JPH0413627A - 経口コレステロール低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はコレステロール低下剤の安定で、服用しやすい
経口用の製剤組成物に関するものであり、更に詳しくは
、陰イオン交換樹脂を主成分とするコレステロール低下
剤と疎水性物質を必須成分とする経口コレステロール低
下剤に関するものである。

〔従来技術及び発明が解決しようとする問題点〕従来か
ら、陰イオン交換樹脂を、血中コレステロールを低下さ
せるためのコレステロール低下剤として応用することは
知られているが（特開昭６０２０９５２３号公報）、付
着性が激しく、服用時に舌に付着し、粘膜を傷つける等
の問題や、砂のような舌ざわりであるため服用感の悪さ
などが問題であった。この陰イオン交換樹脂を服用しや
すくする方法として、コレスチラミン製剤（米国特許３
３７４３７２号、英国特許１４４６３５２号）にみられ
るように陰イオン交換樹脂とコアセルベートを造るよう
な添加剤を加え、用時懸濁させて服用する製剤が実用化
されている。

しかし、コレスチラミン製剤のような従来の陰イオン交
換樹脂製剤は、用時懸濁が必要であり、そのために用量
が増し、患者にとっては大変服用しにく（、医師の指示
通りに服用しない患者が現われるなどの問題があった。

また、従来の用時懸濁製剤においては、服用性を改善す
るために、コアセルベートを作る目的でアルギン酸類、
セルロース類等を使用するほかに１！類などを多量に加
えている。従って一日の投与量が多い上に、糖はカロリ
ーが高いことから、高コレステロール血症の患者にとっ
ては好ましいものではなかった。更に、陰イオン交換樹
脂の有するもう一つの問題としては、非常に吸湿性が強
いことがある。

従って製剤化したものについても吸湿性が著しく、性状
が劣化するのが現状であった。

Ｃ問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果
、陰イオン交換樹脂に疎水性物質を混合させることによ
り、更には混合後、３〜１６％の水分を含むように製剤
を調製することにより、かかる問題が解消することを見
い出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、 下記一般式（ＩＩＩ） Ｒ３ （上記式中、Ｒ１は水素原子、０１〜Ｃ１？のアルキル
基又はＣ４〜Ｃ，のアリル基を表わし、Ｒ２及びＲ３は
それぞれ独立して水素原子又は０１〜Ｃ１のアルキル基
を表わす。）で表わされるイミダゾール類と、 下記一般式（Ｉｆ） υ （上記式中、Ｘｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ４は水素
原子又はメチル基を表わす、）で表わされるハロメチル
オキシランを重合させて得られる高分子四級塩に所定量
の前記一般式（ＩＩ）で表わされるハロメチルオキシラ
ンを反応させ、得られた反応物にアルカリ処理及び加熱
を行うことにより得られるイミダゾリウム塩を官能基と
して含有する強塩基性陰イオン交換樹脂及び疎水性物質
を必須成分とする経ロコレステｄ−ル低下剤に存する。

以下、本発明につき、詳細に説明する。

本発明でいう陰イオン交換樹脂とは、前述のイミダゾリ
ウム塩を官能基として含有する強塩基性陰イオン交換樹
脂を指す。

前記一般式（ＩＩＩ）で表わされるイミダゾール類とし
ては具体的には、例えば以下のようなものが挙げられ、
これらは単独で使用しても良いし、併用することもでき
る。

イミダゾール、２−メチルイミダゾール、２−エチルイ
ミダゾール、２−ｎ−プロピルイミダゾール、２−イソ
プロピルイミダゾール、２−ウンデシルイミダゾール、
２−ヘプタデシルイミダゾール、２−フェニルイミダゾ
ール、２．４−ジメチルイミダゾール、２−エチル−４
−メチルイミダゾール、２−フェニル−４−メチルイミ
ダゾール又、前記一般式（ＩＩ）で表わされるハロメチ
ルオキシランとしては、具体的には例えば以下のような
ものが挙げられ、これらは単独で使用しても良いし、併
用することもできる。

エビクロロヒドリン、エビブロモヒドリン、β−メチル
エビクロロヒドリン、β−メチルエビブロモヒドリン 以下に、本発明に係わる陰イオン交換樹脂の具体的な製
造法を述べる。

まず、前記式（Ｉ）で示されるハロメチルオキシランと
前記式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール類とを実質的
な当量で重合させる。

好ましくは、反応温度が８０〜１００″Ｃの範囲でハロ
メチルオキシランをイミダゾールに滴下させる。その時
の反応溶媒としては前記反応成分に対し、不活性なもの
であればさしつかえないが、分子量の大きな高分子四級
塩の調製には水が好ましい。

次に上記反応で得られた高分子四級塩に前述のハロメチ
ルオキシランを好ましくは反応温度４０〜６０°Ｃで反
応させ、アルカリ処理の後、加熱を行うことにより目的
とする陰イオン交換樹脂が得られる。

