JPH04120072A

JPH04120072A - アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH04120072A
Application number: JP23910190A
Authority: JP
Inventors: Naganori Shidara; 永紀設楽; Kiyoaki Katano; 片野　清昭; Hiroko Ogino; 荻野　裕子; Jun Nagura; 名倉　純; Naomi Osada; 直美長田; Fukio Konno; 紺野　不器夫; Tomoya Machinami; 町並　智也; Takashi Tsuruoka; 鶴岡　崇士
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1990-09-11
Filing date: 1990-09-11
Publication date: 1992-04-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はアンジオテンシン■に対する拮抗作用を有する
ピリミジン誘導体に関するものであり、更にはそれらの
少なくとも一種を有効成分として含有する、高血圧の治
療や予防に有効な血圧降下剤に関するものである。

（従来の技術）アンジオテンシン■はアンジオテンシン変換酵素により
アンジオテンシンＩより誘導されるホルモンであるか、
ラットや犬やヒトのような哺乳動物においては強力な昇
圧物質であり、高血圧の原因物質の一つとされている。

従ってアンジオテンシン変換酵素の阻害剤や、アンジオ
テンシン■の受容体における拮抗剤は高血圧や営血性の
心不全の治療薬としての効果が期待できる。前者の例と
してはカプトグリルやエナラプリルが既に臨床で使用さ
れている。後者の作用を持つ血圧降下剤は未だ臨床では
使用されていないが、サーキュレーション・リサーチ誌
２９巻６７３ページ（１９７１年）、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリ３２巻、４６６　、８９８
　、１３６６ページ（１９８９年）にはアンジオテンシ
ン■の構造に類似のペプチド性のアンジオテンシン受容
体拮抗剤の報告がある。また、特開昭６２−２４０６８
３にはイミダゾピリジン誘導体が、特公昭６３−６４４
２８及び特開昭６３−２３８６８には置換イミダゾール
誘導体が、特開平１−２８７０７１には置換ピロール、
ピラゾール、トリアゾール誘導体が非ペプチド性アンジ
オテンシン■受容体拮抗剤として開示されている。

（本発明が解決しようとする課題）本発明はペプチド性の受容体拮抗剤にみられるアゴニス
ト作用が無く、前述した非ペプチド性のアンジオテンシ
ン■拮抗活性を向上しさらには人体に安全な血圧降下剤
を供給することを目的としｔ二。

（課題を解決するための手段）本発明者等は前記の問題点を解決すべく研究を重ねた結
果、ある種のピリミジン誘導体が強いアンジオテンシン
■拮抗作用を有し、動物モデルでの血圧降下作用を示す
ことを発見して本発明を完成させた。

〔化合物の定義〕

本発明は次の一般式（Ｉ）［式中Ａは基　　Ｎ／’−ニー（基中、Ｒ１、Ｒ２、）
、、／Ｒ３は同一でも異なっていてもよく水素原子、ハロゲン
原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、またはフェニル
基を表わし、Ｘは一〇−Ｎ−又は−３（０）ｎ−（基中
ｎは０〜２の整数は＝○、＝ＮＨ又は＝Ｓ（０）ｎ　（
基中ｎは０〜２の整数を表わす）を表わし、Ｂは基−Ｃ
ＯＯＲ４（基中Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、基−ＣＨ９０ＣＯＣ（ＣＨ３）３を表わす）Ｎニー−Ｎるピリミジン誘導体及び薬理学的に許容されるそれらの
塩に関するものであり、またそれらの少なくとも一種の
化合物を有効成分として含有する高血圧の治療や予防に
有効な血圧降下剤に関するものである。

