JPH04120097A - 肝細胞増殖因子 - Google Patents
肝細胞増殖因子Info
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- JPH04120097A JPH04120097A JP2238040A JP23804090A JPH04120097A JP H04120097 A JPH04120097 A JP H04120097A JP 2238040 A JP2238040 A JP 2238040A JP 23804090 A JP23804090 A JP 23804090A JP H04120097 A JPH04120097 A JP H04120097A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規な肝細胞増殖因子に関する。
従来より、肝細胞の生体外培養において上皮細胞成長因
子（Ｅｌｌｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏ
ｒ：Ｅ Ｇ Ｆ Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ、 Ｇ、 ｅｔ
ａｔ、 、 Ａｎｎ、 Ｒｅｖ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、
、 ４８．１９３（１９７９）） 、インスリン等が用
いられ、これらが肝細胞の増殖を促進することか知られ
ている。また哺乳動物血液中に肝細胞増殖促進因子（Ｈ
ＧＦ：Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔ
ｏｒ）か出現することか示唆され、該因子の単離・精製
に成功した例も報告されている（ Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍ、 、 Ｉ ６
３．９６７（１８８９）；Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａ
ｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、 ８７，３２０（１９９０
）。
子（Ｅｌｌｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏ
ｒ：Ｅ Ｇ Ｆ Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ、 Ｇ、 ｅｔ
ａｔ、 、 Ａｎｎ、 Ｒｅｖ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、
、 ４８．１９３（１９７９）） 、インスリン等が用
いられ、これらが肝細胞の増殖を促進することか知られ
ている。また哺乳動物血液中に肝細胞増殖促進因子（Ｈ
ＧＦ：Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔ
ｏｒ）か出現することか示唆され、該因子の単離・精製
に成功した例も報告されている（ Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍ、 、 Ｉ ６
３．９６７（１８８９）；Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａ
ｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、 ８７，３２０（１９９０
）。
ところで、最近、牌臓に肝細胞を注入すると、肝細胞は
、牌臓内て増殖することか報告された（水戸延部、医学
の歩み、 １２５（４）、５７３．（１９８３））。
、牌臓内て増殖することか報告された（水戸延部、医学
の歩み、 １２５（４）、５７３．（１９８３））。
本発明者らは肝細胞の増殖因子を探索する研究の過程で
、上記肝細胞の牌臓移植に関する報告に注目し、牌臓内
に肝細胞増殖因子を探索し、ヘパリンに吸着しない分子
置駒４０，０００と約１５ｏ、ｏｏｏ又はそれ以上の肝
細胞増殖因子（ＳＤＧＦ）を得ることに成功した（特開
平２−１３４３２３号）。
、上記肝細胞の牌臓移植に関する報告に注目し、牌臓内
に肝細胞増殖因子を探索し、ヘパリンに吸着しない分子
置駒４０，０００と約１５ｏ、ｏｏｏ又はそれ以上の肝
細胞増殖因子（ＳＤＧＦ）を得ることに成功した（特開
平２−１３４３２３号）。
今回、我々か哺乳動物牌臓より見出した物質は物理化学
的性質、特にヘパリンセファロースに吸着する点て、５
ＤＧＦとは異なる。
的性質、特にヘパリンセファロースに吸着する点て、５