なお、上記した製法は特開昭６０−２０９５２３号公報
に詳細に記載されている。

前述の反応によって、強塩基性陰イオン交換樹脂の樹脂
塊が製造されるので、これを適当な粒度に粒状化する。

粉砕の一つの手段は、ボールミル等の適当な粉砕装置で
粉砕することである。

粉砕の他の手段としては、本発明に係る強塩基性陰イオ
ン交換樹脂の特性を利用したものであって、樹脂塊を多
量の水性媒体中で水和させて、自己崩壊させることであ
る。水性媒体としては、水の他にメタノール、エタノー
ル等が挙げられ、水和温度は２０〜１００℃程度である
。

粒状化後、前述の水性媒体で洗浄を行って可溶性の未反
応物を除去し、乾燥することにより粒状状態の強塩基性
陰イオン交換樹脂が得られる。

また本発明で用いる疎水性物質としては、ステアリン酸
、パルミチン酸等の高級脂肪酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム等の高級脂肪酸の金属塩
類、硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸グリセリンエステル、
ステアリルアルコール等の高級アルコール、パラフィン
等の炭化水素及びカルナウバロウ等のロウ類が好適に用
いられこれらの疎水性物質はそれぞれを単独で用いても
複数を組み合せて用いても構わない。

なお上記疎水性物質の使用量は陰イオン交換樹脂に対し
て０．５〜５０重量％であることが好ましく、さらに１
〜２０重量％の範囲で使用することがより好ましい。０
．５％未満では服用時に激しい口内付着が生じ、５０％
を越えると服用感が悪化し、又剤型が大きくなる等の製
造上の問題も生じて（る。

本発明の経口コレステロール低下剤は、上記の陰イオン
交換樹脂及び疎水性物質を混合、混線又はコーティング
して得られるが、その方法については公知の技術が適用
できる。その際に、これらの方法を単独で用いても適宜
組合せて用いても構わない。

又、本発明の陰イオン交換樹脂を製剤化する際に、その
製剤工程において、水分含量を調整することにより、吸
湿性が少なく安定な製剤を得ることができる。例えば水
分を３〜１６％に調整した顆粒を用いて打錠を行う事に
より、室温下でも安定な錠剤が得られ、又、錠剤の成型
性も著しく向上する。顆粒の水分含量が３％以下では吸
湿膨潤が著しく、１６％以上では打錠時にステッキング
が生じてしまう。

また、本発明の経口コレステロール低下剤は、経口投与
できるものであれば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬
カプセル剤、ドライシロップ剖等の剤型にすることがで
き、投与に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液
体の担体若しくは希釈剤をその調製の際に用いることが
できる０例えば、固形製剤を製造する際に用いられる賦
形剤としては、乳糖、マンニトール、トウモロコシデン
ブン、バレイショデンプン、リン酸水素カルシウム、微
結晶セルロース、白糖、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マ
グネシウム等が、崩壊剤としては、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等が、結合剤としては、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセ
ルロース等が、そして滑沢剤としては、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム等が用いられる。さらに製剤用として通常用いら
れる湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤また
は保存剤等を含むこともできる。なお、製剤の調製は常
法に従って行うことができる。

このようにして得られる本発明の経口コレステロール低
下剤は、経口薬剤として種々の剤型をとり得ることから
、患者に応じた剤型の選択が可能となる。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、そ
の要旨を超えないＩｌｌす、以下の実施例に限定される
ものではない。

（イオン交換樹脂の合成） ｉ）　還流冷却器、温度計、攪拌器を設けた四ツロフラ
スコ中に２−メチルイミダゾール４１ｇ（０，５モル）
をとり、水６０ｍＮを加えて均一溶液にした。

反応温度を５５〜６０℃に保ち、攪拌しながらエピクロ
ルヒドリン４６゜３ｇ（０，５モル）１３１時間で滴下
した。反応温度を９０°Ｃに上昇させ、この温度で１４
時間にわたって撹拌を続けることにより、高分子四級塩
の調製液を得た。

ｉｉ）　　前記のｉ）で調製した高分子四級塩を含む反
応液を４５〜５０℃に保ち、エピクロルヒドリン８．７
ｇ（０，０９４モル）を撹拌下、１時間にわたって滴下
し、この温度で更に２時間反応を続けた。

ｉｉ）　　室温に冷却後、２０％水酸化ナトリウム水溶
液１８．９　ｇ　（０，０９４モル）を１５分間にわた
って滴下した。この温度で更に２時間撹拌後、８０℃で
４時間、１２０℃で８時間加熱硬化させた。硬化物は放
冷後に水中で放置することにより容易に水和崩壊して、
粒状の樹脂状体が得られる。

