JPH04128287A - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は抗腫瘍剤として有用な新規ピロロ［２，３−ｄ
〕ピリミジン誘導体ならびにそれらの製造法に関する。 ［０００２］

【従来の技術】

葉酸およびその関連化合物は、生体内におけるギ酸やホ
ルムアルデヒドなどに由来する０１単位の運搬体として
、核酸生合成系、アミノ酸・ペプチド代謝系およびメタ
ン生成系などの各種酵素反応の補酵素の役割を担ってい
る。特に、核酸生合成系においては、２つの経路すなわ
ちプリン合成系並びにチミジン合成系における０１単位
の代謝・転移反応に必須である。通常、葉酸がその生物
活性を発揮するためには、２段階に還元を受は活性補酵
素型に変換されなくてはならない。その第２段階を支配
する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵素）と強く結合し、ジヒ
ドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への還元を抑制する薬物
としてアメソプテリン（メントレキサート：ＭＴＸ）お
よびその周辺化合物が知られている。これら薬物はＤＮ
Ａ合成に障害を与え、結果として細胞死を招来するため
、抗腫瘍剤として開発され臨床的に重要な地位を占めて
いる。さらに、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害とは異なる作
用機序の葉酸拮抗剤、即ち、プリン生合成系の初期段階
に関与するグリシンアミド・リボヌクレオチド・トラン
スホルミラーゼ阻害を主作用機序とするテトラヒドロア
ミノプテリン系抗腫瘍剤（５，１０−ジブアザ−５，６
，７゜８−テトラヒドロアミノプテリン：ＤＤＡＴＨＦ
）［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリイ（
Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）２８，９１４　（１９８５）］ある
いは］２−デオキシウリジルからチミジル酸への変換に
関与するチミジル酸シンセターゼ阻害を主作用機序とす
るキナゾリン系抗腫瘍剤（２−デスアミノ−２−メチル
−１０−プロパルギル−５８−ジデアザフォーレー）　
：ＤＭＰＤＤＦ）［）゛リティシュ・ジャーナル・オブ
・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆ　　Ｃａｎｃｅｒ）５８２４１　　（１９８８）］
などが報告されている。 ［０００３］ 一方、これら６員環と６員環の縮合環を基本骨格とする
葉酸拮抗剤以外に、６員環と５員環の縮合環であるピロ
ロ〔２，３−ｄ、ｌピリミジン骨格とグルタミン酸部分
とをフェニレン基を含む基で架橋した化合物にも抗腫瘍
活性の存在することが報告されている。しかしながら、
上記ピロロ（２，３−ｄ、ｌピリミジン誘導体の架橋部
分は無置換フェニレン基を含む基のみに限定されている
。［特願平０ｌ−７２２３５］ ［０００４］

【発明が解決しようとする課題】

現在、癌の治療薬に関して特に期待されていることは、
新しい作用機序を有し、癌細胞に対して高選択毒性を示
し、かつ優れた治療効果を挙げ得る薬剤を創製すること
である。葉酸に対する拮抗を主作用機序とした抗腫瘍剤
、ＭＴＸは、現在、臨床で広く使用されているが、比較
的毒性が強くかつ固形癌に対してあまり効果がないなど
、充分満足すべき治療効果が得られていない。また、こ
の種の薬剤に対する獲得耐性も大きな問題となってきて
いる。 ［０００５］

【課題を解決するための手段】

本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を積み重ねた
結果、ピロロ〔２，３−ｄ）ピリミジン骨格とグルタミ
ン酸部分とを置換基を有してもよいシクロアルキレン基
、置換基を有してもよいシクロアルケニレン基あるいは
置換基を有スるフェニレン基を含有する架橋で結合した
化合物に各種腫瘍細胞に対する高選択毒性およびＭＴＸ
耐性株に対する抗腫瘍効果を見い出し本発明を完成した
。 ［０００６］ すなわち本発明は、 （１）一般式（Ｉ）

【化４】 Ｘ ［式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメルカプト基を、
Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を、−ＣＯＯＲ１お
よび−Ｃ００Ｒ２は同一または異なってエステル化され
ていてもよいカルボキシル基を、Ｂ環は置換基を有して
いてもよいシクロアルキレン基、置換基を有していても
よいシクロアルケニレン基または置換基を有するフェニ
レン基を示し、Ｚは直列する２ないし４個の炭素原子か
らなる２価の基であって置換基を有していてもよい。］
で表される化合物またはその塩、（２）一般式（ＩＩ）

【化５】 ［式中、Ａ環、Ｘ、Ｙ、Ｂ環およびＺは前記と同意義を
示す。］で表される化合物またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体と一般式（ＩＩＩ）［式中、−ＣＯ
ＯＲ１および−ＣＯＯＲ２は前記と同異義を示す。］で
表される化合物とを反応させることを特徴とする前項（
１）記載の化合物の製造法、（３）前項（１）記載の化
合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる抗腫瘍剤、（４
）一般式（ＩＶ）

【化６】 ［式中、Ａ環、Ｘ、Ｙ、Ｂ環およびＺは前記と同意義を
、−Ｃ○ＯＲ３はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を示す。］で表される化合物またはその塩に関す
る。 ［０００７］ 上記式中、Ｘがヒドロキシル基またはメルカプト基の場
合およびＹがヒドロキシル基の場合、化合物（Ｉ）、（
ＩＩ）および（ＩＶ）はその互変異性体との平衡混合物
として存在することが出来る。下記に、互変異性可能な
部分構造式を掲げ、それらの間の平衡関係を示す。

