JPH0413621A - アスコクロリン誘導体を有効成分とするＣａ代謝異常改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １；ｌ ［式中Ｒは（Ｃｎ）Ｉｚ＋＋＋−ｃｏｏＲｌまたはＣＯ
Ｒ，を意味する。

ここで、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を意味し
、ｎは１〜５の整数を意味し、 Ｒｔはピリジル基、置換されていてもよいアミノ基、核
に置換基を有し得るフェノキシアルキル基または核に置
換基を有し得るフェニル基を意味する。〕 で表わされるアスコクロリン誘導体をを効成分とするＣ
ａ代謝異常改善剤に間する。

生体内の血清Ｃａ濃度は、主として副甲状腺ホルモン（
ＰＴＨ）　、ビタミンＤ１カルシトニン（ＣＴ）のいわ
ゆるＣａ調節ホルモンにより調節されている。

ＰＴＨは骨吸収（骨からのＣａ放出）、腸管からのＣａ
吸収や尿細管でのＣａ再吸収を促進し、血清Ｃａ濃度を
上昇させる。ビタミンＤは腸管でのＣａ吸収や尿細管で
のＣａ再吸収増加により血清Ｃａ濃度を増加させる。一
方、ＣＴは骨吸収抑制による血清Ｃａ濃度低下作用を有
する。このようなＣａｔＭ］節ホルモンによって健常者
の血清Ｃａ濃度はほぼｌ０１ｇ／ａに維持されているが
、何らかの原因で低カルシウム血症や高カルシウム血症
等のカルシウム代謝異常が引き起こされることがある。

このうち、高カルシウム血症はＰＴＨによる骨吸収のほ
か、悪性腫瘍による骨破壊、さらには急性腎不全による
腎臓からのＣａ排泄の低下等が原因とされ、消化器・循
環器・中枢神経障害の他、腎結石、尿細管の障害、さら
に骨の脱灰のため骨癌、骨折等の異常が認められる。

血清Ｃａはまた、遺伝的に肥満、高インスリン血症をき
たすＺｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙ　ｒａｔ　（Ｆ−ラット
）において、過酸化脂質（ＬＰＯ）と有意の相関性を示
すことが明らかにされており、さらに近年、ＬＰＯと動
脈硬化および腎障害との有意の関係が注目されている。

本発明者等は、このようなＣａ代謝異常を改善するため
の医薬について鋭意研究を進めた結果、前記一般式（Ｉ
）で表わされるアスコクロリン誘導体がＣａ代謝異常を
著しく改善するという優れた薬理作用を有することを新
たに見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至
った。なお、上記一般式（Ｉ）で示されるアスコクロリ
ン誘導体は、インスリンの作用を増強し、また、脂質代
謝改善作用、種々の実験腫瘍の発育阻止作用を有するこ
とが既に本発明者等によって見出されている（特公平１
−４１６２４号公報および特開昭５８−６９８６０号公
報参照）が、Ｃａ代謝異常改善作用を有することはこれ
まで知られていなかった。

前記一般式（Ｉ）で表わされるアスコクロリン誘導体は
本発明者等により発明され、その理化学的性質は特公平
１−４１６２４号公報および特開昭５８−６９８６０号
公報において開示されている。

Ｃａ代謝異常改善作用を示す前記一般式（Ｉ）で表わさ
れるアスコクロリン誘導体のうち、殊に、次式（ｎ）で
表わされるＡＳ−６ Ｅ および次式（Ｉ［Ｉ）で表わされるＡｓ−１０３が特に
好ましい薬理効果を示す。

以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、こ
れは本発明を何ら限定するものではない。

（実施例１） １２週齢のｄｂ／ｄｂマウスとその正常同腹仔１ｅａｎ
マウスを部分し、その−群にＭＳ−６を粉末飼料に０．
１％の割合になるように混餌し、１ｏ日間飼育した。

血中、尿中の生化学的成分とカルシトニン（ＣＴ）、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＩ（）を測定し、非投与対照群と
比較した。Ｃａの腸間吸収能は、ＭＳ−６の０．１％混
合飼料で１０日間飼育した後、”Ｃａを２μＣｉ経口投
与し、３０分後と９０分後の血中放射能を測定した。

