配位子を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、金属キレート錯体の急性毒
性が低い金属キレート配位子を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、常磁性の金属原子と錯体を
形成したときに、磁気共鳴像形成における緩和触媒とし
て有効な金属キレート配位子を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、タンパク質または他の生物
学的に活性な分子と共有結合することにより、生成した
金属キレート複合体に生物学的特異性を付与する能力を
有する２官能性の金属−キレート配位子を提供すること
にある。 本発明のさらに他の目的は、熱力学的に安定であり、動
力学的に不活性であり、所望の場合は電気的に中性であ
る２官能性の金属キレート配位子を提供することにある
。 ［００１２］ 本発明の金属キレート配位子は、式：

【化６】 で示される化合物である。式中、ｎはＯまたは１〜５の
整数である。ｎの好ましい値は、Ｏｌｌ、２および３で
ある。Ｒ１は水素原子またはアルキル基である。 ［００１３］ 本明細書において「アルキル基」とは、直鎖まなは分枝
鎖基の両方を意味する。炭素数１〜５の基が好ましく、
メチル基が最も好ましい。 ［００１４］ 本明細書において「（ＣＨ２）ｎ」とは、直鎖中に０〜
１８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ラジカルをい
い、１個または２個以上の低級アルキル置換基を含んで
いてよい。（ＣＨ２）ｎの具体例としては、ＣＨ２−−
ＣＨ−−ＣＨ−−Ｃ−（ＣＨ２）２−Ｃ−−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨＣＨＣＨ −ＣＨ２ＣＨ−−ＣＨ２ＣＨ−−ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ ＣＨ３ ２Ｈ５ Ｈ３ ２Ｈ５ −ＣＨ−ＣＨ− −Ｃ−ＣＨ２− （０Ｈ２）３・ （０Ｈ２）４・ （ＣＨ２）５、 ＣＨＣＨＣＨ ＣＨ３ （ＣＨ）−ＣＨ−−ＣＨ−Ｃ−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ などが挙げられる。 ［００１５］ 本発明の式１で示される化合物およびその塩は、常磁性
の金属原子と錯体を形成し、磁気共鳴像形成のための緩
和増強剤として用いることができる。これらの薬剤は、
晴れ動物宿主（たとえば、ヒト）に注射したときに種々
の濃度で種々の組織に分布していき、磁気共鳴像形成機
からの無線周波数エネルギーの吸収により励起された（
組織中の）プロトンの緩和を触媒する。このような励起
プロトンの緩和速度の促進により、宿主を磁気共鳴像形
成機でスキャニングしたときにコントラストの異なる像
が得られる。磁気共鳴像形成機は、種々の時間（一般に
薬剤投与前および後）における像を記録するために用い
られ、組織中に薬剤が存在することにより得られた像の
違いは診断に用いられる。プロトン磁気共鳴像形成にお
いて、ガドリニウム（ＩＩＩ）　　および八面体マンガ
ン（Ｉ　Ｉ　Ｉ）　、クロム（ＩＩＩ）　　および鉄（