【化７】 （χ＝　ＯＩ−［またはＳｌ・ｔ、Ｘ−＝ＯまたはＳ）
［０００８］ 表示の便宜上、本明細書全般にわたって、ヒドロキシル
基およびメルカプト型が記載されそれに相当する命名法
が採用されているが、いずれの場合においても互変異性
体であるオキソ体およびチオキソ体をも含むものとする
。 ［０００９］ また、本発明化合物（Ｉ）には複数の不整中心の存在が
可能であるが、グルタミン酸に由来する側鎖の不整炭素
原子の絶対配置がＳ　（Ｌ）である以外、その他の不整
中心の絶対配置はＳ、Ｒ１あるいはＲ，Ｓ、の混合物い
ずれであってもよい。この場合、複数のジアステレオア
イソマーが存在するが必要とあれば通常の分離精製手段
により容易に分離することが出来る。このようにして分
離することが出来る上記総てのジアステレオアイソマー
は本発明の範囲内に属する。 ［００１０］ 上記式中、Ａ環で示される水素化されていてもよいピロ
ール環としては、たとえばピロール環およびピロリン環
が挙げられ、好ましくはピロール環が用いられる。 ［００１１］ 上記式中、Ｚは直列する２ないし４個の炭素原子（厳密
には直列する２ないし４個の炭素原子と０ないし８個の
水素原子）からなる２価の基を示し、この様な２価の基
としてはたとえばエチレン、トリメチレン、テトラメチ
レンのＣ２−４アルキレン、たとえばビニレン、プロペ
ニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジェニレンの
Ｃアルケニレン、たとえばエチニレン、１−または２−
ブ０ビニレン、１−または２−ブテニレン等のＣアルキ
ニレン等が用いられる。Ｚとして特に好ましいものとし
てはＣアルキレンがあげられ、より好ましくはトリメチ
レンが用いられる。Ｚで示される２価の基は、置換基を
１ないし２個有していてもよく、２個の場合は同一また
は相異なっていてもよい。この様な置換基としては、た
とえば、炭素数１ないし３のアルキル基（例、メチル。 エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル基）、炭素数２ま
たは３のアルケニル基（例、ビニル、１−メチルビニル
、１−プロペニル、アリール、アレニル基）、炭素数２
または３のアルキニル基（エチニル、１−プロピニル、
プロパルギル基）またはシクロプロピル基などのほか、
フッ素、ヒドロキシル、オキソ、メトキシジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル、ホルミル、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメ
チル、２−エトキシエチル等が挙げられる。置換基とし
て特に好ましいものとしては、メチル、エチル、プロピ
ルアリール、プロパルギル、ホルミル、ヒドロキシメチ
ル、メトキシメチルなどが用いられる。 ［００１２］ いてもよいカルボキシル基としては、たとえば、炭素数
１ないし５の低級アルキル基、置換基（例、ニトロメト
キシ、エトキシ等のＣアルコキシ等）を有していてもよ
いベンジル基または置換基（例、ニトロメトキシ、エト
キシ等の０１−４アルコキシ等）を有していてもよいフ
ェニル基などによりエステル化されたカルボキシル基が
挙げられる。該低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル。 エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１
ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、１ｓｏ−ペンチル、５ｅｃ−ペンチル、ｎ
ｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどが、該置換基
を有していてもよいベンゼルとしては、ベンジル、ニト
ロベンジル、メトキシベンジルなどが、また該置換基を
有していてもよいフェニルとしては、フェニル、ニトロ
フェニル。 メトキシフェニルなどが挙げられる。該エステル化され
たカルボキシル基の特に好ましい例としては、炭素数１
ないし５の低級アルキル基またはベンジル基によりエス
テル化されたカルボキシル基が用いられる。−ＣＯＯＲ
１，−ＣＯＯＲ２−ＣＯＯＲ３の好ましい例としては、
カルボキシル基または炭素数１ないし５の低級アルキル
基によりエステル化されたカルボキシル基が用いられる
。 ［００１３］ Ｂ環で示されるシクロアルキレン基としては５また６員
環基が好ましく、たとえば、シクロペンタン−１，３−
イレン、シクロヘキサン−（１，３−あるいは１．４−
）イレンが挙げられ好ましくはシクロヘキサン−１，４
−イレンが用いられる。Ｂ環で示されるシクロアルケニ
レン基としては５ないし６員環基が好ましく、たとえば
、シクロペンテン−（１，３−，１，４−あるいは３．
５−）イレン、シクロヘキセン−（１，３−，１，４−
，１，５−，３，５−あるいは３６−）イレン、シクロ
ペンタジェン−（１，３−，１，４−あるいは２．５−
）イレン、１．３−シクロへキサジエン−（１，３−，
１，４−，１，５−，２４−，２，５−あるいは２．６
−）イレン、１，４−シクロヘキサジエン−（１，３−
，１，４−あるいは１．５−）イレンが挙げられ、好ま
しくはシクロペンタジェン−２，５−イレンおよび１，
３−シクロへキサジエン−１，４−イレン等が用いられ
る。 ［００１４］ 特開平４−１２８２８７　（ｊＱ） Ｂ環で示されるシクロアルキレン基およびシクロアルケ
ニレン基は置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有
していてもよく、２個の場合は同一または相異なってい
てもよい。Ｂ環で示される置換基を有するフェニレン基
の場合、置換基の個数は１ないし２個が好ましく、２個
の場合は同一または相異なっていてもよい。Ｂ環で示さ
れるシクロアルキレン基、シクロアルケニレン基および
フェニレン基における置換基としては、例えば、炭素数
１ないし３のアルキル基（例、メチル、　エチル、プロ
ピル、１ｓｏ−プロピル基）、炭素数２または３のアル
ケニル基（例、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペ
ニル、アリール、アレニル基）、炭素数２または３のア
ルキニル基（エチニル、１−プロピニル、プロパルギル
基）、シクロプロピル、ハロゲン（例、塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素）、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフル
オロメチル、オキソ、ホルミル、メトキシメチル、２−
エトキシエチルなどが挙げられ、好ましくはメチル、ハ
ロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル等が用いられる
。Ｂ環の特に好ましい例としてはハロゲンで置換された
フェニレン、シクロヘキサン等が用いられる。 ［００１５］ 一般式（Ｉ）で表される化合物の中で好ましいものとし
て、式

【化８】 （ｒ） ［式中、−ＣＯＯＲｌｏ　および−Ｃ○ＯＲ２′　は同
一または相異なって低級アルキルまたはベンジルにより
エステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｂ環は
シクロアルキレン基またはハロゲンにより置換されたフ
ェニレン基を、Ｚ゛は炭素数２ないし４のアルキレン基
を示す。］で表される化合物が用いられる。 ［００１６］ １１開平４−１２８２８？　（１１） −ＣＯＯＲ”　　および−ＣＯＯＲ２−で示される同一
または相異なって低級アルキルによりエステル化されて
いてもよいカルボキシル基の低級アルキレン基としては
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、５ｅｃ−ペン
チル等のＣアルキル等があげられ、好ましくはメチル、
エチル等のＣアルキルが用いられる。Ｂ環で示されるシ
クロアルキレン基またはハロゲンにより置換されたフェ
ニレン基のシクロアルキレン基としては、５員また６員
環基が好ましく、たとえばシクロペンタン−１，３−イ
レン、シクロヘキサン−（１，３−あるいは１．４−）
イレン等があげられ好ましくはシクロヘキサン−１，４
−イレンが用いられる。また、ハロゲンで置換されたフ
ェニレン基のハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等があげられ、好ましくは塩素が用いられる。Ｚ
で示される炭素数２ないし４のアルキレン基としては、
メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン
等があげられ、好ましくはトリメチレンが用いられる。 ［００１７］ また、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で好ましいも
のの具体例としては、後記の表１で表される化合物があ
げられる。