ＤＧＦとは異なる。
また、ＨＧＦとは物理化学的性質、特に分子量の点で異
なる他、生理活性の面からも、明らかに異なる物質であ
る。
なる他、生理活性の面からも、明らかに異なる物質であ
る。
ＦＧＦは線維芽細胞、内皮細胞など広範な種類の細胞に
対して増殖因子として働くか、肝細胞に対しては増殖作
用は認められないとの報告、認められるとする報告の両
者かある。抗ＦＧＦ抗体に対する反応性か違う点などか
ら、本発明の肝細胞増殖因子とＦＧＦは異なる物質であ
る。
対して増殖因子として働くか、肝細胞に対しては増殖作
用は認められないとの報告、認められるとする報告の両
者かある。抗ＦＧＦ抗体に対する反応性か違う点などか
ら、本発明の肝細胞増殖因子とＦＧＦは異なる物質であ
る。
肝臓は、生体内で必要とする蛋白の合成、各種栄養分の
代謝・貯蔵・分解・供給を行う他、不要物質の解毒・排
泄等、生体内の代謝の中心的役割を担っている高度に分
化した器官である。この肝臓の中ても肝細胞（肝実質細
胞）かこれらの機能を主に持っている。
代謝・貯蔵・分解・供給を行う他、不要物質の解毒・排
泄等、生体内の代謝の中心的役割を担っている高度に分
化した器官である。この肝臓の中ても肝細胞（肝実質細
胞）かこれらの機能を主に持っている。
肝炎・肝硬変等の疾患時には、肝細胞の障害を伴う。こ
のような状態においては肝機能を保持するために生体内
で肝細胞の増殖を促進することか求められる。
のような状態においては肝機能を保持するために生体内
で肝細胞の増殖を促進することか求められる。
本発明は、新規な肝細胞増殖因子を提供することを目的
とする。
とする。
本発明者らは、補乳動物牌臓内の肝細胞増殖因子を探索
し、先の発明とは別に肝細胞を極めて良好に増殖させる
新規な活性物質を見出したので、分離・精製してその物
理化学的性状を明らかにし、本発明を完成するに至った
。
し、先の発明とは別に肝細胞を極めて良好に増殖させる
新規な活性物質を見出したので、分離・精製してその物
理化学的性状を明らかにし、本発明を完成するに至った
。
ここでいう哺乳動物としては、例えば、ウシ、ウマ、ブ
タ、ウサギ、ラット等いずれも利用できる。
タ、ウサギ、ラット等いずれも利用できる。
また、ここでいう肝細胞とは肝実質細胞を指す。
すなわち、本発明の肝細胞増殖因子は、以下の理化学的
性質及び生理活性を有する物質であることを特徴とする
ものである。
性質及び生理活性を有する物質であることを特徴とする
ものである。
（ａ） ５ＤＳ−ポリアクリルアミドゲルを用いた電
気泳動による分子量か約１８，０００である。
気泳動による分子量か約１８，０００である。
（ｂ） ヘパリンセファロースに吸着し、塩化ナトリ
ウム濃度１．０〜２．０Ｍの間で溶出する。
ウム濃度１．０〜２．０Ｍの間で溶出する。
（ｃ） 肝細胞を増殖させる活性を有する。
以下、本発明について、上記（ａ）、 （ｂ）、（ｃ）
を説明する。
を説明する。
（ａ）分子量
本発明の肝細胞増殖因子を脱塩後、非還元状態て５ＤＳ
−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行う。分子量マー
カーとしては、リゾチーム、大豆トリプシン、インヒビ
ター、ウシ炭酸脱水酵素、オハルプミン、を使用した。
−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行う。分子量マー
カーとしては、リゾチーム、大豆トリプシン、インヒビ
ター、ウシ炭酸脱水酵素、オハルプミン、を使用した。
分子量マーカーによる計算値から本発明の肝細胞増殖因
子は分子置駒１８．０００のバンドとして検出される。
子は分子置駒１８．０００のバンドとして検出される。
（ｂ）カラム吸着性
本発明の肝細胞増殖因子は０．５ＭＮａＣＩＰＢＳとし
、予め、０．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳて平衡化しておいた
ヘパリンセファロースに吸着する。
、予め、０．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳて平衡化しておいた
ヘパリンセファロースに吸着する。
０．５ＭＮａＣ］−ＰＢＳで洗浄後、０．５Ｍ〜２．５
ＭＮａＣ］ −ＰＢＳて溶出する。
ＭＮａＣ］ −ＰＢＳて溶出する。
（ｃ）肝細胞増殖活性
本発明の肝細胞増殖因子は、ラット初代培養肝細胞の培
養液中に添加することにより、肝細胞を濃度依存的に増
殖する。
養液中に添加することにより、肝細胞を濃度依存的に増
殖する。
本発明の肝細胞増殖因子は、例えば、次のようにし得る
ことかできる。
ことかできる。