般式［ＩＩ　で表わされる化合物のＡ部分のＲＩ　Ｒ２
、Ｒ３の置換基としては１、例えば水素原子、フン素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素！子などのハロゲン原
子およびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ）
Ｉｚ、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素
数１〜６の低級アルキル基、トリフルオロメチノ呟２−
フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２．２−　ト
リフルオロエチルなどのハロゲン原子が置換した炭素数
１〜６の低級アルキル基又はフェニル基などが挙げられ
る。さらにＢ部位のＲ４の置換基としては、例えば水素
原子およびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルなとの炭素数１〜４の低級アルキル基、又は
基−ＣＨ０ＣＯＣ（ＣＨ３）３などが挙げられるが、い
ずれの場合にもこれらに限定されるものではない。また
、本発明の化合物には硫黄原子に由来する立体異性体、
およびテトラソール環に出来する互変異性体の存在が可
能であるか、それらいずれの異性体も包含される。

本発明の化合物の薬理学的に許容される塩としては、医
学上許容される非毒性塩が挙げられる。

例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネノウム塩、アンモニウム塩などの無機塩およびトリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩なと
の有機アミン塩ならびにリジン、アルギニンなとの塩基
性アミノ酸塩が挙げられる。

〔化合物の合成〕

本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩は種々の方
法で製造することができるが、ＡまたはＢの方法により
合成される。

Ａ法ニ一般式（ｎ）ＩＲ２＼　　／主に次のＲ′３（式中、ＲＲ、Ｒ３は前記と同じ意味を表わし、ＸはＯ
，ＮＨまたはＳを表わす）で表わされる化合物と式［Ｉ
Ｉ［］Ｌ式中、Ｙはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を
示し、Ｂ’　は−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は前記と（Ｐはテト
ラゾールの保護基又は水素原子を表わす）］で表わされ
るヒフェニル誘導体を反応に関与しない溶媒、例えば、
Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキシドなどの有
機溶媒中あるいはこれらの溶媒と水との混合溶媒中、塩
基存在下、−３０〜１５０°Ｃ１好適には１０〜１００
°Ｃの反応温度で３０分〜２４時間反応させ、更に必要
に応じて保護基を脱離させることにより前記一般式［Ｉ
Ｉ　　（ｎ−０）で表わされる化合物を得ることができ
る。反応は通常１〜６時間で完結する。

上記の化合物［］ＩＩ］のＹの置換基としては、例えば
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、
メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基
、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基なとのアルキ
ルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ７基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホ
ニルオキＶ基などが挙げられる。また、上記縮合反応に
用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどの水素化金属、トリエチルアミン、
ピリジンなどの有機アミンなとか挙げられる。又、Ｂ′
中のテトラゾールの保護基としてはトリチル基等が挙げ
られる。

Ｂ法ニ一般式（ｒＶ）ＩＲ２（式中、ＲＩ　　Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を表わし
、Ｚはハロゲン原子あるいはニトロ基を表わす）で表わ
される化合物と式（Ｖ）Ｂ′ （式中、Ｂ′は前記と同じ意味を表わし、Ｘは０、ＮＨ
またはＳを表わす）で表わされるビフェニル誘導体のそ
のものあるいはその反応性の塩を前記Ａ法と同様の反応
条件で反応させることにより、同じく一般式（Ｉ）（ｎ
＝ｏ）で表わされる化合物を得ることができる。上記化
合物（Ｖ）の反応性の塩としては、例えばナトリウム、
カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩が挙げられる
。

一般式（１）（ｎ−１）で表わされるスルホン化合物お
よび一般式（Ｉ）（ｎ＝２）で表わされるスルホン化合
物は、上記反応で得られた一般式（１）（ｎ＝ｏ）の化
合物またはその塩を酸化することにより得ることができ
る。

この酸化反応は、例えばベンゼン、クロロホルム、メチ
レンクロライド、メタノール、エタノール、酢酸、ギ酸
、水あるいはこれらの混合溶媒中、ｎ＝１の場合には１
〜２当量、好ましくは１〜１．２当量の酸化剤を用いて
、またｎ＝２の場合には２〜３当量、好ましくは２〜２
．５当量の酸化剤を用いて、−４０°Ｃ〜６０°Ｃ１好
ましくは一２０°Ｃ〜室温で、５分〜６時間で終了する
。この際使用される酸化剤としては、例えば過酢酸、過
酸化水素、トリフルオロ過酢酸、メタクロロ過安息香酸
、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ−プロモサクＶンイミ
ド、ｔｅｒｔ−プチルヒドロパーオキンド、二酸化マン
カンなどが挙げられる。