【表１】 Ｘ

【表２】

【表３】 ［００１８］ 次に、本発明化合物（Ｉ）またはその塩の製造法につい
て説明する。 化合物（Ｉ）またはその塩は、式（ＩＩＩ）で表される
グルタミン酸誘導体を式（ＩＩ）で表されるカルボン酸
またはそのカルボキシ基における反応性誘導体でアシル
化することにより得られる。上記アシル化の手段として
は、たとえば化合物（ＩＩＩ）をカルボジイミド類、ジ
フェニルりん酸アジドあるいはシアノりん酸ジエチルの
存在下、化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体でアシ
ル化する方法が挙げられる。化合物（ＩＩＩ）の使用量
は、化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体に対して一
般に約１−２０モル当量であり、好ましくは約１−５モ
ル１Ｎ開平４−１２８２８７　（１５） 当量である。カルボジイミド類は、化合物（ＩＩ）に対
して、一般に約１−２５モル当量、好ましくは約１−５
モル当量使用すればよい。 ［００１９］ 該カルボジイミド類としては、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドが実用上好ましく、その他のカルボジイミド類
、たとえばジフェニルカルボジイミド、ジー〇−トリル
カルボジイミド、ジーｐ−）リルカルボジイミド、ジー
ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド１−シクロへキシル−
３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、１−シ
クロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、１−エチル−３−（２−ジエチル
アミノプロピル）カルボジイミドおよび１−エチル−３
−（３−ジエチルアミノプロピルカルポジイミドなどを
用いてもよい。本アシル化反応は、適宜の溶媒の存在下
に実施するのが好ましく、該溶媒としては、たとえば、
水、アルコール類（例、メタノール、エタノール）エー
テル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランジオキサン、モノグリム、ジグリム）
、ニトリル類（例、アセトニトリル）エステル類（例、
酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例
、ベンゼン、トルエン、キシレン）、アセトン、ニトロ
メタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン
またはそれらの適宜の混合溶媒などが使用される。本反
応は、通常、ｐＨ約２ないし１４、好ましくはｐＨ約６
ないし９の範囲で、約−１０℃からその反応溶媒の沸点
程度（約１００℃まで）、好ましくは約Ｏないし５０℃
での範囲の反応温度で、約１ないし１００時間、好まし
くは４ないし５０時間反応させて実施し得る。反応液の
ｐＨは適宜、たとえば酸（例、塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、酢酸）、塩基（例、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リエタノールアミン、ピリジン）成るいは緩衝液（例、
リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液）などで必要
に応じて調整する。なお反応は、アシル化を促進しうる
触媒を用いることによりさらに有利に進行させる事が出
来る。このような触媒としては、たとえば塩基触媒、酸
触媒が挙げられる。かかる塩基触媒としては、たとえば
三級アミン（例、トリエチルアミンの如き脂肪族三級ア
ミン；ピリジン、α−１β−またはγ−ピコリン、２，
６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン環、４−（
１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチルアニリン、ジエ
チルアニリンの如き芳香族三級アミン）などが挙げられ
、酸触媒としては、たとえばルイス酸［例、無水塩化亜
鉛、無水塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ２）、無水塩化第
二鉄、四塩化チタン（ＴｉＣ１）、四塩化錫（Ｓ　ｎ　
Ｃｌ　４　）　、五塩化アンチモノ、塩化コバルト、塩
化第二銅、三フッ化ホウ素エーテラート等］などが挙げ
られる上記触媒の中でも、４−ジメチルアミノピリジン
または４−（１−ピロリジニル）ピリジンなどが好まし
い場合が多い。触媒の使用量は、アシル化を促進し得る
触媒量程度がよく、通常化学物（ＩＩ）にたいして約０
．０１−１０モル当量、好ましくは約０．１−１０モル
当量である。カルボン酸（ＩＩ）のカルボキシ基におけ
る反応性誘導体としては、たとえば、カルボン酸（ＩＩ
）の酸ハライド（例、フルオライド、クロライド、ブロ
マイド、アイオダイド）、酸無水物（例、無水ヨード酢
酸、無水イソ酪酸）、低級モノアルキル炭酸エステル（
例、モノメチル炭酸エステル、モノエチル炭酸エステル
、モノプロピル炭酸エステルモノ１ＳＯ−プロピル炭酸
エステル、モノブチル炭酸エステル、モノｉ　ｓ　ｏ　
−ブチル炭酸エステル、モノ５ｅｃ−ブチル炭酸エステ
ル、モノｔｅｒｔ−ブチル炭酸エステル）との混酸無水
物、活性エステル（例、シアノメチルエステル、エトキ
シカルボニルメチルエステル、メトキシメチルエステル
、フェニルエステル０−ニトロフェニルエステル、ｐ−
ニトロフェニルエステル、ｐ−カルボメトキシフェニル
エステル、ｐ−シアノフェニルエステル、フェニルチオ
エステル）酸アジド、リン酸ジエステル（例、ジメチル
ホスフェート、ジエチルホスフェート、ジベンジルホス
フェート、ジフェニルホスフェート）との混酸無水物、
亜リン酸ジエステル（例、ジメチルホスファイト、ジエ
チルホスファイト、ジベンジルホスファイト、ジフェニ
ルホスファイト）との混酸無水物なども挙げられる。 この反応性誘導体を用いたアシル化手段において、ｐＨ
１溶媒、触媒、及び反応温度などは、前記カルボジイミ
ド類の存在下に行なうアシル化の場合と同様である。 ［００２０］ なお、化合物（Ｉ）またはその塩のうち、−ＣＯＯＲ１
および−Ｃ００Ｒ２がカルボキシル基である化合物（Ｉ
−１）またはその塩を製造する場合、化合物（Ｉ　Ｉ　
Ｉ）のうち−ＣＯＯＲ１および−ＣＯＯＲ２がエステル
化されたカルボキシル基である化合物を化合物（ＩＩ）
またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と反応
させた後、自体公知の分解反応あるいは接触還元反応に
付して脱エステルするのが好ましい。該分解反応として
は、たとえば、塩基性条件下における加水分解反応（以
下１１Ａ法°°と称する）、酸性条件下における加水分
解反応（以下”Ｂ−１法°°と称する）、酸性非水条件
下における分解反応（以下”Ｂ−２法′°と称する）な
どが挙げられる。Ａ法において用いられる塩基としては
、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシドなど
の金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物
、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミ
ン類が挙げられ、Ｂ−１法において用いられる酸として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
などの鉱酸、トリフルオロ酢酸トリクロロ酢酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ）ルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などの有機酸が挙げられ、Ｂ
−２法において用いられる触媒としては、たとえば、塩
化水素、臭化水素、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
の鉱酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などの有機酸、無水塩化亜鉛
、無水塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ２）、無水塩化第二
鉄、四塩化チタン（ＴｉＣ１）、四塩化錫（Ｓ　ｎ　Ｃ
ｌ　４　）　、五塩化アンチモノ、塩化コバルト、塩化
第二銅、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が
挙げられる。分解反応は、いずれの場合も、適宜な溶媒
中Ｏ℃からその溶媒の沸点、好ましくは１０−８０℃の
範囲で、３０分間−２日間、好ましくは１時間ないし２
４時間反応する事により行なわれる。反応溶媒としては
、Ａ法およびＢ−１法の場合、たとえば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチレン
グリコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグ
リム、ピリジン、ジメチルホルム特開平４−１２８２８
７　（１日） アミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはそれ
らの適宜な混合物が使用され、Ｂ−２法の場合には、た
とえば、酢酸エチル、ジメチルエーテル、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、
ジグリム、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン。 キシレン、ニトロメタン、ピリジンまたはそれらの適宜
の混合溶媒が使用される。該接触還元反応（以下“′Ｃ
法°゛と称する）としては、適宜な溶媒を用いて約−４
０℃からその反応溶媒の沸点、より好ましくは約０−５
０℃の範囲の範囲温度で実施される。使用される溶媒と
しては、水、アルコール類（例、メタノール。 エタノール、プロパツール、１ｓｏ−プロパツール、ブ
チルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール、エチレングリコール、メトキシエ
タノール、エトキシエタノール）、酢酸エステル類（例
、酢酸メチル、酢酸エチル）、エーテル類（例、ジメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ピリジン、ジ
メチルホルムアミド、並びにそれらの適宜の混合溶媒が
挙げられる。接触還元の触媒としては、例えば、パラジ
ウム白金、ロジウム、ラネーニッケルなどが用いられる
。この際、微量の酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸
などを添加すると反応を有利に進行させ得ることがある
。いずれの反応によって化合物（Ｉ−１）へ誘導するか
は−ＣＯＯＲ１および−ＣＯＯＲ２の性質によっても異
なるが、通常、−ＣＯＯＲ１および−ｃｏ。 Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、５ｅｃ−ブ
チル、フェニルあるいは置換フェニル基によりエステル
化されたカルボキシル基のときはＡ法またはＢ−１法、
−ＣＯＯＲ’および−ＣＯＯＲ２が１ｓｏ−プロピルあ
るいはｔｅｒｔ−ブチル基によりエステル化されたカル
ボキシル基のときはＢ−２法、また、ベンジル基あるい
は置換ベンジル基によりエステル化されたカルボキシル
基のときはＢ−１法またはＣ法が有利に適用される。な
お、−ＣＯＯＲ１および−ＣＯＯＲ２が異なる場合、上
記Ａ法、Ｂ−１法、Ｂ−２法およびＣ法を適宜組み合わ
せればよい。 ［００２１］ 次に原料化合物（ＩＩ）の製造法について説明する。 化合物（ＩＩ） は、 たとえば次に示す反応工程により製造し得る。