すなわち、補乳動物を屠殺後、新鮮な牌臓を取り出し、
ステンレス等のメツシュ上にのせ、又はミンサーを用い
てこれを押しつぶして細胞集塊をほぐす。これに、適当
量のリン酸緩衛生理食塩液（Ｐ Ｂ Ｓ ： Ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ ５ａｌｉｎｅ）等の生
理的緩衛液（例えば、牌臓１ｋｇに対して２〜２ＯＡを
使用する。）を加えて洗い、溶液・洗浄を収集し、細胞
間物質溶液を得る。
ステンレス等のメツシュ上にのせ、又はミンサーを用い
てこれを押しつぶして細胞集塊をほぐす。これに、適当
量のリン酸緩衛生理食塩液（Ｐ Ｂ Ｓ ： Ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ ５ａｌｉｎｅ）等の生
理的緩衛液（例えば、牌臓１ｋｇに対して２〜２ＯＡを
使用する。）を加えて洗い、溶液・洗浄を収集し、細胞
間物質溶液を得る。
得られた細胞間物質溶液を遠心（例えば７゜００ｘｇ、
１０分間）して、その上清液として可溶性細胞間物質画
分を得る。本画分をガーゼ等で濾過して超遠心処理（例
えば１００，０００ｘｇ、３０分間）し、ヘパリンセフ
ァロース・カラムに吸着させる。ＮａＣｌ溶出画分に肝
細胞増殖因子か含まれる。更に、本溶出画分をヘパリン
セファロース・カラムに吸着させ、ＮａＣ１て溶出する
ことにより精製することかできる。
１０分間）して、その上清液として可溶性細胞間物質画
分を得る。本画分をガーゼ等で濾過して超遠心処理（例
えば１００，０００ｘｇ、３０分間）し、ヘパリンセフ
ァロース・カラムに吸着させる。ＮａＣｌ溶出画分に肝
細胞増殖因子か含まれる。更に、本溶出画分をヘパリン
セファロース・カラムに吸着させ、ＮａＣ１て溶出する
ことにより精製することかできる。
以下に実施例及び試験例を示し、本発明をより具体的に
述−＼る。しかしながら、本発明はこれらに限定される
ものではない。
述−＼る。しかしながら、本発明はこれらに限定される
ものではない。
実施例
ウシ（ホルスタイン雌）の牌臓（１ｋｇ）を２ａｎに切
り、水切り用のパッド上に載せ、ＰＢＳ存在下てこれを
擦り潰した。パッドの下の容器中に収容された牌細胞、
細胞間物質の懸濁液を遠心分離（１０，ＯＯＯｘｇ）し
て上清を得た。上清をガーゼ、濾紙等で濾過し浮遊物等
を除去した。濾液を、更に、超遠心分離（１００，００
０ｘｇ）して上清を得た。
り、水切り用のパッド上に載せ、ＰＢＳ存在下てこれを
擦り潰した。パッドの下の容器中に収容された牌細胞、
細胞間物質の懸濁液を遠心分離（１０，ＯＯＯｘｇ）し
て上清を得た。上清をガーゼ、濾紙等で濾過し浮遊物等
を除去した。濾液を、更に、超遠心分離（１００，００
０ｘｇ）して上清を得た。
本上清を３倍容の１０ｍＭリン酸カリウム緩衛液（ｐＨ
６，４）で３回、透析した。透析内液を以下の精製に供
した。
６，４）で３回、透析した。透析内液を以下の精製に供
した。
本内液を予め１０ｍＭリン酸カウム緩衛液（ｐＨ６，４
）で平衡化したイオン交換カラム（ＳＰ−セルロース及
びＤＥＡＥ−セルロース）に付したところ、非吸着画分
に肝細胞増殖因子（ＳＤＧＦ−１）か存在した。
）で平衡化したイオン交換カラム（ＳＰ−セルロース及
びＤＥＡＥ−セルロース）に付したところ、非吸着画分
に肝細胞増殖因子（ＳＤＧＦ−１）か存在した。
本非吸着画分を０．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳに対して透析
し、予め０．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳて平衡化しておいた
ヘパリンセファロース・カラムに吸着させた。
し、予め０．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳて平衡化しておいた
ヘパリンセファロース・カラムに吸着させた。
０．５ＭＮａＣＩ−ＰＢＳて洗浄後、０．５Ｍ〜２５Ｍ
ＮａＣ１（クラデイエンド） −ＰＢＳで溶出した。肝
細胞増殖因子は第１図のように１０Ｍ 〜２．０ＭＮａ
Ｃ１−ＰＢＳ画分に溶出された。
ＮａＣ１（クラデイエンド） −ＰＢＳで溶出した。肝
細胞増殖因子は第１図のように１０Ｍ 〜２．０ＭＮａ
Ｃ１−ＰＢＳ画分に溶出された。
本画分を３倍容の２０ｍＭりン酸カリウム緩衛液（ｐＨ
７，０）に対して３回透析し、２０ｍＭリン酸カリウム
緩衛液（ｐＨ７，０）で平衡化したハイドロキシアパタ
イト・カラムに吸着させた。
７，０）に対して３回透析し、２０ｍＭリン酸カリウム
緩衛液（ｐＨ７，０）で平衡化したハイドロキシアパタ
イト・カラムに吸着させた。