前記一般式［１］および［ＩＶ］で示されるピリミジン
あるいはピリミドン誘導体は公知の方法、例えは、薬学
雑誌８７巻９５５頁（１９６７年）、ベリヒナ３５巻１
５７５頁（１，９０２）に記載の製造法に準じて合成す
る二とかできる。まｔ；、前記一般式［Ｉ［［］および
［Ｖ］で示されるビフェニル誘導体は公知の方法（ＷＯ
−８９１０６２３３号公報参照）に準じて合成される。

（発明の効果）本発明に係る一般式［Ｎの新規化合物は、以下に述べる
薬理試験および毒性試験からも明らかなように強いアン
ジオテンンン■拮抗作用を有し、高血圧の治療及び予防
に用いる血圧降下剤として有用である。

実験例次に本発明の化合物について試験例、製剤例および実施
例を挙げて詳しく説明する。これらの例は単なる実例で
あって本発明を限定するものではなく、本発明の範囲を
逸脱しない範囲で種々の変形および修正が可能であるこ
とは言うまでもない。なお、以下の実施例中のＮＭＲデ
ータは４００ＭＨｚＮ、ＭＲによる測定データを用い、
ＴＭＳを基準としたδ値（ｐｐｍ）を示しｔユ。

Ａ、薬理試験（１）摘出血管平滑筋におけるアンジオテンシン■収縮
抑制作用体重２．５〜３．０ｋｇの雄性家兎より常法に従い胸部
大動脈ラセン標本を作成し、この標本を通気し３７０Ｃ
に保温した栄養液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。

あらかじめ標本にアンジオテンシン■３×１０９Ｍを数
回適用して、安定いこアンジオテンシン■の収縮反応を
得、その最大値を記録した。

次に、ｌｏ−５Ｍあるいは１０−６Ｍの被験化合物を５
分間投与した後アンジオテンシン■３×１０−９Ｍを適
用した場合の収縮反応を測定し、被験化合物投与前と投
与後のアンジオテンシン■収縮反応を比較して収縮抑制
率を算出した。その結果を第１表に示す。

第 ■ 表（２）単回投与による毒性試験ｄｄＹ系マウス雄性５週令（平均体重約２０ｇ）に対し
て、例えば上記家兎摘出大動脈アンジオテンシン■収縮
抑制作用の実験に用いた実施例４の化合物をマウスに強
制経口投与した。その結果、Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏ　＞　１０
００ｍｇ／　ｋｇで、しかも１０００ｍｇ／　ｋｇで何
等特別の症状を示さず低毒性であった。

Ｂ、製剤例一般式［Ｉ］で示される化合物ならびにその薬理学的に
許容される塩を主成分として含有する血圧降下剤は、主
として経口または非経口投与（例えば、筋注、静注、皮
下投与、直腸投与、経皮投与なと）、好ましくは経口投
与することができ、薬剤としては経口または非経口投与
に適した種々の剤型で使用される。例えば、その用途に
応じて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒
剤、トローチ錠などの経口剤、注射剤、直腸投与剤、油
脂性坐剤、水溶性坐剤などのいずれかの製剤形態に調製
することかできる。これらの各種製剤は、通常用いられ
ている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表
面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助
剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用
いて常法により製造することかできる。使用可能な無毒
性の上記添加物としては、例えは、乳糖、果糖、ブドウ
糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグ不ソウム、合成ケイ酸
マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそ
の塩、アラヒアゴム、ポリエチレングリコール、シロッ
プ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレング
リコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソータ、
リン酸ナトリウムなとか挙げられる。

薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応
じて異なるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好まし
くは５〜５０重量％濃度である。製剤法の具体例は後記
の製剤例に示した通りである。