【化９】

【化１０１ ■ ま た は ■ （１’／−１）または（ＩＶ　−２） ［００２２］ 上記工程中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３，Ｂ環およびＺは前記と同意
義を有し、Ｒ４は式−ＣＯＯＲ６で示されるエステル化
されたカルボキシル基を、Ｒ５はシアノ基または式−Ｃ
ＯＯＲ６で示されるエステル化されたカルボキシル基を
、Ｌはハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子）またはヒドロキシル基から容易に誘導され得る脱
離可能な基（例、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニ７Ｎ開平４−１２８２８７　（２１） ルオキシ基、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニル基）を示す。式−〇〇ＯＲ６で
示されるエステル化されたカルボキシル基におけるＲ６
としては、炭素数１ないし４の低級アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、など）あるいはベン
ジルまたは置換ベンジル（例、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジルなど）が挙げられる。 ［００２３］ 以下、上記反応工程について詳しく説明する。 第１工程 原料化合物（Ｖ）は、塩基性の条件下、マロノニトリル
あるいはシアノ酢酸工ステル〔ＮＣ−ＣＨ２ＣＯＯＲ；
Ｒは前記と同意義〕との縮合反応に付すことにより化合
物（Ｖ　Ｉ　）へと変換することが出来る。使用する塩
素、溶媒１反応条件などは自体公知の方法が採用され得
る。 ［００２４］ 第２工程 化合物（Ｖ　Ｉ　）を、グアニジンで処理するとシアノ
基あるいはエステル基と反応し、ついで閉環・環化を起
こし、新たにピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン環が形成
される。閉環の際、塩基性条件下で行なうと反応を有利
に進行させる事も出来る。用いられる塩基としては、例
えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシ
ドが挙げられる。反応媒体としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパフール、ｔｅｒｔ−ブチルアル
コール、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミドなどがあり、反応温度は０−１５０℃、好ましく
は２０−１００℃、また、反応時間は１−４８時間好ま
しくは２−２４時間である。 ［００２５］ 第３工程 Ｖ−２：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＯＨ）　は、その工人チル残基
〔−ｃｏｏＲ３〕を化合物（Ｉ−１）の製造の際に用い
た脱エステル化反応に付し、化合物（エニー１：Ｘｒ目
ｉｉ１士４−１ごうと５７（ｔｔ）とが出来る。 ［００２６］ 第４工程 第３工程で得られる化合物（ＩＩ−１あるいはｌｌ−２
）を還元反応に付すことにより化合物（ＩＩ−１，およ
びｌｌ−１”　　：Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝Ｈ１あるいはｌｌ
−２’　　およびＩ　Ｉ−２”　　：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｈ
）を製造することができる。還元反応の条件は、自体公
知であるが、金属ヒドリド（例、ボラン、アラン、ある
いはそれらのアート錯体）による還元反応などが適用さ
れ得る。 ［００２７］ また、第３工程と第４工程はその適用順序を逆にして実
施してもよい。すなわち、第５工程において、化合物（
ＩＶ−１あるいはＩＶ−２）を第４工程と同様ノ還元反
応で処理し化合物（ＩＶ−１，およびＩＶ−１”　　：
Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝Ｈあルイハ、ＩＶ−２’　およびＩＶ
−２°’　　：Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｈ）　とｆｔし、ツイテ
、第６エ程で第３工程と同様の脱エステル反応に付すと
化合物（ＩＩ−１’　およびｌｌ−１”′　あるいはｌ
ｌ−２’　およびｌｌ−２”）が得られる。脱エステル
反応と還元反応のいずれを先に実施するかは化合物（Ｉ
Ｖ−１あるいはＩＶ−２）の置換基などの性質に応じて
適宜選択され得る。 ［００２８］ また、前記化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）のうちＹが水
素である化合物は下記に示す反応工程により製造するこ
とも出来る。 【化１１】 １ｚ 一■− ［００２９］ 基を示す。Ｒ７およびＲ８で示される炭化水素残基とし
ては、炭素数１なり・し５の低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、１ＳＯ−ペンチル、５ｅＣ−ペンチル
、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル）ベンジル基
またはフェニル基などが挙げられる。これら低級アルキ
ル基、ベンジル基またはフェニル基は１ないし３個の置
換基を有していてもよく２個以上の場合は同一または相
異なっていてもよい。かかる置換基としてはハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）ニトロ基、シア
ノ基、炭素数１ないし４程度のアルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ。 ｎ−ブトキシ、１ｓｏ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基）炭素数１ないし４のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基
）、炭素数１ないし４程度のアルカノイル基（例、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、１ｓｏ
−ブチリル基）、トリフルオロメチル基などが挙げられ
る。式−ＣＯＯＲ９−Ｃ８ＯＲ９または−Ｃ８ＳＲ９基
におけるＲ９としてはＲ７およびＲ８で詳述されている
炭化水素残基が挙げられる。 ［００３０］ 以下、上記反応工程について詳しく説明する。 第７エ程 を付加させて化合物（ＶＩＩＩを製造する工程である。 化合物（ＶＩＩ）に対すル当量である。本反応は、適宜
の溶媒の存在下、約−１０℃からその反応溶媒の沸点程
度（約１００℃まで）、好ましくは約Ｏないし５０℃の
範囲の反応温度で、約３０分間ないし４８時間好ましく
は１ないし２４時間反応させて実施し得る。反応に使用
される溶媒としては、たとえば、アルコール類（例、メ
タノール。 エタノール）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグリム、ジグリム）、ニトリル類（例、アセトニトリ
ル）、エステル類（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化
水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン）またはそれらの適宜の混合溶媒などが使用される。 反応に際して、光をあてるかあるいは有機過酸化物を加