生成した粒状化物をアセトンにて洗浄を行い、次いで減
圧乾燥し、得られた樹脂をボールミルで粉砕した。

こうして中性塩分解能が３．９　ｍｅｑ　／　ｇ、粒径
が１００メツシユ〜の強塩基性陰イオン交換樹脂（以下
、「樹脂Ａ」と略記する）を得た。

実施例１ スピードニーダ−中に、樹脂Ａ４００　ｇ及びカルナウ
バロウ４０ｇを加えて混合した後、マンニトール１６０
　ｇ、コーンスターチ４０ｇ及びヒドロキシプロピルセ
ルロース４０ｇを加え混合する。

更にエタノール２８０ｍＡを加えて練合後、練合物を０
．８　ｍ　／　ｍφのスクリーンを装着した円筒造粒機
で押出し、５０〜６０℃で２時間乾燥する。

１４メツシユスクリーンをつけたスピードミルで乾燥し
たものを整粒後、１２〜４２メツシユの顆粒を分取し、
服用感のよい顆粒を得た。

実施例２ 実施例１で得られた顆粒に、ＴＣ−５（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース：信越化学社製）７．０重量％、
ステアリン酸３．５重量％、ポリエチレングリコール−
６０００２，１重置％、エタノール４３．２重量％及び
水４３．２重蓋％からなるコーテイング液を顆粒に対し
１５゜３重量％加えたのち、流動層造粒乾燥機を用いて
コーティングを行った。更に約２重量％のタルクを加え
て混合したのち、１２〜４２メツシユにふるい分け、更
に服用感の良い、防湿性に優れた顆粒剤を得た。

上記のようにしてコーティングされた顆粒は、２５℃、
湿度７５％の条件下で２ケ月間放置しておいても凝集す
ることはなく、外観、硬さともに変化は見られなかった
。

実施例３ 使用するコーテイング液をエチルセルロース７゜５重置
％、フィバセット２．２５重量％、タルク２゜２５重量
％及びエタノール８Ｂ、、０重量％から成る液に変えた
以外は実施例２と同様にして顆粒剤を得た。

得られた顆粒は実施例２と同様、２５°Ｃ，湿度７５％
の条件下で２ケ月間放置しても凝集することはなく、外
観、硬さともに変化が見られなかった。

実施例４ スピードニーダ−中に樹脂Ａ１００ｇ及びステアリルア
ルコール１０ｇを加えて混合し、さらにマンニトール８
０ｇ及びカープレックス２ｇを入れ、撹拌した後取り出
し、内容物を流動層造粒装置に移す。

ヒドロキシプロピルセルロース４ｇと、トウィーン８０
２ｇを水５０＋ａｆｆｉに溶解したものを結合液として
用い流動層造粒を行った。得られた顆粒は服用感にすぐ
れた細粒剤又はドライシロップとして用いることができ
た。

実施例５ ステアリルアルコール８４ｇを加温溶解し、樹脂Ａ２５
０ｇを加えて混合する。冷却後エアロジル２６ｇを加え
、更に混合する。２０メツシユふるいでふるい分けた後
結晶セルロースを２０ｇｍえ、混合した後圧縮成型し、
服用感にすぐれた錠剤を得た。

実施例６ スピードニーダ−中に、樹脂Ａ２５０ｇ及びカルナウバ
ロウ１２．５　ｇを加えて混合し、更にヒドロキシプロ
ピルセルロース２０ｇ及びカープレックス２．５ｇを加
えて混合し、その後水３０ｇを加え混合した。得られた
混合物をＶ型混合機に移しカープレックス５ｇ、ステア
１Ｊン酸７．５ｇを加え混合後、打錠し、服用感が良く
湿度に安定な錠剤を得た。

実施例７ スピードニーダ−中に、樹脂Ａ２５０　ｇ及びステアリ
ン酸１２．５ｇを加えて混合し、更にアミコールＣ８ｇ
、ヒドロキシプロピルセルロース１２ｇ及びエアロジル
２．５ｇを加えて混合し、その後水３０ｇを加え混合し
た。

得られた混合物をＶ型混合機に移し、カープレックス５
ｇ及びラブリワックス１０１　（フロイント産業）７．
５ｇを加え混合後、打錠し、服用感が良く湿度に安定な
錠剤を得た。

実施例８ ヘンシェルミキサー中に、樹脂Ａ　　Ｉ）ｃｇ、ラブリ
ワックス１０１　５０ｇを入れて混合し、更にカープレ
ックス２０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ
を入れ混合した。