本発明の化合物を用いた血圧降下剤の投与量は、用法、
患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決定
されるが、通常成人１日当り約０．１＝１００ｍｇ、好
ましくは０．５−５０ｍｇ程度とするのがよく、これを
１日１回または数回に分けて投与することができる。

製剤例１　毅亙実施例７の化合物　　　　　２．５ｇ乳糖　　　　　１２ｇ６％ＨＰＣ乳糖　　　　　　　８ｇ馬鈴薯デンプン　　　　　　　２ｇステアリン酸マグネシウム　０．５ｇ以上の全量をよく混和して打錠し、錠剤１０００個を製
造する。

製剤例２　カプセル剤実施例７の化合物乳　　糖馬鈴薯デンプンステアリン酸マグ不ノウム２．５ｇ８ｇｇ０．５ｇ以上の全量をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセ
ル剤１０００カプセルを製造する。

製剤例３　注射剤実施例８の化合物ブドウ糖注射用蒸留水０．５ｇｇ適量実施例８の化合物とブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、
全量をｉｏｏｏｍ（２とし、これをグラスフィルターで
濾過したのち、１ｍ（２ずつアンプルに分注し、１００
０本のアンプル製剤とする。

Ｃ：合成例実施例１３ＣＨ３Ｃ′ Ｔｒ−Ｎ”’ゝくＮ＼　　　　、ＩＮ：Ｎ水素化ナトリウム２７ｍｇを乾燥したＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）５ｍＱに懸濁し、２
，６−シメチルー（３Ｈ）−４−ピリミドン１２４ｍｇ
及びＤＭＦ５ｍＣを氷冷下加え２０分間撹拌する。次い
でこの反応液に４′−ブロモメチル２−０リフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ヒフェニル６１３ｍｇを
乾燥したＤ　Ｍ　Ｆ　Ｉ　Ｏｍ（２に溶解して加え、室
温でさらに３時間撹拌する。ＤＭＦ留去後、水２０ｍ０
．を加え、酢酸エチル３０ｍＱで３回抽出する。酢酸エ
チル抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順に洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。

減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより２成分を得る
。その内、クロロホルム溶出部より標記化合物１８６ｍ
ｇを得る。

１Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣＱ３）δ　２．４０（３Ｈ，ｓ
）、　２．６１（３Ｈ，ｓ）。

５．３１（２Ｈ，ｓ）、　６．３６（ＬＨ，ｓ）。

６．９０（６Ｈ，ｍ）。

７．１２−７．５３（１６Ｈ，ｍ）。

７．９５（ＩＨ，ａａ）。

ＦＤＭＳ（ＩＩＩ／Ｚ）　：　６０１（ｌＪ＋　１）＋
実施例２イル〕メチル］ピリミジンー６−オン °町　　　　　　　　　　ノ′ ７文・Ｔｒ−Ｎ　　　　＼ＮＮ：Ｎ実施例１の反応物のンリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーによる精製においてクロロホルム：メタノール−５０
：ｌ溶出部より標記化合物２７９ｍｇを得る。

’Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣ１２３）δ　２．２７（３Ｈ，
ｓ）、　２．２８（３Ｈ，ｓ）。

５．１５（２Ｈ，ｓ）、　６．３０（ＩＨ，ｓ）。

６．９０（６Ｈ，ｍ）、　６．９６（２Ｈ，ｄ）。

７、１０（２Ｈ，ｄ）　。

７．２３−７．３６（ＩＯＨ，ｍ）。

７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ）。

７．９５（ＬＨ，ｄｄ）。

ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）　：　６０１（Ｍ＋１）”実施例３２．４−ジメチル−６−（２’−（Ｌ　Ｈ−テトラゾル
ー５イル）ピフェニル−４−イル〕メトキンピリ　　ミ　　
・ジ　ン３ＣＮ：Ｎ実施例１の化合物１８０ｍｇをメタノール５ｍ（２に溶
解し５　ＮＨＣＱ　Ｏ，１ｍ１２を加え室温にて３時間
撹拌する。メタノール留去後クロロホルムｌｏｏ＋ｎＱ
ヲ加え、飽和炭酸水素ナトＩＪウム水溶液及び飽和食塩
水で順に洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。