えるとさらに有利に進行させる事も出来る。該有機過酸
化物としては、たとえば、ｔ−ブチルハイポクロリド、
過酢酸、過安息香酸、ｐ−クロロ過安息香酸などが挙げ
られる。この様にして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は比
較的反応性に富んでおり、この段階で単離してもよいが
、単離せず直接法の工程に進むことも出来る。 ［００３１］ 第８工程 第７エ程で得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、Ｒ８Ｊ２　
　Ｈで示されるアルコール類あるいはチオール類と、適
宜の溶媒の存在下、約−１０℃からその反応溶媒の沸点
程度（約１００℃まで）、好ましくは約Ｏないし５０℃
の範囲の反応温度で、約１０分間ないし２４時間好まし
くは２０分間ないし１２時間反応させて化合物（ＩＸ）
とするとかできる。反応に使用される溶媒としては、た
とえば、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン。 ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ニトリル類（例
、アセトニトリル）、エステル類（例、酢酸エチル）、
ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン）またはそれらの適宜の混合溶媒など
が使用される。また、Ｒ８Ｊ２　　Ｈで示されるアルコ
ール類あるいはチオール類自体を過剰に用いて溶媒とし
てもよい。 ［００３２］ 第９工程 １１開平４−１２８２８７　（２６） 化合物（ＩＸ）を、適宜な溶媒中、グアニジンで処理す
るとシアノ基、エステル残基あるいはチオエステル残基
と反応し、環化を起こすとともにピリミジン環が形成さ
れ化合物（Ｘ）が生成する。本反応の反応温度は０−１
５０℃、好ましくは２０−１００℃、また反応時間は１
−４８時間好ましくは２ないし２４時間程度である。ま
た、塩基性条件下で行なうと反応を有利に進行させる事
も出来る。用いられる塩基としては、例えばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられる。反
応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドまたはそれら
の適宜の混合溶媒などが使用される。 ［００３３］ 第１０工程 化合物（Ｘ）の 基をカルボキシル基（＞Ｃ＝Ｏ）に復元し、自発的に分
子内閉環反応を惹起せしめ、化合物（ＩＶ）へと変換す
る反応である。カルボニル基への復元反応は、たとえば
、化合物（Ｘ）をそれ自体または適当な反応溶媒を用い
て、約−１０℃からその反応溶媒の沸点程度（約１００
℃まで）、好ましくは約Ｏ〜５０℃の範囲の反応温度で
、約１０分ないし１００００時間好ましくは２０分間な
いし４８時間分解反応に付すことにより実施し得る。該
分解反応としては、たとえば、酸性条件下における加水
分解反応（Ｂ−１法）、酸性非水条件下における分解反
応（Ｂ−２法）、接触還元反応（Ｃ法）、金属塩を用い
る分解反応（以下”Ｄ法′′と称する）あるいは酸化剤
を用いる分解反応（以下“Ｅ法″と称する）などが挙げ
られる。Ｂ−１法、Ｂ−２法およびＣ法は、式−ＣＯＯ
Ｒ１および−ＣＯＯＲ２の分解反応において詳述されて
いる方法がそのまま準用出来る。Ｄ法において用いられ
る金属塩としては、たとえば、塩化第二銅、硝酸銀、酸
化銀、塩化第二水銀、テルル塩（例、硝酸テルル、トリ
フロロ酢酸テルル）などが挙げられ、Ｅ法において用い
られる酸化剤としては、酸素−光、過酸化水素、過安息
香酸、ｍ−クロロ香安息香酸、過塩素酸塩（例、過塩素
酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸第二水銀、過塩素酸
テトラブチルアンモニウム）、ニトロシル硫酸、アルキ
ル亜硝酸（例、イソアミル亜硝酸）、ハロゲン（例、ヨ
ウ素、臭素、塩素）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化
スルフリル、クロラミンＴなどが挙げられる。いずれの
方法を適用してカルボキシル基（＞Ｃ＝Ｏ）に復元する
かは−Ｊ１−Ｒ７および−Ｊ２　　Ｒ８の化学的性質な
どによって適宜選択し得る。反応溶媒としては、Ｄ法お
よびＥ法の場合には、たとえば、水、アルコール類（例
、メタノール、エタノール、プロパツール、１ｓｏ−プ
ロパツール、ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコ
ール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコー
ル、メトキシエタノール、エトキシエタノール）、エー
テル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム
）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素）、アセトン、アセトニトリルまた
はそれらの適宜の混合溶媒が使用される。化合物（ＩＶ
）を製造する工程における分子内閉環反応は、通常、カ
ルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）へ復元する過程あるいは復元し
た後、ピリミジン環上のアミノ基と自発的に縮合しピロ
ロ（２，３−ｄ〕ピリミジン環を形成する。この際、酸
触媒が存在すると閉環反応を速やかにかつ高収率に進行
させることも出来る。かかる酸触媒としては、Ｂ−１法
およびＢ−２法で詳述されている鉱酸、有機酸あるいは
ルイス酸などが挙げられる。 ［００３４］ 第１１工程 第１０工程で得られるＡ環がピロール環である化合物（
ＩＶ）は、必要とあれば、接触還元反応に付しＡ環がピ
ロリン環である化合物（ＩＶ”）へと容易に変換するこ
とが出来る。Ｂ環がシクロアルキレン基あるいは置換基
有するフェニレン基の場合、本工程あるいは第１工程か
ら第１０工程のうち適宜な工程においてこれらの基を接
触還元反応に付すことにより対応するシクロアルキレン
基あるいはシクロアルケニレン基に変換することが出来
る。さらに、Ｂ環が無置換シクロアルケニレン基あるい
は無置換シクロヘキセニレン基の場合、これらの基は無
置換フェニレン基を接触還元反応に付して得ることも出
来る。該接触還元反応としては、前述のＣ法がそのまま
有利に適用される。 ［００３５］ また、化合物（ＩＶ）あるいは化合物（ＩＶ”）は、必
要とあれば、第３工程と同様にして脱エステル化反応に
付し、化合物（ＩＩ）あるいは化合物（Ｉ　Ｉ’”）へ
と変換することが出来る。 ［００３６］ 上記１工程から第１０工程、あるいは原料化合物（ＩＩ
Ｉ）、（Ｖ）および（ＶＩ）などの製造工程において実
施または使用される反応、試薬１反応条件および必要に
応じて使用される各官能基に対する保護基の適用などに
関しては、次に掲げる文献において公知であり詳細に解
読されている。［”Ｊ、Ｆ、Ｗ、マツクオミン（Ｊ、Ｆ
、Ｗ、ＭｃＯｍｉ　ｎｅ）　、プロテクテイブ・グルー
プス・イン・オルガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　　ＣｈｅｍｉＳｔｒｙ）　、プレナムス・プレス　
ロンドン　アンドニューヨーク（Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒ
ｅｓｓ　　Ｌｏｎｄｏｎ　　ａｎｄ　　Ｎｅｗ　　Ｙｏ