２０ｍＭリン酸カリウム緩衛液（ｐＨ７，０）で洗浄後
、２０ｍＭ〜７００ｍＭリン酸カリウム緩衛液（ｐＨ７
，０）で溶出させた。２００ｍＭ〜３００ｍＭリン酸カ
リウム緩衛液（ｐＨ７，０）溶出画分に肝細胞増殖因子
（ＳＤＧＦ−１）を得た。その結果を第２図に示す。
、２０ｍＭ〜７００ｍＭリン酸カリウム緩衛液（ｐＨ７
，０）で溶出させた。２００ｍＭ〜３００ｍＭリン酸カ
リウム緩衛液（ｐＨ７，０）溶出画分に肝細胞増殖因子
（ＳＤＧＦ−１）を得た。その結果を第２図に示す。
更に、本溶出画分をＯｙ ５ＭＮａＣＩ−ＰＢＳに対し
て透析し、予め０．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳて平衡化して
おいたヘパリンセファロース・カラムに吸着させた。０
．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳて洗浄後、０．５Ｍ 〜２．５
ＭＮａＣ１（グラデイエンド’）−ＰＢＳて溶出したと
ころ、第３図に示すように１．０Ｍ 〜２．０ＭＮａＣ
１−ＰＢＳ付近に肝細胞増殖因子（ＳＤＧＦ−１）か溶
出された。
て透析し、予め０．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳて平衡化して
おいたヘパリンセファロース・カラムに吸着させた。０
．５ＭＮａＣ１−ＰＢＳて洗浄後、０．５Ｍ 〜２．５
ＭＮａＣ１（グラデイエンド’）−ＰＢＳて溶出したと
ころ、第３図に示すように１．０Ｍ 〜２．０ＭＮａＣ
１−ＰＢＳ付近に肝細胞増殖因子（ＳＤＧＦ−１）か溶
出された。
試験例
〈検体〉
実験例で得られた検体（第３図に示すように１゜０Ｍ
〜２．０ＭＮａＣ１−ＰＢＳ付近に溶出された肝細胞増
殖因子）を以下に記載したような肝細胞増殖因子活性の
測定法を用いて調整したラット肝細胞培養液中に添加し
、本発明の肝細胞増殖因子の肝細胞増殖活性を検討した
。その結果を第４図に示す。
〜２．０ＭＮａＣ１−ＰＢＳ付近に溶出された肝細胞増
殖因子）を以下に記載したような肝細胞増殖因子活性の
測定法を用いて調整したラット肝細胞培養液中に添加し
、本発明の肝細胞増殖因子の肝細胞増殖活性を検討した
。その結果を第４図に示す。
〈肝細胞増殖因子活性の測定法〉
ウィスター系雄ラット（１８０〜２２０ ｇ）を用い、
コラーゲン潅流法（Ｓｅｇｌｅｎ、 Ｐ、 Ｏ９，Ｅｘ
ｐ、 Ｃｅ１Ｒｅｓ、、 ８２，３９１−３９８（１９
７３））により肝細胞を分離・調整した。
コラーゲン潅流法（Ｓｅｇｌｅｎ、 Ｐ、 Ｏ９，Ｅｘ
ｐ、 Ｃｅ１Ｒｅｓ、、 ８２，３９１−３９８（１９
７３））により肝細胞を分離・調整した。
この細胞をｌＯ％ウシ胎児血清、１０−７Ｍインスリン
及び１０−’Ｍデキサメサゾンを含むウィリアムスＥ培
地（フローラボラトリー社製）に懸濁させ、２４ウェル
−マルチプレート（ファルコン社製）にｌＸｌ０’個／
ａｌの密度になるようまき込み、５％炭酸ガス存在下で
３７°Ｃにて培養した。
及び１０−’Ｍデキサメサゾンを含むウィリアムスＥ培
地（フローラボラトリー社製）に懸濁させ、２４ウェル
−マルチプレート（ファルコン社製）にｌＸｌ０’個／
ａｌの密度になるようまき込み、５％炭酸ガス存在下で
３７°Ｃにて培養した。
５時間後に培地を除去し、まき込み時と同じ組成に更に
所定量のヘパリンセファロース溶出画分（肝細胞増殖因
子を含む）を添加した培地を加え培養した。２５時間後
に３Ｈ−チミジン（終濃度０゜２５１ｔ Ｃｉ／ ｍβ
、１．５μＭ）を添加し、更に２４時間培養した。この
間にＤＮＡに取り込まれた放射活性を測定することによ
り肝細胞増殖因子の活性を調へた。
所定量のヘパリンセファロース溶出画分（肝細胞増殖因
子を含む）を添加した培地を加え培養した。２５時間後
に３Ｈ−チミジン（終濃度０゜２５１ｔ Ｃｉ／ ｍβ
、１．５μＭ）を添加し、更に２４時間培養した。この
間にＤＮＡに取り込まれた放射活性を測定することによ
り肝細胞増殖因子の活性を調へた。
本発明の肝細胞増殖因子は、急性肝炎、劇症肝炎、慢性
肝炎、肝硬変等の肝疾患の治療薬として有用である。更
には、肝細胞を生体外で増殖させるための研究用試薬と
して有用である。
肝炎、肝硬変等の肝疾患の治療薬として有用である。更
には、肝細胞を生体外で増殖させるための研究用試薬と
して有用である。
第１図及び第３図は、ヘパリンセファロース・カラムク
ロマトグラフィーの結果を示す図である。 第２図はハイドロキシアパタイト・カラムクロマトグラ
フィーの結果を示す図である。第４図は本発明の肝細胞
増殖因子の量とＤＮＡ合成量との関係を示す図である。 第 図 フラクションＮｏ。 第３図 Ｏ 菊 ８゜ フラクションＮ。 第４図 Ｏ １，５ 因子投与量 （μｐ／培讐液）