減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製しクロロホルム：メタノール
−９：１溶出部より標記化合物５８ｍｇを得る。

ＩＨ−川（ＣＤＣＱ３）δ　２．１５（３Ｈ，ｓ）、　
２．３３（３Ｈ，ｓ）。

５．４０（２Ｈ，ｓ）、６．４１（ＬＨ，ｓ）。

７．０６（２Ｈ，ｄ）、７．２３（２Ｈ，ｄ）。

７．４４（ＩＨ，ｄａ）、７．５３（ＩＨ，ｄｔ）。

７．６１（ＩＨ，ｄｔ）、７．９５（ＩＨ，ｄｄ）。

ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）　＋　３５９（Ｍ＋　１）”実施例
４ＨＮ′’＼、Ｎ：Ｎ前記実施例３と同様に実施例２の化合物２５０ｍｇを同
様に処理し標記化合物８５ｍｇを得る。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ　２．１７（３Ｈ，ｓ）
、　２．４１（３Ｈ，ｓ）。

５．２０（２Ｈ，ｓ）、　６．１３（ＬＨ，ｓ）。

７．０７（２Ｈ，ａ）、　７．１３（２Ｈ，ａ）。

７．４３（ＩＨ，ａｄ）、　７．５３（ＩＨ，ｄｔ）。

７．６１（ＬＨ，ｄｔ）、　７．９３（ＩＨ，ｄｄ）。

ＦＤＭＳ（ｍｚ）　：　３５９（Ｍ　＋　１）　＋実施例５３ＣＮ　　　　　　−０ＣＲ二＝Ｎ　　　　　　　　　　・□　　　　　□Ｎ−二二
二Ｎ前記実施例１と同様に、水素化ナトリウム４１ｍｇ、２
−エチル−６−メチル−（３Ｈ）−４−ピリミドン２１
２ｍｇ及び４′−ブロモメチル−２−（トリフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ヒフェニル９４１ｍｇか
ら２成分を得る。その内ｎ−ヘキサン：酢酸エチルー９
＝１溶出部より標記化合物３９５ｍｇを得る。

１Ｈ−Ｎ）ＪＲ（ＣＤＣ（１３）δ１．３５（３Ｈ，ｔ
）、　２．４０（３Ｈ，ｓ）。

２．８６（２Ｈ，ｑ）、　５．３２（２＋（、ｓ）。

６．３６（ＬＨ，ｓ）、　６．９０（６Ｈ，ｍ）。

７．１１〜７．５２（１６Ｈ，ｍ）。

７．９４（ＩＨ，ｄｄ）。

ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）　：　６１５（Ｍ＋　１）＋実施例
６４−イル〕メチル］ピリミジン−６−オン／゛綬＼　　１、Ｎ二＝：Ｎ実施例５の反応物のシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製においてｎ−ヘキサン：酢酸エチル−４：
Ｉ溶出部より標記化合物２７５ｍｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ）８１．１３（３Ｈ，ｔ）、　
２．２８（３Ｈ，ｓ）。

２．５１（２Ｈ，ｑ）、　５．１８（２Ｈ，ｓ）。

６．２９（ＩＨ，ｓ）。

６．８８−６．９６（８１（、ｍ）。

７．０９（２Ｈ，ｄ）。

７．２２−７．３６（ＩＯＨ，ｍ）。

７．４２〜７．５２（２Ｈ，ｍ）。

７．９３（ＪＬｄｄ）。

ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）　：　６１５ＣＭ＋　１）＋実施例
７３Ｃ７／＼１、−８−＼〉、＼　　　ｌ′ Ｎ＝＝＝Ｎ前記実施例３と同様に実施例５の化合物３６０ｍｇをア
セトンｌｏｍＩ２に溶解した後、同様に処理し標記化合
物１８７ｍｇを得る。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）　：　３７２（Ｍ　＋）実施例８１．２６（３Ｈ，ｔ）。