ｒＫ）（１９７３））、〔パイン・ヘンドリクソン・ハ
モンド、有機化学（第４版）〔■〕−〔■■〕、法用書
店（１９８２））および［Ｍ、Ｆｉｅｓｅｒａｎｄ　　
Ｌ、　　Ｆｉｅｓｅｒ、リージェント・フォア・オルガ
ニック・シンセシス第１−１３巻（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　
　ｆｏｒ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓ　ｉ　
ｓ　　Ｖｏ　１．　　１−１３）　、ウィレー・インタ
ーサイエンス、ニー　ニー−１−’７０ンドン、シトニ
ー　アンド　トロシト（Ｗｉ　１ｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃ
　１ｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　　ＹｏｒＫ、Ｌｏｎｄｏｎ、５
ｙｄｎｅｙ　　Ｓｎｄ　　Ｔｏｒｏｎｔｏ）（１９６９
−１９８８）） ［００３７］ さらに、化合物（Ｉ）、　　（ＩＩ）および（ＩＶ）に
おいてＸで示されるアミノ基、ヒドロキシル基あるいは
メルカプト基は、必要に応じて、文献公知のピリミジン
環上の置換基変換反応により互いに変換することも出来
る。〔別冊蛋白質核酸酵素、核酸の化学合金、共立出版
（１９６８））［００３８］ なお、これらの工程により製造される本発明化合物（Ｉ
）、　　（ＩＩ）および（ＴＶ）、あるいは各工程にお
ける原料化合物ならびに生成物などは通常の分離精製手
段、例えば濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結
晶などにより、反応混合物から単離することが出来る。 ［００３９］ 本発明の製造法によって得られる化合物（Ｉ）、　　（
ＩＩ）および（ＩＶ）は塩を形成してもよい。塩基の塩
としては、　アルカリ金属、アルカリ土類金属、非毒性
金属、アンモニウムおよび置換アンモニウム、例えば、
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネ
シウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウムトリメチル
アンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリエタノー
ルアンモニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウムなど
の塩が挙げられる。酸の塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シュウ酸、
酒石酸、酢酸、トリフルホロ酢酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホンＷＬｐ）ルエンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸などとの有機酸塩が挙げられる。 ［００４０］ 本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、葉酸およびその関
連化合物を基質として利用する１種類以上の酵素に対し
て阻害作用を有する。従ってこれら化合物は、現在まで
ＭＴＸで治療されて来たしゆう毛癌、白血病、乳房腺癌
９頭頚部表皮癌偏平上皮癌、小細胞肺癌およびリンパ肉
腫はもとよりその他の各種腫瘍を治療する目的で単独あ
るいは他の抗腫瘍剤と併用で使用することが可能である
。 ［００４１］ 抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（Ｉ）またはそれら
の塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法により薬
理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などを使用
して、例えば、粉末、顆粒９錠剤、カプセル剤、坐剤、
駐車剤などの形態として、経口的または非経口的に投与
し得る。投与量は、対象動物、疾患、症状、化合物の種
類、投与経路などにより異なるが、例えば、経口投与の
場合は本発明化合物として、マウス、ラット、ウサギ、
イヌ、ネコ、ヒトなどの温血動物に１日当たり約２．０
−１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは４０−８０
ｍｇ／ｋｇ体重である。非経口投与の場合は１日当たり
約１．０−５０ｍｇ／ｋｇ体重好ましくは２０−４０ｍ
ｇ　／　ｋ　ｇ体重である。注射剤としての投与方法と
しでは、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、静脈注射
などが挙げられ・る。 ［００４２］ 上記製剤化は、自体公知の方法に従って行なわれる。上
記経口製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴールなと）、崩壊剤（例
、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムな
ど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク
なと）などを適宜配合することが出来る。 ［００４３］ また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤８例ベンジル
アルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝剤（例
、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）などを
適宜配合することが出来る。 ［００４４］ 錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠当たりの使用
量として本発明化合物的１．０−２５ｍｇ、乳糖１００
−５００ｍｇ、　コーンスターチ約５０−１００ｍｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース約５−２０ｍｇを常法に
より混合し、顆粒化し、コーンスターチおよびステアリ
ン酸アグネシウムと混和後、打錠して、１錠約１００−
５００ｍｇ、直径的３−１０ｍｍの錠剤とする。また、
この錠剤を１錠当たりの使用量として、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート（約１０−１０−２Ｏ
とヒマシ油（約０　、　５−２　ｍ　ｇ　）とを濃度的
５−１０％となるように溶解したアセトン−エタノール
混液を用いて、コーティングすることにより腸溶性の被
環錠とすることも出来る。 ［００４５］ 注射剤の調整の具体例としては、例えば、１アンプル当
たりの使用量として、本発明化合物のナトリウム塩約２
．０−５０ｍｇを（ｉ）約２ｍｌの生理食塩水に溶解し
たものをアンプルに注入した後密封をし、これを約１１
０℃で約３０分間熱滅菌するか、あるいは（ｉ　ｉ）約
１０−４０ｍｇのマンニトールまたはソルビトールを約
２ｍｌの滅菌した蒸留水にとがしたものに溶解した後に
アンプルに注入し、これを凍結乾燥して封をすることに
よっても調整することが出来る。凍結乾燥した化合物の
使用量に際しては、該アンプルを開封し、例えば生理食
塩水に化合物の濃度が約１．０−２５ｍｇ／ｍｌとなる
ように溶解した溶液とし、皮下、静脈または筋肉内に投
与する注射剤とすることが出来る。 ［００４６］