ロマトグラフィーの結果を示す図である。 第２図はハイドロキシアパタイト・カラムクロマトグラ
フィーの結果を示す図である。第４図は本発明の肝細胞
増殖因子の量とＤＮＡ合成量との関係を示す図である。 第 図 フラクションＮｏ。 第３図 Ｏ 菊 ８゜ フラクションＮ。 第４図 Ｏ １，５ 因子投与量 （μｐ／培讐液）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 以下の理化学的性質及び生理活性を有する物質であるこ
とを特徴とする肝細胞増殖因子。 （ａ）ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルを用いた電気泳
動による分子量が約１８，０００である。 （ｂ）ヘパリンセファロースに吸着し、塩化ナトリウム
濃度１．０〜２．０Ｍの間で溶出する。 （ｃ）肝細胞を増殖させる活性を有する。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2238040A JPH04120097A (ja) | 1990-09-07 | 1990-09-07 | 肝細胞増殖因子 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2238040A JPH04120097A (ja) | 1990-09-07 | 1990-09-07 | 肝細胞増殖因子 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04120097A true JPH04120097A (ja) | 1992-04-21 |
Family
ID=17024279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2238040A Pending JPH04120097A (ja) | 1990-09-07 | 1990-09-07 | 肝細胞増殖因子 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04120097A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5547856A (en) * | 1992-05-18 | 1996-08-20 | Genentech, Inc. | Hepatocyte growth factor variants |
| US5580963A (en) * | 1992-05-18 | 1996-12-03 | Genentech, Inc. | Single-chain hepatocyte growth factor variants |
| WO1998024467A1 (en) * | 1996-12-05 | 1998-06-11 | Toshikazu Nakamura | Remedies for fulminant hepatitis |
| US5879910A (en) * | 1992-05-18 | 1999-03-09 | Genetech, Inc. | Hepatocyte growth factor protease domain variants |
-
1990
- 1990-09-07 JP JP2238040A patent/JPH04120097A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5547856A (en) * | 1992-05-18 | 1996-08-20 | Genentech, Inc. | Hepatocyte growth factor variants |
| US5580963A (en) * | 1992-05-18 | 1996-12-03 | Genentech, Inc. | Single-chain hepatocyte growth factor variants |
| US5879910A (en) * | 1992-05-18 | 1999-03-09 | Genetech, Inc. | Hepatocyte growth factor protease domain variants |
| WO1998024467A1 (en) * | 1996-12-05 | 1998-06-11 | Toshikazu Nakamura | Remedies for fulminant hepatitis |
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