２．７１（２Ｈ，ｑ）。

６．４３（ＬＨ，ｓ）。

７．４０（２Ｈ，ｄ）。

７．５６（ＬＨ，ｄｔ）。

８．１４（ＩＨ，ａａ）。

２．２９（３Ｈ，ｓ）。

５．４７（２Ｈ，ｓ）。

７．１７（２Ｈ，ａ）。

７．４３（ＩＨ，ｄｄ）。

７．６１（ＩＨ，ｄｔ）。

３ＨＣ−１″Ｎ　ＣＨ”””〉−□、、、□　　’７Ｎ
二′　　−・　− りｍ＝ゝ（・ＨＮ”　　　　’＼ＮＮ：Ｎ実施例６の化合物２７０ｍｇをアセトンｌｏｍ１２に溶
解し５ＮＨＣρＯ，１ｍＱを加え室温Ｉ：で３時間撹拌
する。

アセトンを留去後、反応液を５ＮＮａＯＨでｐＨを１３
に調整し水２ｍＱを加えてジエチルエーテル１０ｍ（２
で２回洗浄する。次いでｌ　Ｎ　ＨＣＱでｐＨを４〜５
に調整し、析出する結晶を濾取し、水及びジエチルエー
テルで洗浄後乾燥することにより標記化合物１３５Ｂを
得る・ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ：　ＤＭＳＯ−ｄ６＝　１０　
：　ｌ　）δ１．２２（３Ｈ，ｔ）、　２．２９（３Ｈ
，ｓ）。

ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）　：　３７２（Ｍ　”）実施例９２．６７（２Ｈ，ｑ）、　　５．２８（２Ｈ，ｓ）。

６．２５（ＩＨ，ｓ）、　　７．０８（２Ｈ，ｄ）。

７．１４（２Ｈ，ａ）、　　７．４４（ＩＨ，ａａ）。

７．４９（ＬＨ，ｄｔ）、７．５８（ＬＨ，ｄｔ）。

７．７７（ＬＨ，ｄｄ）。

ニル−４イル〕メトキシピリミジン３Ｃ／ゝ−ＯＣＨ− 二＝＝ＮＴｒ−Ｎ”ＮＮ：二二二Ｎ前記実施例１と同様に、水素化ナトリウム５３ｍｇ、２
−ｎ−ブチル−６−メチル−（３Ｈ）−４−ピリミドン
３３２ｍｇ及び４′−ブロモメチル−２−（トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ヒフェニル１．２３
ｇから２成分を得る。その内ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝９＝１溶出部より標記化合物７２３ｍｇ　ｔ−得る。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）　δ ０．９６（３Ｈ，ｔ）。

１．３７−１．４８（２Ｈ，ｍ）。

１．７６−１．８５（２Ｈ，ｍ）。

２．３９（３Ｈ，ｓ）、　２．８３（２Ｈ，ｔ）。

５．３１（２Ｈ，ｓ）、　６．３５（ＩＨ，ｓ）。

６．９０（６Ｈ，ｍ）。

７．１１〜７−５２（１６Ｈ、ｍ）　。

７．９４（ＬＨ，ａａ）。

ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）　：　６４３（Ｍ＋１）”実施例１
０ニルイル〕メ千ル１ピリミジン６−オンＮ＝二二 □／Ｔｒ−Ｎ　　　ゞくＮ＼　　　　　　／Ｎ：Ｎ実施例９の反応物の／す力ゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製においてｎ−ヘキサン：酢酸エチル−３＝
１溶出部より標記化合物５２７ｍｇを得る。