【参考例および実施例】

以下に参考例と実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。しかしこれらは単なる例であって本発明を何ら限定
するものではない。 以下の実施例のＮＭＲスペクトルは内部基準としてテト
ラメチルシランを用いてジェミニ（Ｇｅｍｉｎ　１）２
００　（２００ＭＨ２）型スヘクトロメーターで測定し
、全δ値をｐｐｍで示した。実施例中の記号は次のよう
な意味を有する。 Ｓ　　　：シングレット ｄ　　　：ダブレット ｔ　　　　ニトリプレット ＡＢｑ　　：ＡＢ型クりルテット ｄｄ　　：ダブル　ダブレット ｄｔ　　：ダブル　トリブレッド ｔｄ　　　：）リプル　ダブレット ｄｄｄ　　：ダブル　ダブル　ダブレットｔｄｄ　　：
）リプル　ダブル　ダブレットｍ　　　：マルチプレッ
ト ｂｒ、　　　：幅広い ｂｒｓ　　：幅広いシングレット Ｊ　　　：カツプリング定数 Ｓｈ　　：ショルダー ［００４７］ 参考例１ ３−クロロ−４−（５−メトキシ−４−ペンテニル）安
息香酸ｔ−ブチルの製造：（メトキシメチル）トリフェ
ニルホスホニウムクロリド（３，７７ｇ）のトルエン溶
液（１２ｍｌ）に０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
の１゛、０モルテトラヒドロフラン溶液（１１，０ｍ１
）を加え１０分間撹拌後、同温度で３−クロロ−４−（
４−オキソブチル）安息香酸ｔ−ブチル（２，８４ｇ）
のトルエン溶液（１０ｍｌ）を滴下し０℃で２０分間攪
拌した。反応液にエーテル（４０ｍｌ）を加えて有機層
を分取、有機層は水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去、得られ
た残渣にヘキサンを加えて生じたトリフェニルホスフィ
ンオキシトを濾去した。濾液は減圧下に濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、エーテ
ル、ヘキサン＝１：２０）で精製すると表題化合物（１
，９２ｇ）が得られた。 ［００４８］ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９８０，２９４０，２８６０，１
７１０，１６６５，１６０５．８６０，８４５ｃｍ−１ ［００４９］ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　１．５３−１．７
４　（２Ｈ，ｍ）　、　１．６０（９Ｈ，ｓ）、１．９
６　（０，６Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、７Ｈｚ）、２．１
１　　（０，４Ｈ，ｔｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、７Ｈｚ、７Ｈ
ｚ）、２．６５　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）、３．
５０　（１，８Ｈ，Ｓ）、３．５８　（１，２Ｈ，ｓ）
、４．３５　（０，４Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈｚ）
、４．７４　（０，６Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、７Ｈｚ
）、５．９０　（０，４Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨｚ
）、６．３０（０，６Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、７．３
５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０　（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）　　７．９５　（ＩＨ，ｓ）［００５０
］ 参考例２ ３−クロロ−４−（５，５−ジシアノ−４−（ジメトキ
シメチル）ペンチル〕安息香酸ｔ−ブチルの製造：アル
ゴン雰囲気下、ブロモマロノニトリル（１，２７ｇ）お
よび参考例１の化合物（１，９１ｇ）をジクロロメタン
（６６ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシープ（３Ａ、１
．０ｇ）を加えた後、フィルターをはずした分析用紫外
線ランプで紫外線を２時間照射した。反応液にメタノー
ル（４ｍｌ）を加えて１０分間攪拌後、２規定炭酸カリ
ウム水溶液（５ｍｌ）を含む氷水に注加し、ジクロロメ
タンで抽出、有機層は水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラクロ
マトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、酢酸エチル−ヘキ
サン＝１：１０）で精製すると表題化合物（２，０８ｇ
）が無色油状物として得られた。 ［００５１］ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９７０，２９３０，２２４５，１
７１０，１６０５，８６０．８４５ｃｍ　　’ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　１．５９　（９Ｈ
，ｓ）　、　１．６０−１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．１
９−２．３１　　（ＬＨ，ｍ）、２．７１　（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０　（３Ｈ，ｓ）、３．４５　
（３Ｈ，ｓ）、４．１０　（ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝４Ｈｚ）、４．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
７．３６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６　（ＩＨ，ｓ）［００
５２］ 参考例３ ３−クロロ−４−（４−（２，４，６−トリアミノピリ
ミジン−５−イル）−５，５−ジメトキシペンチル〕安
息香酸ｔ−ブチルの製造：アルゴン雰囲気下、塩酸グア
ニジン（６４０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール懸
濁液（３０ｍｌ）に１．　０モルカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドのテトラヒドロフラン溶液（６゜７０ｍ１）を
加えて１０分間攪拌後、参考例２の化合物（２，２０ｇ
）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（１０ｍｌ）を加
えて２時間加熱還流した。反応液を１．０規定硫酸水素
カリウム水溶液（１ｍ　ｌ　）を含む水（２００ｍｌ）
に加えてジクロロメタンで抽出、有機層は無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
渣をカラクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ジク
ロロメタン−メタノール＝３０：１→１５：１）で精製
すると表題化合物（２゜２７ｇ）が白色非晶質粉末とし
て得られた。 ［００５３］ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４，８０，３３７５，３１５０，
２９８０，２９４０，１７１５．１６０５，１５７０，
１４３５，８５０，８０５ｃｍ−１（９Ｈ，ｓ）、　１
．７３−２．０６　（ＬＨ，ｍ）、　２．６０　（２Ｈ
，’ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７９　（ＬＨ，ｄｄｄ、
Ｊ＝１１Ｈｚ、３Ｈｚ、ＩＨｚ）、３．４５（３Ｈ，ｓ
）　、　３．５０　（３Ｈ，ｓ）　、　４．３３　（Ｌ
Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）　、　４．４５　（４Ｈ，ｂｒｓ）　
、　５．１７　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、　７．３４　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．９４　（ＩＨ，ｓ）［００５４］ 実施例Ｉ Ｎ−〔３−クロロ−４−（３−（２，４−ジアミノ−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−プ
ロピル〕ベンゾイル）　−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの
製造：実施例３の化合物（２００ｍｇ）をトリフルオロ
酢酸（１ｍｌ）および水（２０ｍｇ）に溶解し、室温で
２時間撹拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、さ
らに７０℃で真空乾燥、得られた残渣とグルタミン酸ジ
エチル塩酸塩（１７２ｍｇ）とをジメチルホルムアミド
（２ｍｌ）に懸濁し、０℃でシアノリン酸ジエチル（８
２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を加え
１５分間攪拌した。次いで、同温度でトリエチルアミン
（２１８ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）
を滴下し、０℃で３０分間、室温で２時間攪拌後、減圧
下に溶媒を留去、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１５ｇ、濃アンモニア水と分液したジ
クロロメタン→ジクロロメタンー１０％アンモニア含有
エタノール４０：１→３０：１）で精製すると表題化合
物（１７５ｍｇ）が無色非晶質粉末として得られた。 ［００５５］ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２０，３１６０，１７３５，１６
３０，１５７５，１５４０、１５００，１２００ｃｍ　
　’ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　１．１７　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．２１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．８２−２．２０　（４Ｈ，ｍ）、２．
４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６６　（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、）、２．７２　（２Ｈｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、４．０７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１２　
（２Ｈ，ｑＪ＝７Ｈｚ）、４．３４−４．５１　（ＬＨ
，ｍ）、５．３３　（２Ｈ，ｓ）、５９５　（２Ｈ，ｓ
）、６．４０　（ＬＨ，ｓ）、７．３８　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ１：！Ｆ開平４−１２８２８７　（３５））
、７．８２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８８　（
ＬＨ，ｓ）、８．６２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１
０．４９　　（ＬＨ，ｓ）［００５６］ 実施例２ Ｎ−〔３−クロロ−４−（３−（２，４−ジアミノ−７
Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−５−イル）−プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の製造：実施
例１の化合物（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン−水温
液（２：１．３ｍ１）に、１．０規定水酸化ナトリウム
水溶液（０，４９７ｍ１）を加えて室温で１時間攪拌し
た。減圧下、１．０ｍｌまで溶媒を濃縮し、生じた不溶
物をミリポアフィルタ−で濾別液、濾液を０℃に冷却し
酢酸（０・１　ｍ　ｌ　）を加えた。生成した結晶を濾
取し、氷水でよく洗浄、減圧下に７０℃で乾燥すると表
題化合物（６４ｍｇ）が白色結晶として得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３２００，２９４０，１６
６０，１６３２，１５４０．１５００．１３９７ｃｍ　
　’ ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ　Ｓｏ　ｄ６）δ：　１．７６−２．
２１　（４Ｈ，ｍ）　、　２３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ°＝
７Ｈｚ）、２．６８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．
７２　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２９−４．４
８　　（ＩＨ，ｍ）、５．５０　（２Ｈ，ｂｒｓ）、６
．１３　　（２Ｈ，ｓ）、６．４５　　（ＬＨ，ｓ）、
７゜４１（ＩＨｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８４　　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０　（ＬＨ，ｓ）、８．５
０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．５３　　（ＬＨ
，ｓ）［００５７］ 実施例３ Ｎ−〔４−（’３−　（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｄ）ピリミジン−５−イル）−プロピルク
シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの製造：実施例１の化合物（５３１ｍｇ）を酢酸（２
０ｍｌ）に溶解し、二酸化白金（１００ｍｇ）を加えた
後、４　ｋ　ｇ　／　ｃ　ｍ　２（１）水素雰囲気下、
４０℃で１５時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧
下に溶媒を留去して得られな残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：エタノー
ル＝１９：１］で精製すると表題化合物（１８０ｍｇ）
が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，３１６５，１７３０，１６
３０，１５７０．１５４０ｃｍ’ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ　ＳＯ−ｄ　ｓ　）δ：　１．１５
　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）１．１９　（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２６−２．１５　（１６Ｈ，ｍ）、
２゜２６−２．３９　（２Ｈ，ｍ）、２．５４−２．６
７　（２Ｈ，ｍ）、４．０３　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）　、　４．１０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、
　４．　１４−４．２７　（ＩＨ，ｍ）、　５．３５　
（２Ｈ，ｓ）、　５．９０（２Ｈ，ｓ）、　６．３８（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ）、　７．９６−８．０９
　（ＬＨ，ｍ）、　　１０．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ） ［００５８］ 実施例４ Ｎ−［４−（３−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ（
２，３−ｄ、ｌピリミジン−５−イル）−プロピルクシ
クロへキシルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸の製造：
実施例３の化合物（１５１ｍｇ）を実施例２と同様の反
応に付すと表題化合物（１１２ｍｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３２５０，２９３０，１６
５５，１６３０．１５４０ｃｍ　　’ ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ　ＳＯｄｓ）δ：　１．３０−２．１
２　（１６Ｈ，ｍ）２．２７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、２．５２−２．６７　（２Ｈ，ｍ）、４．１０−４
．２３　（ＩＨ，ｍ）、５．５４　（２Ｈ，ｓ）、６．
１４　（２Ｈ，ｓ）、６４１　（ＬＨ，ｓ）、７．８０
−７．９３　（ＬＨ，ｍ）、１０．４７　（ＬＨ，ｓ［
００５９］