混合物を流動層造粒乾燥機に移し７％のヒドロキシプロ
ピルセルロースにより造粒した。

流動層造粒乾燥機にはモイスウォッチ（大河原製作所製
）を取り付は乾燥時顆粒の水分を１０％にコントロール
した。

得られた顆粒を打錠する事により服用感が良く湿度に対
し安定な錠剤を得た。

試験例１ 水分含量を６．５％又は１０．６％となるように調整し
た以外は実施例７と同様にして、重さ６６０ｍｇ、錠径
１１閤φの錠剤を打錠し、得られた錠剤を２５°Ｃで１
週間保存し、保存雰囲気中の相対湿度における錠剤の直
径の変化を調べることにより、各水分含量における錠剤
の安定性を測定した。

その結果を第１図に示す。図中、縦軸は錠剤の直径変化
率（％）を表わし、横軸は相対湿度（％）を表わす。

又、各プロットにおける○及び口はそれぞれ錠剤の水分
含量が６．５％及び１０．６％の場合を表わす。　　　
　　　　　　　　　　　、 第１図からは、各相対湿度下における錠剤の直径の変化
（膨潤性）は錠剤中の水分が増すに従って小さくなるこ
とがわかる。

試験例２ 錠剤の水分を４％、６％、８％又は１１％となるように
調整する以外は、実施例７と同様にして重さ６６０ｇ１
ｇ、錠径１１ｍφの錠剤を打圧７００喀で打錠し、各水
分含量の錠剤の硬度をモンサンド硬度針により測定した
。

水分含量による錠剤硬度（成形性）の変化を第２図に示
す。図中、縦軸は錠剤の硬度（）Ｃｇ）を表わし、横軸
は錠剤の水分含量（％）を表わす。

第２図からは、錠剤中の水分が４％から１１％へと増す
につれて錠剤の硬度が高まることが明らかである。

試験例３ 錠剤の水分を６．５％又は１０．６％とに調整する以外
は、実施例７と同様にして重さ６６０＋ｇ、錠径１１醜
φの錠剤を打錠し、２５°Ｃで１週間保存し、保存雰囲
気中の相対湿度における各水分含量の錠剤の硬度をモン
サンド硬度計により測定した。

各相対湿度における水分含量側の錠剤の硬度変化を第３
図に示す。

図中、縦軸は錠剤の硬度（ｋｇ）を表わし、横軸は相対
湿度（％）を表わす。又、各プロットにおけるＯ及び口
はそれぞれ錠剤の水分含量が６．５％及び１０００％の
場合を表わす。

第３図からは、各相対湿度下における錠剤の硬度は、錠
剤の水分が増すにつれて高まることがわかる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、服用感が良く、室温でも安定な経口投
与用コレステロール低下剤が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は錠剤の水分と錠径の変化との関係を示す図であ
り、図中、縦軸は錠剤の直径変化率Ｃ％）を表わし、横
軸は相対湿度（％）を表わす、又、各プロットにおける
Ｏ及び口はそれぞれ錠剤の水分が６．５％及び１０．６
％の場合を表わす。 第２図は、錠剤の水分と錠剤の硬度との関係を示す図で
あり、図中、縦軸は錠剤の硬度（ｋｇ）を表わし、横軸
は錠剤の水分（％）を表わす。 第３図は、錠剤の水分側の相対湿度と錠剤の硬度との関
係を示す図である。図中、縦軸は錠剤の硬度（ｋｇ）を
表わし、横軸は、相対湿度（％）を表わす、又、各プロ
ットにおけるＯ及び口はそれぞれ錠剤の水分が６．５％
及び１０．６％の場合を表わす。 出　願　人　　三菱化成株式会社 代理人　長谷用　　＝（ほか１名）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上記式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７の
   アルキル基又はＣ＿６〜Ｃ＿８のアリル基を表わし、Ｒ
   ＿２及びＲ＿３はそれぞれ独立して水素原子又はＣ＿１
   〜Ｃ＿３のアルキル基を表わす。）で表わされるイミダ
   ゾール類と、 下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿４は
   水素原子又はメチル基を表わす。）で表わされるハロメ
   チルオキシランを重合させて得られる高分子四級塩に所
   定量の前記一般式（II）で表わされるハロメチルオキシ
   ランを反応させ、得られた反応物にアルカリ処理及び加
   熱を行うことにより得られるイミダゾリウム塩を官能基
   として含有する強塩基性陰イオン交換樹脂及び疎水性物
   質を必須成分とする経口コレステロール低下剤。
2. （２）高級脂肪酸、高級脂肪酸の金属塩類、高級脂肪酸
   のグリセリンエステル、高級アルコール、炭化水素及び
   ロウ類よりなる群から選ばれる少なくとも１種類以上の
   疎水性物質を含むことを特徴とする請求項１記載の経口
   コレステロール低下剤。
3. （３）剤型が錠剤であることを特徴とする請求項２記載
   の経口コレステロール低下剤。
4. （４）水分含量が３〜１６重量％である請求項３記載の
   経口コレステロール低下剤。
5. （５）水分含量が５〜１３重量％である請求項３記載の
   経口コレステロール低下剤。