ＩＩＩ）（これらはすべて対称電子配置を有する常磁性
金属原子である）などの常磁性金属原子が、本発明の式
１で示される配位子と錯体を形成する金属として好まし
い。中でも、ガドリニウム（ＩＩＩ）が最も好ましい。 というのは、該金属が最も高い常磁性、低い毒性を有し
、配位結合した水が高い不安定性を有するからである。 ［００１６］ 本発明の式１で示される金属キレート配位子はランタニ
ド（元素番号５８〜７１）と錯体を形成することができ
、磁気共鳴像形成または磁気共鳴インビボ分光分析計に
おいてケミカルシフト剤として用いることができる。 本発明の式１で示される金属キレート配位子の用途とし
ては上記のものが好ましいが、診断技術分野の当業者に
は、本発明の配位子を適当な金属と錯体形成させ、Ｘ線
像形成、放射性核種像形成、および超音波像形成におい
て用いることもできることが理解されるであろう。 ［００１７］ 像形戊様旦拝ゑ里途 本発明の配位子を像形成用に用いるためには、まず適当
な金属と錯体形成させることが必要である。この錯体形
成は、当該技術分野で公知の方法により行うことができ
る。たとえば、金属を酸化物またはハロゲン化物の形態
で水に加え、等モル量の式１で示される配位子で処理す
る。配位子は水溶液または懸濁液として添加することが
できる。ｐＨを中性に維持するなめに、　（必要なら）
希釈した酸または塩基を加えることができる。金属およ
びキレート化剤の種類およびそれらの濃度に応じて、１
００℃もの高温で４時間までの時間加熱することが必要
とされる場合もある。 ［００１８］ 本発明の配位子の薬理学的に許容し得る塩もまた、像形
成剤として有用である。そのような塩は、上記金属錯体
が溶液にあるときに該金属錯体を中性にするために塩基
（たとえば、アルカリ金属水酸化物、メグルミン（ｍｅ
ｇｌｕｍｉｎｓ）またはアルギニンなど）を用いること
により調製することができる。幾つかの金属錯体は前以
て電荷を除いてあり、対イオンとしてカチオンを必要と
しない。そのような中性の錯体は、浸透度の低さにより
生理学的耐性の大きな溶液が得られるため電荷を有する
錯体に比べて静脈内投与用Ｘ線およびＮＭＲ像形成剤と
して好ましい。 ［００１９］ 金属錯体の滅菌水溶液を、０．００３〜１．０モルの濃
度にて哨乳動物（たとえば、ヒトなど）経口、髄腔内、
とりわけ静脈内投与することができる。たとえば、磁気
共鳴像形成を用いてイヌの脳内病巣を視覚化するため、
式１で示される配位子のガドリニウム錯体を、動物体重
１ｋｇ当たり錯体０．０５〜０．５ミリモルの投与量、
好ましくは０．１〜０．２５ミリモル／ｋｇの投与量に
て静脈内投与することができる。腎臓の視覚化のために
は、０．０５〜０．２５ミリモル／ｋｇの投与量が好ま
しい。心臓の視覚化のためには、０．２５〜１．０ミリ
モル／ｋｇの投与量が好ましい。調製物のｐＨは、約６
．０〜８．０、好ましくは約６．５〜７゜５の範囲であ
る。生理学的に許容し得る緩衝液（たとえば、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタンなど）および他の生理
学的に許容し得る添加物（たとえばパラベンなどの安定
化剤など）を加えることもできる。 ［００２０１ 本発明の式１で示される化合物は、ＮａＯＨまたは水の
存在下、式；