【発明の効果】

本発明によれば、抗腫瘍剤として使用可能な新規なピロ
ロ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体が提供される。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）一般式 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
   Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメルカプト基を、
   Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を、−ＣＯＯＲ＾１
   および−ＣＯＯＲ＾２は同一または異なってエステル化
   されていてもよいカルボキシル基を、Ｂ環は置換基を有
   していてもよいシクロアルキレン基、置換基を有してい
   てもよいシクロアルケニレン基または置換基を有するフ
   ェニレン基を示し、Ｚは直列する２ないし４個の炭素原
   子からなる２価の基であって置換基を有していてもよい
   。］で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 （２）一般式 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
   Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメルカプト基を、
   Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を、Ｂ環は置換基を
   有していてもよいシクロアルキレン基、置換基を有して
   いてもよいシクロアルケニレン基または置換基を有する
   フェニレン基を示し、Ｚは直列する２ないし４個の炭素
   原子からなる２価の基であって置換基を有していてもよ
   い。］で表される化合物またはそのカルボキシル基にお
   ける反応性誘導体と一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ ［式中、−ＣＯＯＲ＾１および−ＣＯＯＲ＾２は同一ま
   たは異なってエステル化されていてもよいカルボキシル
   基を示す。］で表される化合物とを反応させることを特
   徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物またはその塩をが含有してなる抗
   腫瘍剤。
4. 【請求項４】 一般式 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ環は水素化されていてもよいピロール環を、
   Ｘはアミノ基、ヒドロキシル基またはメルカプト基を、
   Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を、−ＣＯＯＲ＾３
   はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｂ環
   は置換基を有していてもよいシクロアルキレン基、置換
   基を有していてもよいシクロアルケニレン基または置換
   基を有するフェニレン基を示し、Ｚは直列する２ないし
   ４個の炭素原子からなる２価の基であって置換基を有し
   ていてもよい。］で表される化合物またはその塩。