ｌＨ−ＮＭＲ（ｃＤｃＱ３）δ　０．８５（３Ｈ，ｔ）
。

１．２３〜１．３３（２Ｈ，ｍ）。

１．５５〜１．６５（２Ｈ，ｍ）。

２．２８（３Ｈ，ｓ）、　２．５４（２Ｈ，ｔ）。

５．１９（２Ｈ，ｓ）、６．２８（ＬＨ，ｓ）。

６．９０〜６．９６（８Ｈ，ｍ）。

７．１０（２Ｈ，ａ）７．２３−７．３６（ＩＯＨ，ｍ）。

７．４２−７．５１（２Ｈ，ｍ）７．９２（ＬＨ，ｄｄ）。

ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）　：　６４３（Ｍ＋　１）＋実施例
１１３Ｃ・〉・、ＨＮ　　　　’＼ＮＮ：Ｎ前記実施例７と同様に実施例９の化合物７１０ｍｇを同
様に処理し標記化合物２９０ｍｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ：　ＤＭＳＯ−ｄ６＝　１０　
：　ｌ　）δ０．９６（３Ｈ，ｔ）。

１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ）１．８０−１．９０（２［（、ｍ）２．８２（３Ｈ，ｓ）、　　３．２７（２Ｈ，ｔ）。

５．５５（２Ｈ，ｓ）、６．７１（ｌＨ，ｓ）。

７．１４（２Ｈ，ｄ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）７．４４
（ＩＨ，ｄｄ）、　　７．５２（ＩＨ，ｄ［）。

７．５９（ＬＨ，ｄｔ）、　　７．７８（ＬＨ，ｄｄ）
。

ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）　：　４００（Ｍ”　）実施例１２〈〆、／Ｎ：Ｎ前記実施例７と同様に実施例ＩＯの化合物５１０ｍｇを
同様に処理し標記化合物１７５ｍｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３）δ０．８８（３Ｈ，ｔ）
。

１．３０〜１．４１（２Ｈ，ｍ）。

１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ）。

２．２１（３Ｈ，ｓ）、　２．６３（２Ｈ，ｔ）。

５．２１（２Ｈ，ｓ）、　６．１０（ＬＨ，ｓ）。

７．０６（２Ｈ，ｄ）、　７．１４（２Ｈ，ｄ）。

７．４３（ＩＨ，ｄｄ）、　７．５３（ＬＨｌｄｔ）７
．６０（ＩＨ，ｄｔ）、　７．９６（ｌＨ，ｄｄ）。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中Ａは基▲数式、化学式、表等があります▼｛基中
、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一でも異なっていてもよ
く水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基又
はフェニル基を表わし、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ
（Ｏ）ｎ−（基中ｎは０〜２の整数を表す）を表わす｝
、又は基▲数式、化学式、表等があります▼ ｛基中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記の意味を表わし
、Ｘは＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｓ（Ｏ）ｎ（基中ｎは０〜２
の整数を表わす）｝を表わし、Ｂは基−ＣＯＯＲ＾４｛
基中Ｒ＾４は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基
、基−ＣＨ＿２ＯＣＯＣ（ＣＨ＿３）＿３を表わす｝又
は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わす。］で
表わされるピリミジン誘導体及び薬理学的に許容される
それらの塩。２、２，４−ジメチル−６−［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリ
ミジン及びその薬理学的に許容される塩。３、２−エチル−４−メチル−６−［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキ
シピリミジン及びその薬理学的に許容される塩。４、４−メチル−２−ｎ−プロピル−６−［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシピリミジン及びその薬理学的に許容される塩。５、２−ｎ−ブチル−４−メチル−６−［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシピリミジン及びその薬理学的に許容される塩。６、２，４−ジメチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ピ
リミジン−６−オン及びその薬理学的に許容される塩。７、２−エチル−４−メチル−１−［（２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ピリミジン−６−オン及びその薬理学的に許容され
る塩。８、４−メチル−２−ｎ−プロピル−１−［（２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メチル］ピリミジン−６−オン及びその薬理学的に許
容される塩。９、２−ｎ−ブチル−４−メチル−１−［（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル］ピリミジン−６−オン及びその薬理学的に許容
される塩。１０、請求項１記載の一般式（ I ）で示されるピリミ
ジン誘導体及び薬理学的に許容されるそれらの塩を有効
成分とする血圧降下剤。１１、請求項２〜９に記載の化合物から選ばれたピリミ
ジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩を有効成分
とする血圧降下剤。