【化７］ で示される化合物を式： 【８】 で示される化合物と反応させることにより調製すること
ができる。得られた配位子をＧｄ２Ｏ３などの金属酸化
物と水中で反応させて対応するガドリニウムを生成する
。 ［００２１］

【実施例】

つぎに、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限れるものではない。 実施例よ １．４．７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２
’−ヒドロキシ−３′−メトキシプロピル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカナトガドリニウム：
ａ）１，４．７−トリス（カルボキシメチル）−１０−
（２’−ヒドロキシ−３′メトキシプロピル）　−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン：Ｈ２０（３
０ｒｎ　ｌ　）を入れた５０ｍ１容丸底フラスコにＮａ
ＯＨ（２，４ｇ、０．０６０モル）を加えた。この溶液
を氷浴中で冷却し、１，４．７−トリス（カルボキシメ
チル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
（５，１９ｇ、　ｏ。 ０１４４モル、Ｈ２０を補正）を加えた。この溶液のｐ
Ｈは１１．７であった。この冷溶液（約１０℃）にグリ
シジルメチルエーテル（２，６４ｇ、０．０３０モル）
を加えた。この反応混合物を密閉容器中、室温にて４８
時間撹拌した。４８時間後の反応混合物をＨＰＬＣ分析
にかけたところ、完全に変換されていることが示された
。ついで、この反応溶液をＨ２０で０．２５　Ｌに希釈
し、バイオ−ラドＡＧｌ−Ｘ８強アニオン交換樹脂（ギ
酸形）の５Ｘ４５ｃｍカラムに適用した。カラムの流速
は、約１０〜１５ｍ１／分であった。溶出液を導電率検
出器を用いてモニターした。導電率検出器により塩がも
はや溶出されていない（約１０Ｌ）ことが示された後、
カラムを０．５Ｍ−ＨＣ０３Ｈ（２Ｌ）で濯いだ。溶出
液を集め、回転蒸発器上で濃縮した。得られた固体をメ
タノール（２００ｍｌ）中に溶解し、回転蒸発器上で濃
縮した。ついで、この固体をＨ２０（０，５Ｌ）中に溶
解しＰＶＰ樹脂のＩＬカラムに適用した。カラムの流速
は、約１０〜１５ｍ１／分であった。このカラムをＨ２
０で溶出し、溶出液を導電率検出器によりモニターした
。溶出液の最初の２Ｌを回収した。この溶液を回転蒸発
器上で濃縮した。ついで、この固体をメタノール（２０
０ｍｌ）中に溶解し、回転蒸発器上で濃縮した。ついで
、この固体を６０℃にて真空オーブン中で１４時間乾燥
して１，４．７−トリス（カルボキシメチル）　−１０
−（２’−ヒドロキシ−３′−メトキシプロピル）　−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（６，１
ｇ、８８．３％、９゜２５％Ｈ２０を含む）を得た。 元素分析値（Ｃ１８Ｈ３４Ｎ４０１８・２．４６Ｈ２０
として）：計算値（％）　　：　Ｃ４５，１５、Ｈ８，
１９、Ｎ１１．７０実測値（％）：Ｃ４５，０３、Ｈ８
，０１、Ｎ１１．５５Ｈ２０（ＫＦで溶解して９．２５
） ［００２２］ ｂ）１，４．７−１リス（カルボキシメチル）−１０−
（２’−ヒドロキシ−３′メトキシプロピル）　−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカナトガドリニウ
ム： ボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシ−３′−メ
トキシプロピル）−１，４゜正）およびＧｄ２０３（１
，９９ｇ、０．００５５モル）を溶解した。この反応混
合物を９０℃にて２０時間撹拌した。２０時間後、この
溶液を０．２ミクロンフィルターで濾過し、溶液を回転
蒸発器上で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣ分析の流
速は、

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＿１は水素原子またはアルキル基、ｎは０ま
   たは１〜５の整数である）で示される化合物。
2. 【請求項２】式１においてｎが０、１、２または３であ
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】１，４，７−トリス（カルボキシメチル）
   −１０−（２′−ヒドロキシ−３′−メトキシプロピル
   ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンであ
   る請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】金属原子と式： 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＿１は水素原子またはアルキル基、ｎは０ま
   たは１〜５の整数である）で示される金属キレート配位
   子との錯体または錯体の塩。
5. 【請求項５】金属原子がガドリニウム（ＩＩＩ）である
   請求項４に記載の錯体。
6. 【請求項６】１，４，７−トリス（カルボキシメチル）
   −１０−（２′−ヒドロキシ−３′−メトキシプロピル
   ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカナ−ト
   ガドリニウムである請求項４に記載の錯体。
7. 【請求項７】強塩基および水の存在下、式：【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で示される化合物を式： 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で示される化合物と反応させることを特徴とする、式：
   【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、ｎは０または１〜５の整数、Ｒ＿１は水素原子
   またはアルキル基である）で示される化合物の製造方法
   。
8. 【請求項８】生成した配位子を水中で金属酸化物と反応
   させて対応する金属錯体を生成させる、請求項７に記載
   の方法。
9. 【請求項９】金属酸化物がＧｄ＿２Ｏ＿３である請求項
   ８に記載の方法。