結果を第１〜５表に示す。

第１〜３表から明らかなように、血中Ｃａ値はｄｂ／ｄ
ｂマウスでは１２．６±０．２ｔｍ／ａと１ｅａｎ７ウ
スの１．３倍に上昇したが、Ａｓ−６投与ｄｂ／ｄｂマ
ウスでは１１．５±０．２■／ｄ１と有意に低下した。

しかし、ｄｂ／ｄｂマウスの血中カルシトニン（ＣＴ）
ｌｉは１ｅａｎマウスに比べて６．６倍の高値を示した
がＡｓ−６投与により約５６％低下した。

さらに、第４表に示すように、ｄｂ／ｄｂマウスはＣａ
の尿中排泄量は１ｅａｎマウスに比べて３．８倍に増加
したが、Ａｓ−６投与により対照群に比べて約６１％の
低下を示した。Ｃａの腸管吸収能は投与３０．９０分値
ともに、ｄｂ／ｄｂマウスと１ｅａｎマウス間並びにＡ
ｓ−６投与による有意の差はみられなかった（第５表）
や ＮｒＤｌｌＭのモデル動物であるｄｂ／ｄｂマウスは高
Ｃａ血症と著しいＣａの尿中排泄増加を示した。またＣ
Ｔには有意の高値がみられたが、腸管からのＣａ吸収に
は変化は認められなかったことから、ｄｂ／ｄｂマウス
では組織からのＣａの流出増加による高Ｃａ血症と腎機
能低下に伴うＣａ尿症が出現したものと推察される。＾
Ｓ−６投与により尿中、血中Ｃａ量の著しい低下が認め
られた。

第　　１　　表 ｍｅａｎ±５Ｅ ｏｐ＜０．０５ 率寧ｐ＜０．０１ ｍｅａｎ±ＳＥ 傘＊ｐ＜０．０１ （実施例２） 遺伝的に肥満、高インスリン血症をきたすＺｕｃｋｅｒ
　ｆａｔｔｙ　ｒａｔ　（Ｆ−ラット）を用いて、＾Ｓ
−６のＣａ代謝への効果を検討した。

［方法］各１５匹の生後７週齢の雌性Ｆ−ラット、１ｅ
ａｎラツトをそれぞれ２分し、１群（８匹）は対照群と
し、他の１群（７匹）はＭＳ−６の０．１２％混合飼料
をｌθ週間与えて飼育し、ＡＳ−６投与群とした。結果
を第６．７表に示す。

表から明らかなように、Ｆ−ラットは１ｅａｎラツトに
比べて血中インスリン、血中脂質および血中Ｃａ値とも
に有意の増加を示した。特に血中脂質のうち、血中トリ
グリセリドは６４７．１％、血中遊離脂肪酸は１２８．
４％、血中リン脂質は８９．８％の増加を示したが、Ｍ
Ｓ−６投与により、それぞれ順に４９．８％、５０％、
１４．３％と有意の低下が認められた。

また血中Ｃａ値は１ｅａｎラツトに比べて４２．８％上
昇したが、ＭＳ−６投与により１７％低下した。

（実施例３） １２週齢のＦ−ラットを２分し、１群は対照群（８匹）
とし、他の１群（７匹）はＭＳ−６の０．１２％混合飼
料を４週間与えて飼育して＾Ｓ−６投与群とし、ＭＳ−
６のＣａ代謝などの効果を検討した。比較のため正常同
腹保鮮（７匹）を用いた。結果を第８表に示す。

第８表から明らかなように、Ｆ−ラットは１ｅａｎラツ
トに比べて血中過酸化脂質（ＬＰＯ）および血中Ｃａ値
ともに有意の増加を示したが、ＭＳ−６投与により、両
者とも有意の低下が認められた。

（実施例４） ５２週齢のＦ−ランド（８匹）とその正常同腹径（８匹
）の尿を採取した後ＡＳ〜６０．１％混合飼料を２週間
与えた後、尿を採取し、尿中カルシウム等の成分に対す
るＭＳ−６の効果を検討した。結果を第９表に示す。

第９表から明らかなように、Ｆ−ラットでは１ｅａｎラ
ツトに比べて尿中Ｃａおよび尿中Ｎ−アセチルグルコサ
ミニダーゼの増加がみられたが、ＡＳ−６投与により有
意の低下がみられ、特に尿中Ｃａ量は７１．６％という
著しい低下が認められた。

（実施例５） ストレプトシトシン（ＳＴＺ）投与ラットを用いて、＾
Ｓ−６のＣａ代謝への効果を検討した。

方法として、体重２５０ｇの−１ｓｔａｒラツトにＳＴ
Ｚを５５ｍｇ／ｋｇ　ｉｖ投与し、同時にＡＳ−６を３
０ｍｇ／ｋｇ　１０日間経口投与した。比較のためにｎ
ｏｒｍａｌ　ｒａｔを対照群として用いた。結果を第１
＋＞−１１１表に示す。

表から明らかなように、ＳＴＺ投与ラットではｎｏｒｍ
ａｌラットに比べて尿中Ｃａ量の有意の増加がみられた
が、ＭＳ−６の投与により４１．７％の著しい低下が認
められた。

第１１表 ＭＳ−６の亜急性毒性については、以下の通りである。

５週齢の雌性ｄｄＹマウスに＾Ｓ−６を７５．１５０．
３００ｍｇ／ｋｇ　（Ｉ群ｌＯ匹）、３０日間連続経口
投与した結果、各・投与群ともに死亡例はみられず、体
重増加、摂食量、飲水量ともにＡｓ−６投与による有意
の変化は認められなかった。尿検査、血液検査（ヘマト
クリット値）も、各投与群ともに対照群と比較して有意
の差は認められなかった。血液生化学検査並びに肝、腎
、心、胃、十二指腸の病理組織検査は＾Ｓ　−６１５０
ｍｇ／　１ｇ以下の投与量では対照群に比べて有意の変
化を示さなかった。

また、Ａｓ−１０３を含む一般式（Ｉ）におけるＲがＣ
０Ｒ１である化合物の毒性はかなり弱く、ラットおよび
マウスに対する急性毒性ＬＤｓｏは経口投与で０．５〜
１０．０ｇ／ｋｇ以上、腹腔内投与で１５０〜５００ｍ
ｇ／ｋｇである。

本発明に用いるアスコクロリン誘導体は単独で用いても
よいが通常はアルカリで中和して水に溶解したり、懸濁
剤、賦形剤又はその他の補助剤と混合して非経口投与及
び経口投与に適する剤形として裂開化することが好まし
い。好ましい製剤としては、たとえば注射剤、粉剤、顆
粒剤、錠剤、糖衣錠、九剤、カプセル荊、坐剤などがあ
げられる。これらの製剤は常法により、たとえば賦形剤
または補助剤として、乳糖、歴塘、種々の澱粉、ぶどう
糖、セルローズ、メチルセルローズ、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
塩、タルク、植物油、オクチルデシルトリグリセライド
、重炭酸ソーダ、種々のポリソルベート、ポリエチレン
グリコール、レシチンならびにこれらの２種以上の混合
物等を用いて製造される。

経口投与用製剤は活性成分を５〜３０％（重量比）の量
で、特に好ましくは１０％前後の量で含有することが好
ましい。

本発明の医薬の用量は病態の種類、症状などによって異
なるが、例えば経口投与の場合には成人１人１日当り３
０〜１８０ｇ＋ｇで目的を達することができる。

以上詳細に説明してきたように、一般式（Ｉ）で表わさ
れるアスコクロリン誘導体は、腎臓のＣａ吸収機能改善
、骨のＣａ代謝異常改善等に優れた効果を発揮し、Ｃａ
代謝異常改善剤としての利用が期待される。

手続補正書（旗） 平成　２年　８月 ７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼またはＣ
   ＯＲ＿２を意味する。 ここで、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を意味
   し、ｎは１〜５の整数を意味し、Ｒ＿２はピリジル基、
   置換されていてもよいアミノ基、核に置換基を有し得る
   フェノキシアルキル基または核に置換基を有し得るフェ
   ニル基を意味する。〕 で表わされるアスコクロリン誘導体を有効成分とするＣ
   ａ代謝異常改善剤。